JPS6219590A

JPS6219590A - ４−置換１０−シアノメチレン−チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン、その製法及び用途

Info

Publication number: JPS6219590A
Application number: JP61161009A
Authority: JP
Inventors: ゲルト・シユタイナー; ハンス−ユルゲン・テツシエンドルフ; リリアーネ・ウンガー
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1985-07-11
Filing date: 1986-07-10
Publication date: 1987-01-28
Also published as: US4745111A; EP0209022A1; CA1267894A; DE3666433D1; ATE47392T1; EP0209022B1; DE3524744A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規な４０位で置換された１０−シアノメチ
レン−チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン、その製
造法及びこの化合物を有効成分とする医薬（鎮静剤、睡
眠剤、精神安定剤、筋弛緩剤、抗パーキンソン症剤等）
に関する。

中心の７員複素環（この環は塩基性置換基例えばＮ−メ
チルピペラジン基により置換されていてもよい）へのジ
ベンゾ構造を有する３環系化合物が、神経弛緩作用を有
することは公知である。その６環化合物の例は、例えば
アルッナイミツテルフオルシュング２５巻７１２〜７２
０頁（１９７５年）の綜説から知られるように、ジベン
ゾ［ｂ、ｅ　］　（１，４）−ジアゼピン（クロザピ／
）、ジベンゾ［ｂ、ｆ］　Ｃ１，４］−チアゼピン（ク
ロチアピン）、ジベンゾＣｂ、ｆ　）　（Ｌ４〕−オキ
サゼピン（ロキサピン）又はモルフアントリジン（ペル
ラピン）のＮ−メチルピペラジン誘導体である。西独特
許出願公開２．９１８７７８号及び同５０５７９７１号
各明細書には、６−置換１１−アルキレン−モルフアン
トリジンならびに５−置換９−シアノメチレン−ジチェ
ノＣ３１４ｂ　：　４’＋３’　　ｅ　）アゼピンが、
価値ある薬理上の性質を有することが記載されている。

本発明者らは、次式（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、トＩＪフルオルメチル基又は
１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、Ａ
はアミン基−ＮＲ”Ｒ”で、Ｒ１及びＲ２はそれが結合
する窒素原子と一緒になって５員ないし７員の飽和環を
意味し、これは他の異種原子として１個の窒素原子又は
酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存在す
る窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、
２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ア
ルキル基及びアルコキシ基中に１〜６個の炭素原子を有
するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に３〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくはシク
ロアルキルメチル基又は２〜５個の炭素原子を有するア
ルキニル基により置換されていてもよく、そしてさらに
Ｎ−オキシドの形の酸素原子により置換されていてもよ
く、あるいはＡはアミン基−ＮＨＲ”で、Ｒ３は２〜７
個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味し、この
場合アミン窒素原子は１〜５個の炭素原子を有するアル
キル基により置換されていてもよく又は５員ないし７員
の飽和環の構成部分であってもよく、この環はさらに他
の異種原子として１個の窒素原子又は酸素原子を含有し
てもよく、この場合存在する窒素原子は１〜３個の炭素
原子、を有するアルキル基又は２〜６個の炭素原子を有
するヒドロキシアルキル基により置換されていてもよい
）で表わされる４−置換１０−シアノメチレン−チエノ
〔４，３−ｅ）ペンゾーアセヒン及びその生理的に容認
される酸付加塩が、優れた薬理作用を有することを見出
した。

Ｒは特に水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル基−ト
リフルオルメチル基又はメトキシ基である。

Ａのためのアミン基−Ｎ　Ｒ’　Ｒ”は、好ましくはピ
ペラジニル基、ホモピペラジニル基、ピペリジニル基及
びモルホリニル基である。特に好ましい−Ｎ　Ｒ”　Ｒ
”は、４７メチルピペラジニル基、４−メチル−４−オ
キシ−ピペラジニル基、４−エチルピペラジニル基及び
Ｎ−メチル−ホモピペラジニル基である。

