JPS5865292A - 新規なトリアゾロキナゾロン誘導体及びそれらの塩類、これらの製造法並びにこれらを含む組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なトリアゾロキナゾロン誘導体及びそれ
らの塩類、これらの製造法、これらを含む製薬組成物並
びに抗ヒスタミン及び抗気管支痙れん剤としての使用に
関する。

本発明の一特徴によれば、次式■ 〔ここで、Ｒ及びＩＰは同−又は異ｔｃっていてよく、
それぞれ水素若しくはハロゲン原子又はＣ１−３アルキ
ル、Ｃ１−３アルコキシ若しくはニトロ基を表わし、 Ｙハｃ、、アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃアル
ケニル、Ｃアリール又はＣ７−８アラ２−４　　　　　
　　　　　　　　　　　　　６−８−ルキル基を表わし
、 Ｂは直鎖又は分岐鎖状Ｃ１−３アルキレン基を表わし、 Ｘは次式 〔ここで、Ｒ１及び１（２は同−又は異なっていてよく
、それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ３−
８シクロアルキル基、Ｃ６−８アＩＪ　−ル若しくはア
ラールキル基、Ｃ２−４アミノアルキル基、モノ若しく
はジアルキル−アミノアルキル基（各アルキル部分は２
〜４個の炭素原子を含有する）又はピペリジノアルキル
、モルホリノアルキル若しくはピペラジニルアルギル基
を表わし、或いはＲ１とＲ２は、それらが結合している
窒素原子と共に、Ｃ４−８飽和単環又は二環状複素環式
環〔若しくは２個のメチル基で置換されていてもよく又
は酸素若しくは硫黄原子若しくはさらに窒素原子（Ｃｌ
−３アルキル若しくはヒドロキシアルキル基、Ｃ６−８
了り−ル若しくはアラールキル基又はＣ２−５アルコキ
シカルボニル基で置換されていてもよい）を含有してい
てもよい〕を表わす〕の基又は次式 ％式％ の化合物及びそれらの酸付加塩が際供される。

式Ｉにおいて、Ｒ及び（又は）Ｒ′がハロゲン原子を表
わすときは、これは、例えば、ふっ素、臭素又は好まし
くは塩素原子である。式■におけろアルキル基は、直鎖
又は分岐鎖状であってよい。

しかして、Ｃ１−６アルキル基には、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルカ含まれる。Ｙ、
ｉｔ、及び（又は）Ｒ２がＣ３−８シクロアルキル基を
表わすときは、これは例えばシクロプロピル、シクロペ
ンチル又はシクロヘキシル基テある。ＹがＣ２−４アル
ケニル基を表わすときは、これは例えばビニル又はアリ
ル基である。式■に存在できるＣ６８アリール及びアラ
ールキルＷｉＬ［は、例工Ｉｄ　フェニル、ベンジル及
びフェネチル基が含まれる。

Ｒ１及び（又は）Ｒ２が０２−４アミノアルキル基を表
わすときは、これは例えばアミノエチル基である。Ｒ１
及び（又は）Ｒ２がモノ又はジアルキルアミノアルキル
基（各アルキル部分は２〜４個の炭素原子を含有する）
を表わすときは、これは例えばメチルアミノエチル又は
ジメチルアミノエチル基である。Ｒ１及び（又は）Ｒ２
がピペリジノアルキル、モルホリノアルキル又はピペラ
ジニルアルキル基を表わすときは、これは例えばピペリ
ジノエチル、モルホリノエチル又はピペラジニルエチル
基である。

Ｒ１と１（２が、それらが結合している窒素原子と共に
、Ｃ４−８飽和単環又は二環状複素環式環〔１若しくは
２個のメチル基で置換されていてもよく又は酸素若しく
は硫黄原子若しくはさらに窒素原子（Ｃ１−３アルキル
若しくはヒドロキシアルキル基、Ｃ６−８アリール若し
くはアラールキル基又はＣ２−５アルコキシカルボニル
、例えばメトキシカルボニル若しくはエトキシカルボニ
ル基で置１（（されていてもよい）を含有していてもよ
い〕を表わすときは、これは例えばピロリジニル、ビイ
１１ジノ、２゜３、４．５．６．７−へキサヒドロアゼ
ピノ、３−アザビシクロ［３，２，２］ノノナン２．６
−ジメチルピペリジノ、３．５−ジメチルピペリジノ、
モルホリノ、チオモルホリノ又はピペラジン−１−イル
基である。

式■の化合物は、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化
水素酸、よう化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ
酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、
こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グリオキシル
酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸のようなアルカ
ンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸のヨウナ了り−ル
スルホン酸と酸付加塩を形成することができる。

一般式■の化合物及びそれらの酸付加塩は、有益な薬理
学的性質、特に抗ヒスタミン及び抗気管支痙れん活性を
持っている。そして、製薬用としては上記の塩類は生理
学的に許容できる酸付加塩であるが、他の酸付加塩も例
えば一般式■の化合物及びそれらの生理学的に許容でき
る酸付加塩の製造に使用できることが理解されよう。

本発明に従う好ましい化合物は、１１及びＲ１が同−又
は異なっていてよく、それぞれ水素若しくは塩素原子又
はメチル、メトキシ又はニトロ基を表わし、Ｙが０１−
６アルキル基又はシクロヘキシル、アリル、フェニル若
しくはベンジル基を表わし、Ｂがメチレン又はエチレン
基を表わすものである。

