JPS6220192B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、にちにちか二量体アルカロイド・ア
ンヒドロ誘導体に関するものであり、このものは
有糸分裂抑制剤として、あるいは腫瘍形成に対し
て活性な他のアルカロイドの製造における中間体
として有用である。 にちにちか（Vinca rosea）から得られる種々
の天然物アルカロイドは、動物における実験的悪
性腫瘍の治療に有用である。これらのアルカロイ
ドにはロイロシン（米国特許第3370057号）、ビン
カロイコブラスチン（ビンブラスチン；以下
VLBと記載；米国特許第3097137号）、ロイロシ
ジン（ビンロシジン）およびロイロクリスチン
（VCRもしくはビンクリスチン；いずれも米国特
許第3205220号）が包含される。中でもVLBとビ
ンクリスチンは、現在、悪性腫瘍（特にヒトの白
血病および同系の病状）の治療に対する医薬品と
して市販されている。ビンクリスチンは特に活性
で白血病の治療剤として有用であるが、にちにち
か（vinca rosea）から得られる抗腫瘍アルカロ
イドの中では特にその存在量が少ない。にちにち
かの葉から抽出する操作において化合物をもつと
回収するか（南アフリカ特許72／8534）、VLBの
ようにもつと豊富なにちにちか二量体アルカロイ
ドを化学的または生物的方法によつてビンクリス
チンに変換して（南アフリカ特許72／8534）、ビ
ンクリスチンの供給を増すことが望ましい。更
に、あまり活性でないアルカロイドをVLBに変
換し、引続きそれを酸化してビンクリスチンを得
ることも可能である。 にちにちか（vinca rosea）から得られる抗腫
瘍アルカロイド、即ちVLB、ビンクリスチン、
およびロイロシジンは最も活性な天然物アルカロ
イドであり、一般式（）で表わされる。 一般式（）においてＲ＝メトキシ、R′＝ア
セトキシ、R″＝メチル、Ｒ＝ヒドロキシ、Ｒ
〓＝エチルの場合、式（）はVLBを表わす。
ロイロシジンの場合、Ｒ、R′およびR″はVLBの
場合と同じであり、炭素4′位における配位は逆に
なる。即ち、Ｒ＝エチル、Ｒ〓＝ヒドロキシと
なる。また、ビンクリスチンの場合はＲ、R′、
ＲおよびＲ〓がVLBの場と同じであり、R″は
ホルミルを表わす。中間体として有用な他のイン
ドール二量体アルカロイドには、R″＝Ｈである
こと以外はVLBまたはビンクリスチンの場合と
同じ置換基を有する脱Ｎ−メチルVLB（脱Ｎ−
ホルミルビンクリスチンとしても知られている）
がある。脱Ｎ−メチルVLBは、ビンクリスチン
を脱ホルミル化すると好都合に得られる。 にちにちか（Vinca rosea）から得られるアル
カロイド類の化学的修飾は、どちらかと言えば制
限されている。これは、第一に、これらのアルカ
ロイドの分子構造が極めて複雑で、分子中の特定
の基のみに作用する化学反応を見い出すことが困
難であり、第二に、にちにちか分画から採取され
た不活性アルカロイド（所望の化学療法特性を欠
く）の構造決定により、これらの不活性化合物が
活性アルカロイド類と密接に関連している、とい
う結論に達したからである。このように、抗腫瘍
作用の発現は特定の構造に限られている傾向にあ
るので、構造の化学的修飾によつてより活性な医
薬品を得る機会は稀である。生理学的に活性なア
ルカロイドの化学的修飾に成功した例としては、
△６の二重結合の水素化（ジヒドロVLBの製
法；米国特許第3352868号）および炭素４位
（VLB環系の構造式のナンバリングを参照）にお
けるアセチル基を高級アルカノイル基もしくは非
関連性（unrelat−ed）アシル基と置換する反応
があげられる（米国特許第3392173号）。これらの
誘導体のいくつかは、P1534白血病細胞を移植し
たマウスの寿命をのばす作用を有する。構造的に
修飾されたVLB化合物（Ｎ・Ｎ−ジアルキルグ
リシル基がVLBの４−アセチル基を置換した化
合物）の製造における中間体として、クロロアセ
チル基がVLBの４−アセチル基を置換している
誘導体も有用である（米国特許第3387001号）。 最近報告されたインドール・ジヒドロインドー
ルアルカロイド構造の別な修飾には、VLB、ビ
ンクリスチン、およびロイロシジンの３−カルバ
ミドおよびヒドラジド、ならびにその４−デスア
セチル誘導体がある（ベルギー特許第813168号；
1974年10月２日）。 カルボメトキシクロロクレバミンとビンドリン
の縮合による3′・4′−アンヒドロVLBの製造も報
告されている〔Atta−ur−Rahman、Pakistan J.