Ｒ３のためのア′ミノ基−ＮＨＲ’としては、２−ジメ
チルアミノエチル−及び２−ピペリジン−１−イル−エ
チル基が特に好ましい。

本発明の式■の化合物は、シス−トランス異性体１ａ及
びｂとして存在する。

このシス−トランス異性体は、例えば分別結晶又はカラ
ムクロマトグラフィにより分割できる。

個々の異性体の位置付けは、例えば実施例に示されるよ
うにＸ線構造分析により行われる。

前記の意味から下記の化合物が、特に好ましくかつ有効
である。

シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（４−メ
ｆルーヒヘラジンー１−イル）−チェノ（４，３−ＩＢ
：ｌベンゾーアゼピンシス−１０−シアノメチレン−４
−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（４
，３−ｅ〕ペンシーアゼピントランス−１０−シアノメチレン−４−（４−メチル−
ピペラジン−１−イル）−チェノＣ４，３二ｅ〕ベンゾ
−アゼピンシス、トランス−７−クロル−１０−シアノメチレン−
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（
４，３−ｅ）ベンゾ−アゼピンシス−７−クロル−１０
−シアノメチレン−４−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−チェノ（４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピントランス−７−クロル−１０−シアノメチレン−４−（
４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ〔４，５
−ｅ〕ベンゾ−アゼピンシス、トランス−７−フルオル
−１０−シアノメチレン−４−（４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル）−チェノＣ４，６−ｅ）ペンゾーアゼビ
シス、トランス−７−メチル−１０−シアノメチレン−
４−（４−メチルーヒヘラジンー１−イル）−チェノ（
４，３−ｅ）ベスゾーアゼピンシス、トランス−７−）
リアルオルメチル−１０−シアノメチレン−４−（４−
メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（４，３−ｅ
〕ベンゾ−アゼピンシス、トランス−７−メドキシー１０−シアノメチレン
−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ
〔４，５−ｅ）ベンゾ−アゼピンシス、トランス−１０−シアノメチレン−４−ピペラジ
ン−１−イル−チェノ（４，３−ｅ〕ペンシーアゼピン実施例が示すように、個々の場合にシス異性体及びトラ
ンス異性体への分割は、特に大きい費用なしで行われる
。

式■の本発明の化合物は、次式タＣＮ（Ｒは前記の意味を有し、Ｚは求核性に脱離する基であ
る）の化合物を、求核性化合物ＡＨ（Ａは式ｒの場合と
同じ意味を有する）と反応させ、生成物を所望により純
粋なシス異性体及びトランス異性体に分割し、及び／又
は所望により得られた化合物をＮ−オキシドとなし、及
び／又は生理的に容認される酸による酸付加塩にするこ
とにより、製造される。

Ｚのための求核性に脱離する基としては、ハロゲン原子
特に臭素原子又は塩素原子があげられる。

反応は好ましくは過剰量の使用アミンＡＨ（これは同時
に溶剤及び場合により酸結合剤として役立つ）の存在下
に行われる。場合により不活性溶剤、例えば環状飽和エ
ーテル特にテトラヒドロフラン又はジオキサン、ペンゾ
ール又はベンソール系炭化水素例えばドルオール、キジ
ロール、メシチレン又はデカヒドロナフタリン、あるい
は中性極性溶剤例えばジメチルポルムアミドの存在下に
操作してもよい。当量のアミンＡ）（を用いて操作する
場合は、さらに１当量の不活性塩基例えばトリエチルア
ミンを添加せねばならない。

反応は普通は８０〜１５０’Ｃで、一般に３〜１０時間
で終了する。場合により空気酸素の遮断及び不活性ガス
例えば窒素の中での操作が好ましい。反応に際しては、
求核性化合物ＡＨを２〜２０倍モル過剰で使用すること
が有利である。

式■の化合物からＮ−オキシドの製造は、常法により好
ましくはエタノール溶液中で過酸化水素水溶液（３０重
量％）を用いて行われる。

生理的に容認される酸による酸付加塩の製造も、同様に
常法により行われる。

式■の出発化合物は、次式ＣＮ（Ｒは式■の場合の意味を有する）の１０−シアノメチ
レン−チェノ［：４，３−ｅ〕ベンゾ−４゜５−ジヒド
ロ−アゼピン−４−オンを、溶剤及び触媒量のＮ、Ｎ−
ジメチルアニリンの存在下に、過剰のハロゲン化剤例え
ばオキシ塩化燐と、還流温度に３〜５時間加熱し、得ら
れたイミノクロリドを、過剰のオキシ塩化燐を留去し、
そして水性２相系で精製したのち、塩素化炭化水素例え
ば塩化メチレンを用いて抽出することにより単離する。