これらの好ましい化合物のうちで、さらに好ましいもの
は、Ｒ及びＲ′がそれぞれ水素原子を表わし、Ｙがメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、ｔ−７”チル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、アリ
ル、フェニル又ハペンジル基を表わし、Ｘがアミン、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミン、ジプロピルアミノ、ジ
イソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルア
ミノ、ブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、ピペリジ
ノエチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジノ、２，５゜
４、５．６．７−ヘキサヒドロアゼピノ、３−アザビシ
クロ［３，２，２’）ノナン、２．６−ジメチルピペリ
ジノ、３．５−ジメチルピペリジノ、モルホリノ、ピペ
ラジン−１−イル、メチルピペラジン−１−イル、ヒド
ロキシエチルピペラジン−１−イル、フェニルピペラジ
ン−１−イル又はエトキシカルポニルビベラジン−１−
イル基を表わす化合物である。これらの好ましい化合物
の中でも特に好ましいのは、Ｂがメチレン基を表わし、
Ｘがピロリジニル、ピペリジノ、２．３．４．５，６．
７−ヘキサヒドロアゼピノ、３−アザビシクロ（３，２
，２）ノナン、２．６−ジメチルピペリジノ又は３．５
−ジメチルピペリジノ基を表わす化合物である。

本発明に従う特に好ましい化合物は、下記のものである
。

１−ピペリジノメチル−４−エチル（１，２，４）トリ
アゾｏ（４３−ａ〕キナゾリン−５（’４Ｈ）−オン、 １−ピペリジノメチル−４−ｎ−プロピル〔１゜２、４
　’３　）リアゾロ［４，３−’ａ〕キナゾリンー５（
４Ｈ）−オン、 １−ピペリジノメチル−４−イソプロピル〔１゜２、４
　：］　）リアゾロ［４，３−ａ　）キナゾリン−５（
４Ｈ）−オン、 １−ピペリジノメチル−４−ｎ−ブチル［１，２゜４］
トリアゾロ（４，３，−ａ　］］キナゾリンー５４Ｈ）
−オン、 １−　（２，’　３．４．５．６．７−へキサヒドロア
ゼピノ）メチル−４−ｎ−ブチル〔１，２，４：］　）
リアゾロ［，４３−ａ〕キナシリｙ−ｓ　（４Ｈ）−オ
ン、１−ピペリジノメチル−４−アリル［：　１．２．
４　］トリアゾｏ　（４，３−ａ　：）　キナシリ”−
５（４Ｈ）−オン、及びこれらの酸付加塩。

一般式■の化合物は、例えば、下記の方法（本発明の他
の特徴をなす）により製造することができる。即ち、次
式■ （ここで、Ｒ，Ｒ’、Ｙ及びＢは先に定義した通りであ
り、Ｉ−Ｉａｌは塩素又は臭素原子を表わす）の化合物
と次式■ Ｔ（−Ｘ　　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（ここで
、Ｘは先に定義した通りである）の化合物との反応。

この反応は、トルエンのような有機溶媒の存在下に、そ
して随意にはアルカリ性試剤の存在下に具合よく行われ
る。

一般式■の化合物は、その製造方法と共に本発明の他の
特徴をなす新規な化合物である。

一般式■の化合物は、例えば、次式■ （ここで、ＲＳＲ’及びＹは先に定義した通りである） の化合物を次式■ １−１ａ　ｌ　−Ｂ−ＣＯ−Ｈａ　ｌ　１（Ｖ）（ここ
で、Ｂは先に定義した通りであり、Ｈａ　ｌ及びＨａｌ
ｌ　　は臭素又は塩素原子を表わす）の化合物と反応さ
せることにより得ることができる。式Ｖの化合物におい
て、Ｈａｌは好ましくは塩素原子である。この反応は、
ジメチルホルムアミドのような有機溶媒の存在下に、そ
して随意にはアルカリ性試剤の存在下に具合よく行われ
る。

上記の方法の別法によれば、一般式■の化合物は、次式
ｒｖａ （ここで、Ｒ，Ｒ’、Ｙ及びＢは先に定義した通りであ
り、Ｈａｌは先に定義した通りである）の化合物を環化
することにより得ることができる。

環化は、式ＩＶａの化合物を酸、例えばｐ−）ルエンス
ルホン酸の存在下に加熱することによって具合よく行う
ことができる。式ＩＶａの化合物自体は、例えば、先に
定義した通りの式■の化合物を、先に定義したような式
Ｖの化合物と反応させることにより製造し、式■ａの化
合物を単離してもよい。

しかして、一般式■の化合物は、式■の対応化合物から
直接に又は式ＴＶａの中間体を単離して得ることができ
る。

ＹがＣ２−４アルキル基を表わす一般式Ｉの化合物は、
また、ＹがＣ２−４アルケニル基を表わす式Ｉの対応化
合物を、例えば、パラジウムのような触媒の存在下に水
素を用いて水素化することによって具合よく製造するこ
ともできる。

一般式Ｉの化合物は、所望ならば、好ましくは当モル量
で酸と反応させることによってそれらの酸付加塩に変換
することができる。

一般式■の化合物は、知られていないときは、次式■ Ｉ （ここで、Ｒ及びＲ１は先に定義した通りである）の酸
又はそのエステル、例えば低級アルキルエステルを次式
■ Ｙ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ　　　　　　　　（■）（ここで、Ｙは
先に定義した通りである）の化合物と反応させて次式■ （ここで、ＲＳＲ’及びＹは先に定義した通りである） の化合物となし、次いでこれをヒドラジン水和物と反応
させて所望の式■の化合物とすることによって製造する
ことができる。

