JPH0561355B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はスルフエンイミン誘導体の製造法、更
に詳しくは一般式 〔式中R²は置換もしくは未置換のアリール基
又は置換もしくは未置換の複素芳香環基を示す。
Ｙは基

【式】又は基

【式】を示す。ここでR¹は水素原子又 はカルボン酸保護基を示す。〕 で表わされるスルフエンイミン誘導体の新規な製
造法に関する。 上記一般式(1)で表わされるスルフエンイミン誘
導体は、文献未載の新規化合物を包含しており、
該誘導体はＣ−６位置換ペニシリン又はＣ−７位
置換セフアロスポリン等の抗生物質製造における
重要な合成中間体として有用である。例えば以下
の反応式に示される方法に従い、一般式(1)で表わ
されるスルフエンイミン誘導体は、塩基又は酸触
媒下メタノールで処理する簡単な操作で目的のＣ
−７位メトキシ置換セフアロスポリン又はＣ−６
位メトキシ置換ペニシリンに変換できる。 〔式中R²、Ｙは前記に同じ。

【式】はア シル基を示す。〕 本発明において、R¹で示されるカルボン酸保
護基としては、例えばベンジル基、ｐ−ニトロフ
エニルメチル基、ｐ−メトキシフエニルメチル
基、ジフエニルメチル基、アリル基、メチル基、
２，２，２−トリクロルエチル基、２−ブロモエ
チル基等が挙げられる。R²で示される置換もし
くは未置換のアリール基としては、例えばフエニ
ル基、ｐ−ニトロフエニル基、ｐ−メトキシフエ
ニル基、ｐ−メチルフエニル基、ペンタクロルフ
エニル基等が挙げられる。また置換もしくは未置
換の複素芳香環基としては、例えば２−ベンゾチ
アゾリル基、３−メチルチアジアゾリル基、３−
フエニルチアジアゾリル基等が挙げられる。 本発明の方法によれば、上記一般式(1)で表わさ
れるスルフエンイミン誘導体は、一般式 〔式中Ｙは前記に同じ。〕で表わされるβ−
ラクタム化合物と一般式 R²−Ｓ−Ｓ−R² (5) 〔式中R²は前記に同じ。〕で表わされるジスル
フイドとを含水有機溶媒中ハライド塩の存在下に
電解反応させることにより製造される。本発明の
方法に従えば、安定で取扱いが容易なジスルフイ
ドから直接に目的とするスルフエンイミン誘導体
(1)を収率よく製造することができる。 本発明の方法において原料として用いられる一
般式(4)で表わされるβ−ラクタム化合物と一般式
(5)で表わされるジスルフイドとの使用割合として
は制限されず広い範囲内から適宜選択することが
できるが、通常前者に対し後者を0.5〜４倍モル、
好ましくは等モル〜1.5倍モル使用するのがよい。
本発明の方法に用いられる含水有機溶媒は、必ず
しも均一溶媒である必要はなく、好ましくは水−
有機溶媒の二層からなる不均一系溶媒が用いられ
る。含水有機溶媒に用いられる有機溶媒の具体例
としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロルエタン等のハロゲン化パラ
フイン類、ベンゼン、トルエン、クロルベンゼン
等の芳香族炭化水素類、プロピオニトリル、アセ
トニトリル等のニトリル類、酢酸エチル、酢酸メ
チル、ギ酸エチル等の低級カルボン酸エステル
類、メタノール、エタノール、第三級ブタノール
等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類などが挙
げられるが、これらの溶媒群の中から選ばれる１
種単独もしくは２種以上の混合溶媒が用いられ
る。好ましくはハロゲン化パラフイン、芳香族炭
化水素、エーテル類あるいはアセトニトリルのい
