RS19504A - Nova jedinjenja i kompozicije kao inhibitori katepsina - Google Patents

Nova jedinjenja i kompozicije kao inhibitori katepsina

Info

Publication number
RS19504A
RS19504A YUP-195/04A YUP19504A RS19504A RS 19504 A RS19504 A RS 19504A YU P19504 A YUP19504 A YU P19504A RS 19504 A RS19504 A RS 19504A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
hetero
aryl
cycloalkyl
group
Prior art date
Application number
YUP-195/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Graupe
James Palmer
David Aldous
Sukanthini Thurairatnam
Original Assignee
Aventis Pharmaceuticals Inc.,
Celera An Applera Corporation Business,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharmaceuticals Inc.,, Celera An Applera Corporation Business, filed Critical Aventis Pharmaceuticals Inc.,
Publication of RS19504A publication Critical patent/RS19504A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje Formule I, gde su promene kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, postupke za njihovu izradu i njihovu upotrebu kao inhibitora Katepsina S.

Description

NOVA JEDINJENJA I KOMPOZICIJE KAO INHIBITORI KATEPSINA
Pronalazak
Ova prijava se zasniva na i traži prioritet od U.S. Privremene patentne prijave
S.N. 60/322,318 prijavljene 14. septembra 2001., koja je ovde uključena u referenci.
Ova prijava se odnosi na jedinjenja i kompozicije za lečenje bolesti koje su u
vezi sa delovanjem cistein proteaze, posebno bolesti koje su povezane sa delovanjem katepsina S.
Opis polja pronalaska
Cistein proteaze predstavljaju grupu peptidaza koju karakteriše prisustvo cistein ostatka u katalitičkom položaju enzima. Cistein proteaze su povezane sa normalnom degradacijom i stvaranjem proteina. Poremećeno delovanje cistein proteaza, na primer, kao rezultat povećanog pojavljivanja ili pojačanog delovanja, može, međutim, da ima patološke posledice. U vezi sa tim, izvesne cistein proteaze su povezane sa brojnim bolesnim stanjima, uključujući artritis, distrofiju mišića, inflamaciju, širenje tumora, glomerulonefritis, malariju, periodontalno oboljenje, metahromatnu leukodistrofiju i druge. Pojačana aktivnost katepsina S doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji brojnih oboljenja. U skladu sa tim, molekule koje inhibiraju aktivnost katepsin S
proteaze su korisne kao terapeutska sredstva u tretmanu takvih oboljenja.
Kratak sadržaj pronalaska
Ova prijava se odnosi na jedinjenja Formule I:
u kojima:
X<1>i X<2>su oba metilen grupa ili je X<1>etilen grupa a X<2>je veza; R3 je -CR<5=>CHR<6>, -CR^(CR<6>3)2ili -CR<7>=NR<8>, pri čemu je R<5>vodonik, a R6 je vodonik ili (Ci^)alkil ili R<5>i R<6>zajedno sa atomima za koje su R<5>i R<6>vezani grade (C3.i2)cikloalkenil, hetero(C5.i2)cikloalkenil, (C6-i2)aril, hetero(C6-i2)aril, (C9_i2)bicikloaril ili hetero(C8.i2)bicikloaril, a R<7>i R<8>, zajedno sa atomima za koje su R<7>i R<8>vezani grade hetero(C5_i2)cikloalkenil, hetero(C6-i2)aril ili hetero(C8-i2)bicikloaril, pri čemu je R<3>opciono supstituisan sa 1 do 5 radikala nezavisno izabranih od grupe koja sadrži (Ci_4)alkil, cijano, halo, halo-supstiraisani(Ci-4)alkil, nitro, -X<4>NR<9>R9, -^OR<9>, -X<4>SR<9>, -X<4>C(0)NR<9>R<9>, -X<4>C(0)OR<9>,-X<4>S(0)R<10>, -X<4>S(02)R<10>i -X<4>C(0)R<10>, pri čemu je X<4>veza ili (Ci.2)alkilen, R9 je u svim slučajevima nezavisno vodonik, (Ci_3)alkil ili halo supstituisani (Ci_3)alkil i R10 je (Ci.3)alkil ili halo supstituisani (Ci.3)alkil; i R<4>je -C(0)X<5>R<11>ili -S(02)X<5>R<11>, pri čemu je X<5>veza, -O- ili -NR<12->, pri čemu j• e R 1 0 vodonik ili (Ci^)alkil, a R 11 je (i) (C].6)alkil opciono supstituisan sa -OR 1 ^, -SR<13>, -S(0)R<13>, -S(02)R<13>, -C(0)R<13>, -C(0)OR<13>, -C(0)NR1 V4, NR<1>3R14, -NR<14>C(0)R<13>, -NR14C(0)OR , -NR<14>C(0)NR<13>R<14>ili -NR<14>C(NR<14>)NR<13>R<14>, pri čemu je R<13>(C3-12)cikloalkil(Co-3)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(C0.3)alkil, (C6.12)aril(C0-3)aMl, hetero(C5_12)aril(Co-3)alkil, (C9.i2)bicikloaril(Co-3)alkil ili hetero(C8.i2)bicikloaril(Co-3)alkil, a R<14>je u svakom slučaju nezavisno vodonik ili (Ci_6)alkil, ili (ii) (C3.i2)cikloalkil(Co-3)alkil, hetero(CM2)cikloalki1(C0-3)alkil, (C6-i2)aril(Co-3)alkil, hetero(C5.i2)aril(C0-3)alkil, (C9.i2)bicikloaril(C0-3)alkil ili hetero(C8.i2)bicikloaril(C0.3)alkil, ili (iii) (C3.6)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5-6)cikloalkil(C0-3)alkil, fenil(C0.3)alkil ili hetero(C5.6)aril(Co-3)alkil supstituisan sa -X<6>OR<15>, -X<6>SR<15>, -X<6>S(0)R<15,>-X<6>S(0)2R<15>, -X<6>C(0)R<15>, -X<6>C(0)OR<15>, -X<6>C(0)NR<15>R<16>, -X<6>NR,<5>R<16>, ^^R^C^R<15>, ^^R^C^NR^R<16>, ^^^C^OR16, ^^^CCN^^NR^R16, pri čemu je X<6>veza ili metilen grupa, R15 je (C3. 6)cikloaLkil(C0-3)alkil, hetero(C3.i2)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5^)cikloalkil(C0-3)alkil, fenil(Co.3)alkil ili hetero(C5.6)airl(Co-3)alkil, a R16 je vodonik ili (Ci_6)alkil; pri čemu R<4>opciono dalje sadrži 1 do 5 supstituenata koji su. kada se nalaze unutar nekog sistema alicikličnog ili aromatičnog prstena, radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži (Ci^,)alkil, (Ci^)alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstiraisani(Ci.3)alkil, -X6NRl7R1 , -XW7C(0)OR17, -X6NRl7C(0)NR17R17, -X^NR17C(NR17)NR17R17, -^OR17, ^SR<17>, -^(OjOR<17>, -X<6>C(0)NR<17>R<17>, -X<6>S(0)2NR<17>R<17>, -X<6>P(0)(OR<18>)OR<17>, -X<6>OP(0)(OR<18>)OR<17>, -X<6>NR<17>C(0)R<18>, -X<6>S(0)R<18>, -X f\ S(0)2R 1 ft i -X ft C(0)R 1 ft i kada se nalaze u okviru nekog alifatičnog dela, oni su radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR 17 R 17, -NR<17>C(0)OR<17>, -NR<17>C(0)NR<17>R<17>, -NR<17>C(NR<17>)NR<17>R<17>, -OR<17>, -SR<17>, -C(0)OR17 -C(0)NR<17>R<17>, -SfO)2NR17R17 -P(0)(OR<18>)OR<17>, -OP(0)(OR<18>)OR<17>, -NR<17>C(0)R<18>, -S(0)R<18>, -S(0)2R<18>i -C(0)R<18>, pri čemu je X<6>veza ili (Ci_6)alkilen, R17 je u svim slučajevima nezavisno vodonik, (Ci^)alkil ili halo-supstituisani (Ci.3)alkil, a R18 je (Ci^)alkil ili halo supstituisani (Ci.3)alkil;
X3 je grupa Formula (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) ili (h):
predstavlja jednostruku vezu ili dvostruku vezu;
X<7>predstavlja aril, heteroaril ili NR20R2<5>grupu;
njeO, 1 ili 2;
R20 je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (d_6)alkil, (C3_i2)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6.12)aril(Co.6)alkil i hetero(C5.i2)aril(C0-6)alkil;
R<21>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci_9)alkil, (C3.i2)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6-i2)aril(C0-6)alkil i hetero(C5.i2)aril(Co-6)alkil, (C9-i2)bicikloaril(Co-3)alkil, hetero(C8.i2)bicikloaril(C0-3)alkil, -C(0)R<26>, -C(S)R26, -S(0)2R26, -C(0)OR26, -C(0)N(R26)R27, -C(S)N(R26)R27 i - SC(0)2N(R27)R26;
R23 je izabran od -H, (C^)alkil, (C^alkenil, (C3.i2)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C5-i2)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6.i2)aril(C0-6)aikil ili hetero(C5.i2)aril(C0^)alkil grupe opciono supstituisane sa amino, -NHC(0)R<15>ili -R<15>grupom, pri čemu je R<15>kako je prethodno opisano;
R25 je izabran od vodonika, (Ci^)alkil, (C3.i2)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5.12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6.i2)aril(Co.6)alkil, hetero(C5.13)airl(C0^)alkil, O^NHR<15>, -^SCO^R26 ili -X<4>C(0)R<17>NR<17>C(0)R<17>grupe, pri čemu su R<15>, R<17>i X<4>kako je prethodno definisano; R26 je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci^)alkil, (C3_i2)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C5-i2)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6-i2)aril(Co^)alkil, hetero(C5-i2)aril(Co-6)alkil, (C9.i2)bicikloaril(C0-3)alkil i hetero(C8-i2)biciHoaril(C0-3)aikil; R27 je vodonik, (Ci^)alkil, (C3-i2)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C5-i2)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-i2)aril(Co-6)alkil ili hetero(C5.i2)airl(C0-6)alkil; R28jeR20ili -0-C(=0)-R29; R29 je (C^)alkil, (C3.i2)cikloalkil(Co.3)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-i2)aril(Co-3)alkil, hetero(C5.i2)airl(Co-3)alkil, (C9.i2)bicikloaril(Co-3)alkil i hetero(C8.i2)bicikloaril(Co-3)alkil; pri čemu X dalje opciono sadrži 1 do 5 supstituenata koji su, kada se nalaze u okviru alicikličnog ili aromatičnog sistema prstenova, radikali koji su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži (Ci_6)alkil, (Ci^alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstitrisaniC^^alkil, -X<6>NR<17>R<17>, -X<6>NR<17>C(0)OR<17,>-<X6>NR<17>C(0)NR<17>R<17>, -X<6>NR<17>C(NR<17>)NR<17>R<17>, O^OR<17>, -X<6>C(0)R<17>, -X<6>OR<15>, -X<6>SR17, -X<6>C(0)OR<17>, -X<6>C(0)NR<17>R<17>, -X<6>S(0)2NR<17>R<17>, -X<6>P(0)(OR<18>)OR<17>, -X<6>OP(0)(OR<18>)OR<17>, -X<6>NR<17>C(0)R<18>, -X<6>S(0)R<18>, -X<6>S(0)2R<18>i -X<6>C(0)R<18>i kada se nalaze u okviru nekog alifatičnog dela, oni su radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR^R<17>, -NR<17>C(0)OR17, -NR<17>C(0)NR<17>R<17>, -NR<17>C(NR<17>)NR17R17, -OR<17>, -SR<17>, -C(0)OR<17>, -C(0)NR<17>R<17>, -S(0)2NR<17>R<17>, -P(0)(OR<17>)OR<17>, -OP(0)(OR<17>)OR<17>, -NR<17>C(0)R<18>, -S(0)R18, -S(0)2R<18>i -C(0)R<18>, pri čemu su R<15>, R<1>7,R1<8>i X<6>kako je prethodno opisano.