Sci.Ind.Res.、14、487（1971）〕。しかしながら
クツトニー等は、縮合によつて得られた化合物が
実際はC18′位に非天然性のVLB立体配位を有する
18′−エピ−3′・4′−ジヒドロVLBであることを最
終的に示した〔Kutney et al.、Het−
erocycles、３、205（1975）〕。C18′位に“天然
型”の配位を有する3′・4′−アンヒドロVLB誘導
体は、まだ報告されていない。 本発明の目的は、抗腫瘍剤として有用であり、
且つ他の活性な抗腫瘍化合物の製造における中間
体としても有用な新規インドール・ジヒドロイン
ド−ル二量体アルカロイドを得ることである。 上記および他の目的を達成するために、本発明
は一般式（）で示されるアンヒドローにちにち
かアルカロイドを提供する。 ［式中、Ｒはメトキシまたはアミノを、R′はヒド
ロキシまたはアセトキシを、R″はメチルまたは
ホルミルを、Ｚは
ンヒドロ誘導体に関するものであり、このものは
有糸分裂抑制剤として、あるいは腫瘍形成に対し
て活性な他のアルカロイドの製造における中間体
として有用である。 にちにちか（Vinca rosea）から得られる種々
の天然物アルカロイドは、動物における実験的悪
性腫瘍の治療に有用である。これらのアルカロイ
ドにはロイロシン（米国特許第3370057号）、ビン
カロイコブラスチン（ビンブラスチン；以下
VLBと記載；米国特許第3097137号）、ロイロシ
ジン（ビンロシジン）およびロイロクリスチン
（VCRもしくはビンクリスチン；いずれも米国特
許第3205220号）が包含される。中でもVLBとビ
ンクリスチンは、現在、悪性腫瘍（特にヒトの白
血病および同系の病状）の治療に対する医薬品と
して市販されている。ビンクリスチンは特に活性
で白血病の治療剤として有用であるが、にちにち
か（vinca rosea）から得られる抗腫瘍アルカロ
イドの中では特にその存在量が少ない。にちにち
かの葉から抽出する操作において化合物をもつと
回収するか（南アフリカ特許72／8534）、VLBの
ようにもつと豊富なにちにちか二量体アルカロイ
ドを化学的または生物的方法によつてビンクリス
チンに変換して（南アフリカ特許72／8534）、ビ
ンクリスチンの供給を増すことが望ましい。更
に、あまり活性でないアルカロイドをVLBに変
換し、引続きそれを酸化してビンクリスチンを得
ることも可能である。 にちにちか（vinca rosea）から得られる抗腫
瘍アルカロイド、即ちVLB、ビンクリスチン、
およびロイロシジンは最も活性な天然物アルカロ
イドであり、一般式（）で表わされる。 一般式（）においてＲ＝メトキシ、R′＝ア
セトキシ、R″＝メチル、Ｒ＝ヒドロキシ、Ｒ
〓＝エチルの場合、式（）はVLBを表わす。
ロイロシジンの場合、Ｒ、R′およびR″はVLBの
場合と同じであり、炭素4′位における配位は逆に
なる。即ち、Ｒ＝エチル、Ｒ〓＝ヒドロキシと
なる。また、ビンクリスチンの場合はＲ、R′、
ＲおよびＲ〓がVLBの場と同じであり、R″は
ホルミルを表わす。中間体として有用な他のイン
ドール二量体アルカロイドには、R″＝Ｈである
こと以外はVLBまたはビンクリスチンの場合と
同じ置換基を有する脱Ｎ−メチルVLB（脱Ｎ−
ホルミルビンクリスチンとしても知られている）
がある。脱Ｎ−メチルVLBは、ビンクリスチン
を脱ホルミル化すると好都合に得られる。 にちにちか（Vinca rosea）から得られるアル
カロイド類の化学的修飾は、どちらかと言えば制
限されている。これは、第一に、これらのアルカ
ロイドの分子構造が極めて複雑で、分子中の特定
の基のみに作用する化学反応を見い出すことが困
難であり、第二に、にちにちか分画から採取され
た不活性アルカロイド（所望の化学療法特性を欠
く）の構造決定により、これらの不活性化合物が
活性アルカロイド類と密接に関連している、とい
う結論に達したからである。このように、抗腫瘍
作用の発現は特定の構造に限られている傾向にあ
るので、構造の化学的修飾によつてより活性な医
薬品を得る機会は稀である。生理学的に活性なア
ルカロイドの化学的修飾に成功した例としては、
△６の二重結合の水素化（ジヒドロVLBの製
法；米国特許第3352868号）および炭素４位
（VLB環系の構造式のナンバリングを参照）にお
けるアセチル基を高級アルカノイル基もしくは非
関連性（unrelat−ed）アシル基と置換する反応
があげられる（米国特許第3392173号）。これらの
誘導体のいくつかは、P1534白血病細胞を移植し
たマウスの寿命をのばす作用を有する。構造的に
修飾されたVLB化合物（Ｎ・Ｎ−ジアルキルグ
リシル基がVLBの４−アセチル基を置換した化
合物）の製造における中間体として、クロロアセ
チル基がVLBの４−アセチル基を置換している
誘導体も有用である（米国特許第3387001号）。 最近報告されたインドール・ジヒドロインドー
ルアルカロイド構造の別な修飾には、VLB、ビ
ンクリスチン、およびロイロシジンの３−カルバ
ミドおよびヒドラジド、ならびにその４−デスア
セチル誘導体がある（ベルギー特許第813168号；
1974年10月２日）。 カルボメトキシクロロクレバミンとビンドリン
の縮合による3′・4′−アンヒドロVLBの製造も報
告されている〔Atta−ur−Rahman、Pakistan J.