一般式■の化合物の多くは既知である。しかして、Ｒ及
びＲ１がそれぞれ水素原子を表わし且つＹがメチル、エ
チル又はベンジル基を表わす一般式■の化合物は、Ｃ０
Ａ、７０．１１Ｓ７１ｒに記載されており、またＲ及び
Ｒ′がそれぞれ水素原子を表わし且つＹがアリル又はフ
ェニル基を表わす一般式■の化合物はＣ，Ａ、　６ｊ、
、　ａ　３０７　ｇに記載されている。残りの一般式■
の化合物は、類似の方法で得ることができる。

また、一般式Ｉｖの化合物の多くは既知である。

しかして、例えば、Ｒ及びＲ１がそれぞれ水素原子を表
わし且つＹがメチル基を表わす化合物はＣ，Ａ。

８５．５６８１ｎに記載されている。Ｒ及びＲ１がそれ
ぞれ水素原子を表わし且つＹがアリル又はフェニル基を
表わす化合物も記載されていた。

一般式Ｉｖの化合物のいくつか、特にＹが０１−６アル
キル基を表わすものは、知られていないときは、次式■ Ｒ’ （ここで、Ｒ及びＲ１は先に定義した通りである）の化
合物を次式Ｘ Ｙ　−Ｎ＝　Ｃ＝　Ｏ（Ｘ） （ここで、Ｙは先に定義した通りである）の化合物と反
応させて次式Ｍ ４ （ここで、ＲＳＲ’及びＹは先に定義した通りである） の化合物を得、この化合物を次いで酸の存在下に加熱す
ることにより環化して次式Ｘ１ｆ（ここで、Ｒ，Ｒ１及
びＹは先に定義した通りである） の化合物を得、次いで式■の化合物をオキシ塩化りんと
反応させて次式■ （ここで、Ｒ，Ｒ’及びＹは先に定義した通りである） の化合物を得、次いでこれをヒドラジン水和物と反応さ
せて式■の所望化合物を得ることにより製造することが
できる。

一般式Ｍの化合物のいくつかは既知である。しかして、
例えば、Ｒ及び１％ｌがそれぞれ水素原子を表わし且つ
Ｙがｎ−プロピル又はｎ−ブチル基を表わす一般式Ｍの
化合物は、Ｃ１Ａ、５６．１４２８３ｂに記載されてい
る。また、一般式■の化合物のあるものも既知である。

しかして、例えば、Ｒ及びＲ１がそれぞれ水素原子を表
わし且つＹがｎ−プロピル又はｎ−ブチル基を表わす一
般式■の化合物はＣ，Ａ、５６．１４２８３ｂに記載さ
れており、またＲ及びＲ１がそれぞれ水素原子を表わし
且つＹがイソプロピル基を表わすものもＣ，Ａ、７０．
４１４１ｑに記載されている。

一般式■の中間体の製造は、下記の実施例に記載する。

前述のように、一般式■の化合物及びそれらの生理学的
に許容できる酸伺加塩は、有益な薬理学的性質を持って
いる。試験した化合物は顕著な抗ヒスタミン及び杭気管
支痙れん活性を持っている。

このような化合物は、喘息、気管支炎及びアレルギー性
障害の治療に有用である。

薬理学的活性は下記のように例示できる。

体重３５０〜６５０ｇの雄の１）ｕｎｋｉｎ　Ｔ−１ａ
ｒｔｌｅｙ種モルモットをウレタン（２５％　ｗ／　ｖ
　ｇ留水溶液をＺＯｍｅ　／　ｋｇ、腹腔内）で麻酔さ
せた。準備はＫｏｎｓｅｔｔ及びｌ’（ｏｓｓｌｅｒ両
氏により報告されている。

動物は、−行程ａ　ｍｌ、の容積及び毎分５２回の回数
の空気ポンプにより通気して水柱１０確の肺膨張圧を保
持した。

Ｓｔａｔｈａｍ式血圧トランスジューサーとデバイス部
２レコーダーに接続させた右の頚動脈に入れたカニユー
レにより血圧を測定した。

薬剤は挿管した左の頚静脈により投与し、０．９％ｗ／
ｗ　ＮａＣｔ　　蒸留水溶液ｏ、　１ｍｌと共に流し込
んだ。被検化合物は、アゴニストとして用いたヒスタミ
ンの直前に投与した。

呼吸の変化は、５Ｅ９０５）ランスジューサー／コンバ
ーターに接続され、そしてこれをデバイス部２レコーダ
ーに接続してなる差動トランスジューサーにより記録し
た。

参考資料： Ｈ，Ｉぐｏｎｚｅｔｔ　　、　　　Ｒ，Ｒｏｓｓｌｅｒ
　　氏　、　　Ａｒｃｈ、　　ｅｘｐ。

Ｐａｔｈ、Ｐｈａｒｍａｋｏｌ　ｏ７１　、１１９５（
１９４０）表Ｉに示した結果は、ヒスタミン誘発気管支
収縮を肺の空気容積で表わして５０％まで減少させるの
に要する各被検化合物の有効薬量を示している。

Ｂ）　肺！入巴４．−て−ライ−了−４７−久μｍ抵−
坑の押ｊ−笈−（ＲＭＧ＞一体重４００〜６５０ｇの雄
のＤｕｎｋｉｎ　Ｈａｒｔｌｅ３’種モルモットをヒプ
ノルム（１ｒｎｌ／に＆、筋肉内）とバリウム（５■／
　ｋｇ　、腹腔内）との組合せにより麻酔させた。気管
に挿管した。被検化合物を投与するために右の頚静脈に
、そして血圧を測定するために左の頚動脈にそれぞれカ
ニユーレを挿入した。