式Ｉ［１の新規な１０−シアノメチレン−チェノ［４，
３−ｅ］ベンゾ−４，５−ジヒドロ−アゼピン−４−オ
ン（式中のＲは式■の場合の意味を有スる）は、カルボ
ニルーオレフィ７　化により、次式％式％ −アゼピンー４，１０−ジオンを、次式（これらの式中
、Ｒは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味す
る）のホスホン酸エステルと、ウィツテイヒ−ホルナー
反応の条件下で不活性溶剤特にジメチルホルムアミドの
中テ、当モル量の塩基好ましくはナトリウムアルコラー
ド、水素化ナトリウム又はナトリウムアミドの存在下に
、２０〜８０℃の温度で反応させるか、あるいは次式％式％（ｐｈはフェニル基である）のホスホニウム塩と、古典
的ウィツテイヒ反応の条件下で、中性有機溶剤特に飽和
脂肪族又は飽和環状のエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン又はジオキサン、あるいは好ま
しくはジメチルホルムアミドの中で、当モル量の塩基特
にナトリウムメチラート又はナトリウムアミド、あるい
は有機金属化合物例えばブチルリチウムの存在下に、２
０〜１００℃の温度で反応させることにより製造される
。

式■の新規なチェノ［：４．３−ｅ〕ベンゾ−４゜５−
ジヒドロ−アゼピン−４，１０−ジオン（Ｒは式Ｉの場
合と同じ意味を有する）は、フリーデル−クラフト環化
法により、次式のチオフェン−６，４−ジカルボン酸ベンズアミドを、
当モル量のジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に
、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミドと反応させて、次式の活性エステルに変え、次いでこれを二極性中性溶剤例
えばジメチルホルムアミドの中で、５〜８倍過剰の塩化
アルミニウムの存在下にフリーデル−クラフト法により
、５０〜１２０℃の温度で１〜３時間反応させて環化さ
せる。

最初の反応（■→■）は不活性有機溶剤例えばテトラヒ
ドロフランの中で行われ、室温で１〜６時間で終了する
。沈殿した尿素を吸引濾過し、式■の活性エステルを単
離する。

弐■のチオフェン−３，４−ジカルボン酸ベンズアミド
は、チオフェン−３，４−ジカルボン酸無水物を対応す
るアニリンと、テトラヒドロフラン中で室温で１〜５時
間反応させることにより、簡単に得られる。

式■の本発明の化合物は、普通は微黄色ないし黄色の結
晶の形で得られ、そして普通の有機溶剤好ましくは低級
アルコール例えばエタノールから再結晶することにより
、あるいはカラムクロマトグラフィにより精製される。

必要に応じ個々のシス異性体及びトランス異性体への分
割が、塩素化炭化水素好ましくは塩化メチレン、低級１
価アルコール好ましくはメタノール又はエタノール、又
は飽和脂環族炭化水素好ましくはシクロヘキサンから分
別結晶することにより、あるいはカラムクロマトグラフ
ィにより、特に塩化メチレン及びメタノール（９９：１
ないし８５：１５）を用いて行われる。

式！の遊離の置換された１０−シアノメチレン−チエノ
〔４，３−ｅ〕ペンシーアゼピンを、常法により薬理学
的に容認される酸の酸付加塩に変えることができ、その
場合好ましくは当量の対応する酸の溶液が添加される。

薬理学的に容認される酸は、例えば塩酸、燐酸、硫酸、
メタンスルホン酸、アミドスルホン酸、マレイン酸、フ
マル酸、しゆう酸、酒石酸及びくえん酸である。

本発明の化合物は、薬理実験によれば価値ある性質を有
する。その鎮静筋弛緩作用、抗モノアミン化作用及び中
枢抗コリン作用によって、本物質は鎮静剤／睡眠剤、副
及び主精神安定剤ならびに抗パーキンソン病剤として使
用できる。

したがって本物質は、中枢神経障害例えば特に不安状態
、不眠症、内因性及び外因性の精神病及びパーキンソン
病の治療に適する。

前記の種々の作用は、本発明の化合物において組み合わ
せて発現する。個々の異性体（異性体分割を行ったもの
）は特に優れた作用を有しう　　る　。

活性試験のためには下記の方法が用いられた。

１、鎮静作用各３匹の雌性ＮＭＲＩ−マウスの４〜８群に、供試物質
を経口投与する。新しい環境により誘発された見当識運
動過剰を、供試物質投与の６０分後に３０分間にわたっ
て、光電気的方法により測定する。