Sci.Ind.Res.、14、487（1971）〕。しかしながら
クツトニー等は、縮合によつて得られた化合物が
実際はC18′位に非天然性のVLB立体配位を有する
18′−エピ−3′・4′−ジヒドロVLBであることを最
終的に示した〔Kutney et al.、Het−
erocycles、３、205（1975）〕。C18′位に“天然
型”の配位を有する3′・4′−アンヒドロVLB誘導
体は、まだ報告されていない。 本発明の目的は、抗腫瘍剤として有用であり、
且つ他の活性な抗腫瘍化合物の製造における中間
体としても有用な新規インドール・ジヒドロイン
ド−ル二量体アルカロイドを得ることである。 上記および他の目的を達成するために、本発明
は一般式（）で示されるアンヒドローにちにち
かアルカロイドを提供する。 ［式中、Ｒはメトキシまたはアミノを、R′はヒド
ロキシまたはアセトキシを、R″はメチルまたは
ホルミルを、Ｚは
【式】
【式】
を表わす。］
上記Ｚに関する式中、非修飾二量体アルカロイ
ド環系（式(1)参照）の3′および4′炭素原子ならび
に4′−エチル基の炭素（20′および21′）にナンバ
リングをしたのは、この部分構造の二重結合の位
置をはつきりさせるためである。 一般式（）においてＲまたはＲ〓の一方が
ヒドロキシを、他方がエチルを表わし、Ｒ、
R′、およびR″が一般式（）で定義したものと
同意義を表わす場合の化合物またはその塩を冷濃
硫酸と反応させると一般式（）で表わされる化
合物を得る。反応は通常一般式（）で表わされ
る固体の出発物質（遊離塩基または酸付加塩）を
冷濃硫酸（18M）に撹拌下に加えることによつて
実施する。固体の出発物質は溶解しやすいような
速さで加える。固体の二量体アルカロイドを加え
た後に反応混液を更に一定時間（一般に0.5時間
以下）撹拌し、生成物、即ち、一般式（）で表
わされる３つのアンヒドロ化合物の混合物にメタ
ノールを加えてこれを遊離させ、硫酸を中和して
遊離塩基を単離する。こうして得られた遊離塩基
の混合物はクロマトグラフイー、再結晶などの常
法によつてその構成成分に分離する。 この硫酸処理による生成物には、一般式（）
に対応する３種のアンヒドロ誘導体（Ｚの各構造
に対応するもの）が含まれる。Ｚが（ａ）を表
わす場合の化合物は3′・4′−アンヒドロVLBまた
はビンクリスチン誘導体などと呼ばれ、（ｂ）
および（ｃ）はそれぞれ異性体１および異性体
２で表わされる4′・20′−アンヒドロ誘導体の異
性体である。（ｂ）および（ｃ）の構造を見
ればわかるように、この異性化は、C20′のメチル
基が6′位の窒素原子に近いか、離れているか、と
いうシス−トランス異性化に基づいている。
NMRスペクトルによると、Ｚが（ｂ）を表わ
す場合の化合物は Ｚが（ｃ）を表わす場合の化合物は で表わされる可能性が最も高い。 前記反応中または３つのアンヒドロ誘導体を単
離および分離する操作中に、炭素４位にアセトキ
シ基が存在する場合はヒドロキシル基に加水分解
される。この場合に得られる生成物は、炭素４位
にヒドロキシル基を有する出発物質から得られた
生成物と同一である。C4−アセチル（式）を
得るための再アセチル化はハルグロブの方法に従
つて遂行する〔Hargrove、Lloydia、27、340
（1964）〕。 一般式（）で表わされる化合物の製法を以下
の実施例に詳述する。 実施例 １ ビンクリスチンスルフエートからアンヒドロ化
合物を得る方法 18M−冷硫酸877.1mgにビンクリスチンスルフ
エート147.6mgを徐々に加えた。反応混液を室温
で0.5時間撹拌して無水メタノール13mlを加え、
更に固体の炭酸ナトリウム2.8193ｇを加えた。混
液を約45分間撹拌して飽和食塩水40mlを加え、更
に蒸留水を加えて全量を80mlとした。得られた水
溶液を等容積のベンゼンで４回抽出し、分離して
抽出液を合し、乾燥してベンゼンを蒸発させた。
残渣57.2mgには、薄層クロマトグラフイーで３つ
の独立したスポツトを示す３つのアンヒドロ誘導
体の混合物が含まれる。反応混合物はシリカゲル
薄層クロマトグラフイーにより、メタノールで展
開して分離した。クロマトグラムは３つの領域に
分かれ、各領域におけるアンヒドロ誘導体は、酢
酸エチル−メチレンジクロリド混合溶媒で２回、
次いでメタノールで２回洗浄してシリカ吸着剤か
ら分離した。上記反応に従つてビンクリスチンか
ら得た３つのアンヒドロ化合物の混合物は、この
ようにして分離精製した。硫酸処理中およびその
後の単離操作中にC4のアセチル基は加水分解さ
れてアンヒドロ誘導体となり、C4−デスアセチ
ルビンクリスチンのすべての誘導体と一致した。
これらの化合物は各々、一般式（）においてＲ
がメトキシ、R′がヒドロキシ、R″がホルミルを
表わす場合の構造を有する。生成物としては3′・
4′−異性体（Ｚ＝ａ）19.2mgが得られ、その物
理的性質は次のとおりである。 Mass： 764（ｍ／ｅ） 750、736、688、676、660、554、537、494、
478、336、337、279、261、247、249、219、
167、149、136、120、121、111、106 778（トランスメチル化） NMR（CDCl3）： δ（ppm）0.96、3.58、3.63、3.74、3.81、
3.87、5.41（ｍ） 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルビン
クリスチン異性体１（Ｚ＝ｂ）は12.5mg得ら
れ、その特性は次のとおりである。 Mass： 764（ｍ／ｅ） 734、704、705、706、688、660、646、630、
601、602、576、488、472、368、351、337、
293、279、223、167、149、123、111 778（トランスメチル化） NMR（CDCl3）： δ（ppm）0.94（ｔ）、1.65（ｄ）、3.58、
3.63、3.75、3.82、3.88、5.46（ｍ） 更に、生成物として4′・20′−アンヒドロ−４
−デスアセチルビンクリスチン誘導体（異性体
２、Ｚ＝ｃ）8.7mgが得られ、その特性は次の
とおりである。 Mass： 764（ｍ／ｅ） 736、705、677、634、606、413、368、351、
336、337、313、279、167、149、121、111 778（トランスメチル化） NMR（CDCl3）： δ（ppm）0.90（ｔ）、1.71（ｄ）、3.59、
3.64、3.75、3.82、3.86、5.30（ｍ） 実施例 ２ VLBスルフエートからアンヒドロ化合物を得
る方法 実施例１の方法に従つて、VLBスルフエート
560mgを18M−冷硫酸2.9681ｇに撹拌しながら
徐々に加えた。反応を実施し、３つのアンヒドロ
−４−デスアセチルVLB誘導体（一般式にお
いてＲがメトキシ、R′がヒドロキシ、R″がメチ
ル、Ｚがａ〜ｃを表わす化合物）の混合物を実
施例１の方法で採取した。３つのアンヒドロ誘導
体は薄層クロマトグラフイーで分離し、各誘導体
に対応する部分を剥離し、化合物をメタノールで
溶離した。分画の総収量は162.4mg（収率35％）
であつた。薄層クロマトグラフイーによつて4′・
20′−アンヒドロ誘導体の２つの異性体に対応す
る分画が不純であることが示されたので、この２
つの分画を別々にTLCプレート上において再度
クロマトグラフイーにかけた。純粋な物質の最終
収量と物理的性質は次のとおりであつた。 3′・4′−アンヒドロ−４−デスアセチルVLB
（Ｚ＝ａ）55.3mg Mass： 750（ｍ／ｅ） 570、427、240、188、152、136、135、122、
121、107、106 764、778（トランスメチル化） NMR（CDCl3）： δ（ppm）1.00〜2.00（ｍ）、3.75（Ｎ−
CH3）、3.60、3.81、3.85、4.10、5.46（ｍ）、
5.80（エチレン性水素）、6.11、6.61 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチル−
VLB異性体１（Ｚ＝ｂ）41.4mg Mass： 750（ｍ／ｅ） 692、691、633、620、553、525、524、427、
337、336、240、171、167、149、136、135、
122 764、778（トランスメチル化） NMR（CDCl3）： δ（ppm）0.95(d)、1.66(d)、2.61、2.76、3.28
（ｍ）、3.60、3.70、3.81、3.85、4.09（ｍ）、
5.47（ｍ）、5.80（エチレン性水素）、6.10、
6.57 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチル−
VLB異性体２（Ｚ＝ｃ）22.5mg Mass： 750（ｍ／ｅ） 691、633、620、553、525、427、337、336、
240、171、167、149、136、135、122、121、
107、106 764、778（トランスメチル化） NMR（CDCl3）： δ（ppm）0.95(d)、1.71(d)、2.60、2.75（Ｎ−
CH3）、3.25（ｍ）、3.60（エステル）、3.79、
3.84、4.08（ｍ）、5.28（ｍ）、5.80（エチレン
性水素）、6.08、6.55 実施例 ３ ロイロシジンからアンヒドロ化合物を得る方法 実施例１の方法に従つて、徐々にロイロシジン
162.2mgを18M−冷硫酸1.9391ｇに加えた。反応
を実施し、実施例１と同様に３つのアンヒドロ誘
導体の混合物を得た。TLCで３つのアンヒドロ
ロイロシジン誘導体混合物の分画を分離すると、
VLBから得られた前述のアンヒドロ誘導体の精
製分画と一致した。 また、実施例１の方法に従つて４−デスアセチ
ル−VLB−３−カルボアミドのアンヒドロ誘導
体も製造した。即ち、一般式（）においてＲが
アミノ、R′がヒドロキシ、R″がメチルを表わ
し、Ｚがａ、ｂ、およびｃを表わす化合物
を製造した。この３つの誘導体は3′・4′−アンヒ
ドロ−４−デスアセチルVLB−３−カルボアミ
ド、4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチル
VLB−３−カルボアミド−異性体１（Ｚ＝
ｂ）、および異性体２（Ｚ＝ｃ）である。 3′・4′−アンヒドロ−４−デスアセチルVLB−
カルボアミド： Mass：735（ｍ／ｅ）、 633、614、612、594、580、553−６、412、
343、279、265、225、188、167、135−７、
121、120、106−8. NMR（CDCl3）：δ0.91、0.93、2.88、3.46、
3.59、3.80、4.16、5.46（ｍ）、5.80、6.11、
6.58. 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルVLB
−カルボアミド（異性体１）： Mass：735（ｍ／ｅ）、 677、670、633、575、553、510、412、351、
337、225、188、144、136、135、122、108、
107. NMR（CDCl3）：δ0.91、1.72(d)、2.88、3.26、
3.45、3.59、3.78、4.15、5.29（ｍ）、5.68、
5.80、6.09、6.54. 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルVLB
−カルボアミド（異性体２）： Mass：735（ｍ／ｅ）、 677、676、633、555、553、412、351、225、
188、167、149、136、135、122、108、107. NMR（CDCl3）：δ0.95、1.66(d)、2.89、3.27
（ｍ）、3.46、3.59、3.79、4.15、5.47（ｍ）、
5.70、5.80、6.10、6.54. 前記４−デスアセチル誘導体はいずれも再アセ
チル化して一般式（）においてR′がアセトキ
シを表わす場合の化合物を得ることができる
〔Hargrove Lloydia、27340（1964）の方法によ
る〕。 例えば、4′・20′−アンヒドロ−ビンカロイコ
ブラスチン（異性体１）［Mass：792、763、
735、733、664、635、633、556、498、496、
469、366、282、149；NMR（CDCl3）δ0.9、
1.10、1.16、1.71(d)、2.09（ｓ、OAc）、2.70（−
Ｎ−Me）、3.61、3.63、3.80、5.30（ｍ）、5.47、
5.85（ｍ）、6.09、6.56］が得られる。 前記方法に従つて製造し得る本発明の他の化合
物には以下のものが包含される： 3′・4′−アンヒドロビンクリスチン−３−カル
ボアミド、4′・20′−アンヒドロビンクリスチン
−３−カルボアミド（異性体１および２）；3′・
4′−アンヒドロ−４−デスアセチルVLB−３−カ
ルボヒドラジド、4′・20′−アンヒドロ−４−デ
スアセチルVLB−３−カルボヒドラジド（異性
体１および２）；3′・4′−アンヒドロ−４−デス
アセチルビンクリスチン−３−Ｎ−メチルカルボ
アミド、4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチ
ルビンクリスチン−３−Ｎ−メチルカルボアミド
（異性体１および２）；3′・4′−アンヒドロVLB
−３−カルボアミド、4′・20′−アンヒドロVLB
−３−カルボアミド（異性体１および２）。 本発明化合物は有糸分裂阻止剤として活性であ
り、従つて抗腫瘍剤としても有用である。この有
用性は、細胞分裂の有糸分裂期（中期）において
他の段階に作用することなく培養細胞を阻止する
作用によつて示される。にちにちか（Vinca
rosea）から得られる既知抗腫瘍インドール−ジ
ヒドロインドール（二量性）アルカロイド（例え
ば、VLB、ロイロシジン、およびビンクリスチ
ン）の大部分は細胞分裂の中期において培養細胞
を阻止する作用を有するが、単量性のにちにちか
アルカロイドにはこのような作用がなく、抗有糸
分裂剤としての有用性はない。次の表には、一般
式（）で表わされる化合物に関する抗有糸分裂
テストの結果を示した。表において第１欄は化合
物名を、第２欄は有糸分裂指数、即ち、50％を阻
止するための最低濃度を表わす。
ド環系（式(1)参照）の3′および4′炭素原子ならび
に4′−エチル基の炭素（20′および21′）にナンバ
リングをしたのは、この部分構造の二重結合の位
置をはつきりさせるためである。 一般式（）においてＲまたはＲ〓の一方が
ヒドロキシを、他方がエチルを表わし、Ｒ、
R′、およびR″が一般式（）で定義したものと
同意義を表わす場合の化合物またはその塩を冷濃
硫酸と反応させると一般式（）で表わされる化
合物を得る。反応は通常一般式（）で表わされ
る固体の出発物質（遊離塩基または酸付加塩）を
冷濃硫酸（18M）に撹拌下に加えることによつて
実施する。固体の出発物質は溶解しやすいような
速さで加える。固体の二量体アルカロイドを加え
た後に反応混液を更に一定時間（一般に0.5時間
以下）撹拌し、生成物、即ち、一般式（）で表
わされる３つのアンヒドロ化合物の混合物にメタ
ノールを加えてこれを遊離させ、硫酸を中和して
遊離塩基を単離する。こうして得られた遊離塩基
の混合物はクロマトグラフイー、再結晶などの常
法によつてその構成成分に分離する。 この硫酸処理による生成物には、一般式（）
に対応する３種のアンヒドロ誘導体（Ｚの各構造
に対応するもの）が含まれる。Ｚが（ａ）を表
わす場合の化合物は3′・4′−アンヒドロVLBまた
はビンクリスチン誘導体などと呼ばれ、（ｂ）
および（ｃ）はそれぞれ異性体１および異性体
２で表わされる4′・20′−アンヒドロ誘導体の異
性体である。（ｂ）および（ｃ）の構造を見
ればわかるように、この異性化は、C20′のメチル
基が6′位の窒素原子に近いか、離れているか、と
いうシス−トランス異性化に基づいている。
NMRスペクトルによると、Ｚが（ｂ）を表わ
す場合の化合物は Ｚが（ｃ）を表わす場合の化合物は で表わされる可能性が最も高い。 前記反応中または３つのアンヒドロ誘導体を単
離および分離する操作中に、炭素４位にアセトキ
シ基が存在する場合はヒドロキシル基に加水分解
される。この場合に得られる生成物は、炭素４位