動物には６〜８ｄの呼吸気容積で通気し、水柱１０〜１
２儒の膨満圧力を得た。呼吸速度を毎分４０〜５０回に
調節した。動物は、ガラミントリエチオジド（４ｍ９７
ｋｇ、静脈内）で予備処理して呼吸筋の麻痺を維持した
。通風機の吸入管部ＶＣ０２富化な行った。

呼吸抵抗を強制撮動により測定した（　Ｃ１ａｙ　及び
Ｉ４ｕｇｈｅｓ　両氏、１９８０年報告）。圧力の正弦
波形を一定の肺容積での流れで除して抵抗変化を検出し
た。正弦波の生成を圧カドランスジューサー、呼吸速度
描写器及び差動圧カドランスジューサーを介して６〜７
Ｈｚで駆動されるラウドスピーカ−により行なって波形
の圧力及び流量貢献度を検出した。抵抗の瞬間的な分析
はアナログ装置により行い、そしてデバイスＭ４レコー
ダー上に図示した。

薬剤及び活性の分析は、Ｋｏｎｚｅｔｔ　−Ｒｏｓｓｌ
ｅｒ　　のの方法について記載した通りである。

参考資料： Ｔ、Ｐ、Ｃ１ａｙ　、　ＪｌＭ、Ｂ、Ｈｕｇｈｅｓ氏、
Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ。

１（旦、４２７−４３７（１９８０） 表ＩＩＣ示した結果は、ヒスタミン誘発抵抗変化を５０
チまで減少させるのに要する各被検化合物の有効薬量を
示す。

表■ ０１２ ４２．０ ？、：３ １０　　　　　１．９７ １１８ １２　　　　１．３ １４　　　　２．９ １９　　　　０．１Ｂ５ ２０　　　　０．８ １ ２．８［昌　　　　°パ ２３　　　　　＞１　　　　　　１．０２４　　　　２
．７６　　　　　１．８２５　　　　５．０　　　　　
３．５ ２６　　　　　３．７５　　　　　１．０７０８ ２９　　　　０．３５　　　　　０．５３０　　　　　
　　　　　　１．０ ３１　　　　　０．５８ ３３　　　　０．３１ な式Ｉの化合物又はそれらの生理学的に許容できる酸と
の付加塩の少なくとも１種を活性成分として含み、そし
て製薬用担体又は補助剤も含む製薬組成物が提供される
。

製薬上投与するためには、一般式■の化合物及びそれら
の生理学的に許容できろ酸付加塩は、固体又は液体状で
、そして随意であるが他の活性成分と組合せて慣用のル
・を剤中に配合することができる。これらの組成物は、
例えば、経口、直腸又は非経口（局所も含めて）投与に
適した形態で提供できる。好ましい形態は、例えば、錠
剤、被覆錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、エーロゾル、
生薬、例鍬ば注射用溶液を包含する。

活性成分は、製薬組成物これらの製薬組成物に一般に使
用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクト
ース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバタ
ー、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪
物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の発射剤、
各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存剤中
に配合することができる。

好ましくは、組成物は有効量単位として処方し、そして
各単位は一定量の活性成分を供給するように適合させる
ことができる。成人に対して好適な薬用量は、２η〜１
ｇ１好ましくは２η〜１ｇの活性成分を含有する。毎日
の経口薬量は、用いる化合物、治療患者及び疾病によっ
て変り得るが、例えば、成人で１日当り２ｒｖ〜２ｇで
あろう。

下記の例は本発明を例示するもので、何らそれを制限し
ない。

製造１ Ａ）　　２−ヒドラジノ−３−ｎ−プロピルキナゾリン
−４（３Ｈ）−オン（例１〜１８における式■の出発化
合物として使用）を下記のように製造した（方法ａ） アントラニル酸メチル（１５９ｇ、１．０５３モル）、
トリエチルアミン（５ｍＪ）及びイソシアン酸ｎ−プロ
ピ＃（１３４ｇ、　ｔ　５　ｓモル）　ヲ石油エーテル
（６０〜８０℃、７０’０ｍ１）に加えテｔｘる混合物
を、Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣｌＴ２Ｃ１２、シリカ）がアントラ
ニル酸メチルの残存を示さなくなるまで、１７時間加熱
還流した。混合物を冷却し、生じた沈殿を沢過し、少量
の冷石油エーテルで洗い、室温で真空乾燥した。収量２
３６ｇ、９５チ。融点１０１５〜ｊ０２．５℃。

工程Ｂ：３−ｎ−プロピルキナゾリン−２，４（ＩＮ−
（Ｎ’−ｎ−プロピルカルバモイル）アントラニル酸メ
チル（２３２ｇ、０９８３モル）と濃塩酸（７５ｏｍ／
）をエタノール（１１りニ加エテなる混合物を、Ｔ　Ｌ
　Ｃ（Ｃａ１２Ｃ１２＋５％ＭｅＯＨ、シリカ）が出発
物質が残存しないことを示すまで３時間加熱速流した。

次いで混合物を冷却し、生成物を結晶化させた。生成物
を沢過し、エーテルで洗い、真空乾燥した。収量１８６
ｇ、９３％。融点１８８〜１８８．５℃。

工程Ｃ：２−クロル−３−ｎ−プロピルキナゾリン−４
（３Ｈ）−オン ３−ｎ−プロピルキナシリｙ　−２，４（１Ｈ、３■■
）−ジオン（１８１ｇ、０８８７モル）とオキシ塩化り
ん（１２ｏｏｍＡりを２日間加熱速流した。

するとＴ　Ｌ　Ｃ（８１０２、ＣＪ（２Ｃ’　２　／　
２　ｑｂＭｅＯＨ）　　が出発物質の大部分がなくなっ
たことを示１−だ。

ＴＬＣは、ピペットにより反応混合物の少量を氷水に加
え、０℃でＰＯＣＩ、の加水分解を生ぜせしめ（１５分
）、次いでその冷溶液をクロロホルムで抽出することＫ
よって行った。