ＥＤ５０としては、偽薬処理した対照と比較して、見当
識運動過剰を５０％減少する用量を定める。

λ抗アポモルフイン作用（抗ドーパミン作用）適当な環境（例えば金網）にあるマウスに対シ、アポモ
ルフインはよじ登り性を増加スル。

アポモルフインの投与後、動物を３０分間観察し、よし
登りをすべての２分間について得点により測量する。供
試物質はアポモルフイン投与の６０分後に経口投与する
。ＥＤ５０として、対照群と比較して得点値を５０％減
少させる用量を算出する。

３、　Ｌ　−５−ＨＴＰ−拮抗作用（セロトニン拮抗作用）セロトニンの前医薬であるＬ−５−ヒドロキシトリプタ
ミン（Ｌ−５ＨＴＰ）はラットに（３１６ｒｎ９／ｋｇ
、腹腔内）１頭振り、ふるえ及び前肢運動のような症候
により特徴づけられる興奮像を起こさせる。Ｌ−５ＨＴ
Ｐの投与後１時間にわたり動物を観察し、生起する症候
をすべての１０分間について得点により測量する。供試
物質はＬ−５ＨＴＰ投与の１時間前に経口投与する。Ｅ
Ｄ５０として、対照群において観察された得点値を平均
して５０％減少させる用量を算出する。

４、抗コリン作用１０匹の雌性ＮＭＲＩ−マウスの群に、致死量（０，８
２５１ｎ９／ｋｇ）のフィゾスチグミンを皮下投与する
。このフィゾスチグミン投与の６０分前に、供試物質を
経口投与する。ＥＤ５０として、フィゾスチグミンによ
る動物の死を５０％保護する用量を定める。

試験結果をまとめて次表に示す。

本発明の化合物の多数がこの実験（鎮静剤、副又は主の
精神安定剤が中枢抗コリン作用において定型的に有効で
ある）において良好な作用を示した。比較物質は少な（
とも鎮静及び抗モノアミンの作用を示すが、明らかに数
値が大きかった（１０倍まで）。抗コリン作用は多数の
化合物において低下し、このことは臨床上の利用に際し
て、抗コリン性副作用に関して好適である。

異性体を分離すると、シス異性体（実施１例１）は鎮静
及び抗モノアミン作用が優れていることが知られ、この
場合抗コリン作用は強（低下する。これに対しトランス
異性体（実施例１）は、逆に鎮静及び抗モノアミンの作
用は若干弱いが抗コリン作用が優れている。抗コリン作
用は比較物質のそれよりも強い。

したがって本発明はさらに、式■の化合物又はその薬理
学的に容認される酸付加塩を有効成記の薬理学的性質に
より定められる。

本発明の化合物は普通のように、経口的、非経口的、静
脈内又は筋肉内に投与できる。用量は患者の年令、状態
及び体重及び投与様式によって異なる。普通は１日の有
効物質量は、経口投与で体重１　ｋｇにつき約１〜２ｏ
ｍｙ／に９、非経口投与で体重１ゆにつき０．１〜２■
／ｋｙである。

新規化合物は固形又は液状の製剤形、例えば錠剤、薄膜
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、糖衣錠、坐剤、溶液
、軟膏、クリーム剤又は噴霧剤として用いられる。これ
らは常法により製造される。その場合有効物質は普通の
製剤助剤、例えば錠剤結合剤、賦形剤、保存剤、錠剤崩
壊剤、流動性調節剤、軟化剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤
、溶剤、遅延剤、抗酸化剤及び／又は噴射ガスを用いて
加工される（ズツカーら著ファルマツオイテイツシエ・
テクノロイ−１９フ８年チーメ出版社発行参照）。こう
して得られた製剤は、有効物質を普通は０．１〜９９重
量％の量で含有する。

