JPS6219432B2 - - Google Patents
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- JPS6219432B2 JPS6219432B2 JP54167671A JP16767179A JPS6219432B2 JP S6219432 B2 JPS6219432 B2 JP S6219432B2 JP 54167671 A JP54167671 A JP 54167671A JP 16767179 A JP16767179 A JP 16767179A JP S6219432 B2 JPS6219432 B2 JP S6219432B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は７−メトキシセフエム化合物の合成方
法に関し、更に詳細には、式（） （式中、R1は低級アルキル基を表わし、R2及びR3
はカルボン酸保護基を表わし、Ｙはハロゲン原子
又は低級アルキル基を表わし、Ｚは有機又は無機
残基を表わす。）で表わされる７−メトキシセフ
エム化合物の合成方法に関する。 式（）で表わされる７−メトキシセフエム化
合物は、β−ラクタメースに強い抵抗を有する７
−メトキシセフエム系化合物の合成用中間体とし
て有用な化合物である。 従来、セフエム化合物の７位にメトキシ基を導
入する方法としては、 (a) ７−アミノセフエム化合物をジアゾ化した後
BrN3を作用せしめ、７−アチド−７−ブロモ
セフエム化合物とし、次いでこれにメタノール
を作用させる方法〔Ｊ、Am、Chem、Soc、94
1408（1972）〕。 (b) ７−ベンジリデンアミノセフエム化合物を−
78℃でフエニルリチウムと反応せしめ、次いで
Ｎ−ブロモスクシンイミドを作用せしめて７−
ブロモ体とし、これに酸化銀の存在下でメタノ
ールを作用させる方法〔Tetrahedron
Lett.3505（1973）〕。 (c) ７−（３・５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン）アミノセフエム化合物に二
酸化鉛を作用させ、次いでメタノールを作用さ
せる方法〔Tetrahedron Lett.2705（1975）〕。 (d) ７−スルフエニルアミノセフエム化合物に二
酸化マンガン或はＮ−クロロコハク酸イミドと
塩基を作用せしめて７−スルフエニルイミノセ
フエム化合物とし、次いでこれに−78℃に於て
メトキシリチウムを作用させるか或は室温でパ
ラトルエンスルホン酸水和物の存在下でメタノ
ールを作用させる方法〔特開昭52−122390〕。 等が知られている。 本発明は、これらの従来方法とは全く異なる新
規かつ有利な７位メトキシ化方法を提供するので
ある。 本発明は式（） （式中、R1、R2、R3、Ｙ及びＺは式（）のそれ
と同じ意味を表わす。）で表わされるセフエム化
合物を式（） （式中、R4は低級アルキル基を表わし、ｎは０か
ら３までの数を表わし、Ｍはアルカリ金属を表わ
し、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で表わされる
化合物とホウ酸の存在下でメタノールと反応させ
ることよりなる式（）で表わされる７−メトキ
シセフエム化合物の合成方法である。 以下に本発明を更に詳細に説明する。 式（）で表わされるセフエム化合物として
は、具体的には、R1としてはメチル又はエチル
等の低級アルキル基、特にメチル基が挙げられ
る。R2のカルボン酸保護基としては、メチル、
エチル、（ｎ−、iso−）プロピル、（ｎ−、iso
−、sec−、ｔ−）ブチル、１・１−ジメチルプ
ロピル、ネオペンチル、メトキシメチル、２・
２・２−トリクロロエチル及びメトキシエトキシ
メチル等のアルキル基、ベンジル、Ｐ−メトキシ
ベンジル、Ｐ−ニトロベンジル及びベンズヒドリ
ル等のアリールアルキル基が挙げられる。R3の
カルボン酸保護基としては、メチル、ｔ−ブチ
ル、ベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、Ｐ−ニト
ロベンジル、ベンズヒドリル、メトキシメチル、
２・２・２−トリクロロエチル、トリメチルシリ
ル、メトキシエトキシメチル及びフエナシル等が
挙げられる。Ｙとしては、塩素、臭素等のハロゲ
ン原子又はメチル、エチル、（ｎ−、iso−）プロ
ピル及び（ｎ−、iso−、ｔ−）ブチル等の低級
アルキル基が挙げられる。Ｚとしては、水素原
子、アセトキシ、カルバモイルオキシ、複素環チ
オ、例えば、１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イルチオ、１・３・４−チアジアゾール−２
−イルチオ等が挙げられる。 これらの化合物は以下の方法、即ち式（）の
化合物と式（）の化合物を反応させる方法、に
より容易に製造することができる。 （式中、R1、R2、R3、Ｙ及びＺは前記と同じ意味
を表わす。） 式（）で表わされる化合物としては、クロラ
ミンＴ、クロラミンＢ、クロラミンＸ等が挙げら
れる。 本発明は通常不活性溶媒中で反応が行われる。
具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム、酢
酸エチル等がよく用いられる。また、反応原料で
あるメタノールをそのまま溶媒として用いること
も出来る。 本発明においては式（）で表わされるセフエ
ム化合物１モルに対し式（）で表わされる化合
物を１〜2.5モル程度、通常１〜1.5モル使用す
る。 また、本発明はホウ酸がなくても反応が進行す
るため、ホウ酸は必ずしも必要でないが、通常式
（）で表わされる化合物１モルに対し0.5〜３モ
ル程度のホウ酸を用いた方が反応がスムーズに進
行する。反応は０〜40℃、通常室温下で行われ
る。 反応終了後、目的物である式（）で表わされ