Naredni aspekt pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule I ili njegove N-oksid derivate, pojedinačne izomere ili mešavine njegovih izomera, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u mešavini sa jednim ili više pogodnih ekscipijenata.
Treći aspekt pronalaska je postupak za lečenje bolesti kod životinja u kojima prevencija katepsina S može da spreči, inhibira ili poboljša patologiju i/ili sinptomatologiju bolesti, pri čemu postupak obuhvata primenu na životinji terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I ili N-oksid derivata, pojedinačnog izomera ili mešavine njegovih izomera; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Četvrti aspekt pronalaska je postupak za izradu jedinjenja Formule I i N-oksid derivata, derivata proleka, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i mešavine njegovih izomera; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Detaljan opisa pronalaska
Definicije:
U koliko nije drugačije naznačeno, naredni termini koji se koriste u specifikaciji i patentnim zahtevima su definisani u svrhu ove prijave i imaju naredna značenja. "Aliciklično" označava deo koji karakteriše raspored atoma u zatvorenoj ne-aromatičnoj strukturi prstena koja ima osobine slične alifatičnoj strukturi i može da bude zasićena ili delimično nezasićena sa dve ili više dvostrukih ili trostrukih veza. "Alifatično" označava deo karakterističan po tome što atomi ugljenika grade ravan li račvast lanac i može da bude zasićen ili delimično nezasićen sa dve ili više dvostrukih ili trostrukih veza. "Alkil" sam po sebi predstavlja ravan ih račvast, zasićen ili nezasićen alifatični radikal koji ima naznačeni broj atoma ugljenika (na primer, (Ci_6)alkil obuhvata metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, vinil, alil, 1-propenil, izopropenil, 1-butemT, 2-butenil, 3-butenil, 2-metilalil, etinil, 1-propinil, 2-propinil i slično). Zajedno sa drugim radikalom (na primer, kao u arilalkil), alkil predstavlja značenje ravnog ili račvastog, zasićenog ili nezasićenog alifatičnog dvovalentnog radikala koji ima naznačen broj atoma, ili kada atomi nisu naznačeni, označava vezu (na primer, (C6.io)aril(C0-3)alkil obuhvata fenil, benzil, fenetil, 1-feniletil, 3-fenilpropil i slično). "Alkilen", u koliko nije drugačije naznačeno, označava ravan ili račvast, zasićen ili nezasićen, alifatičan, dvovalentni radikal koji ima naznačeni broj atoma ugljenika (na primer, (Ci_6)alkilen obuhvata metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), trimetilen (-CH2CH2CH2-), tetrametilen (-CH2CH2CH2CH2-), 2-butenilen (-CH2CH=CHCH2-), 2-metiltetrametilen ((-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentametilen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) i slično). "Alkiliden" označava ravan ili račvast, zasićen ili nezasićen, alifatičan, dvovalentni radikal koji ima naznačeni broj atoma ugljenika (na primer, (Ci_6)alkiliden obuhvata metilen (=CH2), etiliden (=CHCH3), izopropiliden (=C(CH3)2), propiliden (=CHCH2CH3), aliliden (=CH-CH=CH2) i slično). "Amino" označava -NH2radikal. U koliko nije drugačije naznačeno, jedinjenja iz pronalaska koja sadrže amino delove obuhvataju njihove zaštićene derivate. U pogodne zaštitne grupe za amino delove spadaju acetil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil grupa i slično. "Životinja" obuhvata ljude, druge sisare (na primer, pse, mačke, zečeve, goveda, konje, ovce, koze, svinje, jelene i slično) i druge životinje (na primer, ptice i slično). "Aromatično" označava deo u kome konstitutivni atomi grade nezasićeni sistem prstenova, svi atomi u sistemu prstena su na sp<2>nivoima, a ukupan broj pi elektrona je jednak sa 4n+2. "Aril" označava monocikličnu ili grupu spojenog bicikličnog prstena koja sadrži naznačeni ukupan broj atoma ugljenika u prstenu, pri čemu svak prsten uključuje 6 atoma ugljenika u prstenu i svaki je aromatičan ili kada je spojen sa drugim prstenom gradi grupu aromatičnog prstena. Na primer, opciono supstituisani (C6-io)aril, kako se koristi u ovoj prijavi, obuhvata, ali se ne ograničava samo na, bifenil-2-il, 2-bromofenil, 2-bromokarbonilfenil, 2-bromo-5-fluorofenil, 4-terc-butilfenil, 4-karbamoilfeml, 4-karboksi-2-nitrofenil, 2-hlorofenil, 4-hlorofenil, 3-hlorokarbonilfenil, 4-hlorokarbonilfenil, 2-hloro-4-fluorofenil, 2-hloro-6-fluorofenil, 4-hloro-2-nitrofenil, 6-hloro-2-nitrofenil, 2,6-dibromofenil, 2,3-dihlorofenil, 2,5-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2-difluorometoksifenil, 3,5-dimetilfenil, 2-etoksikarbonilfenil, 2-fluorofeniol, 2-jodofenil, 4-izopropilfneil, 2-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 5-metil-2-nitrofenil, 4-metilsulfonilfenil, naft-2-il, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2,3,4,5,6-pentafluorofenil, fenil, 2-trifluorometoksifeml, 3-trifluorometoksifenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-trifluorometilfenil, 3-trifluorometilfeml, 4-trifluorometilfenil, 2-trifluorometilsulfamlfenil, 4-trifluorometilsulfanilfenil i slično. Opciono supstituisani (C6-io)aril, kako se koristi u ovoj prijavi, obuhvata 3-acetilfenil, 3-terc-butoksikarbonilaminometilfenil, bifenil-4-il, 3-hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 3-metoksifenil, naft-2-il, 3-fenoksifenil, fenil i slično. "Bicikloaril" označava grupu bicikličnog prstena koji sadrži naznačeni broj ugljenikovih atoma u prstenu, pri čemu su prstenovi vezani jednostrukom vezom ili su spojeni, a najmanje jedan u grupi obuhvaćenih prstenova je aromatičan i može da bude bilo koji njegov derivat karbocikličnog ketona, tioketona ili iminoketona (na primer, (C9.io)bicikloaril obuhvata cikloheksilfenil, 1,2-dihidronaftil, 2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidronaftil, indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil i slično). "Karbamoil" označava -C(0)NH2radikal. U koliko nije drugačije navedeno, jedinjenja iz pronalaska koja sadrže karbamoil delove obuhvataju njihove zaštićene derivate. U pogodne zaštitne grupe za karbamoil delove spadaju acetil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil grupa i slično, a i nezaštićeni i zaštićeni derivati su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. "Derivat karbocikličnog ketona" označava derivat koji sadrži -C(O)- deo. "Karboksi" označava -C(0)OH radikal. U koliko nije drugačije naznačeno, jedinjenja iz pronalaska koja sadrže karboksi delove obuhvataju njihove zaštićene derivate. Pogodne zaštitne grupe za karboksi delove obuhvataju benzil, terc-butil grupu i slično. "Cikloalkil" označava zasićenu ili delimično nezasićenu, monocikličnu, spojenu bicikličnu ili premoštenu policikličnu grupu prstena koja sadrži naznačeni broj atoma ugljenika u prstenu i njegov derivat bilo kog karbocikličnog ketona, tioketona ili imninoketona (na primer, (C3.io)cikloalkil obuhvata ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, 2,5-cikloheksadienil, biciklo[2.2.2]oktil, adamantan-l-il, dekahidronaftil, oksocikloheksil, dioksocikloheksil, tiocikloheksil, 2-oksobiciklo[2.2.1]hept-l-il i slično). "Cikloalkilen" označava grupu dvovalentnog zasićenog ili delimično nezasićenog, monocikličnog prstena ili premoštenog policikličnog prstena koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika u prstenu i bilo koji njegov derivat karbocikličnog ketona, tioketona ili iminoketona. Na primer, u slučaju kada "R<1>i R<2>zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani i R<1>i R<2>grade (C3.8)cikloalkilen" obuhvataju, ali se ne ograničavaju samo na, sledeće:
"Bolest" posebno obuhvata bilo koje nezdravo stanje životinje ili nekog njenog dela i obuhvata nezdravo stanje koje može da bude izazvano sa ili da se desi zbog medicinske ili veterinarske terapije koja je primenjena na toj životinji, to jest, kao "neželjeno dejstvo" takve terapije.
"Halo" označava fluor, hlor, brom ili jod.
"Halo-supstituisani alkil", kao izolovana grupa ili deo veće grupe, označava "alkil" supstituisan sa jednim ili više "halo" atoma, kako su ovi termini definisani u ovoj prijavi. U halo-supstituisane alkile spadaju haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, perhaloalkil i slično (na primer, halo-supstituisani (Ci_3)alkil obuhvata hlorometil, dihloromeril, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, perfluoroetil, 2,2,2-trifluoro-l,l-dihloroetil i slično).
"Heteroatom deo" obuhvata -N= -NR-, -N<+>(0")=, -O-, -S- ili -S(0)2-, pri čemu je R vodonik, (C^alkil ili zaštitna grupa.
"Heterocikloalkilen" označava cikloalkilen, kako je definisano u ovoj prijavi, pod uslovom da je jedan ili više atoma ugljenika naznačenih kao članovi prstena zamenjen sa heteroatomskim delom izabranim od -N= -NR-, -O-, -S- ili -S(0)2-, pri čemu je R vodonik ili (d_6)alkil grupa. Na primer, slučaj kada R<1>i R<2>, zajedno sa
atomom ugljenika za koji su vezani i R<1>i R<2>, grade hetero(C3_8)cikloalkilen obuhvata, ali se ne ograničava samo na, sledeće:
pri čemu je R vodonik, (Ci.6)alkil ili zaštitna grupa.