実験すると、ＴＬＣプレートからは、作業／ＴＬＣ操作
中にイミノクロリドの加水分解から生じる少量の原料ジ
オンを示すことが予期され得る。

次いで、温度を５０°Ｃ以下に保ちながら水ポンプを用
いて過剰ＰＯＣｌ３０犬部分を蒸発させ、残留混合物（
４００ｍＪ）を４　ｋｇの氷水にかきまぜながら注意深
く注いだ。この混合物を０℃で３０分間保ってＰＯＣＩ
、の加水分解を起らせた後、混合物を約０℃でクロロホ
ルムにより抽出した（２回）。

次いでクロロホルム溶液を乾燥しく　Ｍｇ５０４）、’
　濾過し、蒸発させて粗製の固体とし、これはそれ以上
精製することなく用いた。

エ！１旦：不二］も」−５２−４ニー３二」−一乙且ｙ
々−代オー粗製固体のイミノクロリドをヒドラジン水和
物（４ｏｏｍ／）と共にエタノール（８０ｏｍｌ）に溶
Ｈし、コノＡ　合物ヲＴ　Ｌ　Ｃ（Ｓ　ｉ０２、ＣＩＩ
、、Ｃ１２／　２％ＭｅＯＨ）　　がイミノクロリドの
残留を示さなくなるまで２時間加熱還？＋Ｉｆ、させた
。水（ｓｏｎｍｌ）を加え、この混合物を冷却し、生成
物の結晶沈殿を生じさせた。この沈殿を’６ｉ過し、水
で十分に洗い、次いで真空下にＰ２Ｏ５−ヒで乾燥した
。収量１５８Ｉ、全体で８２％。淡黄色固体。ＭＰｔ１
２５−８℃。

Ｉ４側−１ ７６１，１４４Ｂ、１４８２．１５６８．１５８３．１
６８０．３１２０ Ｂ）２−ヒドラジノ−３−ｎ−プロピルキナゾリン−４
（３Ｈ）−オンの製造で用いた方法と類似の方法を用い
るが、ただし式（■）の対応化合物から出発して、２−
ヒドラジノ−３−イソプロピルキナゾリン−４（３Ｈ）
−オンを５７チの収率で得た。融点１２３−４℃。

ＩＲ歯−１ ７７５，１３１５，１３７０，１４８０，１５８５，１
６８０，６３２０ Ｃ）　　２−ヒドラジノ−３−ｎ−プロピルキナゾリン
−４（３Ｈ）−オンの製造で用いた方法と類似の方法を
用いるが、ただし式（ＩＸ）の対応化合物から出発して
、３−ｎ−ブチル−２−ヒドラジノキナゾリン−４（３
Ｈ）−オンを３３係の収率で得た。

ＩＲ儒−１ ７７０，１０６０，１１４０，１４８０，１５７０，１
５９０，１６８０，３２９０製造２ Ａ）３−ベンジル−２−ヒドラジツギナシリン＝４　（
３Ｈ）−オン（例３２において式（ＴＶ）の出発化合物
として使用）を下記のように製造した（方法ｂ）。

アントラニル酸（２２，５ｊ９．０．１６５モル）をエ
タノール（無水、３ｏｏｍｌ）に懸濁させ、イソチオシ
アン酸ベンジル（２５，９，０，１６８モル）をこれに
加えた。混合物を２時間加熱還流させ、次いで冷却し、
沢過ｌ〜、エーテルで十分に洗い、Ｐ２Ｏ，上で真空乾
燥した後、１３．７ｇの生成物を得た。３１％収率、融
点（毛管法）２５５−４℃。

３−ベンジル−２−チオキナゾリン−２，４（１Ｈ、３
Ｈ）−ジオン（１３，３ｇ、００５モル）をエタノール
（１６ｏｍｌ）に懸濁させ、ヒドラジン水和物（１ｏｍ
／）をこれに加えた。混合物を３時間加熱還流させ、そ
の間に生成物が晶出した。生成物を濾過し、少量のアル
コールとエーテルで洗い、次いで乾燥して８．４ｇの生
成物を得た。母液をさらに加熱し、次いでエタノール溶
液を蒸発させることによって二次収量を得た。これを濾
過し、乾燥して１２５．９の生成物を得た。合せて９．
６５ｇ、７１％収率、融点（毛管法）　１ｓｓ−ａ℃。

ｌＲｎ−’ １２８６、１４５０、１４７７、１　５２０−１６１０
、１６８８、２３００−３７００Ｂ）３−ベンジル−２
−ヒドラジノキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造で用
いた方法と類似の方法を用いるが、ただし式（ＶＩ）の
対応化合物から出発して、６−エチル−２−ヒドラジノ
キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを得た。

工程Ａ：１−クロルメチル−４−ｎ−プロピル２−ヒド
ラジノ−３−ｎ−プロピルキナゾリン−４（３Ｈ）−オ
ン（１５６ｇ、０．７２モル）をジメチルホルムアミド
（５０ｏｍ／）に懸濁させ、混合物を水浴で冷却させな
がら塩化クロルアセチル（９０ｐ、０．８０モル）を少
量づつ加えた。添加が終ったならば、混合物を熱い水浴
上で３時間加熱した。Ｔ　Ｌ　Ｃ（５Ｉ０２、ＥｔＯＡ
ｃ　）　　は、出発物質も中間体も残存しないことを示
した。生じた混合物を水（１１）／酢酸エチル（１，ｇ
）／ジクロルメタン（５００ｍＡりに注いだ。有機層と
水性層を分離し、水性相を再び酢酸エチル（２×５００
　ｍｌ　）で抽出した。次いで一緒にした有機層を２回
水洗しく　２　Ｘ　５０　ｏ　ｍ、ｌ　）で抽出し、乾
燥しく　Ｍｇ５０４）　、濾過し、蒸発した。結晶残留
物をエーテルですり砕き、濾過し、エーテルで洗い、最
後にＰ２Ｏ５−”で真空乾燥した。