る７−メトキシセフエム化合物を反応混合物より
分離・精製するには何等格別の方法を用いる必要
はなく、かゝる目的のために通常用いられる周知
の手段、例えば、溶媒留去、溶媒抽出、洗浄、結
晶化、カラムクロマトグラフイー等により容易に
目的を達成することができる。 本発明によれば、式（）で表わされるセフエ
ム化合物より式（）で表わされる７−メトキシ
セフエム化合物を室温下で極めて容易にしかも１
工程で合成することができる。 以下に本発明の参考例及び実施例を示し本発明
を更に詳細に説明する。 参考例 １ ３−メチル−７−（３−メトキシ−１−メチル
−２−クロロ−３−オキソ−１−プロペニル）
アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジ
ルエステルの製造 ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンジルエステル6.00ｇ（19.7ミリモ
ル）をジクロロメタン40mlに溶かし２−クロロア
セト酢酸メチル6.00ｇ（38.3ミリモル）を加え室
温にて３時間撹拌する。ジクロロメタンを減圧下
留去し、残査にメタノール40mlを加え析出する結
晶をろ取し、酢酸エチルとメタノールの混液で再
結晶すると白色結晶5.44ｇ（収率63.3％、m.
p.137.5〜138℃）を得る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1770（β−ラクタム）、1720（Ｃ＝Ｏ）、1605（Ｃ
＝Ｃ）、1270、1240（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 2.14（3H、ｓ、−CH3）、2.20（3H、ｓ、−CH3） 3.19、3.41（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２位Ｈ）、
3.71（3H、ｓ、−COOCH3） 4.95（1H、ｄ、６位Ｈ、Ｊ＝4.5Hz）、5.14（1H、
ｑ、７位Ｈ、Ｊ＝4.5Hz、Ｊ＝８Hz） 5.20（2H、ｓ、【式】）、7.34（5H、 ｓ、【式】） 9.55（1H、ｄ、−NH−、Ｊ＝８Hz） 参考例 ２ ３−アセトキシメチル−７−（３−メトキシ−
１−メチル−２−クロロ−３−オキソ−１−プ
ロペニル）アミノ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステルの製造 ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル3.85ｇ
（11.7ミリモル）をジクロロメタン３mlに溶か
し、２−クロロアセト酢酸メチル1.78ｇ（11.8ミ
リモル）を加え室温にて１夜撹拌する。ジクロロ
メタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル250ｇ
のカラムを用いベンゼンと酢酸エチルの混液
（２：1V／Ｖ）でカラムクロマトグラフイーを行
い精製するとカラメル状物質3.70ｇ（68.5％）を
得る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1780（β−ラクタム）、1750（Ｃ＝Ｏ）、1720（Ｃ
＝Ｏ）、1600（Ｃ＝Ｃ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 1.51（9H、ｓ、−Ｃ（CH3）3）、2.07（3H、ｓ、−
CH3） 2.22（3H、ｓ、−CH3）、3.38、3.56（2H、ABq、
Ｊ＝19Hz、２位Ｈ） 3.74（3H、ｓ、−COOCH3）、4.68、5.13（2H、
ABq、Ｊ＝13Hz、−CH2 OAc） 5.00（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６位Ｈ）、5.33（1H、
ｑ、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝５Hz、７位Ｈ） 9.54（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−NH−） 参考例 ３ ３−メチル−７−（１・２−ジメチル−３−メ
トキシ−３−オキソ−１−プロペニル）アミノ
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルエス
テルの製造 ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンジルエステル2.00ｇ（6.57ミリモ
ル）に２−メチルアセト酢酸メチル5.00ｇを加え
室温で一夜撹拌後50℃で３時間撹拌する。２−メ
チルアセト酢酸メチルを50℃において減圧下留去
し、残査にエタノール30mlを加えて析出する結晶
（2.25ｇ）をメタノールより再結晶すると白色結
晶1.67ｇ（60.9％、m.p.118.5〜119.5℃）を得
る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1770（β−ラクタム）、1720（Ｃ＝Ｏ）、1600（Ｃ
＝Ｃ）、1255、1240（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 1.77（3H、ｓ、−CH3）、1.96（3H、ｓ、−CH3）、
2.01（3H、ｓ、−CH3） 3.18、3.39（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２位Ｈ）、
3.63（3H、ｓ、−COOCH3） 4.92（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、６位Ｈ）、5.19（1H、