"Heteroaril" označava aril, kako je definisan u ovoj prijavi, pod uslovom daje jedan ili više naznačenih atoma ugljenika u prstenu zamenjeno sa heteroatomskim delom izabranim od -N= -NR-, -N<+>(0")=, -O- ili -S-, pri čemu je R vodonik, (Ci.6)alkil, zaštitna grupa ili predstavlja slobodnu valencu koja služi kao tačka spajanja za azot iz prstena, a svaki prsten uključuje 5 ili 6 atoma u prstenu. Na primer, opciono supstituisani hetero(C5.i3)aril, kako se koristi u ovoj prijavi, obuhvata, ali se ne ograničava samo na, 4-amino-2-hidroksipirimidin-5-il, dibenzofuranil, benzotiazol-2-il, lH-benzoimidazol-2-il, 2-bromopirid-5-il, 5-bromopirid-2-il, 4-karbomoiltiazil-2-il, 3-karboksipirid-4-il, 5-karboksi-2,6-dimetilpirid-3-il, 3,5-dimetilizoksazol-4-il, 5-etoksi-2,6-dimetilpirid-3-il, 5-fluoro-6-mo^oksi<p>irrnidin-4-il, fur-2-il, fur-3-il, 5-hidroksi-4,6-dimetilpirid-3-il, 8-Mdroksi-5,7-dimetilkvinolin-2-il, 5-hidroksimetilizoksazol-3-il, 3-hidroksi-6-metilpirid-2-il, 3-hidroksipirid-2-il, 1H-imidazol-2-il, lH-imidazol-4-il, lH-indol-3-il, izotioazol-4-il, izoksazol-4-il, 2-metilfur-3-il, 5-metilfur-2-il, 1-metil-lH-imidazol-2-il, 5-metil-3H-imidazol-4-il, 5-metilizoksazol-3-il, 5-metil-2H-pirazol-3-il, 3-metilpirid-2-il, 4-metilpirid-2-il, 5-metilpirid-2-il, 6-metilpiird-2-il, 2-metilpirid-3-il, 2-metiltiazol-4-il, 5-nitropirid-2-il, 2H-pirazol-3-il, 3H-pirazol-4-il, piridazin-3-il, pirid-2-il, pirid-3-il, piridi-4-il, 5-pirid-32-il-2H-[l,2,4]triazol-3-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il, lH-pirol-3-il, kvinolin-2-il, lH-tetrazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-5-il, tien-2-il, tien-3-il, 2H-[l,2,4]triazol-3-il, 3H-[l,2,3]triazol-4-il, 5-trifluorometilpirid-2-il i slično. U pogodne zaštitne grupe spadaju terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil grupa i slično. Opciono supstituisani hetero(C5_i0)aril, kako se koristi u ovoj prijavi da defmiše R<4>, obuhvata benzofur-2-il, fur-2-il, fur-3-il, pirid-3-il, pirid-4-il, kvinol-2-il, kvinol-3-il, tien-2-il, tien-3-il i slično.
"Heterobicikloaril" označava bicikloaril, kako je defmisano u ovoj prijavi, pod uslovom da je jedan ili više naznačenih atoma ugljenika u prstenu zamenjeno sa heteroatomskim delom izabranim od -N=, -NR-, -O- ili -S-, pri čemu je R vodonik, (Ci^)alkil, zaštitna grupa ili predstavlja slobodnu valencu koja predstavlja tačku spajanja za azot u prstenu i bilo koji njihov derivat karbocikličnog ketona, tioketona ili iminoketona. Na primer, opciono supstituisani hetero(C8_io)bicikloaril, kako se koristi u ovoj prijavi, obuhvata, ali se ne ograničava samo na, 2-amino-4-okso-3,4-dihidropteridin-6-il i slično. Generalno, naziv heterobicikloaril, kako se koristi u ovoj prijavi, obuhvata, na primer, benzo[l,3]dioksol-5-il, 3,4-diludro-2H-[l,8]naftiridinil, 3,4-dihidro-2H-kvinoliml, 2,4-diokso-3,4-dihidro-2H-kvinazolinil, 1,2,3,4,5,6-
heksahidro[2,2']bipiridinil, 3-okso-2,3-dihidrobenzo[l,4]oksazinil, 5,6,7,8-tetrahidrokvmolinil i slično.
"Heterocikloalkil" označava cikloalkil, kako je definisano u ovoj prijavi, pod uslovom da je jedan ili više naznačenih atoma ugljenika u prstenu zamenjeno sa heteroatomskim delom izabranim od -N=, -NR-, -O- ili -S-, pri čemu je R vodonik, (Ci^)alkil, zaštitna grupa ili predstavlja slobodnu valencu koja predstavlja tačku spajanja za azot u prstenu i bilo koji njihov derivat karbocikličnog ketona, tioketona ili iminoketona (na primer, naziv hetero(C5-io)cikloalkil obuhvata imidazolidinil, morfolinil, piperazinil, piperidil, pirolidinil, pirolinil, kvinoklidinil i slično). U pogodne zaštitne grupe spadaju terc-butoksikarobnil, benziloksikarbonil, benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil grupa i slično. I nezaštićeni i zaštićeni derivati su obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska.
"Hidroksi" označava -OH radikal. U koliko nije drugačije navedeno, jedinjenja iz pronalaska koja sadrže hidroksi radikale obuhvataju njihove zaštićene derivate. U pogodne zaštitne grupe za hidroksi delove spadaju benzil grupa i slično.
"Iminoketon derivat" označava derivat koji sadrži -C(NR)- deo, pri čemu je R vodonik ili (Ci.6)alkil grupa.
"Izomeri" označavaju jedinjenja Formule I koja imaju identične molekulske formule ali se razlikuju u prirodi ili redosledu vezivanja njihovih atoma ili u rasporedu njihovih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju po rasporedu atoma u prostoru se nazivaju "stereoizomeri". Stereoizomeri koji nisu simetrični sa drugima se nazivaju "diastereomeri", a stereoizomeri čije se simetrije ne poklapaju se nazivaju "enantiomeri" ili ponekad "optički izomeri". Atom ugljenika koji je vezan za 4 različita supstituenta se naziva "asimetrični centar". Jedinjenje sa jednim asimetričnim centrom ima dva enantiomerna oblika suprotne asimetrije i naziva se "racematna mešavina". Jedinjenje koje ima više od jednog asimetričnog centra ima 2n l enantiomerna para, pri čemu je n broj asimetričnih centara. Jedinjenja sa više od jednog asimetričnog centra mogu da egzistiraju ili kao pojedinačni diastereomer ili kao mešavina diastereomera i označava se kao "diastereomerna mešavina". Kada je prisutan jedan asimetrični centar, stereoizomer može da se karakteriše sa apsolutnom konfiguracijom tog asimetričnog centra. Apsolutna konfiguracija se odnosi na raspored supstituenata koji su vezani za asimetrični centar u prostoru. Enantiomeri se karakterišu apsolutnom konfiguracijom njihovih asimetričnih centara i opisani su sa R- i S- nizom koji su dali Cahn, Ingold i Prelog. Uobičajeni način stereohemijske nomenklature, postupci za određivanje stereohemije i razdvajanje stereoizomera, su dobro poznati u tehnici (na primer, videti "Advanced Organic Chemistrv", 4-to izdanje, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992.). Jasno je da nazivi i objašnjenja koja se koriste u ovoj prijavi za opis jedinjenja Formule I treba da obuhvate sve moguće stereoizomere. Prema tome, na primer, naziv morfolin-4-karboksilna kiselina [l-(l-benzoil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid treba da obuhvati morfolin-4-karboksilna kiselina [S-1 -(1 -benzoil-4-okso-pirolidin-3 -ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-
amid i morfolin-4-karboksilna kiselina [R-l-(l-benzoil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid i sve njihove mešavine ili racemate.
"Derivat ketona" označava derivat koji sadrži -C(O)- deo. Na primer, za 2-acetoksi-azetidin-3-il "derivat karbocikličnog ketona" će da bude 2-acetoksi-4-okso-azetidin-3-il.
"Nitro" označava -N02radikal.
"Opciono" označava da opisani slučaj ili okolnost kasnije može ili ne mora da se desi, i da opis obuhvata primere u kojima se slučaj ili okolnost dešavaju i primere u kojima se ne dešavaju. Na primer, fraza "pri čemu u okviru R<3>i R<4>bilo koji aliciklični ili aromatični sistem prstenova može dalje da bude supstituisan sa 1-5 radikala..." označava da R<3>i R<4>mogu ili ne moraju da budu supstituisani da bi bili obuhvaćeni okvirom pronalaska.
"Oksoalkil" označava alkil, kako je prethodno definisano, pri čemu je jedan od naznačenog broja atoma ugljenika zamenjen oksi grupom (-0-), na primer, okso(C2_6)alkil obuhvata metoksimetil, itd.
"Derivati N-oksida" označavaju derivate jedinjenja Formule I u kojima su azoti u stanju oksida (to jest, O-N) i koji poseduju željeno farmakološko dejstvo.
"Patologija" bolesti označava osnovnu prirodu, uzrok i razvoj bolesti kao i strukturne i funkcionalne promene koje nastaju kao rezultat toka bolesti.
"Farmaceutski prihvatljiv" označava da su komponente koje se koriste u izradi farmaceutske kompozicije generalno bezbedne, netoksične i ni biološki ni na neki drugi način nepoželjne i obuhvataju komponente koje su prihvatljive za upotrebu u veterini kao i za upotrebu u farmaceutskim preparatima za ljude.
"Farmaceutski prihvatljive soli" označavaju soli jedinjenja Formule I koje su farmaceutski prihvatljive, kako je prethodno definisano, i koje poseduju željeno farmakološko dejstvo. U takve soli spadaju soli nastale dodavanjem kiseline i to neorganskih kiselina, kao što su hidrohloridna kiselina, hidrobromidna kiselina, sulfatna kiselina, nitratna kiselina, fosfatna kiselina i slično; ili organskih kiselina, kao što su acetatna kiselina, propionatna kiselina, heksanoatna kiselina, heptanoatna kiselina, ciklopentanpropionatna kiselina, glikolatna kiselina, piroviatna kiselina, laktatna kiselina, malonatna kiselina, sukcinatna kiselina, maliatna kiselina, maleatna kiselina, fumaratna kiselina, tartaratna kiselina, citrama kiselina, benzoatna kiselina, 0-(4-hidroksibenzoil)benzoatna kiselina, cinamitna kiselina, madelijatna kiselina, metansulfonatna kiselina, etansulfonatna kiselina, 1,2-etandisulfonatna kiselina, 2-hidroksietansulfonatna kiselina, benzensulfonatna kiselina, p-hlorobenzensulfonatna kiselina, 2-naftalensulfonatna kiselina, p-toluensulfonatna kiselina, kamforsulfonatna kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]okt-2-ene-l-karboksilatna kiselina, glukoheptonatna kiselina, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-ene-l-karboksilatna kiselina, 3-fenilpropionatna
kiselina, trimetilacetatna kiselina, tercijerna butilacetatna kiselina, lauril sulfonatna kiselina, glukonatna kiselina, glutaminatna kiselina, hidroksinaftoatna kiselina, salicilatna kiselina, stearatna kiselina, mukonatna kiselina i slično.
U farmaceutski prihvatljive soli takođe spadaju soli nastale dodatkom baze koje nastaju kada su prisutni kiseli protoni sposobni da reaguju sa neorganskim ili organskim bazama. U prihvatljive neorganske baze spadaju natrijum hidroksid, natrijum karbonat, kalijum hidroksid, alurninijum hidroksid i kalcijum hidroksid. U prihvatljive organske baze spadaju etanolamin, dietanolamin, trietanolarnin, trometanin, N-metilglukamin i slično.