収量１４６ｇ、７４チ、融点（毛管法）１４１−４５°
ｃ。

１−クロルメチル−４−ｎ−プロピル（１，２，４］ト
リアゾｏ　［４，３−ａ　］　キナシリｙ−ｓ（４Ｈ）
−オン（１１１，９，０，４０モル）をトルエン（５０
０ＩｎＡり１７懸濁させ、ピリジン（７３，６（９，０
８７モル）を加えた。混合物を２時間加熱還流したが、
Ｔ　Ｌ　Ｃ（５ｉ０２、ＥｔＯＡｃ　）　　は出発物質
が残存しないことを示した。混合物を水（１／）／酢酸
エチル（１１）に注ぎ、振盪した。層を分離させた後、
水性層をさらに酢酸エチルで抽出した（２×２５０１ｎ
ｌ）。次いで、−緒にした有機層を１回水洗しく　５０
　ｏｍｌ）、乾燥しく　Ｍｇ５０４）　、濾過し、蒸発
した。結晶生成物を得、これをエーテルで砕き、濾過し
、エーテルで十分に洗った後、Ｐ２Ｏ５上で真空乾燥し
た。遊離塩基の収量１０８．６９に次収量４，５ｇ、合
計収率８６．５％、ＭＰｔ（毛管）１６０−６６℃。

堪酸塩へ９１−水１ 遊離塩基（１１ｇ）を熱”ノ　”（５０ｏｍｌ）に溶解
し、ＭＣＩ／Ｅｔ２０を加え、続いてエーテルを加えた
。かきまぜると塩が晶出し、こ、れを沢過し、真空乾燥
した（　８４．４９　）。さらに母液から２０ｇの収量
を得た。合計収ｔ　（１０４，４、！ｉ’　）をエーテ
ルを加えた熱エタノールから再結晶した。

結晶生成物を沢過し、エーテルで十分に洗い、真空乾燥
した。全ての痕跡量を除去するためには塩を７０℃で真
空乾燥することが必要であることがわかったが、次いで
台上で放置すると乾燥塩は、−水塩が生成するまで大気
から水を吸収した。管路重量１００．６，９．７７．５
％収率、融点（毛？Ｊ）２１０−１６℃。

例２〜４２ 工程Ａ 例１の工程Ａで用いた方法と類似の方法を用い、そして
式■の対応化合物から出発して、下記の表■に示すよう
な、Ｈａｌが塩素原子を表わす式１■の化合物を製造し
た。

下記の表■及びＩＩＩにおいて、「方法ａ」は、式■の
対応化合物が製造１に記載のようにして式■の化合物か
ら製造されたことを示し、また「方法ｂ」は、式■の対
応化合物が製造２に記載のように式■の化合物から製造
されたことを示す。

また、例３５の工程Ａで製造した４−アリル−１−（２
−クロルエチル）［１，２，４）　）リアゾロ［４，３
−ａ　］］キナゾリンー５４）Ｔ）−オンは、以下に示
すようにして製造した。この方法は表■においで「方法
ｄ」という。

一オン ３−７　リＡ、　−２−ヒドラジノキナソリン−４（３
Ｈ）−オン（４，５ｏｐ、１０．０２０８％＃）と無水
炭酸カリウム（５，７５，９，０，０４１６−Ｅ：’ｋ
、２当量）をクロロホルム（１ｏｏｒｎｌ）に加えテ室
温でかきまぜた混合物に塩化３−クロルプロピオ＝／Ｉ
／（２，ｚｍｌ、　２．９１９．　Ｑ、０２３モル、１
．１当量）を添加した。はとんど直ちに沈殿が現われ、
そして１時間後に・、かきまぜた混合物に水（５０ｄ）
を添加して炭酸カリウムを溶解した。混合物を沢過した
。生成物を水洗しく２回）、次いでエーテルで洗い（２
回）、エタノールより再結晶し、８０°ＣでＰ２Ｏ５上
で真空乾燥した。

収量５．７９９　（９１％）、ＭＰｔ１５１−１５３℃
０６−アリル−２−（２−（３−クロルプロピオニル）
ヒドラジノコキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５，６０
ｇ、０．０１７３モル）とｐ−）ルエンスルホン酸水利
物（１０■）をエタノール（３００ｍ１　）に加えてな
る混合物を、ＴＬＣが出発物質が残存しないことを示す
まで、１７時間還流した。

溶媒を蒸発させ、残存黄色油状物をジクロルメタンに溶
解し、水で洗い（２回）、乾燥しく〜ＩｇＳＯ４）、沢
過し、蒸発させた。生じた固体をキーゼンゲル６０と溶
離剤としてのＣ１’１２Ｃ１２＋１％ＭｅＯＴ−Ｊを用
いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで最
後にエタノールより再結晶した。

収量２．ｓ２ｓｇ（５３％）、ＭＰｌ　　１４２．５−
１４４℃。

工程Ｂ 例１の工程Ｂで用いた方法と類似の方法を用い、そして
式■の対応化合物から出発して、下記の表■に示すよう
な例１〜３５及び６８〜４２に従って下記の式Ｉの化合
物を製造した。