実施例１Ａ、出発物質の製造：ａ）チオフェン−３，４−ジカルボン酸ベンズアミドドルオール２００ｍ１中のチオフェン−３，４−ジカル
ボン酸無水物１８．０ｇ（１１７ｍＭ）に、トルオ−／
Ｌ／　’ｌ　Ｑ　ｍｌ中の７＝すｙｌｏ、９ｇ（１１７
ｍＭ　）を、室温でよく攪拌しながら訓諭する。

次いで２〜′５時間攪拌したのち、沈殿した固形物を吸
引濾過し、ドルオールでよく洗浄し、まず空気中で続い
て真空で乾燥する。収量２８ｇ（９８％）、融点１６１
〜１６３℃。

ｂ）　４．５−ジヒドロ−チェノ［４，３−ｅ〕ベンゾ
−アゼピン−４，１０−ジオンチオフェン−３，４−ジカルボン酸ベンズアミド１７．
５　Ｅｌ　（７１ｍＭ　）をテトラヒドロフラン３００
　ｍｌに溶解し、よく攪拌しなからＮ−ヒドロキシこは
く酸イミド８．２ｇ（７１ｍＭ）及びＮ、Ｎ’−ジシク
ロヘキシル−カルボジイミド１４゜７　ｇ（７１ｍＭ　
）を添加する。反応混合物を室温で２時間攪拌したのち
、沈殿した尿素を吸引濾過し、少量のテトラヒドロフラ
ンで洗浄し、Ｆ液を蒸発乾固する。残留物を、ＡＩＣｉ
ｓ　７０　ｇ（５２６ｍＭ　）及びジメチルホルムアミ
ド１０゜５１ｎｌの溶融混合物に、９０℃の内部温度で
よく攪拌しながら少量ずつ加入する。反応混合物をさら
に９０℃に２時間保持したのち、熱いままで氷上に注加
し、塩酸で酸性となし、しばらく攪拌したのち淡褐色の
固形物を吸引済過する。

生成物を水洗したのち空気乾燥する。生成物が次の反応
のための充分な純度で１５．６ｇ（９４％）得られる。

Ｃ）シス、トランス−１０−シアノメチレン−４，５−
ジヒドロ−チェノＣ４，５−ｅ〕ペンシーアゼピン−４
−オン（シス、トランス−異性体混合物）この物質を製造するためには、４，５−ジヒドロ−チェ
ノ（４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン−４゜１０−ジオン
のカルボニル−オレフィン化を、ウィツテイヒ−ホルナ
ー反応（ａ）又は古典的ウイツテ化合成（ｂ）により下
記のように行う。

ａ）　　４．５−ジヒドロ−チェノ［４，３−ｅ〕ペン
シーアゼピン−４，１ｏ−ジオン８．８　ｇ（３８，５
ｍＭ）を、ジメチルホルムアミド７Ｑｍｌに熱時溶解し
、窒素雰囲気中で攪拌する。次いでジェチルーシアノメ
チルーホスホネー）　８．０　ｇ（４５ｍＭ　）及びジ
メチルホルムアミド１０ｍ１に溶解したナトリウムメチ
ラート（３０％）８．１　ｇ（４５ｍＭ）を、同時に徐
々に滴加する（色の増加及び温度上昇がウィツテイヒ反
応の開始を示す）。寥温で１２時間攪拌したのち、反応
混合物を氷水に注加し、沈殿した固形物を吸引濾過する
。粗生成物を水でよ（洗浄したのち乾燥し、エタノール
から再結晶する。１０−シアノメチレン−４゜５−ジヒ
ドロ−チェノ（４，３−ｅ〕ペンシーアゼピン−４−オ
ンが無色結晶として８．８ｇ（９１％）得られる。融点
〉２６５℃。

ｂ）トリフェニル−シアノメチル−ホスホニウムクロリ
ドをジメチルホルムアミドに溶解しておき、これに３０
％ナトリウムメチラート溶液の１モル当量を滴加するか
、あるいは１モル当量の水素化ナトリウムを添加し、続
いて４．５−量を添加する。反応混合物を５０〜８０℃
で５〜８時間攪拌したのち、氷水に注加し、塩化メチレ
ンで数回抽出する。乾燥し、そして有機相を蒸発濃縮し
たのち、粗生成物をエタノールから再結晶する。融点２
６５℃以上の無色結晶が収率６５％で得られる。融点〉
２６５℃。