ずれかを主溶媒とする混合溶媒が用いられる。ま
た添加されるハライド塩としては、例えば塩素
塩、臭素塩、沃素塩が用いられるが、好ましくは
臭素塩が用いられる。用いる臭素塩の具体例とし
てはLiBr，NaBr，KBr，MgBr₂，BaBr₂などの
金属塩が挙げられる。添加されるハライド塩の量
としては、特に限定がなく広い範囲内から適宜選
択できるが、通常β−ラクタム誘導体(1)に対して
0.1〜５倍モル、好ましくは0.5〜２倍モル用いる
のがよい。 電解槽としては、通常の電解反応で用いられる
隔膜を有しない単一セルが用いられるが、分離セ
ルを用いてもよい。電極は市販されている電極が
用いられるが、好ましくは白金電極、炭素電極、
白金で表面処理したチタン電極、酸化鉛電極など
が用いられる。通電量としては、反応槽の型状や
溶媒の種類により必ずしも一定しないが、β−ラ
クタム化合物(4)１モルに対して通常2.5〜15F／モ
ル、好ましくは３〜6F／モルである。また電流
密度は通常1mA〜500mAの範囲で一定に保つて
行われるが、特に限定はない。また本発明では端
子電圧を２〜50Vの範囲で電解を行うこともでき
る。本発明の電解反応の際の温度としては、用い
る反応基質、溶媒などにより一定しないが０〜50
℃、好ましくは５〜30℃で行われる。 得られた生成物は通常の抽出操作を行つたのち
カラムクロマトあるいは再結晶などの方法により
精製することができる。 本発明の上記一般式(1)で表わされるスルフエン
イミン誘導体は、次の方法によつても製造され
る。即ち、一般式 〔式中 は前記に同じ。〕で表わされるβ−
ラクタム化合物と一般式 R²−Ｓ−Ｓ−R² (5) 〔式中R²は前記に同じ。〕で表わされるジスル
フイドとを含水有機溶媒中ハライド塩の存在下に
電解反応させて一般式 〔式中R²及びＹは前記に同じ。〕で表わされ
るスルフエンアミド誘導体を得、次いで得られる
一般式(6)で表わされるスルフエンアミド誘導体を
電解反応させることにより、一般式(1)で表わされ
る本発明の化合物が製造される。 一般式(4)のβ−ラクタム化合物と一般式(5)のジ
スルフイドとの電解反応は、通電量を少なくする
以外は上述した電解反応条件下に行なうことがで
きる。通電量としては、反応槽の型状や溶媒の種
類により異なり一概には言えないが、β−ラクタ
ム化合物(4)１モル当り通常２〜10F／モル、好ま
しくは２〜3F／モルとするのがよい。通電量が
多くなると、一般式(1)で表わされるスルフエンイ
ミン誘導体の生成量が増加する。 次に生成する一般式(6)で表わされるスルフエン
アミド誘導体の電解反応は、ジスルフイドを加え
ない以外は上述したスルフエンイミン(1)の合成の
電解条件と同条件下に行なうことができる。 以下に実施例を挙げる。 実施例 １ ６（β）−アミノペニシラン酸ベンジルエステル
（4a）23mg（0.076mmol）とフエニルジスルフイ
ド22mg（0.1mmol）と臭化マグネシウム23mg
（0.13mmal）とを秤りとり、ジクロルメタン（２
ml）、メタノール（0.5ml）と水（２ml）とを加え
る。これに白金電極（１×1.5cm²）の２枚を挿入
しはげしくかきまぜながら室温下、10mAの電流
を50分間通電して電解を行つた。通電電気量は、
６（β）−アミノペニシラン酸ベンジルエステル
（4a）に対して4F／molに相当する。反応混合物
は数分間静置したのち有機層をぬきとり飽和食塩
水２回洗いNa₂SO₄上で乾燥する。減圧下溶媒を
留去したのち残渣をシリカゲルクロマト（展開溶
媒：ヘキサン−酢酸エチル50／１）で精製すると