にヒドロキシル基を有する出発物質から得られた
生成物と同一である。C4−アセチル（式）を
得るための再アセチル化はハルグロブの方法に従
つて遂行する〔Hargrove、Lloydia、27、340
（1964）〕。 一般式（）で表わされる化合物の製法を以下
の実施例に詳述する。 実施例 １ ビンクリスチンスルフエートからアンヒドロ化
合物を得る方法 18M−冷硫酸877.1mgにビンクリスチンスルフ
エート147.6mgを徐々に加えた。反応混液を室温
で0.5時間撹拌して無水メタノール13mlを加え、
更に固体の炭酸ナトリウム2.8193ｇを加えた。混
液を約45分間撹拌して飽和食塩水40mlを加え、更
に蒸留水を加えて全量を80mlとした。得られた水
溶液を等容積のベンゼンで４回抽出し、分離して
抽出液を合し、乾燥してベンゼンを蒸発させた。
残渣57.2mgには、薄層クロマトグラフイーで３つ
の独立したスポツトを示す３つのアンヒドロ誘導
体の混合物が含まれる。反応混合物はシリカゲル
薄層クロマトグラフイーにより、メタノールで展
開して分離した。クロマトグラムは３つの領域に
分かれ、各領域におけるアンヒドロ誘導体は、酢
酸エチル−メチレンジクロリド混合溶媒で２回、
次いでメタノールで２回洗浄してシリカ吸着剤か
ら分離した。上記反応に従つてビンクリスチンか
ら得た３つのアンヒドロ化合物の混合物は、この
ようにして分離精製した。硫酸処理中およびその
後の単離操作中にC4のアセチル基は加水分解さ
れてアンヒドロ誘導体となり、C4−デスアセチ
ルビンクリスチンのすべての誘導体と一致した。
これらの化合物は各々、一般式（）においてＲ
がメトキシ、R′がヒドロキシ、R″がホルミルを
表わす場合の構造を有する。生成物としては3′・
4′−異性体（Ｚ＝ａ）19.2mgが得られ、その物
理的性質は次のとおりである。 Mass： 764（ｍ／ｅ） 750、736、688、676、660、554、537、494、
478、336、337、279、261、247、249、219、
167、149、136、120、121、111、106 778（トランスメチル化） NMR（CDCl3）： δ（ppm）0.96、3.58、3.63、3.74、3.81、
3.87、5.41（ｍ） 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルビン
クリスチン異性体１（Ｚ＝ｂ）は12.5mg得ら
れ、その特性は次のとおりである。 Mass： 764（ｍ／ｅ） 734、704、705、706、688、660、646、630、
601、602、576、488、472、368、351、337、
293、279、223、167、149、123、111 778（トランスメチル化） NMR（CDCl3）： δ（ppm）0.94（ｔ）、1.65（ｄ）、3.58、
3.63、3.75、3.82、3.88、5.46（ｍ） 更に、生成物として4′・20′−アンヒドロ−４
−デスアセチルビンクリスチン誘導体（異性体
２、Ｚ＝ｃ）8.7mgが得られ、その特性は次の
とおりである。 Mass： 764（ｍ／ｅ） 736、705、677、634、606、413、368、351、
336、337、313、279、167、149、121、111 778（トランスメチル化） NMR（CDCl3）： δ（ppm）0.90（ｔ）、1.71（ｄ）、3.59、
3.64、3.75、3.82、3.86、5.30（ｍ） 実施例 ２ VLBスルフエートからアンヒドロ化合物を得
る方法 実施例１の方法に従つて、VLBスルフエート
560mgを18M−冷硫酸2.9681ｇに撹拌しながら
徐々に加えた。反応を実施し、３つのアンヒドロ
−４−デスアセチルVLB誘導体（一般式にお
いてＲがメトキシ、R′がヒドロキシ、R″がメチ
ル、Ｚがａ〜ｃを表わす化合物）の混合物を実
施例１の方法で採取した。３つのアンヒドロ誘導
体は薄層クロマトグラフイーで分離し、各誘導体
に対応する部分を剥離し、化合物をメタノールで
溶離した。分画の総収量は162.4mg（収率35％）
であつた。薄層クロマトグラフイーによつて4′・
20′−アンヒドロ誘導体の２つの異性体に対応す
る分画が不純であることが示されたので、この２
つの分画を別々にTLCプレート上において再度
クロマトグラフイーにかけた。純粋な物質の最終
収量と物理的性質は次のとおりであつた。 3′・4′−アンヒドロ−４−デスアセチルVLB
（Ｚ＝ａ）55.3mg Mass： 750（ｍ／ｅ） 570、427、240、188、152、136、135、122、
121、107、106 764、778（トランスメチル化） NMR（CDCl3）： δ（ppm）1.00〜2.00（ｍ）、3.75（Ｎ−
CH3）、3.60、3.81、3.85、4.10、5.46（ｍ）、
5.80（エチレン性水素）、6.11、6.61 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチル−
VLB異性体１（Ｚ＝ｂ）41.4mg Mass： 750（ｍ／ｅ） 692、691、633、620、553、525、524、427、
337、336、240、171、167、149、136、135、
122 764、778（トランスメチル化） NMR（CDCl3）： δ（ppm）0.95(d)、1.66(d)、2.61、2.76、3.28