"Prolek" označava jedinjenje koje se pomoću metaboličkih procesa (na primer, hidrolizom)in vivokonvetuje ujedinjenje Formule I. Na primer, neki estar jedinjenja Formule I koji sadrži hidroksilnu grupu može hidrolizomin vivoda se konvertuje u matični molekul. Alternativno, neki estar jedinjenja Formule I koji sadrži karboksilnu grupu može hidrolizomin vivoda se konvertuje u matični molekul. Pogodni estri jedinjenja Formule I koji sadrže hidroksilnu grupu, su na primer, acetati, citrati, laktati, tartarati, malonati, oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-b-hidroksinaftoati, gentizati, izetionati, di-p-toluoiltartarati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonati, cikloheksilsulfamati i kvinati. Pogodni estri jedinjenja Formule I, koji sadrže karboksilnu grupu su, na primer, estri
koje je opisao F.J.Leinvveber, Drug Metab.Res., 1987., 18, strana 379. Posebno korisna grupa estara jedinjenja Formule I koja sadrži hidroksilnu grupu može da se nagradi od kiselih delova izabranih od onih koje su opisali Bundgaard i saradnici, J. Med., Chem., 1989., 32, strane 2503-2507 i obuhvataju supstituisane (aminoetil)-benzoate, na primer, dialkilamino-metilbenzoate u kojima dve alkil grupe mogu da se nalaze zajedno i/ili razdvojene atomom kiseonika ili mogu opciono da budu supstituisane sa atomom azota, na primer, sa nekim alkilovanim atomom azota, još preciznije, (morfolino-metil) benzoati, na primer, 3- ili 4-(morfolinometil)-benzoati i (4-alkilpiperazin-l-il)benzoati, na primer, 3- ili 4-(4-alkilpiperazin-l-il)benzoati.
"Zaštićeni derivati" predstavljaju derivate jedinjenja Formule I u kojima je reaktivno mesto ili mesta blokirano sa zaštitnim grupama. Zaštićeni derivati jedinjenja Formule I su pogodni u izradi jedinjenja Formule I ili oni sami mogu da budu aktivni inhibitori katepsina S. Iscrpna lista pogodnih zaštitnih grupa može da se nađe u T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Svnthesis, treće izdanje, John Wiley & Sons, Inc., 1999.
"Terapeutski efektivna količina" označava količinu koja, kada se primeni na životinji koja se leči, je dovoljna da se postigne takav tretman bolesti.
"Derivat tioketona" označava derivat koji sadrži -C(S)- deo.
"Tretman" ili "lečenje" označava bilo koju primenu jedinjenja iz ovog pronalaska i obuhvata:
(1) prevenciju pojave bolesti kod životinja koje imaju predispoziciju za bolest ali još uvek nije došlo do pojave patologije ili simptomatologije bolesti, (2) inhibiciju bolesti kod životinja koje su obolele ili koje pokazuju patologiju ili simptomatologiju bolesti (to jest, sprečavanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije), ili (3) poboljšanje stanja kod životinja koje su obolele ili koje pokazuju patologiju ili simptomatologiju bolesti (to jest, promenu patologije i/ili simptomatologije).
Nomenklatura:
Jedinjenja Formule I, međuproizvodi i početni materijali koji se koriste u njihovoj izradi su imenovani u skladu sa pravilima IUPAC nomenklature u kojoj karakteristične grupe prilikom navođenja imaju opadajući prioritet kao na primer sledeće glavne grupe: kiseline, estri, amidi, itd. Alternativno, jedinjenja su dobila nazive po AutoNom 4.0 (Beilstein Information Svstms, Inc.). Na primer, jedinjenje Formule I u kome je R<3>fenil, R<4>mofrolin-4-karbonil, a X3 je l-benzoil-4-okso-pkolidin-3-ilamino, to jest, jedinjenje koje ima sledeću stnikturu:
se označava kao morfolin- 4- karboksilna kiselina [ l-( l- benzoil- 4- okso- pirolidin- 3-
ilkarbamoil)- 2- femlmetansulfonil- etil]- amid.
Ovde preferirani aspekti:
Dok je najšira definicija pronalaska data u Kratkom sadržaju pronalaska, izvesni aspekti pronalaska imaju prednost. Na primer, za jedinjenje Formule I, u kome su i X1 i X2 metilen grupa, ili je X1 etilen grupa, a X2je veza; R3 je -CR5=CHR6, -CR5(CR63)2 ili -CR-NR8, pri čemu je R^vodonik, a R6 je vodonik ili (CM)alkil ili R5 i R<6>zajedno sa atomima za koji su R<5>i R<6>vezani grade (C3.i2)cikloalkenil, (C6-i2)aril, hetero(C6.i2)aril ili (C9_i2)bicikloaril grupu, a R<7>i R<8>zajedno sa atomima za koje su R<7>i R<8>vezani grade hetero(C5_i2)cikloalkenil ili hetero(C6-i2)aril grupu, pri čemu je R<3>opciono supstituisan sa 1 do 5 radikala koji su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži (Cw)alkil, cijano, halo, halo-supstituisani(CM)alkil, -X<4>OR<9>i -X<4>C(0)OR<9>grupu, pri čemu jeX4 veza ili (Ci_2)alkilen grupa, R9 je u svim slučajevima nezavisno (Ci_3)alkil ili halo-supstituisani(C1-3)alkil; R4 je -C(0)X<5>R<n>ili -S(0)2X<5>R<n>, pri čemu je X<*>veza, -O- ili -NR<12->, pri čemu jeR<12>vodonik ili (Ci^)alkil grupa, a R<11>je (i) (Ci_6)alkil grupa ili (ii) hetero(C5-i2)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-i2)aril(C0-3)alkil, hetero(C5.12)aril(Co-3)alkil, (C9.i2)bicikloaril(Co-3)alkil ili hetero(C8.i2)bicikloaril(Co-3)alkil ili (iii) hetero(C5.6)cikloalkil(Co-3)alkil ili fenil(C0.3)alkil supstituisan sa -X<6>OR<15>, -X<6>C(0)R<15>ili ^^R^C^OR<16>grupom, pri čemu je R<6>veza ili metilen grupa, R15 je fenil(C0.3)alkil ili hetero(C5^)aril(Co-3)alkil grupa, a R16 je vodonik ili (Ci^)alkil grupa; pri čemu R<4>dalje opciono sadrži 1 do 5 supstituenata koji su, kada potpadaju pod sistem alicikličnog ili aromatičnog prstena, radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži (C^)alkil, halo, -^R^R1 \ -X<6>OR17, -X<6>C(0)OR<17>, -X<6>NC(0)R<16>i -X<6>C(0)R<18>, R17 je u svakom slučaju nezavisno vodonik, (Ci^)alkil ili halo-supstituisana (Ci-3)alkil grupa, a R18 je (Ci^)alkil ili halo-supstituisana(Ci.3)alkil grupa. Posebno, X3 je grupa Formule (a), (b), ili (c), u kojoj: nje 0, 1 ili 2; R20 je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci_6)alkil grupu; R<2>je izabran iz grupe koja sadrži (d^alkil, (C6.12)aril(Co-6)alkil, -C(0)R<26>, -S(0)2R<26>, -C(0)OR26i- C(0)N(R26)R<27>grupu; R23 je izabran od (Ci_6)alkil grupe koja je opciono supstituisana sa amino, -NHC(0)R<15>ili -R<15>grupom, pri čemu je R<15>kako je prethodno definisano; R25 je izabrn od (C^)alkil, (C6.12)aril(C0^)alkil, -X<4>S(0)2R<26>ili -X<4>C(0)R<17>NR<17>C(0)R<17>grupe, pri čemu suR17i X<4>kako je prethodno opisano, a R<26>je kako je opisano u daljem tekstu; R26 je izabran iz grupe koja sadrži (Ci^)alkil, hetero (C5_i2)cikloalkil (C0^)alkil, (C6-i2)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-i2)aril(C0^)alkil i (C9. i2)bicikloaril(C0-3)alkil grupu; R27 je (Ci_6)alkil grupa; u ovom slučaju, X<3>opciono dalje sadrži 1 do 5 supstituenata koji su, kada pripadaju sistemu alicikličnog ili aromatičnog prstena, radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži (Ci^)alkil, cijano, halo, -X<6>OR<17>, -X<6>C(0)R<17>i -X<6>OR<15>grupu.
Još poželjnije, R<3>je izabran iz grupe koja sadrži fenil, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, vinil, 2-difluorometoksifenil, l-oksi-piridin-2-il, 4-metoksifenil, 4-metilfenil, 2-metilfenil, 4-hlorofenil, 3,5-dimetilfenil, 4-trifluorometilfenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-bromofenil, naftalen-2-il, 3,4-dihlorofeml, 3-metilfenil, 3-trifluorometilfenil, 3-trifluorometoksifenil, 2,3,4,5,6-pentafluoro-fenil, 2-fluorofenil, 2-hlorofenil, 2-cijano-fenil, 2-trifluorometilfenil, 4-terc-butil-fenil, 3-hlorofenil, 4-bromofenil, 2-fluoro-3-hloro-fenil, 2-fluoro-3-metil-fenil, 3-fluorofenil, 2,5-difluorofenil, 3-bromofenil, 2,5-dihlorofeml, 2,6-difluorofenil, 3-cijano-fenil, 4-cijano-fenil, 2-trifluorometoksifenil, 2,3-difluorofenil, bifenil, 2-bromo-5-fluoro-fenil, 4-fluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,4,6-trilfuorofenil, 2,4,5-trifluorofenil, 2,3,4-trifluorofenil, 2-hloro-5-trifluorometilfenil, 2,4-bis-trifluorometilfenil, 2,5,6-trifluorofenil, 2-fluoro-3-trifluorometilfenil, 2-fluoro-4-trifluorometilfenil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenil, 2,3,5-trifluorofenil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenil, 5-fluoro-2-trifluorometilfenil, 4-fluoro-3-trifluorometilfenil, 2-metoksifenil, 3,5-bis-trifluorometilfenil, 4-difluorometoksifenil, 3-difluorometoksifenil, 2,6-dihlorofenil, 4-karboksifenil, cikloheksil, ciklopropil, izopropil, tiofen-2-il, 5-hloro-tiofen-2-il i 3,5-dimetil-izoksazol-4-il radikal.