６−フエニルスルフエンイミノペニシリン酸ベン
ジルエステル（1a）25.6mg（収率82％）が得られ
た。 IRスペクトル（CHCl₃）3500，3059，1779，
1745，１ 649，1582cm^{-1 1}H−NMRスペクトル（CDCl₃） δ1.44（ｓ，3H），1.55（ｓ，3H），5.21（ｓ，
2H），5. 75（ｓ，1H），7.36（ｓ，5H），7.18−
7.69（ｍ，5H） 元素分析C₁₅H₁₈O₃N₂Ｓとしての計算値： C61.13；H4.89％ 分析値：C61.09；H4.96％ 実施例 ２〜６ 表１に示す条件以外は実施例１に示す方法と同
様にして行つた。

【表】 実施例 ７ ６（β）−アミノペニシラン酸ベンジルエステル
（4a）21.5mg（0.07mmol），（２−ベンゾチアゾリ
ル）ジスルフイド24.5mg（0.073mmol）と臭化マ
グネシウム・６水和物26mg（0.09mmol）とを秤
りとりこれにジクロルメタン（２ml）、メタノー
ル（0.5ml）と水（２ml）とを加える。つぎに白
金電極（１×1.5cm²）２枚を挿入しはげしくかき
まぜながら、室温下、10mAの電流を90分間通電
して電解する。反応混合物は実施例１と同様に処
理すると６−（２−ベンゾチアゾリル）スルフエ
ンイミノペニシリン酸ベンジルエステル（1b）
28mg（収率84％）が得られた。 IRスペクトル（CHCl₃）1781，1741，1465cm^{-1 1}HNMRスペクトル（CDCl₃） 1.44（ｓ，3H），1.54（ｓ，3H），4.67（ｓ，
1H），5.1 ９（ｓ，2H），5.82（ｓ，1H），7.34
（ｓ，5H），7.18−７ ．98（ｍ，4H） 元素分析C₂₂H₁₉N₃O₃S₃としての計算値： C56.25；H4.08％ 分析値：C56.09；H4.38％ 実施例 ８ ７（β）−アミノセフアロスポリン酸ベンジルエ
ステル（4b）35.5mg（0.12mmol）とフエニルジ
スルフイド28mg（0.13mmol）と臭化ナトリウム
13mg（0.125mmol）とを秤りとり、これにジクロ
ルメタン（２ml）、メタノール（0.5ml）と水（２
ml）とを加える。つぎに白金電極（1.5×１cm²）
２枚を挿入しはげしくかきまぜながら10mAの電
流を110分通電して電解を行う。通電電気量は７
（β）−アミノセフアロスポリン酸ベンジルエステ
ル（4b）に対して6F／molに相当する。反応混合
物は実施例１と同様に処理して７−フエニルスル
フエンイミノセフアロスポリン酸ベンジルエステ
ル（1c）33mg（収率71％）を得た。 IRスペクトル（CHCl₃）2920，1779，1725，
1585cm^{-1 1}HNMRスペクトル（CDCl₃） δ2.11（ｓ，3H），3.15（ｄ，1H，Ｊ＝
18Hz），3.35（ｄ，1H，Ｊ＝18Hz），5.19（ｓ，
1H），5.27（ｓ，2H），7.33（ｓ，5H），7.12−
7.63（ｍ，5H） 元素分析C₁₂H₁₈N₂O₃S₂としての計算値： C61.43；H4.42％ 分析値：C61.52；H4.52％ 実施例 ９〜12 表２に示す条件以外は、実施例８と同様にして
行つた。

【表】 ７（β）−アミノセフアロスポリン酸ベンジルエ
ステル（4b）33mg（0.11mmol）と（２−ベンゾ
チアゾリル）ジスルフイド11mg（0.11mmol）と
臭化ナトリウム11.5mg（0.11mmol）とを秤りと
り、これにジクロルメタン（２ml）、メタノール
（0.5ml）と水（２ml）を加える。つぎに白金電極