ｑ、Ｊ＝４Hz、Ｊ＝８Hz、７位Ｈ） 5.22（2H、ｓ、【式】）、7.32（5H、 ｓ、【式】） 9.66（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−NH−） 参考例 ４ ３−メチル−７−（２−エチル−３−メトキシ
−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）
アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジ
ルエステルの製造 ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンジルエステル3.00ｇ（9.86ミリモ
ル）に２−エチルアセト酢酸メチル5.0mlを加え
室温で３日、次いで50℃で５時間撹拌する。反応
混合物にエタノール20mlを加え析出する結晶をろ
取し、メタノール40mlより再結晶すると目的物質
2.01ｇ（m.p.113.0〜115.0℃、収率47.4％）を得
る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1780（β−ラクタム）、1730（Ｃ＝Ｏ）、1605（Ｃ
＝Ｃ）、1250、1240（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 0.96（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、−CH3 CH3 ）、2.01
（3H、ｓ、−CH3） 2.13（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−CH2 CH3）、2.14
（3H、ｓ、−CH3） 3.22、3.42（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２位Ｈ）、
3.66（3H、ｓ、−COOCH3） 4.94（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、６位Ｈ）、5.24（1H、
ｑ、Ｊ＝４Hz、Ｊ＝９Hz、７位Ｈ） 5.24（2H、ｓ、【式】）、7.34（5H、 ｓ、【式】） 9.72（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、−NH−） 実施例 １ ３−メチル−７−（３−メトキシ−１−メチル
−２−クロロ−３−オキソ−１−プロペニル）
アミノ−７−メトキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンジルエステルの製造 参考例１で得た３−メチル−７−（３−メトキ
シ−１−メチル−２−クロロ−３−オキソ−１−
プロペニル）アミノ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンジルエステル412.2mg（0.944ミリモル）
をジクロロメタン５ml及び無水メタノール55mlに
溶かし、クロラミンＴ（無水）296mg（1.30ミリ
モル）とホウ酸86.5mg（1.40ミリモル）を加え一
夜室温で撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残査を
酢酸エチル20mlに溶かし、希NaHCO3水で洗い、
水洗、乾燥後、酢酸エチルを減圧下留去し、残査
にベンゼン15mlを加え不溶分をろ去し、ろ液より
ベンセンを減圧下留去するとカラメル状物質570
mgを得る。これをシリカゲル50ｇのカラムを用
い、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（４：
1V／Ｖ）を展開、溶出液としてカラムクロマト
グラフイーを行い精製するとカラメル状の目的物
質262.3mg（59.6％）を得る。これはエタノール
で再結晶すると白色結晶となりm.p.129.5〜131.5
℃を示す。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1780（β−ラクタム）、1730（Ｃ＝Ｏ）、1600（Ｃ
＝Ｃ）、1270、1230（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 2.25（3H、ｓ、−CH3）、2.36（3H、ｓ、−CH3） 3.13（2H、ｓ、２位Ｈ）、3.40（3H、ｓ、−
OCH3） 3.77（3H、ｓ、−COOCH3）、4.92（1H、ｓ、６
位Ｈ） 5.25（2H、ｓ、【式】）、7.35（5H、 ｓ、【式】） 9.90（1H、ｓ、−NH−） 実施例 ２ ３−アセトキシメチル−７−（３−メトキシ−
１−メチル−２−クロロ−３−オキソ−１−プ
ロペニル）アミノ−７−メトキシ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造 参考例２で得た３−アセトキシメチル−７−
（３−メトキシ−１−メチル−２−クロロ−３−
オキソ−１−プロペニル）アミノ−３−セフエム
−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル460.9mg
（1.00ミリモル）を無水メタノール50mlに溶か
し、クロラミンＴ（無水）314.2mg（1.38ミリモ
ル）とホウ酸93.8mg（1.52ミリモル）を加え室温
にて５時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残査
を酢酸エチル15mlに溶かし、希NaHCO3水で洗
い、水洗、乾燥後、酢酸エチルを減圧下留去し、
残査にベンゼン10mlを加え不溶分をろ去し、ろ液
よりベンゼンを減圧下留去するとカラメル状物質
600mgを得る。これをシリカゲル55ｇのカラムを
用いｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（２：
1V／Ｖ）を展開、溶出液としてカラムクロマト
グラフイーを行い精製するとカラメル状の目的物
質200mg（40.7％）を得る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1 1780（β−ラクタム）、1740（Ｃ＝Ｏ）、1600（Ｃ
＝Ｃ）、1260（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 1.57（9H、ｓ、−Ｃ（CH3）3）、2.10（3H、ｓ、−
CH3） 2.34（3H、ｓ、−CH3）、3.29、3.47（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz、２位Ｈ） 3.45（3H、ｓ、−OCH3）、3.77（3H、ｓ、−
COOCH3） 4.91（1H、ｓ、６位Ｈ）、4.83、5.06（2H、
ABq、Ｊ＝14Hz、−CH2 OAc） 9.87（1H、ｓ、−NH−） 実施例 ３ ３−メチル−７−（１・２−ジメチル−３−メ
トキシ−３−オキソ−１−プロペニル）アミノ
−７−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンジルエステルの製造 参考例３で得た３−メチル−７−（１・２−ジ
メチル−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペ
ニル）アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンジルエステル1.00ｇ（2.40ミリモル）をジクロ
ロメタン６ml及びメタノール60mlに溶かし、クロ
ラミンＴ（無水）655.9mg（2.88ミリモル）とホ
ウ酸195.8mg（3.17ミリモル）を加え、室温で３
日間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残査を酢酸
エチル30mlに溶解し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧
下留去し、残査をシリカゲル50ｇのカラムを用い
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（２：1V／
Ｖ）を展開、溶出液としてカラムクロマトグラフ
イーを行い精製するとカラメル状の目的物質
445.0mg（41.5％）を得る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1780（β−ラクタム）、1730（Ｃ＝Ｏ）、1600（Ｃ
＝Ｃ）、1255、1230（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 1.81（3H、ｓ、−CH3）、2.16（3H、ｓ、−CH3） 2.23（3H、ｓ、−CH3）、3.14（2H、ｓ、２位
Ｈ） 3.38（3H、ｓ、−OCH3）、3.70（3H、ｓ、−
COOCH3） 4.91（1H、ｓ、６位Ｈ）、5.27（2H、ｓ、
【式】） 7.36（5H、ｓ、【式】） 10.10（1H、ｓ、−NH−） 実施例 ４ ３−メチル−７−（２−エチル−３−メトキシ
−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）
アミノ−７−メトキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンジルエステルの製造 参考例４で得た３−メチル−７−（２−エチル
−３−メトキシ−１−メチル−３−オキソ−１−
プロペニル）アミノ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンジルエステル430.0mg（1.00ミリモル）
をジクロロメタン５ml及びメタノール20mlに溶か
し、クロラミンＴ（無水）250.0mg（1.10ミリモ
ル）及びホウ酸68.0mg（1.10ミリモル）を加え２
日間室温で撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残査
をシリカゲル30ｇのカラムを用いｎ−ヘキサンと
酢酸エチルの混液（３：1V／Ｖ）の混液を展
開、溶出液としてカラムクロマトグラフイーを行
い精製すると目的物質109.1mg（23.7％）を得
る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1780（β−ラクタム）、1730（Ｃ＝Ｏ）、1600（Ｃ
＝Ｃ）、1230（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 0.97（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、−CH2 CH3 ）、2.21
（6H、ｓ、−CH3及び−CH3） 2.27（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−CH2 CH3）、3.14
（2H、ｓ、２位Ｈ） 3.38（3H、ｓ、−OCH3）、3.69（3H、ｓ、−
COOCH3） 4.91（1H、ｓ、６位Ｈ）、5.26（2H、ｓ、
【式】） 7.36（5H、ｓ、【式】） 10.10（1H、ｓ、−NH−）
法に関し、更に詳細には、式（） （式中、R1は低級アルキル基を表わし、R2及びR3
はカルボン酸保護基を表わし、Ｙはハロゲン原子
又は低級アルキル基を表わし、Ｚは有機又は無機
残基を表わす。）で表わされる７−メトキシセフ
エム化合物の合成方法に関する。 式（）で表わされる７−メトキシセフエム化
合物は、β−ラクタメースに強い抵抗を有する７