Još poželjnije, R<4>je izabran iz grupe koja sadrži benzoil, morfolin-4-karboml, acetil, furan-3-karbonil, 2-metoksi-benzoil, 3-metoksi-benzoil, naftalen-2-karbonil, benzo[l,3]dioksol-5-karbonil, 3-pMdin-3-il-akriloil, benzofuran-2-karbonil, furan-2-karbonil, terc-butoksi-karbonil, bifenil-4-karbonil, kvinolin-2-karbonil, kvinolin-3-karbonil, 3-acetil-benzoil, 4-fenoksi-benzoil, 3-hidroksi-benzoil, 4-hidroksi-benzoil, piridin-3-karbonil, 3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzoil, terc-butil estar 4-karbonil-piperazin-l-karboksilne kiseline, etil estar 4-karbonil-piperazin-l-karboksiine kiseline, 4-(furan-2-karbonil)-piperazin-1 -karbonil, piridin-4-karbonil, 1-oksi-piridin-4-karbonil, l-oksi-piridin-3-karbonil, tiofen-2-karbonil, tiofen-3-karbonil, 4-benzoil-benzoil, 5-metil-tiofen-2-karbonil, 3-hloro-tiofen-2-karbonil, 3-bromo-tiofen-2-karbonil, 4-hloro-benzoil, 3-fluoro-4-metoksi-benzoil, 4-metoksi-benzoil, 4-trifluorometoksi-benzoil, 3,4-difluoro-benzoil, 4-fluoro-benzoil, 3,4-dimetoksi-benzoil, 3-metil-benzoil, 4-bromo-benzoil, 4-trifluorometil-benzoil, 3-benzoil-benzoil, ciklopentan-karbonil, benzo[b]tiofen-2-karbonil, 3-hloro-benzo[b]tiofen-2-karbonil, benzensulfonil, naftalen-2-sulfonil, 5-metil-tiofen-2-sulfonil, tiofen-2-sulfonil, formamil-metil estar, 4-metil-pentanoil, formamil-izobutil estar, formamil-monoalil estar, formamil-izopropil estar, N,N-dimetil-formamil, N-izopropil-formamil, N-piridin-4-il-formamil, N-piridin-3-il-formamil, 3-fenil-akriloil, lH-indol-5-karbonil, piridin-2-karbonil, pirazin-2-karbonil, 3-WQ^oksi-piridin-2-karbonil, 2-amino-piridin-3- karbonil, 2-hidroksi-piridin-3-karbonil, 6-amino-piridin-3-karbonil, 6-hidroksi-piridin-3-karbonil, piridazin-4-karbonil, 3-fenoksi-benzoil i l-okso-l,3-dihidro-izoindol-2-karbonil radikal.
Još poželjnije, X<3>je izabran iz grupe koja sadrži benzil estar 4-amino-3-okso-azepan-l-karboksilne kiseline, izobutil estar 4-amino-3 -okso-azepan-1 -karboksilne kiseline, 4-amino-1 -benzoil-azepan-3-on, 4-amino-l-benzensulfonil-azepan-3-on, 4-amino-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-3 -on, 4-amino-1 -(1 -oksi-piridin-2-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(3,4-dihloro-benzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1-(2-fluoro-benzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-l-(3,4-dimetoksi-benzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-l-(2-cijano-benzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1 -(naftalen-1 -sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1 -(tiofen-2-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1 -(tiazol-2- sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1 -(pirolidin-1 -sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1 - metansulfonil-azepan-3 -on, 4-amino-1 -(pirolidin-1 -karbonil)-azepan-3 -on, 4-amino-3 - okso-azepan-1 -karboksilna-kiselina-dimetilamid, 4-amino-3 -okso-azepan-1 - karboksima-kiselina-benzilamid, 4-amino-l-benzil-azepan-3-on, 4-amino-1-benzil-piperidin-3-on, 4-amino- l-benzoil-piperidin-3-on, 4-amino- l-benzoil-pirolidin-3-on, 4- amino-l-benzil-pirolidin-3-on, 4-arrimo-l-berizensulfonil-pirolidin-3-on, 4-amino-1-(5-metil-heksil)-pirolidin-3-on, l-etil-2-okso-3-(toluen-4-sulfonilammo)-butilamino, l-etil-2-okso-3-(4-fenoksi-benzensulfonilammo)-propilamino, l-etil-2-okso-3-[4-(piridin-3 -iloksi)-benzensulfonilammo]-propilamino, 3 -(dibenzofuran-2-sulfomlammo)-l-etil-2-okso-buitlaniinio, l-etil-3-[4-metil-2-(4-metil-pentanoilammo)-pentanoilammo]-2-okso-propilamino, 5-amino-l-[(4-metoksifenilsulfamoil)-metil]-pentilamino, 5-benziloksikarbomlamino-1 -[(4-metoksifenilsulfamoil)-metil]pentilamino, l-[(4-metoksi-fenmilsulfamoil)-metil]-3-fenil-propilamino, 1 - {[4-( 1 -hidroksi-etil)-fenilsulfamoil] -metil} -3 -fenil-propilamino, 1 - [(4-acetil-fenilsulfamoil)-metil]-3-fenil-propilamino, l-[(4-hidroksi-fenilsulfamoil)-metil]-3- feml-propilamino i 3-fenil-l-[(2-fenilamino-etilsulfamoil)-metil]-propilaniino radikal; i derivate N-oksida, derivate proleka, zaštićene derivate, pojedinačne izomere i mešavine njihovih izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvata tih jedinjenja i derivata N-oksida, derivata proleka, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i njihovih mešavina izomera.
Referenca za prethodno navedene preferirne aspekte treba da obuhvati sve kombinacije određenih i preferiranih grupa.
Posebna jedinjenja pronalaska mogu da se izrade spajanjem C<*>jednog od fragmenata (Al do A72) pokazanih u Tabeli 1 za atom azota (*N) jednog od fragmenata (BI do B80) pokazanih u Tabeli 2 i spajanjem atoma ugljenika metin grupe (CH*) jednog od fragmenata (BI do B80) pokazanih u Tabeli 2 za atom ugljenika acil grupe (C<*>) jednog od fragmenata (Cl do C37) navedenih u Tabeli 3.
Farmakologija i namena:
Jedinjenja iz pronalaska su selektivni inhibitori katepsina S i kao takva se koriste za lečenje bolesti u kojima aktivnost katepsina S doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti. Na primer, jedinjenja iz pronalaska se koriste u lečenju autoimunih oboljenja, uključujući, ali se ne ograničavajući samo na, početak juvenilnog dijabetesa, multiple sklerozu, pemfigus vulgaris, Gravesovu bolest, miasteniju gravis, sistemski lupus eritematoza, reumatoidni artritis i Hašimotov tiroiditis, alergijska oboljenja, uključujući, ali se ne ograničavajući samo na, astmu i alogenetske imune reakcije, uključujući, ali se ne ograničavajući samo na, transplantirane organe ili graftove tkiva.
Katepsin S je takođe impliciran u oboljenjima koja obuhvataju ekcesivne elastolize, kao što je hronična opstruktivna bolest pluća (na primer, emfizem), bronhitis, ekceivna elastoliza disajnih puteva kod astme i bronhitisa, pneumonije i kardiovaskularne bolesti, kao što su ruptura plaka i ateroma. Katepsin S je impliciran u formiranju fibrila i prema tome, inhibitori katepsina S se koriste u tretmanu sistemskih amiloidoza.
Inhibitorno delovanje na cistein proteazu jedinjenja iz pronalaska može da se odredi postupcima koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u praksi. Poznata su pogodnain vitroispitivanja za merenje aktivnosti proteaze i njihove inhibicije sa test jedinjenjima. Uobičajeno, ispitivanjem se meri hidroliza peptida osnovnog supstrata indukovana proteazom. Detalji ispitivanja merenja inhibitornog delovanja proteaze su dati u Primerima 14-17,infra.
Primena i farmaceutske kompozicije:
Generalno, jedinjenja Formule I se primenjuju u terapeutski efektivnim količinama preko bilo kog uobičajenog i prihvatljivog načina koji je poznat u tehnici, ili pojedinačno ili u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava. Terapeutski efektivna količina može veoma da varira u zavisnosti od ozbiljnosti bolesti, godina i zdravstvenog stanja pacijenta, potencije upotrebljenog jedinjenja i drugih faktora. Na primer, terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I mogu da budu u rasponu od približno 1 mikrograma po kilogramu telesne težine (ug/kg) dnevno, do približno 1 miligram po kilogramu telesne težine (mg/kg) dnevno, uobičajeno od približno 10 ug/kg/dan do približno 0.1 mg/kg/dan. Prema tome, terapeutski efektivna količina za pacijenta čija je težina 80 kg može da bude u rasponu od približno 100 ug/dan do približno 100 mg/dan, obično od približno 1 ug/dan do približno 10 mg/dan. Generalno, stručnjak sa uobičajenim iskustvom u praksi, oslanjajući se na lično znanje i na otkriće u ovoj Prijavi, biće u stanju da proceni terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule I za lečenje date bolesti.
Jedinjenja Formule I mogu da se primene kao farmaceutske kompozicije jednim od sledećih načina: oralno, sistemski (na primer, transdermalno, intranazalno ili preko supozitorija) ili parenteralno (na primer, intramuskularno, intravenozno ili subkutano). Kompozicije mogu da budu u obliku tableta, pilula, kapsula, polučvrstih oblika, praškova, formulacija sa kontrolisanim oslobađanjem, rastvora, suspenzija, eliksira, aerosola ili u bilo kojoj drugoj odgovarajućoj kompoziciji i uključuju generalno jedinjenje Formule I u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom. Prihvatljivi ekscipijenti su netoksični, potpomažu primenu i nemaju nepoželjno delovanje na trapeutsku prednost aktivnog sastojka. Takav ekscipijent može da bude bilo koji čvrst, tečan, polučvrsti ili, u slučaju aerosol kompozicije, gasni ekscipijent koji je generalno raspoloživ stručnjaku sa iskustvom u praksi.
U čvrste farmaceutske ekscipijente spadaju škrob, celuloza, talk, glukoza, laktoza, saharoza, želatin, slad, pirinač, brašno, šelak, silika gel, magnezijum stearat, natrijum stearat, glicerol monostearat, natrijum hlorid, mleko u prahu i slično. Tečni i polučvrsti ekscipijenti mogu da se izaberu od vode, etanola, glicerola, propilen glikola i različitih ulja, uključujući ona koja su dobijena od nafte, životinjskog materijala, bilja ili su sintetičkog porekla (na primer, ulje kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, sezamovo ulje i slično). U preferirane tečne nosače, posebno za injekcione rastvore, spadaju voda, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze i glikoli.
Količina jedinjenja Formule I u kompoziciji može veoma da varira u zavisnosti od tipa formulacije, veličine pojedinačne doze, vrste ekscipijenta i drugih faktora koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u praksi farmaceutske nauke. Generalno, kompozicija jedirijenja Formule I za lečenje date bolesti će da uključi od 0.01% w do 10% w, preferirano 0.3% w do 1% w aktivnog sastojka, a ostatak je ekscipijent ili ekscipijenti. Preferirano, farmaceutska kompozicija se primenjuje u pojedinačnom doziranom obliku za kontinuirani tretman ili u pojedinačnom dozi ranom obliku po slobodnom izboru kada se izričito želi uklanjanje simptoma. Reprezentativne farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje Formule I su opisane u Prirneru 10,
infra.
Hernija:
Postupak za izradu jedinjenja Formule I:
Jedinjenja iz pronalaska mogu da se izrade primenom ili adaptacijom poznatih postupaka, što podrazumeva do sada korišćene postupke ili postupke opisane u literaturi, na primer, one koji su opisani od strane R.C.Larock u Comprehensive Organic Transformations, VCH izidavača, 1989.
U ranije opisanim reakcijama može da bude neophodno da se zaštite reaktivne funkcionalne grupe, na primer, hidroksi, amino, imino, tio ili karboksi grupe, kada se one žele u finalnom proizvodu, da bi se izbegla njihovo neželjeno učešće u reakcijama. Uobičajene zaštitne grupe mogu da se koriste u skladu sa standardnom praksom, na primer, videti T.W.Greene and P.G.M. Wuts u "Protective Groups in Organic Chemistrv" Whiley and Sons, 1991.
Jedinjenja Formule I, u kojima je X3 jedinjenje formule (a) (kako je definisano u kratkom sadržaju pronalaska), može da se izradi postupkom koji je naveden u niže datoj Šemi Reakcije 1:
u kojoj su svaki X<1>, X<2>, R<3>, R4,R2<0>i R<21>kako je definisano za Formulu I u kratkom sadržaju pronalaska.
