JPS6219559A - Ｄ−またはＬ−Ｎ↑２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ↑６−ベンジルオキシカルボニルリジンの製造法 - Google Patents
Ｄ−またはＬ−Ｎ↑２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ↑６−ベンジルオキシカルボニルリジンの製造法Info
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- JPS6219559A JPS6219559A JP15836085A JP15836085A JPS6219559A JP S6219559 A JPS6219559 A JP S6219559A JP 15836085 A JP15836085 A JP 15836085A JP 15836085 A JP15836085 A JP 15836085A JP S6219559 A JPS6219559 A JP S6219559A
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- Japan
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- benzyloxycarbonyllysine
- tert
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はＤ−またはＬ ＩＪレジン２位、６位のアミノ
基を、それぞれｔ−ブチルオキシカルボニル化、ベンジ
ルオキシカルボニル化して保護したＤ−またはＬ−Ｎ２
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ６−ベンジルオキシ
カルボニルリジンの製造法に関するものである。
基を、それぞれｔ−ブチルオキシカルボニル化、ベンジ
ルオキシカルボニル化して保護したＤ−またはＬ−Ｎ２
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ６−ベンジルオキシ
カルボニルリジンの製造法に関するものである。
この保護リジンは、ペプチド合成の原料として重要なケ
ミカルであり、近年ペプチド医薬などの開発が進むにつ
れて高純度品を経済的に製造する方法の開発が強く望ま
れるようになった。
ミカルであり、近年ペプチド医薬などの開発が進むにつ
れて高純度品を経済的に製造する方法の開発が強く望ま
れるようになった。
これまでに前記の保護リジンを、Ｎ’−ベンジルオキシ
カルボニルリジンの２位のアミン基をｔ−ブチルオキシ
カルボニル化することにより製造する方法として、次の
ような方法が知られている。
カルボニルリジンの２位のアミン基をｔ−ブチルオキシ
カルボニル化することにより製造する方法として、次の
ような方法が知られている。
（Ａ）２−ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシイミノ−
２−フェニルアセトニトリルを用いる方法（Ｔｅｔｒａ
、 Ｌｅｔｔ、、 ４３９３ （１９７５） ）（
Ｂ） ｔ−ブチルフルオロホルメートを用いる方法（
Ｆｒ、 Ｐ、 １．５４９．８１６ （１９６８） ）
（Ｃ） ｔ−ブチル２，４．５−）リクロロフェニル
カーボネートを用いる方法（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ
、 （Ｃ）。
２−フェニルアセトニトリルを用いる方法（Ｔｅｔｒａ
、 Ｌｅｔｔ、、 ４３９３ （１９７５） ）（
Ｂ） ｔ−ブチルフルオロホルメートを用いる方法（
Ｆｒ、 Ｐ、 １．５４９．８１６ （１９６８） ）
（Ｃ） ｔ−ブチル２，４．５−）リクロロフェニル
カーボネートを用いる方法（Ｊ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ
、 （Ｃ）。
（Ｄ） ｔ−ブチルｐ−ニトロフェニルカーボネート
ヲ用イル方法（Ｊ、 ＃ｎ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、
ヱ１−１〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、（８）〜（１））法で使用されているｔ
−ブチルオキシカルボニル化剤は、いずれも合成するの
に手間がかかる特殊で真価な薬品であり、これらを副原
料として使用することによって目的とする保護リジンの
製造コストが極めて亮くなる。