Ｂ、目的物質の製造シス−及びトランス−１０−シアノメチレン−４−（４
−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ［４，３−
ｅ］ペンシーアゼピンａ）　　１，１．２−　）、　ｙ
　りｏルｘり：ｙ１０　Ｑｍｌ中の１０−シアノメチレ
ン−４，５−ジヒドロ−チェノ（４，３−ｅ）ベンゾ−
アゼピン−４−オン（シス、トランス−異性体混合物）
　１１０．９　（４４ｍＭ　）に、オキシ塩化燐３０ｍ
Ａ！及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１．０　ｍｌを添加
し、窒素雰囲気中で還流下に０．５時間煮沸する。過剰
のオキシ塩化燐及びジメチルアニリンをオイルポンプの
真空で完全に留去したのち、残留物を塩化メチレンと水
の間で分配し、水相を塩化メチレンを用いて２回抽出し
、−緒にした有機相を希塩酸及び水でよく洗浄する。有
機相を乾燥したのち蒸発濃縮すると、次の反応に使用す
るに充分な純度を有する４−クロル−１０−シアノメチ
レン−チエノ〔４，５−ｅ〕ベンゾ−アゼピンが１１．
６ｇ（９８％）得られる。

この生成物１１．６　、！ｉ’　（４５ｍＭ　）をジメ
チルホルムアミド７Ｑｍｌに溶解し、Ｎ−メチルヒヘラ
ジン１０ｍ／（９０ｍＭ）及びトリエチルアミン１０ｍ
１０ｍ１（７５を添加しく強い発熱反応が起こる）、１
００℃で窒素中で２〜３時間攪拌する。暗色の均質な反
応混合物を冷却したのち氷水に注加し、淡黄色の粗生成
物である１〇−シアノメチレン−４−（４−メチル−ピ
ペラジン−１−イル）−チェノ（４，３−ｅ〕ペンシー
アゼピンを吸引Ｆ遇する。真空乾燥箱中で乾燥したのち
、粗生成物を活性炭を添加してエタノールから再結晶す
るか、あるいはカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、
展開剤塩化メチレン／メタノール９５１５　）により精
製する。淡黄色の１０−シアノメチレン−４−（４−メ
ｆルーピペラジンー１−イル）−チェノＣ４，３−ｅ〕
ぺ／シーアゼピンが、融点９０〜９２℃のシス、トラン
ス異性体混合物の形で１１．６ｇ（８１％）得られる。

ｂ）シス、トランス異性体を分割するため、この異性体
混合物をエタノールから分別結晶する。

第一分画として黄色結晶３．１ｇが単離され、これは薄
層クロマトグラム（シリカゲル、展開剤ドルオール／メ
タノール８５／１５　）によると、２．９ｇが結晶析出
する。これは薄層クロマトグラム（シリカゲル、展開剤
トルオ−ルーメタノール８５／１５　）によると、主と
して極性異性体すかう成る。

濃化された生成物ａ及びｂをさらにエタノールから再結
晶すると、実際上純粋なシス異°性体及びトランス異性
体が得られる。

Ｘ線構造分析は、ａの場合はシス異性体の、そしてｂの
場合はトランス異性体の１０−シアノメチレン−４−’
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（４ｊ
−ｅ〕ベンゾーアゼビ／であることを示している。融点
：シス異性体ａは１９１〜１９！ｌ’ｃ、トランス異性
体すは２２０〜２２１℃。

（ａ）　　　　　　　　　　（ｂ）実施例２シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（４−メ
チル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−チェノ［
４，３−ｅ”ｌベンゾ−アゼピンシス、トランス−１０
−シアノメチレン−４−（４−メチル−ピペラジン−１
−イル）−チェノ（４，３−ｅ）ベンゾ−アゼピン（実
施例１参照）２．８ｇ（８，４ｍＭ）を熱エタノール１
００　ｍｌに溶解し、３０％過酸化水素１．５　ｒｎｌ
を添加する。５時間還流加熱したのち、過剰の過酸化水
素を、反応混合物に添加された小さい白金板を用いて２
時間還流加熱することにより分解する。濾過したのち、
Ｆ液を蒸発濃縮し、得られたＮ−オキシドをカラムクロ
マトグラフィ（シリカゲル、展開剤塩化メチレン／メタ
ノール９５１５）により精製する。黄色結晶が１．８　
ｇ（６６％）単離される。