Jedinjenja Formule I mogu da se izrade kondenzacijom kiseline Formule 2 sa amino jedinjenjem formule (a). Reakcija kondenzacije može da izvrši sa odgovarajućim sredstvom za spajanje (na primer, benzotriazol-1-iloksitispirolidinonijum heksafluorofosfatom (PyBOP<®>), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hloridom (EDCI), 0-benzotriazol-l-il-N,N,N<\>N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU), 1,3-dicikloheksilkarbodiimidom (DCC), ili slično) i opciono nekim odgovarajućim katalizatorom (na primer, 1-hidroksibenzotriazolom (HOBt), l-hidroksi-7-azabenzotriazolom (HOAt), 0-(7-azabenzotrizol-l-il)-l,l,3,3-tetra-metilmonijumheksafluorofosfatom (HATU) ili slično) i ne-nukleofilnom bazom (na primer, trietilaminom, N-metilmorfolinom i slično ili nekom njihovom pogodnom kombinacijom), na sobnoj temperaturi i potrebno je 5 do 10 sati da se reakcija završi.
U koliko je potrebno, faza oksidacije može da se vrši sa nekim oksidacionim sredstvom (na primer, Oxone<®>, metahloroperbenzoatnom kiselinom ili slično), u pogodnom rastvaraču (na primer, metanolu, vodi, ili slično, ili nekoj njihovoj pogodnoj kombinaciji), na sobnoj temperaturi i potrebno je 16 do 24 sata da se reakcija završi do kraja. Detaljni opisi za sinteze jedinjenja Formule I procesom koji je dat u Šemi Reakcije 1 su dati u Primerima 1 do 11,infra.
Jedinjenja Formule I, u kojima je X3 jedinjenje formule (b) (kako je definisano u kratkom sadržaju pronalaska), može da se izradi postupkom koji je naveden u niže datoj Šemi Reakcije 2:
u kojoj su svaki X<1>, X<2>, R<3>, R<4>, R<20>, R<23>i R2<5>kako je definisano za Formulu I u kratkom sadržaju pronalaska.
Jedinjenja Formule I mogu da se izrade kondenzacijom kiseline Formule 2 sa
amino jedinjenjem formule (b). Reakcija kondenzacije može da izvrši sa odgovarajućim sredstvom za spajanje (na primer, benzotriazol-1-iloksitispirolidinonijum heksafluorofosfatom (PyBOP<®>), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hloridom (EDCI), 0-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluromjum heksafluorofosfatom (HBTU), 1,3-dicikloheksilkarbodiimidom (DCC), ili slično) i opciono nekim odgovarajućim katalizatorom (na primer, 1-hidroksibenzotriazolom (HOBt), l-hidroksi-7-azabenzotriazolom (HOAt), 0-(7-azabenzotrizol-l-il)-l,l,3,3-tetra-metiluronijumheksafluorofosfatom (HATU) ili slično) i ne-nukleofilnom bazom (na primer, trietilaminom, N-metilmorfolinom i slično ili nekom njihovom pogodnom kombinacijom), na sobnoj temperaturi i potrebno je 5 do 10 sati da se reakcija završi.
U koliko je potrebno, faza oksidacije može da se vrši sa nekim oksidacionim sredstvom (na primer, Oxone<®>, metahloroperbenzoatnom kiselinom ili slično), u pogodnom rastvaraču (na primer, metanom, vodi, ili slično, ih nekoj njihovoj pogodnoj kombinaciji), na sobnoj temperaturi i potrebno je 16 do 24 sata da se reakcija završi do kraja.
Jedinjenja Formule I, u kojima je X<3>jedinjenje formule (c) (kako je definisano u kratkom sadržaju pronalaska), može da se izradi reakcijom jedinjenja Formule 2 sa jedinjenjem Formule (c), u skladu sa niže datom šemom reakcije:
u kojoj su svaki X<1>, X<2>, R<3>,R4,R<20>, R<23>i R<25>kako je definisano za Formulu I u kratkom sadržaju pronalaska.
Dodatni postupci za izradu jedinjenja Formule I:
Jedinjenje Formule I može da se izradi kao farmaceutski prihvatljiva so nastala dodavanjem kiseline reakcijom jedinjenja u obliku slobodne baze sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom kiselinom. Alternativno, farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja Formule 1 nastala dodavanjem baze, može da se izradi reakcijom jedinjenja u obliku slobodne kiseline sa farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom bazom. Neorganske i organske kiseline i baze koje su pogodne za izradu farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja Formule I su navedene u delu definicija ove prijave. Alternativno, oblici soli jedinjenja Formule I mogu da se izrade upotrebom soli početnih materijala ili međuproizvoda.
Jedinjenja Formule I u obliku slobodne kiseline ili slobodne baze mogu da se izrade od odgovarajuće soli nastale dodatkom baze ili odgovarajuće soli nastale dodatkom kiseline. Na primer, jedinjenje Formule I u obliku soli nastale dodatkom kiseline, može da se konvertuje u odgovarajuću slobodnu bazu tretiranjem sa pogodnom bazom (na primer, rastvorom amonijum hidroksida, natrijum hidroksida i slično). Jedinjenje Formule I u obliku soli nastale dodavanjem baze može da se konvertuje u odgovarajuću slobodnu kiselinu tretiranjem sa pogodnom kiselinom (na primer, rudrohloridnom kiselinom itd).
N-oksidi jedinjenja Formule I mogu da se izrade postupcima koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u praksi. Na primer, N-oksidi mogu da se izrade tretiranjem neoksidisanog oblika jedinjenja Formule I sa oksidacionim sredstvom (na primer, trifluoroperacetatnom kiselinom, permaleatnom kiselinom, perbenzoatnom kiselinom, peracetanom kiselinom, meta-hloroperoksibenzoatnom kiselinom, ili slično), u pogodnom inertnom organskom rastvaraču (na primer, halogenizovanom hidrokarbonatu kao što je dihlormetan), na aproksimativno 0°C. Alternativno, N-oksidi jedinjenja Formule I mogu da se izrade od N-oksida nekog odgovarajućeg početnog materijala.
Jedinjenja Formule I u neoksidisanom obliku mogu da se izrade od N-oksida jedinjenja Formule I tretiranjem sa redukcionim sredstvom (na primer, sumpor, sumpor dioksid, trifenil fosfin, litijum borohidrid, natrijum borohidrid, fosfor trihlorid, tribromid ili slično), u pogodnom inertnom organskom rastvaraču (na primer, acetonitril, etanol, vodeni rastvor dioksana, ili slično), na 0 do 80 °C.
Derivati prolekova jedinjenja Formule I mogu da se izrade postupcima koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u praksi (na primer, za dalje detalje videti Saulnier i saradnici (1994.), Bioorganic and Medicinal Chemistru Letters, Tom 4, strana 1985 ). Na primer, odgovarajući prolekovi mogu da se izrade reakcijom neizdvojenog jedinjenja Formule I sa pogodnim sredstvom za karbamilaciju (na primer, 1,1-aciloksialkilkarbonhloridat, para-nitrofenil karbonat, ili slično).
Zaštićeni derivati jedinjenja Formule I mogu da se dobiju postupcima koji su poznati stručnjacima sa uobičajenim iskustvom u praksi. Detaljan opis tehnika koje su primenljive na stvaranju zaštitnih grupa i njihovom uklanjanju mogu da se nađu u T.W.Greene "Protective Groups in Organic Svnthesis" 3-će izdanje, John Whiley and Sons, 1999. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade na pogodan način, ili formiraju u toku postupaka iz pronalaska, kao solvati (na primer, hidrati). Pogodno je da hidrati jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade rekristalizacijom iz mešavine voda/organski rastvarač, koristeći organske rastvarače kao što su dioksin, tetraMdrofuran ili metanol. Jedinjenja Formule I mogu da se izrade kao njihovi pojedinačni stereoizomeri reakcijom racematne mešavine jedinjenja sa optički aktivnim sredstvom za rastvaranje da bi nastao par diastereoizomernih jedinjenja, razdvajanjem diastereomera i izdvajanjem optički čistog enantiomera. Dok rezolucija enantiomera može da se vrši upotrebom kovalentnih diastereomernih derivata jedinjenja Formule I, preferirani su razdvojivi kompleksi (na primer, kristalne diastereomerne soli). Diastereomeri imaju jasne fizičke osobine (temperature topljenja, temperature ključanja, rastvorljivost, reaktivnost itd) i mogu lako da se razdvoje korišćenjem prednosti ovih različitosti. Diastereomeri mogu da se razdvoje hromatografijom ili tehnikama razdvajanja/rezolucije koje se zasnivaju na razlikama u rastvorljivosti. Optički čist enantiomer se izdvoji, zajedno sa sredstvom za rastvaranje, na bilo koji praktičan način koji neće da dovede do racemizacije. Detaljniji opis tehnika koje su primenljive na rezoluciju stereoizomera jedinjenja iz njihove racemtne mešavine, može da se nađe u Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley&Sons, Inc. (1981.).
Ukratko, jedinjenja Formule I se izrađuju postupkom koji uključuje:
(A) reakciju jedinjenja Formule 2:
sa jedinjenjem formule (a):
u kojoj su X<1>, X<2>, R<3>, R4,R2<0>i<R21>kako je definisano u kratkom sadržaju pronalaska za Formulu I; ili
(B) reakcijom jedinjenja Formule 2 sa jedinjenjem formule (b):
u koj* oj " su R 20 , R 23 i R 23 kako je definisano u kratkom sadržaju pronalaska za Formulu
I; ili
(C) reakcijom jedinjenja Formule 2 sa jedinjenjem formule (c):
ukoj<o>jsuR<20>,R23i R<25>kako je definisano u kratkom sadržaju pronalaska za Formulu
I?
(D) opcionim konvertovanjem jedinjenja Formule I u farmaceutski prihvatljivu so; (E) opcionim konvertovanjem jedinjenja Formule I u obliku soli u oblik koji nije so; (F) opcionim konvertovanjem neoksidisanog oblika jedinjenja Formule I u farmaceutski prihvatljiv N-oksid; (G) opcionim konvertovanjem jedinjenja Formule I u obliku N-oksida u njegov neoksidisani oblik; (H) opcionim rastvaranjem pojedinačnog izomera jedinjenja Formule I iz mešavine izomera;
(I) opcionim konvertovanjem ne izdvojenog jedinjenja Formule I u derivat farmaceutskog proleka; i
(J) opcionim konvertovanjem derivata proleka jedinjenja Formule I u njegov ne razdvojeni oblik.
Primeri:
Ovaj pronalazak je dalje objašnjen, ali bez ograničenja, sa narednim primerima koji ilustruju izradu jedinjenja Formule I (Primeri) i međuproizvoda (Reference) u skladu sa pronalaskom.