（ｍ）、3.60、3.70、3.81、3.85、4.09（ｍ）、
5.47（ｍ）、5.80（エチレン性水素）、6.10、
6.57 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチル−
VLB異性体２（Ｚ＝ｃ）22.5mg Mass： 750（ｍ／ｅ） 691、633、620、553、525、427、337、336、
240、171、167、149、136、135、122、121、
107、106 764、778（トランスメチル化） NMR（CDCl3）： δ（ppm）0.95(d)、1.71(d)、2.60、2.75（Ｎ−
CH3）、3.25（ｍ）、3.60（エステル）、3.79、
3.84、4.08（ｍ）、5.28（ｍ）、5.80（エチレン
性水素）、6.08、6.55 実施例 ３ ロイロシジンからアンヒドロ化合物を得る方法 実施例１の方法に従つて、徐々にロイロシジン
162.2mgを18M−冷硫酸1.9391ｇに加えた。反応
を実施し、実施例１と同様に３つのアンヒドロ誘
導体の混合物を得た。TLCで３つのアンヒドロ
ロイロシジン誘導体混合物の分画を分離すると、
VLBから得られた前述のアンヒドロ誘導体の精
製分画と一致した。 また、実施例１の方法に従つて４−デスアセチ
ル−VLB−３−カルボアミドのアンヒドロ誘導
体も製造した。即ち、一般式（）においてＲが
アミノ、R′がヒドロキシ、R″がメチルを表わ
し、Ｚがａ、ｂ、およびｃを表わす化合物
を製造した。この３つの誘導体は3′・4′−アンヒ
ドロ−４−デスアセチルVLB−３−カルボアミ
ド、4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチル
VLB−３−カルボアミド−異性体１（Ｚ＝
ｂ）、および異性体２（Ｚ＝ｃ）である。 3′・4′−アンヒドロ−４−デスアセチルVLB−
カルボアミド： Mass：735（ｍ／ｅ）、 633、614、612、594、580、553−６、412、
343、279、265、225、188、167、135−７、
121、120、106−8. NMR（CDCl3）：δ0.91、0.93、2.88、3.46、
3.59、3.80、4.16、5.46（ｍ）、5.80、6.11、
6.58. 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルVLB
−カルボアミド（異性体１）： Mass：735（ｍ／ｅ）、 677、670、633、575、553、510、412、351、
337、225、188、144、136、135、122、108、
107. NMR（CDCl3）：δ0.91、1.72(d)、2.88、3.26、
3.45、3.59、3.78、4.15、5.29（ｍ）、5.68、
5.80、6.09、6.54. 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルVLB
−カルボアミド（異性体２）： Mass：735（ｍ／ｅ）、 677、676、633、555、553、412、351、225、
188、167、149、136、135、122、108、107. NMR（CDCl3）：δ0.95、1.66(d)、2.89、3.27
（ｍ）、3.46、3.59、3.79、4.15、5.47（ｍ）、
5.70、5.80、6.10、6.54. 前記４−デスアセチル誘導体はいずれも再アセ
チル化して一般式（）においてR′がアセトキ
シを表わす場合の化合物を得ることができる
〔Hargrove Lloydia、27340（1964）の方法によ
る〕。 例えば、4′・20′−アンヒドロ−ビンカロイコ
ブラスチン（異性体１）［Mass：792、763、
735、733、664、635、633、556、498、496、
469、366、282、149；NMR（CDCl3）δ0.9、
1.10、1.16、1.71(d)、2.09（ｓ、OAc）、2.70（−
Ｎ−Me）、3.61、3.63、3.80、5.30（ｍ）、5.47、
5.85（ｍ）、6.09、6.56］が得られる。 前記方法に従つて製造し得る本発明の他の化合
物には以下のものが包含される： 3′・4′−アンヒドロビンクリスチン−３−カル
ボアミド、4′・20′−アンヒドロビンクリスチン
−３−カルボアミド（異性体１および２）；3′・
4′−アンヒドロ−４−デスアセチルVLB−３−カ
ルボヒドラジド、4′・20′−アンヒドロ−４−デ
スアセチルVLB−３−カルボヒドラジド（異性
体１および２）；3′・4′−アンヒドロ−４−デス
アセチルビンクリスチン−３−Ｎ−メチルカルボ
アミド、4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチ
ルビンクリスチン−３−Ｎ−メチルカルボアミド
（異性体１および２）；3′・4′−アンヒドロVLB
−３−カルボアミド、4′・20′−アンヒドロVLB
−３−カルボアミド（異性体１および２）。 本発明化合物は有糸分裂阻止剤として活性であ
り、従つて抗腫瘍剤としても有用である。この有
用性は、細胞分裂の有糸分裂期（中期）において
他の段階に作用することなく培養細胞を阻止する
作用によつて示される。にちにちか（Vinca
rosea）から得られる既知抗腫瘍インドール−ジ
ヒドロインドール（二量性）アルカロイド（例え
ば、VLB、ロイロシジン、およびビンクリスチ