−メトキシセフエム系化合物の合成用中間体とし
て有用な化合物である。 従来、セフエム化合物の７位にメトキシ基を導
入する方法としては、 (a) ７−アミノセフエム化合物をジアゾ化した後
BrN3を作用せしめ、７−アチド−７−ブロモ
セフエム化合物とし、次いでこれにメタノール
を作用させる方法〔Ｊ、Am、Chem、Soc、94
1408（1972）〕。 (b) ７−ベンジリデンアミノセフエム化合物を−
78℃でフエニルリチウムと反応せしめ、次いで
Ｎ−ブロモスクシンイミドを作用せしめて７−
ブロモ体とし、これに酸化銀の存在下でメタノ
ールを作用させる方法〔Tetrahedron
Lett.3505（1973）〕。 (c) ７−（３・５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジリデン）アミノセフエム化合物に二
酸化鉛を作用させ、次いでメタノールを作用さ
せる方法〔Tetrahedron Lett.2705（1975）〕。 (d) ７−スルフエニルアミノセフエム化合物に二
酸化マンガン或はＮ−クロロコハク酸イミドと
塩基を作用せしめて７−スルフエニルイミノセ
フエム化合物とし、次いでこれに−78℃に於て
メトキシリチウムを作用させるか或は室温でパ
ラトルエンスルホン酸水和物の存在下でメタノ
ールを作用させる方法〔特開昭52−122390〕。 等が知られている。 本発明は、これらの従来方法とは全く異なる新
規かつ有利な７位メトキシ化方法を提供するので
ある。 本発明は式（） （式中、R1、R2、R3、Ｙ及びＺは式（）のそれ
と同じ意味を表わす。）で表わされるセフエム化
合物を式（） （式中、R4は低級アルキル基を表わし、ｎは０か
ら３までの数を表わし、Ｍはアルカリ金属を表わ
し、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で表わされる
化合物とホウ酸の存在下でメタノールと反応させ
ることよりなる式（）で表わされる７−メトキ
シセフエム化合物の合成方法である。 以下に本発明を更に詳細に説明する。 式（）で表わされるセフエム化合物として
は、具体的には、R1としてはメチル又はエチル
等の低級アルキル基、特にメチル基が挙げられ
る。R2のカルボン酸保護基としては、メチル、
エチル、（ｎ−、iso−）プロピル、（ｎ−、iso
−、sec−、ｔ−）ブチル、１・１−ジメチルプ
ロピル、ネオペンチル、メトキシメチル、２・
２・２−トリクロロエチル及びメトキシエトキシ
メチル等のアルキル基、ベンジル、Ｐ−メトキシ
ベンジル、Ｐ−ニトロベンジル及びベンズヒドリ
ル等のアリールアルキル基が挙げられる。R3の
カルボン酸保護基としては、メチル、ｔ−ブチ
ル、ベンジル、Ｐ−メトキシベンジル、Ｐ−ニト
ロベンジル、ベンズヒドリル、メトキシメチル、
２・２・２−トリクロロエチル、トリメチルシリ
ル、メトキシエトキシメチル及びフエナシル等が
挙げられる。Ｙとしては、塩素、臭素等のハロゲ
ン原子又はメチル、エチル、（ｎ−、iso−）プロ
ピル及び（ｎ−、iso−、ｔ−）ブチル等の低級
アルキル基が挙げられる。Ｚとしては、水素原
子、アセトキシ、カルバモイルオキシ、複素環チ
オ、例えば、１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イルチオ、１・３・４−チアジアゾール−２
−イルチオ等が挙げられる。 これらの化合物は以下の方法、即ち式（）の
化合物と式（）の化合物を反応させる方法、に
より容易に製造することができる。 （式中、R1、R2、R3、Ｙ及びＺは前記と同じ意味
を表わす。） 式（）で表わされる化合物としては、クロラ
ミンＴ、クロラミンＢ、クロラミンＸ等が挙げら
れる。 本発明は通常不活性溶媒中で反応が行われる。
具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム、酢
酸エチル等がよく用いられる。また、反応原料で
あるメタノールをそのまま溶媒として用いること
も出来る。 本発明においては式（）で表わされるセフエ
ム化合物１モルに対し式（）で表わされる化合
物を１〜2.5モル程度、通常１〜1.5モル使用す
る。 また、本発明はホウ酸がなくても反応が進行す
るため、ホウ酸は必ずしも必要でないが、通常式
（）で表わされる化合物１モルに対し0.5〜３モ
ル程度のホウ酸を用いた方が反応がスムーズに進
行する。反応は０〜40℃、通常室温下で行われ
る。 反応終了後、目的物である式（）で表わされ
る７−メトキシセフエム化合物を反応混合物より
分離・精製するには何等格別の方法を用いる必要
はなく、かゝる目的のために通常用いられる周知
の手段、例えば、溶媒留去、溶媒抽出、洗浄、結
晶化、カラムクロマトグラフイー等により容易に
目的を達成することができる。 本発明によれば、式（）で表わされるセフエ
ム化合物より式（）で表わされる７−メトキシ
セフエム化合物を室温下で極めて容易にしかも１
工程で合成することができる。 以下に本発明の参考例及び実施例を示し本発明
を更に詳細に説明する。 参考例 １ ３−メチル−７−（３−メトキシ−１−メチル
−２−クロロ−３−オキソ−１−プロペニル）
アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジ
ルエステルの製造 ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンジルエステル6.00ｇ（19.7ミリモ
ル）をジクロロメタン40mlに溶かし２−クロロア
セト酢酸メチル6.00ｇ（38.3ミリモル）を加え室
温にて３時間撹拌する。ジクロロメタンを減圧下
留去し、残査にメタノール40mlを加え析出する結
晶をろ取し、酢酸エチルとメタノールの混液で再
結晶すると白色結晶5.44ｇ（収率63.3％、m.