（１×1.5cm²）を挿入しはげしくかきまぜながら
10mAの電流を105分通電して電解する。通電電
気量は７（β）−アミノセフアロスポリン酸ベンジ
ルエステル（4b）に対して6F／molに相当する。
反応混合物は実施例１と同様に処理すると７（β）
−（２−ベンゾチアゾリル）スルフエンアミノセ
フアロスポリン酸ベンジルエステル（6a）34.5mg
（収率67％）と７−（２−ベンゾチアゾリル）スル
フエンイミノセフアロスポリン酸ベンジルエステ
ル（1d）14mg（収率28％）が得られた。 ７（β）−（２−ベンゾチアゾリル）スルフエン
アミノセフアロスポリン酸ベンジルエステル （6a）：IRスペクトル（CHCl₃）3342，2981，
1781，1722，1639cm^{-1 1}HNMRスペクトル（CDCl₃） δ2.11（ｓ，3H），3.22（ｄ，1H，Ｊ＝
18Hz），3.40（ｄ，1H，Ｊ＝18Hz），4.29（ｄ，
2H，Ｊ＝9Hz），4.72−5.07（ｍ，2H），5.23
（ｓ，2H），7.32（ｓ，5H），7.13−7.95（ｍ，
4H） 元素分析C₂₂H₁₉N₃O₃S₃としての計算値： C56.25；H4.08％ 分析値：C56.52；H4.10％ ７−（２−ベンゾチアゾリル）スルフエンイミ
ノセフアロスポリン酸ベンジルエステル（1d）： IR（スペクトル）2920，1779，1725，1585cm^{-
１ 1}HNMR（CDCl₃） δ2.11（ｓ，3H），3.15（ｄ，1H，18Hz），
3.35（ｄ，1H，18Hz），5.19（ｓ，1H），5.27
（ｓ，2H），7.33（ｓ，5H），7.12−7.63（ｍ，
5H） 元素分析C₂₁H₁₈N₂O₃S₂としての計算値： C61.43；H4.42％ 分析値：C61.52；H4.52％ 実施例 14 ６（β）−アミノペニシラン酸ベンジルエステル
（4a）124mg（0.4mmol）と２−ベンゾチアゾリル
ジスルフイド137mg（0.41mmol）と臭化マグネシ
ウム74mg（0.4mmol）を秤りとり、これにジクロ
ルメタン（10ml）とメタノール（2.5ml）と水
（10ml）とを加える。つぎに白金電極（２×1.5
cm²）２枚を挿入し、はげしくかきまぜながら室温
下、30mAの電流を50分間通電して電解を行つ
た。通電電気量は、６（β）−アミノペニシリン酸
ベンジルエステル（4a）に対して3F／molに相当
する。反応混合物は実施例１と同様に処理すると
６（β）−（２−ベンゾチアゾリル）スルフエンア
ミノペニシラン酸ベンジルエステル（6b）176mg
（収率92％）が得られる。 IRスペクトル（CHCl₃）3290，3050，3019，
1780，1740，1495cm^{-1 1}HNMRスペクトル（CDCl₃） δ1.46（ｓ，3H），1.61（ｓ，3H），4.24（ｄ，
1H，Ｊ＝10Hz），4.50（ｓ，1H），4.76（dd，
1H，Ｊ＝10Hz，4Hz），5.16（ｓ，2H），5.63
（ｄ，1H，Ｊ＝4Hz），7.14−7.94（ｍ，9H） 元素分析C₂₂H₂₁O₃N₃S₂としての計算値： C56.01；H4.49％ 分析値：C55.77；H4.47％ 実施例 15〜19 表３に示した条件以外は実施例14の方法と同様
に行つた。

【表】 実施例 20 ６（β）−（２−ベンゾチアゾリル）スルフエン
アミノペニシラン酸ベンジルエステル（6b）28.5
mg（0.06mmol）と臭化マグネシウム・６水和物
26mg（0.09mmol）を秤りとり、これにジクロル
メタン（２ml）、メタノール（0.5ml）と水（２