ヲ用イル方法（Ｊ、 ＃ｎ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、
ヱ１−１〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、（８）〜（１））法で使用されているｔ
−ブチルオキシカルボニル化剤は、いずれも合成するの
に手間がかかる特殊で真価な薬品であり、これらを副原
料として使用することによって目的とする保護リジンの
製造コストが極めて亮くなる。
また反応方法や目的物の単）遣方法が適切でないために
、いずれの方法でも本来結晶となるべき目的物がオイル
として取得されており、本発明のように結晶として取得
するには至っていない。
、いずれの方法でも本来結晶となるべき目的物がオイル
として取得されており、本発明のように結晶として取得
するには至っていない。
すなわち、従来の技術には＋Ｊｉ前記のような問題があ
るので、高品質の目的物を低コストの手段によって製造
する方法を提供することが本発明の目的である。
るので、高品質の目的物を低コストの手段によって製造
する方法を提供することが本発明の目的である。
〔問題点を解決するための手段および作用〕上記の目的
は、υ−またはＬ−Ｎａ−ベンジルオキシカルボニルリ
ジンを、極性有機溶媒中で、アルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩、■炭酸塩から選ばれたアル刀り金属化合物の共
存下、５０〜１００℃に３いて、ｔ−ブチルフェニルカ
ーボネートと反応させる方法を採用することによって達
成できる。
は、υ−またはＬ−Ｎａ−ベンジルオキシカルボニルリ
ジンを、極性有機溶媒中で、アルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩、■炭酸塩から選ばれたアル刀り金属化合物の共
存下、５０〜１００℃に３いて、ｔ−ブチルフェニルカ
ーボネートと反応させる方法を採用することによって達
成できる。
以下に本発明方法を具体的に説明する。
まず、本発明の原料であるＤ−またはＬ−Ｎａ−ベンジ
ルオキシカルボニルリジンｆ！、Ｄ−＊たはＬ−リジン
を塩基性炭酸銅などで処理し、リジン銅錯塩として２位
アミノ基を保護してから、ベンジルオキ７カルポニルク
ロライドで処理して６位アミ、ノ基をベンジルオキシカ
ルボニル化し、しかる後に脱銅処理を行なうことによっ
て、取得することができる。
ルオキシカルボニルリジンｆ！、Ｄ−＊たはＬ−リジン
を塩基性炭酸銅などで処理し、リジン銅錯塩として２位
アミノ基を保護してから、ベンジルオキ７カルポニルク
ロライドで処理して６位アミ、ノ基をベンジルオキシカ
ルボニル化し、しかる後に脱銅処理を行なうことによっ
て、取得することができる。
本発明では、Ｄ−またはＬ −Ｎａ−ベンジルオキシカ
ルボニルリジンに対して、通常Ｌ５〜７５〜７重量の好
ましくは、ジメチルスルホキサイド、ジオキサンなどの
水と混じり合う極性有機溶媒を溶媒として用い、カリウ
ム、ナトリウム、リチウムのようなアルカリ金１１の水
酸化物、炭酸塩、夏炭酸塩から選ばれたアルカリ金属化
合物の共存下、５０〜【００℃において、ｔ−ブチルフ
ェニルカーボネートと反応させる。
ルボニルリジンに対して、通常Ｌ５〜７５〜７重量の好
ましくは、ジメチルスルホキサイド、ジオキサンなどの
水と混じり合う極性有機溶媒を溶媒として用い、カリウ
ム、ナトリウム、リチウムのようなアルカリ金１１の水
酸化物、炭酸塩、夏炭酸塩から選ばれたアルカリ金属化
合物の共存下、５０〜【００℃において、ｔ−ブチルフ
ェニルカーボネートと反応させる。
アルカリ金属化合物の使用量は、Ｄ−またはり、 −ｐ
Ｊ’−ベンジルオキシカルボニルリジンに対して当斌は
必要であり、通常ＬＯ〜Ｌ２当量程度使用する。！当量
未満では反応が完結しにくくなり、一方過剰に使用する
とラセミ化が起りやす（なる。なおアルカリ金属化合物
の溶解性を高めるために、少量の水とともに使用するの
が好ましい。
Ｊ’−ベンジルオキシカルボニルリジンに対して当斌は
必要であり、通常ＬＯ〜Ｌ２当量程度使用する。！当量
未満では反応が完結しにくくなり、一方過剰に使用する
とラセミ化が起りやす（なる。なおアルカリ金属化合物
の溶解性を高めるために、少量の水とともに使用するの
が好ましい。
ｔ−ブチルフェニルカーボネートは、工業的に人手可能
なりロルギ酸フェニルとｔ−プＩ’／−ルとから容易を
こ合成することができ、Ｄ−またはＬ −Ｎ’−ベンジ
ルオキシカルボニルリジンに対して、等モル倍以上、通
常ＬＯ〜１５モル倍程度使用する。反応器への仕込みは