p.137.5〜138℃）を得る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1770（β−ラクタム）、1720（Ｃ＝Ｏ）、1605（Ｃ
＝Ｃ）、1270、1240（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 2.14（3H、ｓ、−CH3）、2.20（3H、ｓ、−CH3） 3.19、3.41（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２位Ｈ）、
3.71（3H、ｓ、−COOCH3） 4.95（1H、ｄ、６位Ｈ、Ｊ＝4.5Hz）、5.14（1H、
ｑ、７位Ｈ、Ｊ＝4.5Hz、Ｊ＝８Hz） 5.20（2H、ｓ、【式】）、7.34（5H、 ｓ、【式】） 9.55（1H、ｄ、−NH−、Ｊ＝８Hz） 参考例 ２ ３−アセトキシメチル−７−（３−メトキシ−
１−メチル−２−クロロ−３−オキソ−１−プ
ロペニル）アミノ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステルの製造 ７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル3.85ｇ
（11.7ミリモル）をジクロロメタン３mlに溶か
し、２−クロロアセト酢酸メチル1.78ｇ（11.8ミ
リモル）を加え室温にて１夜撹拌する。ジクロロ
メタンを減圧下留去し、残査をシリカゲル250ｇ
のカラムを用いベンゼンと酢酸エチルの混液
（２：1V／Ｖ）でカラムクロマトグラフイーを行
い精製するとカラメル状物質3.70ｇ（68.5％）を
得る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1780（β−ラクタム）、1750（Ｃ＝Ｏ）、1720（Ｃ
＝Ｏ）、1600（Ｃ＝Ｃ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 1.51（9H、ｓ、−Ｃ（CH3）3）、2.07（3H、ｓ、−
CH3） 2.22（3H、ｓ、−CH3）、3.38、3.56（2H、ABq、
Ｊ＝19Hz、２位Ｈ） 3.74（3H、ｓ、−COOCH3）、4.68、5.13（2H、
ABq、Ｊ＝13Hz、−CH2 OAc） 5.00（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６位Ｈ）、5.33（1H、
ｑ、Ｊ＝８Hz、Ｊ＝５Hz、７位Ｈ） 9.54（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−NH−） 参考例 ３ ３−メチル−７−（１・２−ジメチル−３−メ
トキシ−３−オキソ−１−プロペニル）アミノ
−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジルエス
テルの製造 ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンジルエステル2.00ｇ（6.57ミリモ
ル）に２−メチルアセト酢酸メチル5.00ｇを加え
室温で一夜撹拌後50℃で３時間撹拌する。２−メ
チルアセト酢酸メチルを50℃において減圧下留去
し、残査にエタノール30mlを加えて析出する結晶
（2.25ｇ）をメタノールより再結晶すると白色結
晶1.67ｇ（60.9％、m.p.118.5〜119.5℃）を得
る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1770（β−ラクタム）、1720（Ｃ＝Ｏ）、1600（Ｃ
＝Ｃ）、1255、1240（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 1.77（3H、ｓ、−CH3）、1.96（3H、ｓ、−CH3）、
2.01（3H、ｓ、−CH3） 3.18、3.39（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２位Ｈ）、
3.63（3H、ｓ、−COOCH3） 4.92（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、６位Ｈ）、5.19（1H、
ｑ、Ｊ＝４Hz、Ｊ＝８Hz、７位Ｈ） 5.22（2H、ｓ、【式】）、7.32（5H、 ｓ、【式】） 9.66（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−NH−） 参考例 ４ ３−メチル−７−（２−エチル−３−メトキシ
−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）
アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸ベンジ
ルエステルの製造 ７−アミノ−３−メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンジルエステル3.00ｇ（9.86ミリモ
ル）に２−エチルアセト酢酸メチル5.0mlを加え
室温で３日、次いで50℃で５時間撹拌する。反応
混合物にエタノール20mlを加え析出する結晶をろ
取し、メタノール40mlより再結晶すると目的物質
2.01ｇ（m.p.113.0〜115.0℃、収率47.4％）を得
る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1780（β−ラクタム）、1730（Ｃ＝Ｏ）、1605（Ｃ
＝Ｃ）、1250、1240（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 0.96（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、−CH3 CH3 ）、2.01
（3H、ｓ、−CH3） 2.13（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−CH2 CH3）、2.14