ン）の大部分は細胞分裂の中期において培養細胞
を阻止する作用を有するが、単量性のにちにちか
アルカロイドにはこのような作用がなく、抗有糸
分裂剤としての有用性はない。次の表には、一般
式（）で表わされる化合物に関する抗有糸分裂
テストの結果を示した。表において第１欄は化合
物名を、第２欄は有糸分裂指数、即ち、50％を阻
止するための最低濃度を表わす。
【表】
前記テストにおいて、VLBの有糸分裂指数は
ａ×10-2＋＋であり、ビンクリスチンは２×10-3
±、４−デスアセチルビンクリスチンは２×10-3
＋＋であつた。
ａ×10-2＋＋であり、ビンクリスチンは２×10-3
±、４−デスアセチルビンクリスチンは２×10-3
＋＋であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） で表わされるにちにちか二量体アルカロイド・ア
ンヒドロ誘導体。 ［式中、Ｒはメトキシまたはアミノを、R′はヒド
ロキシまたはアセトキシを、R″はメチルまたは
ホルミルを、Ｚは 【式】または【式】 を表わす。］ ２ 下記のいづれかの化合物である特許請求の範
囲１記載の化合物。 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルビン
クリスチン（異性体１）、 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルビン
クリスチン（異性体２）、 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルVLB
（異性体１）、 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルVLB
（異性体２）、 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルビン
ブラスチン−３−カルボアミド（異性体１）また
は 4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルビン
ブラスチン−３−カルボアミド（異性体２）。 ３ 一般式（） ［式中、Ｒはメトキシまたはアミノを、R′はヒド
ロキシまたはアセトキシを、R″はメチルまたは
ホルミルを、ＲとＲ〓のうち一方はエチル、他
方はヒドロキシを表わす。］ で表わされる化合物またはその塩を脱水剤と反応
させ、必要あればその生成物を異性体分離操作に
付して、 一般式（） ［式中、Ｒ、R′およびR″は前記と同意義とし、Ｚ
は 【式】または【式】 を表わす。］ で表わされる化合物を得ることを特徴とするにち
にちか二量体アルカロイド・アンヒドロ誘導体の
製法。 ４ ビンクリスチンスルフエートを脱水剤と反応
させ２つのアンヒドロ誘導体を分離することから
成る4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルビ
ンクリスチン（異性体１）および4′・20′−アン
ヒドロ−４−デスアセチルビンクリスチン（異性
体２）の特許請求の範囲３記載の製法。 ５ ビンブラスチンスルフエートを脱水剤と反応
させ２つのアンヒドロ誘導体を分離することから
成る4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセチルビ
ンブラスチン（異性体１）および4′・20′−アン
ヒドロ−４−デスアセチルビンブラスチン（異性
体２）の特許請求の範囲３記載の製法。 ６ ロイロシジンを脱水剤と反応させ２つのアン
ヒドロ誘導体を分離することから成る4′・20−ア
ンヒドロ−４−デスアセチルビンブラスチン（異
性体１）および4′・20′−アンヒドロ−４−デス
アセチルビンブラスチン（異性体２）の特許請求
の範囲３記載の製法。 ７ ビンブラスチン−３−カルボアミドを脱水剤
と反応させ２つのアンヒドロ誘導体を分離するこ
とから成る4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセ
チルビンブラスチン−３−カルボアミド（異性体
１）および4′・20′−アンヒドロ−４−デスアセ
チルビンブラスチン−３−カルボアミド（異性体
２）の特許請求の範囲３記載の製法。 ８ 脱水剤が冷濃硫酸である特許請求の範囲３、
４、５、６または７記載の製法。 ９ 一般式（） ［式中、Ｒはメトキシまたはアミノを、R′はヒド
ロキシまたはアセトキシを、R″はメチルまたは
ホルミルを、ＲとＲ〓のうち一方はエチル、他
方はヒドロキシを表わす。］ で表わされる化合物またはその塩を脱水剤と反応
させ、次いでアセチル化反応に付し、必要あれば
その生成物を異性体分離操作に付して、 一般式（） ［式中、ＲおよびR″は前記と同意義とし、Ｚは
【式】または【式】 を表わす。］ で表わされる化合物を得ることを特徴とするにち
にちか二量体アルカロイド・アンヒドロ誘導体の
製法。
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|---|---|---|---|
| US05/594,915 US4029663A (en) | 1975-07-10 | 1975-07-10 | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
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