例３７の生成物は下記のように製造した。

１−クロルメチル−４−メチル〔１２，４〕トリアゾｏ
　（４，３−ａ　：）　キナゾリン−ｓ　（４Ｈ）−オ
ン（ｔ５．Ｆ）をアセトン（３ｏ＋ｍ）中でイミダゾリ
ジンチオン（［Ｌ７Ｐ）と共に１６時間加熱還流した。

生成物が還流期間中に晶出し、そ、してこれを沢過し、
アセトンで洗い、真空乾燥した。収量ｔ９５ｐ、９２チ
、ＭＰｔ２４５−５０℃（分解）（ＥｔＯＨ／　Ｅｔ２
０　　より再結晶）。

例３６の生成物は例３７と同様に製造した。

例１〜４２で製造された式■の化合物の微量分析を表■
に示す。

６ ７７７一 例４３：１−ピペリジノメチル−４−ｎ−プロピ例３３
に記載のように製造した４−アリル−１−ピペリジノメ
チル［１，２，４］　）リアゾロ〔４，３−ａ）Ｖ−ナ
ゾリｙ−５（４Ｈ）−オフ　（５，０ｇ、遊離塩基）を
クロロホルム／エタノール（ＳＯ：５０．３００ｍ１）
に懸濁させ、これに５４　Ｐｄ／Ｃ（５００〜）を加え
た。生じた混合物を理論量の水素が吸収されるまで室温
で１５時間水素化した。

次いで混合物を沢過し、蒸発させてｎ−プロピル遊離塩
基を無色固体として得た。この遊離塩基を例１と同様に
して塩酸塩、−水和物に変換させた。

そのように得られた生成物は、融点、ＩＲ及びＮＭＲに
関して、例１で得た生成物と同等であった。

例Ａ 下記の処方に従う錠剤を調製した。

例１の化合物・・・・・・・・・・・・１５Ｔｎ９補助
剤　　・　・　・　・　・　１錠１００■までとするに
要する憧（補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、メル
ク、ステアリン酸マグネシウム） 例Ｂ 投与量ごとに発射されるエーロゾルを調製した。

例１の化合物・・・・・・・・・・・・２ｍ９乳化剤　
・・・・・・・・・・・・・・０．１５１＋１ｉｉＪ発
射剤　・・・・・・・・・・・・・・５０１ψ例Ｃ 下記の処方に従うシロップ剤を調製した。