（3H、ｓ、−CH3） 3.22、3.42（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２位Ｈ）、
3.66（3H、ｓ、−COOCH3） 4.94（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、６位Ｈ）、5.24（1H、
ｑ、Ｊ＝４Hz、Ｊ＝９Hz、７位Ｈ） 5.24（2H、ｓ、【式】）、7.34（5H、 ｓ、【式】） 9.72（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、−NH−） 実施例 １ ３−メチル−７−（３−メトキシ−１−メチル
−２−クロロ−３−オキソ−１−プロペニル）
アミノ−７−メトキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンジルエステルの製造 参考例１で得た３−メチル−７−（３−メトキ
シ−１−メチル−２−クロロ−３−オキソ−１−
プロペニル）アミノ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンジルエステル412.2mg（0.944ミリモル）
をジクロロメタン５ml及び無水メタノール55mlに
溶かし、クロラミンＴ（無水）296mg（1.30ミリ
モル）とホウ酸86.5mg（1.40ミリモル）を加え一
夜室温で撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残査を
酢酸エチル20mlに溶かし、希NaHCO3水で洗い、
水洗、乾燥後、酢酸エチルを減圧下留去し、残査
にベンゼン15mlを加え不溶分をろ去し、ろ液より
ベンセンを減圧下留去するとカラメル状物質570
mgを得る。これをシリカゲル50ｇのカラムを用
い、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（４：
1V／Ｖ）を展開、溶出液としてカラムクロマト
グラフイーを行い精製するとカラメル状の目的物
質262.3mg（59.6％）を得る。これはエタノール
で再結晶すると白色結晶となりm.p.129.5〜131.5
℃を示す。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1780（β−ラクタム）、1730（Ｃ＝Ｏ）、1600（Ｃ
＝Ｃ）、1270、1230（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 2.25（3H、ｓ、−CH3）、2.36（3H、ｓ、−CH3） 3.13（2H、ｓ、２位Ｈ）、3.40（3H、ｓ、−
OCH3） 3.77（3H、ｓ、−COOCH3）、4.92（1H、ｓ、６
位Ｈ） 5.25（2H、ｓ、【式】）、7.35（5H、 ｓ、【式】） 9.90（1H、ｓ、−NH−） 実施例 ２ ３−アセトキシメチル−７−（３−メトキシ−
１−メチル−２−クロロ−３−オキソ−１−プ
ロペニル）アミノ−７−メトキシ−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステルの製造 参考例２で得た３−アセトキシメチル−７−
（３−メトキシ−１−メチル−２−クロロ−３−
オキソ−１−プロペニル）アミノ−３−セフエム
−４−カルボン酸ｔ−ブチルエステル460.9mg
（1.00ミリモル）を無水メタノール50mlに溶か
し、クロラミンＴ（無水）314.2mg（1.38ミリモ
ル）とホウ酸93.8mg（1.52ミリモル）を加え室温
にて５時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残査
を酢酸エチル15mlに溶かし、希NaHCO3水で洗
い、水洗、乾燥後、酢酸エチルを減圧下留去し、
残査にベンゼン10mlを加え不溶分をろ去し、ろ液
よりベンゼンを減圧下留去するとカラメル状物質
600mgを得る。これをシリカゲル55ｇのカラムを
用いｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（２：
1V／Ｖ）を展開、溶出液としてカラムクロマト
グラフイーを行い精製するとカラメル状の目的物
質200mg（40.7％）を得る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1 1780（β−ラクタム）、1740（Ｃ＝Ｏ）、1600（Ｃ
＝Ｃ）、1260（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 1.57（9H、ｓ、−Ｃ（CH3）3）、2.10（3H、ｓ、−
CH3） 2.34（3H、ｓ、−CH3）、3.29、3.47（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz、２位Ｈ） 3.45（3H、ｓ、−OCH3）、3.77（3H、ｓ、−
COOCH3） 4.91（1H、ｓ、６位Ｈ）、4.83、5.06（2H、
ABq、Ｊ＝14Hz、−CH2 OAc） 9.87（1H、ｓ、−NH−） 実施例 ３ ３−メチル−７−（１・２−ジメチル−３−メ
トキシ−３−オキソ−１−プロペニル）アミノ
−７−メトキシ−３−セフエム−４−カルボン
酸ベンジルエステルの製造 参考例３で得た３−メチル−７−（１・２−ジ
メチル−３−メトキシ−３−オキソ−１−プロペ
ニル）アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンジルエステル1.00ｇ（2.40ミリモル）をジクロ
ロメタン６ml及びメタノール60mlに溶かし、クロ
ラミンＴ（無水）655.9mg（2.88ミリモル）とホ
ウ酸195.8mg（3.17ミリモル）を加え、室温で３
日間撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残査を酢酸
エチル30mlに溶解し、水洗、乾燥後、溶媒を減圧
下留去し、残査をシリカゲル50ｇのカラムを用い