REFERENCA 1
terc- Butil estar 3- amino- 4- hidroksi- pirolidin- l- karboksilne kiseline
terc-Butil estar 6-oksa-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilne kiseline (12.1 g, 65.3 mmol) se rastvori u mešavini 8 : 1 metanol/voda (108 ml). Nakon toga se dodaju amonijum hlorid (15 g) i natrijum azid (21.4 g, 329 mmol) i mešavina se zagreva u toku noći na 60°C. Nakon razblaživanja sa etrom (500 ml), mešavina se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(200 ml) i slanim rastvorom (200 ml), suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Sirovi proizvod se rastvori u metanom (200 ml). Doda se 10% paladijum na aktiviranom ugljeniku (1.5 g) i mešavina se meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika sve dok TLC analiza ne pokaže da više nema početnog materijala. Mešavina se filtrira kroz Celite ploču i upari do sušenja pod vakuumom. Proizvod se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu. Eluent: 5% metanol u etil actatu do 20% metanol, 3% trietilamin u etil acetatu,. Prinos: 4.3 g terc-
butil estra 3-ammo-4-hidroksi-pirolidm-l-karboksime kiseline u obliku žućkaste čvrste supstance.
REFERENCA 2
Benzil estar 4- amino- 3- hidroksi- azepan- l- karboksilne kiseline
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju, 10 g, 250 mmol) se suspenduje u bezvodnom DMF. U kapima se, na sobnoj temperaturi, doda benzil estar alil-karbamatne kiseline (19.1 g, 100 mmol). Nakon 5 minuta mešanja, u kapima se doda 5-bromo-l-penten (25 g, 168 mmol). Mešanje se nastavi još 1 sat na 50 °C. Reakcija se neutrališe sa vodom, a nakon toga podeli između dietil etra i vode. Etarski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Gasnom hromatografijom (etil acetat/heksan 1 : 9) dobija se benzil estar alil-pent-4-enil-karbamatne kiseline (15.5 g).
Benzil estar alil-pent-4-enil-karbamatne kiseline (15.5 g, 59.8 mmol) se rastvori u dihlormetanu i doda se bis(tricikloheksilfosfin)benziliden rutenijum(IV) dihlorid (1
g). Mešavina se refluksuje u atmosferi azota sve dok TLC analiza ne pokaže daje reakcija završena. Rastvarač se upari pod vakuumom, a ostatak se prečisti gasnom
hromatografijom (etil acetat/heksan 1 : 9) da se dobije benzil estar 2,3,4,7-tetrahidro-azepin-l-karboksilne kiseline (7.8 g).
U rastvor benzil estra 2,3,4,7-tetrahidro-azepin-l-karboksilne kiseline (4.5 g, 19.45 mmol) u dihlormetanu (50 ml) se doda m-hloroperbenzoatna kiselina (60 mmol). Mešavina se meša 16 sati na sobnoj temperturi. Nakon toga se doda zasićen vodeni rastvor K2CO3i mešavina se ekstrahuje sa dihlormetanom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, suše sa MgS04i upare pod vakuumom. Sirovi epoksid se rastvori u mešavini metanol/voda 8 : 1 (100 ml). Dodaju se amonijum hlorid (3.2 g, 60 mmol) i natrijum azid (3.9 g, 60 mmol) i mešavina se zagreva 48 sati na 60 °C. Višak rastvarača se ukloni pod vakuumom. Ostatak se ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(200 ml) i slanim rastvorom (200 ml), suše sa MgS04i upare pod vakuumom. Gasnom hromatografijom ostatka (heksan/etil acetat 3 : 1) dobija se benzil estar 4-azido-3-hidroksi-azepan-l-karboksilne kiseline (3.3 g).
U rastvor benzil estra 4-azido-3-hidroksi-azepan-l-karboksilne kiseline (3.3 g, 11.37 mmol) u metanolu (50 ml) se dodaju trietilamin (5 ml) i 1.3-propanditiol (3.42 ml, 35 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi sve dok TLC analiza ne pokaže daje utrošen sav početni materijal. Nastali beli precipitat se ukloni filtriranjem i filtrat se upari do sušenja. Ostatak se triturira sa mešavinom heksan/dietil etar 1 : 1 da se ukloni višak ditiola i suši pod vakuumom da se dobije benzil estar 4-arnino-3-hidroksi-azepan-l-karboksilne kiseline.
REFERENCA 3
2S- Amino- N-( 4- metoksifenilV4- fenilbutan- 1 - sulfonamid hidrohlorid
Rastvor koji sadrži sirovi terc-butil l-(4-metoksifenilsulfamoilmetil)-3-fenilpropilkarbamat (1.92 g, 4.42 mmol), izrađen kao u Referenci Primera 2, u DCM (10 ml) se tretira sa 4M rastvorom vodonik hlorida u dioksanu (11 ml). Mešavina se meša 16 sati na sobnoj temperaturi i razblaži sa dietil etrom. Nastali precipitat se izdvoji filtrianjem, nekoliko puta ispere sa dietil etrom i heksanom i upari do sušenja, pri čemu se dobija 2S-amino-N-(4-metoksifenil)-4-fenilbutan-l-sulfonamid hidrohlorid uz kvantitativnu nadoknadu mase. 'H NMR (DMSO): 2.05 (2H, m); 2.6-2.7 (2H, m); 3.4 (3H, m<*>); 3.72 (3H, s); 6.9 (2H, d, J=7 Hz); 7.25 (5H, m); 7.3 (2H, d, J=7Hz); 8.5 (br. s); 10.0 (IH, s).
PRIMER 1
[ 1 -( 1 - Benzoil- 4- okso- pirolidin- 3 - ilkarbamoil)- 2- fenilmetansulfonil- etill- amid
morfolin- 4- karboksilne kiseline
(Jedinjenje 1)
Kombinuju se 2-[(morfolm-4-karbonil)-ammo]-3-femlmetansulfonil-propionatna kiselina (1 g, 2.8 mmol), terc-butil estar 3-amino-4-hidroksi-pirolidin-l-karboksilne kiseline (700 mg, 3.46 mmol) izrađen kao u Referenci 1, EDC (1.5 g, 7.8 mmol) i HOBt (1.5 g, 9.6 mmol). Doda se dihlormetan (10 ml), a nakon toga 4-metilmorfolin (1.5 ml). Mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (200 ml), rastvor se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCCh(100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), suši sa MgSCui upari pod vakuumom. Dobija se terc-butil estar 3-hidroksi-4-{2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propiomlamino}-pirolidin- 1-karboksilne kiseline (1.05 g, 1.94 mmol) u obliku žućkaste pene koja se rastvori u dihlormetanu (6 ml). Nakon toga se doda trifluoroacetatna kiselina (6 ml) i mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Uparavanjem pod vakuumom se dobija sirovi [l-(4-mdroksi-pkolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline kao TFA so koja se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[ 1 -(4-Hi(koksi-pirolidiri-3 -ilkarbamoil)-2-ferdlmetansulfordl-eitl]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline kao TFA so (215 mg, 0.39 mmol) se rastvori u 1.4-dioksanu (20 ml). Nakon toga se doda zasićeni vodeni rastvor NaHC03(10 ml) a potom benzoil hlorid (0.2 ml, 1.72 mmol). Mešavina se meša 1 sat na sobnoj temperaturi, a nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, suše sa MgS04i upare pod vakuumom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu (eluant: 5% metanol u etil acetatu do 20% metnol u etil acetatu) da se dobije [1-(1-benzoil-4-ludroksi-pkolidm-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amidm 4-karboksilne kiseline (92 mg).
[ 1 -(l-Benzoil-4-hidroksi-pirolidin-3 -ilkarbamoil)-2-femlmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline (92 mg, 0.169 mmol) se rastvori u DMSO (5 ml). Nakon toga se dodaju trietilarnin (0.5 ml) i S03piridin kompleks (150 mg) i mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (100 ml), rastvor se ispere sa vodom (50 ml) i slanim rastvorom, suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu (eluant: 5% metanol u etil acetatu) da se dobije [l-(l-benzoil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline kao mešavina diastereomera (beličasta čvrsta supstanca; 38 mg); *H NMR (DMSO):8.50-8.35 (m, IH), 7.55-7.34 (m, 10H), 7.16-6.95 (m, IH), 4.80-4.65 (m, IH), 4.54-4.22 (m, 3H), 3.98-3.25 (m,14H); MS: (M+H)<+>543.
PRIMER 2
[ 1 -( 1 - Benzensdfonil- 4- okso- pkolidm- 3- ilkarbamoil)- 2- fenilmetansulfonil- etil]-amid morfolin- 4- karboksilne kiseline
(Jedinjenje 2)
[l-(l-Benzensulfonil-4-okso-pkolidm-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline se izrađuje po postupku koji je detaljno opisan u Primeru 1, supstitucijom benzensulfonil hlorida sa benzoil hloridom;<*>H NMR (DMSO): [8.35 (d, J=7.4Hz), 8.28 (d, J=7.6Hz), IH], 7.87-7.62 (m, 5H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.06-6.98 (m,lH), 4.72-4.60 (m, IH), 4.45 (s, 2H), 4.42-4.23 (m, IH), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.55-3.20 (m,HH), 3.06-2.97 (m, IH). MS: (M+H)<+>579.
PRIMER 3
Benzil estar 4-( 2- f( morfolin- 4- karbomiyam
propionilamino|- 3- okso- azepan- l- karboksilne kiseline
(Jedinjenje 3)
Kombinuju se sirovi benzil estar 4-arnino-3-hidroksi-azepan-l-karboksilne kiseline (150 mg, 0.57 mmol), izrađen kao u Referenci 2, 2-[(morfolrn-4-karbonil)-ammo]-3-fenilmetansulfonil-propionatna kiselina (400 mg, 1.12 mmol), EDC (400 mg, 2.1 mmol) i HOBt (400 mg, 2.5 mmol). Doda se dihlormetan (10 ml), a nakon toga 4-metilmorfolin (0.5 ml). Mešavina se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (100 ml), rastvor se ispere sa IN rastvorom HC1, zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom (etil acetat/metanol 9 : 1) da se dobije benzil estar 3-ludroksi-4-{2-[(morfolm-4-karboml)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propioml-amino}-azepan-l-karboksilne kiseline (320 mg).
Benzil estar 3-Mdroksi-4-{2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propioml-amino}-azepan-l-karboksilne kiseline (100 mg, 0.167 mmol) se rastvori u DMSO (5 ml). Doda se trietilamin (0.3 ml), a nakon toga S03piridin kompleks (150 mg) i mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (100 ml), rastvor se ispere sa vodom (50 ml) i slanim rastvorom, suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Ostatak se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu (eluant: 5% metanol u etil acetatu), da se dobije benzil estar 4-{2-[(morfolm-4-karboml)-ammo]-3-fenimietansulfonil-propionilamino}-3-okso-azepan-l-karboksilne kiseline (75 mg); !H NMR (DMSO): 8.23-8.08 (m, IH), 7.40-7.29 (m, 10H), 7.06-6.98 (m, IH), 5.20-5.09 (m, 2H), 4.79-4.65 (m, IH), 4.52-4.31 (m, 3H), 4.02-3.80 (m, 2H), 3.62-3.23 (m, 11H), 3.00-2.78 (m, IH), 1.88-1.55 (m, 4H), MS: (M+H)<+>601.
PRIMER 4
T1 -( 3 - Benzensulfonilamino- 2- okso- propilkarbamoilV2- fenilmetansulfonil- etill- amid
morfolin- 4- karboksilne kiseline
(Jedinjenje 4)
TFA so N-(3-anmio-2-Mdroksi-propil)-benzensiilfonarnida se izrađuje kako je napomenuto u Renee L. DesJarlais i saradnici, J. Am. Chem. Soc. 1998., 120, 9114-9115.