例１の化合物・・・・・・・・・・・・０．３ｇ香料及
び甘味料・・・・１ｎｏｍｅとするに要する量第１頁の
続き ＠発　明　者　ディピッド・アラン・ロウランズ イギリス国ウィルドジャー・マ ームズベリ・クルドウエル・ワ イク・ハウス（番地なし） ０発　明　者　ステイーブン・クレメンツ・ジューリ イギリス国ウィルドジャー・ニ ア・スウインドン・ブロード・ ブランストン・ハイ・ストリー ト５６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１次の一般式Ｉ ／ 〔ここで、Ｒ及びＲ１は同−又は異なっていてよく、そ
   れぞれ水素若しくはハロゲン原子又はＣ１−３フルキル
   、Ｃアルコキシ若しくはニトロ基を表−３ わし、 ＹはＣアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−６ Ｃアルケニル、Ｃ−アリール又はＣ７−８アラ２〜４　
   　　　　　　　　　　　　　　６８−ルキル基を表わし
   、 Ｂは直鎖又は分岐鎖状Ｃアルキレン基を表−３ わし、 Ｘは次式 〔ここで、Ｒ１及びＲ２は同−又は異なっていてよく、
   それぞれ水素原子、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ３−８
   シクロアルキル基、Ｃ６−８了り−ル若しくはアラール
   キル基、Ｃ２−４アミノアルキル基、モノ若しくはジア
   ルキル−アミノアルキル基（各アルキル部分は２〜４個
   の炭素原子を含有する）又はピペリジノアルキル、モル
   ホリノアルキル若しくはピペラジニルアルキル基を表わ
   し、或いはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素原
   子と共に、Ｃ４−８飽和単環又は二環状複素環式環〔１
   若しくは２個のメチル基で置換されていてもよく又は酸
   素若しくは硫黄原子若しくはさらに窒素原子（Ｃアルキ
   ル若しくはヒドロキシアル−３ キル基、Ｃ６−８了り−ル若しくはアラールキル基又ハ
   Ｃ２−５アルコキシカルボニル基で置換すれていてもよ
   い）を含有していてもよい〕を表わす〕 の基又は次式 ］ ％式％ の化合物及びそれらの酸伺加塩。 （２）Ｒ及びＲ１が同−又は異なっていてよく、それぞ
   れ水素若しくは塩素原子又はメチル、メトキシ又はニト
   ロ基を表わし、ＹがＣ１−６アルキル基又はシクロヘキ
   シル、アリル、フ１ヱニル若シ＜はベンジル基を表わし
   、Ｂがメチレン又はエチレン基を表わす特許請求の範囲
   第１項記載の式■の化合物及びそれらの酸付加塩。 （３１Ｒ，及びＷがそれぞれ水素原子を表わし、Ｙがメ
   チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
   ル、ｔ−７”チル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシル、ア
   リル、フェニル又はベンジル基ヲ表わし、Ｘがアミン、
   ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、
   ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチル
   アミノ、ブチルアミノ、シクロへキシルアミノ、ピペリ
   ジノエチルアミノ、ピロリジニル、ピペリジノ、　　２
   ．５．４．５．６゜７−へキサヒドロアゼピノ、３−ア
   ザビシクロ（３，２，２）ノナン、２．６−ジメチルピ
   ペリジノ、３．５−ジメチルピペリジノ、モルホリノ、
   ピペラジン−１−イル、メチルビペラジン−１−イル、
   ヒドロキシエチルピペラジン−１−イル、フェニルヒヘ
   ラジンー１−イル又はエトキシカルボニルビベラジン−
   １−イル基を表わす特許請求の範囲第２項記載の化合物
   及びそれらの酸付加塩。 （４）Ｂがメチレン基を表わし、Ｘがピロリジニル、ピ
   ペリジノ、２．　！ｌ、　４．５．６．７−へキサヒド
   ロアゼピノ、３−アザビシクロ［３，２，２］ノノナン
   ２，６−ジメチルピペリジノ又は３．５−ジメチルピペ
   リジノ基を表わす特許請求の範囲第６項記載の式Ｉの化
   合物及びそれらの酸付加塩。 （５）　　化合御名が下記の通りの特許請求の範囲第１
   項記載の式■の化合物。 １−ピペリジノメチル−４−エチル（１，２，４）トリ
   アゾｏ　（４，３−ａ　’：ｌ　キナシリｙ−ｓ　（４
   Ｈ）−オン、 １−ピペリジノメチル−４−ｎ−プロピル〔１゜２、４
   　）　）リアゾロ［４，３−ａ　：］］キナゾリンー５
   ４Ｈ）−オン、 １−ピペリジノメチル−４−イソプロピル〔１゜２、４
   　）　）リアゾロ（４，３−ａ　）キナゾリン−５（４
   Ｈ）−オン、 １−ピペリジノメチル−４−ｎ−ブチル［１，２゜４］
   トリアゾロ（４，３−ａ　）キナゾリン−５（４Ｈ）−
   オン、 １−　（２，３，４，５，６，７−へキサヒドロアゼピ
   ノ）メチル−４−ｎ−ブチル（１，２，４）　）リアゾ
   ロ（４，３−ａ　］　キナシリ７−５　（４Ｈ）−オン
   、１−ピペリジノメチル−４−アリル［１，２，４］ト
   リアゾｏ　（４，３−ａ　］　キナシリ７−５　（４Ｈ
   ）−オン、及び これらの酸付加塩。 （６）特許請求の範囲第１項記載の式■の化合物を製造
   するにあたり、次式■ （ここで、Ｒ，ｌ（’　　及びＹは特許請求の範囲第１
   項記載の通りである） の化合物を次式■ Ｈａ　ｌ　−Ｂ−ＣＯＨａ　ｌ　＋　　　　　　　　　
   　ｆｆ）（ここで、Ｂは特許請求の範囲第１項記載の通
   りであり、Ｈａｌ及びＨａ　１１　　は臭素又は塩素原
   子を表わす） の化合物と反応させ、所望ならば次式■ａ（ここで、Ｒ
   ，Ｒ’、Ｙ及びＢは特許請求の範囲第１項記載の通りで
   あり、Ｔｌａ　ｌは先に定義した通りである） の中間体化合物を単離し、これを環化して次式■−１ａ
   ｌ ／ （ここで、Ｒｌｆｉｌ、　Ｙ及びＢはｌ涛［Ｆｆ請求の
   範囲第１項記載の通りであり、Ｈａｌは先に定義した通
   りである） の化合物を得、次いでこの式■の化合物を次式１■Ｌｌ
   　　−Ｘ　　　　　　　　　　（ＩＩＴ）（ここで、Ｘ
   は特許請求の範囲第１項記載の通りである） の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得、所望ならば得
   られた式Ｉの化合物をげん化することを特徴とする式■
   の化合物及びそれらの塩の製造方法３（力　式Ｖの化合
   物においてＨａｌ及びＨａ　ｌ　＋　　のいずれか一方
   又は両方が塩素原子を表わし、式■の化合物と式Ｖの化
   合物の反応が有機溶媒の存在下に、そして随意であるが
   アルカリ性試剤の存在下に行われ、 式ＩＶａの化合物の環化が酸の存在化にそれを加熱する
   ことによって行われ、 式■の化合物と式■の化合物の反応が有機溶媒の存在下
   に、そして随意であるがアルカリ性試剤の存在下に行わ
   れることを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方法
   。 （８）ＹがＣアルキル基を表わす特許請求の範−４ 門弟１項記載の化合物を製造するにあたり、ＹがＣ２−
   ４アルケニル基を表わす式Ｉの対応化合物を水素化する
   ことからなる該化合物の製造方法。 （９）ＹがＣ２−４アルケニル基を表わす式■の化合物
   の水素化が触媒の存在下での水素を用いて行われること
   を特徴とする特許請求の範囲９Ｉｆ、８項記載の方法。 ０１１１　　人又は人以外の動物の治療用薬剤としての
   特許請求の範囲第１項記載の弐Ｉの化合物及びそれらの
   製薬上許容できる酸付加塩。 ０１）特許請求の範囲第２〜５項のいずれかに記載の式
   ■の化合物及びそれらの製薬上許容できる酸付加塩より
   なる特許請求の範囲第１０項記載の薬剤。 （１２＋　　特許請求の範囲第６項記載の弐■の化合物
   及びそれらの製薬上許容できる酸付加塩よりなる特許請
   求の範囲第１０項記載の薬剤。 （１３１特許請求の範囲第１０〜１２項のいずれかに記
   載の薬剤又はそれらの製薬上許容できる酸付加塩の少な
   くとも１ｗ４を活性成分として含む製薬組成物。 （１４１次式■ Ｈａｌ ／ （ここで、Ｒ，Ｒ１，Ｙ及びＢは特許請求の範囲第１項
   記載の通りであり、Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わす
   ） の化合物。