回分式でも良いし、連続式でもよい。
なりロルギ酸フェニルとｔ−プＩ’／−ルとから容易を
こ合成することができ、Ｄ−またはＬ −Ｎ’−ベンジ
ルオキシカルボニルリジンに対して、等モル倍以上、通
常ＬＯ〜１５モル倍程度使用する。反応器への仕込みは
回分式でも良いし、連続式でもよい。
反応温度は５０〜１００℃の範囲が適当であり、５０℃
未満では反応速度が大巾に低下し、一方１００℃を越え
ると副反応やラセミ化が起りやすくなる。
未満では反応速度が大巾に低下し、一方１００℃を越え
ると副反応やラセミ化が起りやすくなる。
前記した条件下で反応させることにより、ｌ〜８時１１
！１程度でＤ−またはり、−Ｎ！−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｎａ−ベンジルオキシカルボニルリジンへの
反応を完結させることができる。
！１程度でＤ−またはり、−Ｎ！−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｎａ−ベンジルオキシカルボニルリジンへの
反応を完結させることができる。
かくして得た反応液からの目的物の通常の単離法につし
ζて、次に述べる。
ζて、次に述べる。
まず溶媒に用いたジメチルスルホキサイドなどの極性有
機溶媒に対して３〜８重量倍程度の水を反応液に加えて
から、ｉｌ′）：酸エチル、クロロホルム、ジエチルエ
ーテルなどの水と混じらない極性有機溶媒で抽出するこ
とによって、副生じたフェノール、未反応のｔ−ブチル
フェニルカーボネートなどを除去することができる。抽
出は１〜５回程度行ない、各回ごとに水で稀釈した反応
液に対して０．１−１ｆｆｉ量倍程度の有機溶媒を抽出
剤として使用するのがよい。
機溶媒に対して３〜８重量倍程度の水を反応液に加えて
から、ｉｌ′）：酸エチル、クロロホルム、ジエチルエ
ーテルなどの水と混じらない極性有機溶媒で抽出するこ
とによって、副生じたフェノール、未反応のｔ−ブチル
フェニルカーボネートなどを除去することができる。抽
出は１〜５回程度行ない、各回ごとに水で稀釈した反応
液に対して０．１−１ｆｆｉ量倍程度の有機溶媒を抽出
剤として使用するのがよい。
不純物を抽出１泳去した水稀釈反応液は、次に硫酸、塩
酸などの酸を刃口えてｐｆ（を２〜４程度の範囲に調整
した後、ふたたび酢酸エチル、クロロホルム、ジエチル
エーテルなどの有機溶媒で抽出し、目的物であるＤ−ま
たはＬ−Ｎｇ−を−ブチルオキシカルボニル−Ｎｇ−ベ
ンジルオキシカルボニルリジンを前記有機溶媒の溶液と
して取得することができる。抽出は１〜３回程度行ない
、各回ごとに水稀釈反応液に対して０．１〜０．７電量
倍程度の有機溶媒を抽出剤として使用するのがよい。
酸などの酸を刃口えてｐｆ（を２〜４程度の範囲に調整
した後、ふたたび酢酸エチル、クロロホルム、ジエチル
エーテルなどの有機溶媒で抽出し、目的物であるＤ−ま
たはＬ−Ｎｇ−を−ブチルオキシカルボニル−Ｎｇ−ベ
ンジルオキシカルボニルリジンを前記有機溶媒の溶液と
して取得することができる。抽出は１〜３回程度行ない
、各回ごとに水稀釈反応液に対して０．１〜０．７電量
倍程度の有機溶媒を抽出剤として使用するのがよい。
この抽出溶液を水洗して無機塩類などを除去した後、溶
媒を留去すると、通常はシロップ状のＤ−またはＬ −
Ｎ” −ｔ−ブチルオキシカルボニル−ＮＭ−ベンジル
オキシカルボニルリジンが残留物として得られる。
媒を留去すると、通常はシロップ状のＤ−またはＬ −
Ｎ” −ｔ−ブチルオキシカルボニル−ＮＭ−ベンジル
オキシカルボニルリジンが残留物として得られる。
これを結晶化するには、ジエチルエーテルなどの良溶媒
とシクロヘキサンなどの貧溶媒の混合物に加温下で溶解
し、棚晶を加えて攪拌下に冷却するなどの方法が有効で
ある。
とシクロヘキサンなどの貧溶媒の混合物に加温下で溶解
し、棚晶を加えて攪拌下に冷却するなどの方法が有効で
ある。
またシクロヘキシルアミン塩あるいはジシクロヘキシル
アミン塩にして結晶化させることも可能である。
アミン塩にして結晶化させることも可能である。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例
攪拌装置を付けたガラス製反応管に、水酸化カリウム０
．４４１．ジメチルスルホキサイド２．５ｇ／ 、水０
．２ｄ１Ｌ−Ｎ・−べ／ジルオキシカルボニルリジンＬ
４０ｆＩおよびｔ−プチルフヱニルカーボネー） １４
６１を仕込み、８０℃にて５時間反応させた。反応液を
冷却し、水１２．５ｇ／を加えて稀釈した後、酢１エチ
ル１２．５ｇ／で５回抽出してフェノールなどの不要有