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液（２：1V／
Ｖ）を展開、溶出液としてカラムクロマトグラフ
イーを行い精製するとカラメル状の目的物質
445.0mg（41.5％）を得る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1780（β−ラクタム）、1730（Ｃ＝Ｏ）、1600（Ｃ
＝Ｃ）、1255、1230（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 1.81（3H、ｓ、−CH3）、2.16（3H、ｓ、−CH3） 2.23（3H、ｓ、−CH3）、3.14（2H、ｓ、２位
Ｈ） 3.38（3H、ｓ、−OCH3）、3.70（3H、ｓ、−
COOCH3） 4.91（1H、ｓ、６位Ｈ）、5.27（2H、ｓ、
【式】） 7.36（5H、ｓ、【式】） 10.10（1H、ｓ、−NH−） 実施例 ４ ３−メチル−７−（２−エチル−３−メトキシ
−１−メチル−３−オキソ−１−プロペニル）
アミノ−７−メトキシ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンジルエステルの製造 参考例４で得た３−メチル−７−（２−エチル
−３−メトキシ−１−メチル−３−オキソ−１−
プロペニル）アミノ−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンジルエステル430.0mg（1.00ミリモル）
をジクロロメタン５ml及びメタノール20mlに溶か
し、クロラミンＴ（無水）250.0mg（1.10ミリモ
ル）及びホウ酸68.0mg（1.10ミリモル）を加え２
日間室温で撹拌する。溶媒を減圧下留去し、残査
をシリカゲル30ｇのカラムを用いｎ−ヘキサンと
酢酸エチルの混液（３：1V／Ｖ）の混液を展
開、溶出液としてカラムクロマトグラフイーを行
い精製すると目的物質109.1mg（23.7％）を得
る。 IRνＫＢｒ ｎａｘcm−１ 1780（β−ラクタム）、1730（Ｃ＝Ｏ）、1600（Ｃ
＝Ｃ）、1230（Ｃ−Ｏ） NMRppm〔δ〕（CDCl3、60MHz、TMS） 0.97（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、−CH2 CH3 ）、2.21
（6H、ｓ、−CH3及び−CH3） 2.27（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−CH2 CH3）、3.14
（2H、ｓ、２位Ｈ） 3.38（3H、ｓ、−OCH3）、3.69（3H、ｓ、−
COOCH3） 4.91（1H、ｓ、６位Ｈ）、5.26（2H、ｓ、
【式】） 7.36（5H、ｓ、【式】） 10.10（1H、ｓ、−NH−）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、R1は低級アルキル基を表わし、R2及びR3
はカルボン酸保護基を表わし、Ｙはハロゲン原子
又は低級アルキル基を表わし、Ｚは有機又は無機
残基を表わす。）で表わされるセフエム化合物を
式（） （式中、R4は低級アルキル基を表わし、ｎは０か
ら３までの数を表わし、Ｍはアルカリ金属を表わ
し、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で表わされる
化合物とホウ酸の存在下でメタノールと反応させ
ることを特徴とする式（） （式中、R1、R2、R3、Ｙ及びＺは式（）のそれ
と同じ意味を表わす。）で表わされる７−メトキ
シセフエム化合物の合成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16767179A JPS5690089A (en) | 1979-12-25 | 1979-12-25 | Synthesis of 7-methoxycephem compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16767179A JPS5690089A (en) | 1979-12-25 | 1979-12-25 | Synthesis of 7-methoxycephem compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5690089A JPS5690089A (en) | 1981-07-21 |
| JPS6219432B2 true JPS6219432B2 (ja) | 1987-04-28 |
Family
ID=15854053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16767179A Granted JPS5690089A (en) | 1979-12-25 | 1979-12-25 | Synthesis of 7-methoxycephem compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5690089A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552542A (en) * | 1995-05-10 | 1996-09-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Preparation and use of 7-[(2-carboalkoxy-1-methylethenyl)amino]-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
-
1979
- 1979-12-25 JP JP16767179A patent/JPS5690089A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5690089A (en) | 1981-07-21 |
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