ml）を加える。つぎに白金電極（1.5×１cm²）２
枚を挿入しはげしくかきまぜながら室温下、
10mAの電流を20分間通電して電解を行う。反応
混合物は実施例１と同様に処理すると６−（２−
ベンゾチアゾリル）スルフエンイミノペニシラン
酸ベンジルエステル（1b）23mg（収率81％）が
得られた。 生成物のNMR，IRスペクトルは実施例７で得
た標品のそれと完全に一致した。 実施例 21 ７（β）−（２−ベンゾチアゾリル）スルフエン
アミノセフアロスポリン酸ベンジルエステル
（6a）25.5mg（0.06mmol）と臭化ナトリウム８mg
（0.08mmol）とを秤りとり、これにジクロルメタ
ン（２ml）とメタノール（0.5ml）と水（２ml）
とを加える。つぎに白金電極（１×1.5cm²）２枚
を挿入しはげしくかきまぜながら10mAの電流を
54分間通電して電解する。通電電気量は７（β）−
（２−ベンゾチアゾリル）スルフエンアミノセフ
アロスポリン酸ベンジルエステル（4d）に対し
て6F／molに相当する。反応混合物は実施例１と
同様に処理すると７−（２−ベンゾチアゾリル）
スルフエンイミノセフアロスポリン酸ベンジルエ
ステル（1d）15mg（収率62％）が得られる。 生成物（1d）のIR、¹HNMRスペクトルは実施
例で得た標品のスペクトルと完全に一致した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中【式】は基【式】又は基 【式】を示す。ここでR¹は水素原子又 はカルボン酸保護基を示す。］ で表わされるβ−ラクタム化合物と一般式 R²−Ｓ−Ｓ−R² (5) ［式中R²は置換もしくは未置換のアリール基
   又は置換もしくは未置換の複素芳香環基を示す。］ で表わされるジスルフイドとを含水有機溶媒中ハ
   ライド塩の存在下にβ−ラクタム化合物(4)１モル
   に対して2.5〜15Fの通電量にて電解反応させて一
   般式 ［式中R²及び【式】は前記に同じ。］ で表わされるスルフエンイミン誘導体を得ること
   を特徴とするスルフエンイミン誘導体の製造法。 ２ R²が置換もしくは未置換２−ベンゾチアゾ
   リル基又は置換もしくは未置換フエニル基である
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ ハライド塩が臭素塩である特許請求範囲第１
   項又は第２項記載の方法。 ４ 含水有機溶媒が水相と有機層の二層からなる
   不均一系溶媒である特許請求範囲第１項〜第３項
   のいずれかに記載の方法。 ５ 一般式 ［式中【式】は基【式】又は基 【式】を示す。ここでR¹は水素原子又 はカルボン酸保護基を示す。］ で表わされるβ−ラクタム化合物と一般式 R²−Ｓ−Ｓ−R² (5) ［式中R²は置換もしくは未置換のアリール基
   又は置換もしくは未置換の複素芳香環基を示す。］ で表わされるジスルフイドとを含水有機溶媒中ハ
   ライド塩の存在下にβ−ラクタム化合物(4)１モル
   に対して２〜10Fの通電量にて電解反応させて一
   般式 ［式中R²及びＹは前記に同じ。］ で表わされるスルフエンアミド誘導体を得、次い
   で得られる一般式(6)で表わされるスルフエンアミ
   ド誘導体をスルフエンアミド誘導体(6)１モルに対
   して2.5〜15Fの通電量にて電解反応させることに
   より、一般式 ［式中R²及びＹは前記に同じ。］ で表わされるスルフエンイミン誘導体を得ること
   を特徴とするスルフエンイミン誘導体の製造法。