機物を除去した。抽残水溶液を１０％硫酸でｐｆ（３に
Ａ’１Ｍした後、ふたたび酢酸エチル１２．５ｍで３回
抽出した。目的物を溶解した酢該エチル溶液を水Ｌ２．
５ｍｌで洗浄してから、減圧下で酢酸エチルを留去した
。残留物にジエチルエーテル１５ｍ？を加え、３０℃に
即熱溶解した後、シクロヘキサン２６ ｄを加えて白濁
を生じさせてから、４品を加え、氷冷しながら約Ｌ５時
間激しく攪拌し、結晶を析出させた。この結晶を口割し
、減圧下で乾燥して、Ｌ −Ｎｇ −ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｎ−ベンジルオキ７カルポニルリジンの結
晶０，９ｙを得た。収率４７９６゜〔α） −７，４１
（（Ｃ＝ｌ ＃酸）。
．４４１．ジメチルスルホキサイド２．５ｇ／ 、水０
．２ｄ１Ｌ−Ｎ・−べ／ジルオキシカルボニルリジンＬ
４０ｆＩおよびｔ−プチルフヱニルカーボネー） １４
６１を仕込み、８０℃にて５時間反応させた。反応液を
冷却し、水１２．５ｇ／を加えて稀釈した後、酢１エチ
ル１２．５ｇ／で５回抽出してフェノールなどの不要有
機物を除去した。抽残水溶液を１０％硫酸でｐｆ（３に
Ａ’１Ｍした後、ふたたび酢酸エチル１２．５ｍで３回
抽出した。目的物を溶解した酢該エチル溶液を水Ｌ２．
５ｍｌで洗浄してから、減圧下で酢酸エチルを留去した
。残留物にジエチルエーテル１５ｍ？を加え、３０℃に
即熱溶解した後、シクロヘキサン２６ ｄを加えて白濁
を生じさせてから、４品を加え、氷冷しながら約Ｌ５時
間激しく攪拌し、結晶を析出させた。この結晶を口割し
、減圧下で乾燥して、Ｌ −Ｎｇ −ｔ−ブチルオキシ
カルボニル−Ｎ−ベンジルオキ７カルポニルリジンの結
晶０，９ｙを得た。収率４７９６゜〔α） −７，４１
（（Ｃ＝ｌ ＃酸）。
本発明により、高品質のＤ−またはり、 −Ｎｘ −ｔ
−フチルオキシ力ルボニルーＮｇ−ベンジルオキシカル
ボニルリジンを経済的に製造することが可能になった。
−フチルオキシ力ルボニルーＮｇ−ベンジルオキシカル
ボニルリジンを経済的に製造することが可能になった。
特許出願大東し株式会社
Claims (1)
- Ｄ−またはＬ−Ｎ＾６−ベンジルオキシカルボニルリジ
ンを、極性有機溶媒中で、アルカリ金属の水酸化物、炭
酸塩、重炭酸塩から選ばれたアルカリ金属化合物の共存
下、５０〜１００℃において、ｔ−ブチルフェニルカー
ボネートと反応させることを特徴とするＤ−またはＬ−
Ｎ＾２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ＾６−ベンジ
ルオキシカルボニルリジンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15836085A JPS6219559A (ja) | 1985-07-19 | 1985-07-19 | Ｄ−またはＬ−Ｎ↑２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ↑６−ベンジルオキシカルボニルリジンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15836085A JPS6219559A (ja) | 1985-07-19 | 1985-07-19 | Ｄ−またはＬ−Ｎ↑２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ↑６−ベンジルオキシカルボニルリジンの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6219559A true JPS6219559A (ja) | 1987-01-28 |
Family
ID=15669970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15836085A Pending JPS6219559A (ja) | 1985-07-19 | 1985-07-19 | Ｄ−またはＬ−Ｎ↑２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ↑６−ベンジルオキシカルボニルリジンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6219559A (ja) |
-
1985
- 1985-07-19 JP JP15836085A patent/JPS6219559A/ja active Pending
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