実施例１及び２と同様にして、対応する置換アミンを使
用して下記の化合物が得られる。

３、シス、トランス−７−クロル−１０−シアノメチレ
ン−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ［
４，３−８〕ペンシーアゼピン３ａ、シス−７−クロル−１０−シアノメチレン−４−
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ［４，
３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン６ｂ、トランス−７−クロル−１０−シアノメチレン−
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ（
４，５−ｅ〕ベンゾ−アゼピン４、シス、トランス−７−フルオル−１０−シアノメチ
レン−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノ（４，３−ｅ）ベンゾ−アゼピン５、シス、トランス−７−メチル−１０−シアノメチレ
ン−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェ
ノ［：４．３−ｅＥベンゾ−アゼピン６、シス、トランス−７−ドリフルオルメチルー１０−
シアノメチレン−４−（４−メチル−ピペラジ／−１−
イル）−チェノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン７、シス、トランス−７−メドキシー１０−シアノメチ
レン−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノＣ４，３−ｅ〕ぺ／シーアゼピン８、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−ピペ
ラジン−１−イル）−チェノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−ア
ゼピン９、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（４
シエチルービベラシン−１−イル）−チェノ〔４，３−
ｅ）ベンゾ−アゼピン１０、シス、トランス−１０−シ
アノメチレ／−４−（Ｎ’−メチル−ホモピペラジン−
１−イル）−チェノＣ４，５−ｅ〕ベンゾ−アゼピン１１、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（
２−ピペリジン−１−イルーエチル−アミノ）−チェノ
［４，３−ｅ］ベンゾ−アゼピン１２、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（
２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−チェノＩ：４．
３−ｅ〕ペンシーアゼピン１３、シス、トラン°スー１
０−シアノメチレン−４−（４−シクロプロピル−ピペ
ラジン−１−イル）−チェノ［４，３−ｅ〕ベンゾ−ア
ゼピン１４、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（
４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−
チェノＩ：４．３−ｅ〕ベンゾーアゼピン１５、シス、トランス−１０−シアノメチレン−４−（
４−プロピン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−チ
ェノ［４，３−ｅ］ベンゾ−アゼピン１６、トランス−６−クロル−１０−シアノメチレン−
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チェノ［
：４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン実施例１９製錠機を用いて常法により下記の組成の錠剤を製造する
。

実施例１の化合物（シス体）　　　　４Ｃ１１ｎ９とう
もろこし殿粉　　　　　　　１２０ｒｎ９ゼラチン　　
　　　　　　　　　　１３・５１ｎ９乳糖　　　　　　
４５■ エーロシル（顕微鏡的に微細な化学的に純粋な珪酸）　　　　２．２５■ばれいしょ殿粉
（６％のり状５　　　　６．７５■実施例２０常法により下記組成の糖衣錠を製造する。

実施例１の化合物（シス体）　　　２０η心物質　　　
　　　　　　　　　　６０ｒｎ９糖衣材料　　　　　　
　　　　　　６０■心物質は、とうもろこし殿粉９部、
乳糖３部及びルビスコールＶＡ６４（ビニルピロリドン
−酢酸ビニル共重合物６０　：　４０、Ｐｈａｒｍ、　
Ｉｎｄ。

１９６２．５８６参照）から成る。糖衣材料は、粗糖５
部、とうもろこし殿粉２部、炭酸カルシウム２部及びタ
ルク１部から成る。製造された糖衣錠に、続いて耐胃液
性の被膜をかける。

実施例２１実施例１の化合物（シス体）１０ｇを、食塩を添加して
水５０００ｍＡ！に溶解し、０．　Ｉ　Ｎ−ＮａＯＨ溶を用いてｐＨを６．０にして血液等張＾液を製造する。

この溶液を５　ｍｌずつアンプルに充填し、滅菌する。

出願人　バスフ・アクチェンゲゼルシャフト代理人　弁
理士　小　林　正　雄手続補正書（自発　）昭和６１年１り月？日

Claims

【特許請求の範囲】１、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基、トリフルオルメチル基又は１〜
３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、Ａはア
ミノ基−ＮＲ＾１Ｒ＾２で、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれが
結合する窒素原子と一緒になつて５員ないし７員の飽和
環を意味し、これは他の異種原子として１個の窒素原子
又は酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存
在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基
、アルキル基及びアルコキシ基中に１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくは
シクロアルキルメチル基又は２〜５個の炭素原子を有す
るアルキニル基により置換されていてもよく、そしてさ
らにＮ−オキシドの形の酸素原子により置換されていて
もよく、あるいはＡはアミノ基−ＮＨＲ＾３で、Ｒ＾３
は２〜７個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味
し、この場合アミン窒素原子は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基により置換されていてもよく又は５員な
いし７員の飽和環の構成部分であつてもよく、この環は
さらに他の異種原子として１個の窒素原子又は酸素原子
を含有してもよく、この場合存在する窒素原子は１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基又は２〜３個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル基により置換されていて
もよい）で表わされる４−置換１０−シアノメチレン−
チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン及びその生理的
に容認される酸付加塩。２、Ｒが水素原子、塩素原子又は弗素原子で、Ａがピペ
リジン、ピペラジン又はホモピペラジンの残基で、これ
は環窒素原子がメチル基、エチル基、β−ヒドロキシエ
チル基、シクロプロピル基又はプロピオニル基により置
換されていてもよく及び／又はＮ−オキシドの形で存在
してもよいことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。３、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼　II （式中Ｒは後記の意味を有し、そしてＺは求核性に脱離
する基を意味する）で表わされる化合物を、アミンＡＨ
（Ａは後記の意味を有する）と反応させ、そして得られ
た化合物を所望によりＮ−オキシドとなし及び／又は生
理的に容認される酸による酸付加塩にすることを特徴と
する、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基、トリフルオルメチル基又は１〜
３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、Ａはア
ミノ基−ＮＲ＾１Ｒ＾２で、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれが
結合する窒素原子と一緒になつて５員ないし７員の飽和
環を意味し、これは他の異種原子として１個の窒素原子
又は酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存
在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基
、アルキル基及びアルコキシ基中に１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくは
シクロアルキルメチル基又は２〜５個の炭素原子を有す
るアルキニル基により置換されていてもよく、そしてさ
らにＮ−オキシドの形の酸素原子により置換されていて
もよく、あるいはＡはアミノ基−ＮＨＲ＾３で、Ｒ＾３
は２〜７個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味
し、この場合アミン窒素原子は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基により置換されていてもよく又は５員な
いし７員の飽和環の構成部分であつてもよく、この環は
さらに他の異種原子として１個の窒素原子又は酸素原子
を含有してもよく、この場合存在する窒素原子は１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基又は２〜３個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル基により置換されていて
もよい）で表わされる４−置換１０−シアノメチレン−
チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン及びその生理的
に容認される酸付加塩の製法。４、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （式中Ｒは水素原子、ハロゲン原子、１〜３個の炭素原
子を有するアルキル基、トリフルオルメチル基又は１〜
３個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、Ａはア
ミノ基−ＮＲ＾１Ｒ＾２で、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれが
結合する窒素原子と一緒になつて５員ないし７員の飽和
環を意味し、これは他の異種原子として１個の窒素原子
又は酸素原子を含有してもよく、この場合追加として存
在する窒素原子は１〜３個の炭素原子を有するアルキル
基、２〜３個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基
、アルキル基及びアルコキシ基中に１〜３個の炭素原子
を有するアルコキシアルキル基、シクロアルキル環中に
３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基もしくは
シクロアルキルメチル基又は２〜５個の炭素原子を有す
るアルキニル基により置換されていてもよく、そしてさ
らにＮ−オキシドの形の酸素原子により置換されていて
もよく、あるいはＡはアミノ基−ＮＨＲ＾３で、Ｒ＾３
は２〜７個の炭素原子を有するアミノアルキル基を意味
し、この場合アミン窒素原子は１〜５個の炭素原子を有
するアルキル基により置換されていてもよく又は５員な
いし７員の飽和環の構成部分であつてもよく、この環は
さらに他の異種原子として１個の窒素原子又は酸素原子
を含有してもよく、この場合存在する窒素原子は１〜３
個の炭素原子を有するアルキル基又は２〜３個の炭素原
子を有するヒドロキシアルキル基により置換されていて
もよい）で表わされる４−置換１０−シアノメチレン−
チエノ〔４，３−ｅ〕ベンゾ−アゼピン及びその生理的
に容認される酸付加塩を有効成分として含有する治療剤
。