2-[(morfolm-4-karbonil)-ammo]-3-fenilmetansulfonil-propionamakiselm^ (50 mg, 0.14 mmol), TFA so N-(3-amino-2-hidroksi-propil)-benzensulfonamida (60 mg, 0.17 mmol), EDC (100 mg, 0.52 mmol) i HOBt (100 mg, 0.64 mmol) se kombinuju.
Doda se DMF (3 ml), a nakon toga 4-metilmorfolin (0.3 ml). Mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (100 ml), rastvor se ispere sa IN rastvorom HC1, zasićenim vodenim ratvorom NaHCC»3 i slanim rastvorom, suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Ostatak se rastvori u acetonu (5 ml). Dodaje se Jones reagens sve dok je prisutna oranž boja. Mešavina se meša 2 sata, neutrališe sa izopropanolom i razblaži sa etil acetatom (100 ml). Rastvor se ispere sa vodom, zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Sirovi proizvod se rekristališe iz etil acetata/dietiletar da se dobije [l-(3-benzensulfonilammo-2-okso-propilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil] morfolin-4-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste supstance (19 mg);<*>H NMR (DMSO): 8.17 (t, J=5.7Hz, IH), 7.93 (t, J=5.9Hz, IH), 7.76-7.48 (m, 5H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.1Hz, IH), 4.68-4.59 (m, IH), 4.45 (s, 2H), 3.89 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3-56-3.22 (m, 10H); MS: (M+H)<+>567.
PRIMER 5
N- l 1 S-| 1 S-( 4- metoksifeniolsulfamoilmeitl)- 3- fenilpropilkarbamoil1- 2-benzilsulfoniletil 1 - morfolin- 4- karboksamid
(Jedinjenje 7)
Mešavina koja sadrži 2S-morfolin-4-ilkarbonilamino-3-benzilsulfonil-propionatnu kiselinu (0.194 g, 0.599 mmol), 2S-amino-N-[4-metoksifenil)-4-femlbutan-l-sulfonarnid hidrohlorid (0.222 g, 0.599 mmol), izrađen kao u Referenci 3, i HATU (0.228 g, 0.599 mmol) u DMF (5 ml) se tretira sa 4-metilmorfolinom (0.198 g, 1.80 mmol). Mešavina se meša približno 12 sati na sobnoj temperaturi, a nakon toga podeli između mešavine 4:1:2:3 (ukupno 100 ml) etil acetata, THF, vode i slanog rastvora, tim redom. Organska faza se izdvoji i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml), slanim rastvorom (30 ml), suši (MgS04), filtrira i koncentruje. Ostatak se triturira sa etrom/etil acetat 5 : 1 (100 ml), izdvoji filtriranjem, ispere sa etrom (30 ml), heksanom (30 ml) i upari do sušenja da se dobije N-{1S-[1S-(4-metoksifeniolsulfamoilmeitl)-3-fenilpropilkarbamoil]-2-benzilsulfonileti^ morfolin-4-karboksamid. TLC Rf (etil acetat): 0.65; XU NMR (DMSO): 1.74 (IH, m); 1.92 (IH, ); 2.39-2.61 (2H, m); 3.1-3.35 (2H, 2xdd<*>); 3.34 (4H, m); 3.42-3.65 (6H, m<*>); 3.72 (3H, s); 4.24 (IH, m); 4.51 (2H, s); 4.61 (IH, m); 6.88 (2H, d, J=9 Hz); 7.1-7.34 (8H, m); 7.4 (5H, s); 8.12 (IH, d, J=8.7 Hz); MS: (M+H)<+>673.
Po postupku koji je dat u Primeru 5, izrađuju se i naredna jedinjenja Formule I: N-{ lS-[ 5- amino- lS-( 4- metoksifenilsulfamoil- metil) pentilkarbamoiU- 2-benzilsulfoniletil- morfolin- 4- karboksarnid hidrobromid (Jedinjenje 5); <*>H NMR (DMSO): 1.15-1.73 (6H, m<*>); 2.71 (2H, m); 3.05-3.25 (2H, 2xdd); 3.37 (4H, m);3.45-3.6 (6H, m<*>); 3.72 (3H, s); 4.21 (IH, m); 4.49 (2H, dd); 4.5 (IH, m<*>); 6.98 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.09 (IH, m<*>); 7.15 (2H, d, J=8.9 Hz); 7.39 (5H, s); 7.73 (3H, br, s); 8.03 (IH, d, J=8.6 Hz); 9.47 (IH, s); MS: (M+H):640, slobodna baza); i Benzil 6-( 4- metoksifenilsulfamoil)- 5S-( 2S- morfolm- 4- ilkarbomTamino- 3-benzilsulfonil- propioriilamino) heksilkarbamat (Jedinjenje 6); TLC Rf (etil acetat): 0.3;<*>H NMR (DMSO): 1.1-1.65 (6H, m); 2.94 (2H, q, J=6 Hz); 3.05-3.22 (2H, 3xdd); 3.34 (4H, m<*>); 3.35-3.59 (2H, m<*>); 3.53 (4H, br s); 3.71 (3H, s); 4.19 (IH, m<*>); 4.53 (2H, dd, J=15Hz); 4.57 (IH, m<*>); 5.00 (2H, s); 6.89 (2H, d, J=8.4Hz); 7.05 (IH, d, J=8 Hz); 7.15 (2H, d, J=8.4 Hz); 7.24 (IH, t);7.3-7.45 (10H, 2xs); 7.99 (IH, J=8 Hz); MS: (M+):774.
PRIMER 6
| YRV 1 -( 6- okso- cikloheks- 1 -cnilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid morfolin- 4-
karboksilne kiseline
(Jedinjenje 8)
Rastvor 2-amino-cikloheksan-l,3-diola (0.55 g) u dimetilformamidu (30 ml) se tretira sa diizopropiletilaminom (1.6 ml, 9.2 mmol). Mešavina se meša 5 minuta na sobnoj temperaturi, a nakon toga se tretira sa (R)-2-[8morfolm-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionatnom kiselinom (1.73 g, 4.86 mmol), a nakon toga sa HATU (1.68 g, 4.42 mmol). Ova mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi, a nakon toga upari. Ostatk se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu uz eluiranje sa etil acetatom, a nakon toga sa mešavinom etil acetata i metanola, pri čemu se dobija [(R)-l-(2,6-b^<Jioksi-cikloheksilkar^ morfolin-4-karboksilne kiseline u obliku bele čvrste supstance (210 mg). MS: 470
(MH<+>).
Rastvor [(R)-1 -(2,6-dM(koksi-cildoheksilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline (90 mg, 0.19 mmol) u metilen hloridu (6 ml) se tretira sa Dess-Martin perjodinanom (162 mg, 0.38 mmol). Nakon 2 sata mešanja na sobnoj temperaturi, reaktivna mešavina se ispere sa rastvorom Na2S203u vodi (0.26M), nakon toga sa zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata, zatim sa vodom, a nakon toga suši preko Na2S04i upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu uz eluiranje sa mešavinom etil acetata i heptana, pri čemu se dobija [(R)-l-(6-okso-cikloheks-l-emlkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline (8 mg). 'HNMR (CDC13):9.00 (s, IH), 7.82 (t, J=5Hz, IH), 7.53-7.38 (m, 5H), 6.06 (d, J=6Hz, IH), 5.00 (m, IH), 4.47-4.27 (m, 2H), 3.85 (m, IH), 3.77-3.62 (m, 4H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.27 (m, IH), 2.58-2.46 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 2H). MS: 450 (MH<+>).
PRIMER 7
r( RV2- cMopropilmetansulfonil- l-( 6- okso- cikloheks- l- em^
morfolin- 4- karboksilne kiseline
(Jedinjenje 9)
Mešavina (R)-3-ciklopropilmetansulfonil-2-[(morfoUn-4-karbonil)-amino]-propionatne kiseline (0.352 g, 1.1 mmol) i N-cikloheksilkarbodiimid-N'-metilpoUstirena (1.93 mmol/g, 1.03 g) u DCM (10 ml) se tretira sa hidroksibenzotriazolom (0.27 g, 2 mmol). Nakon 5 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, mešavina se tretira sa 2-amino-cikloheksan-l,3-diolom (0.131 g, 1 mmol) i mešanje nastavi naredna 2 dana. Reaktivna mešavina se tretira sa PS Trisaminom (3.75 mmol/g, 1.3 g) i nakon mešanja 2 sata na sobnoj temperaturi nastala smola se ukloni filtriranjem i ispere sa DCM. Kombinovani filtrati plus količina ispirača se upari pod sniženim pritiskom da se dobije [(R)-2-ciklopropilmetansulfonil-l-(2,6-dihidroksi-cikloheksilkarbamoil)-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline (0.32 g) u obliku bledo žutog gustog ulja. MS: 434 (MH<+>).
U rastvor [(R)-2-ciklopropilmetansulfonil- l-(2,6-dihidroksi-cikloheksilkarbamoil)-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline (0.32 g) u DCM (10 ml) se doda Dess Martin perjodinan (0.688 g, 1.62 mmol) i mešavina se meša 3 sata na sobnoj temperaturi, a nakon toga se tretira sa Na2S203koji je vezan za smolu (1.5 mmol/g, 1.9 g) i meša naredna 24 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se razblaži sa DCM (20 ml), a nakon toga filtrira. Filtrat se ispere sa 0.25M rastvorom Na2S203, nakon toga sa zasićenim rastvorom NaHC03i suši (MgS04), a zatim upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se podvrgne hromatografiji na kolonama uz eluiranje sa mešavinom etil acetata i heptana, da se dobije [(R)-2-ciklopropilmetansulfonil-l-(6-okso-cikloheks-l-enilkarbamoil)-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline. *H NMR (CDC13): 9.00 (s, IH), 7.78 (t, IH), 6.18 (d, IH), 4.9 (m, IH), 3.85 (m, IH), 3.77-3.62 (m, 4H), 3.58-3.45 (dd, IH), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.0 (d, 2H), 2.55-2.42 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.2 (m, IH), 0.8-0,7 (m, 2H), 0.6-0.4 (m, 2H). MS: 414 (MH<+>).
PRIMER 8
r( RM- Q. 4- diokso- ciklopenitlkarba^^
karboksilne kiseline
(Jedinjenje 10)
Rastvor 4-amino-ciklopentan-l,2-diola, zajedno sa trifluoroacetatnom kiselinom (745 mg, 3.23 mmol) u DMF (15 ml) se tretira sa DIPEA (1.12 ml, 6.4 mmol) i mešavina se meša 5 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga se doda (R)-2-[(morfolm-4-karboml)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionatna kiselina (1.15 g, 3.23 mmol), a zatim se doda HATU (1.23 g, 3.24 mmol). Ova mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi, a nakon toga upari. Ostatak se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu uz eluiranje sa etil acetatom, a nakon toga sa mešavinom etil acetata i metanola, da se dobije [(R)-l-(3,4-dihidroksi-ciklopentilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline u obliku smeđe čvrste supstance (680 mg). LC/MS: RT=2.64 min. (215 i 254 nM), MH<+>=456.
Rastvor [(R)-l-(3,4-d^droksi-cildopentilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amida morfolin-4-karboksilne kiseline (670 mg, 1.47 mmol) u metilen hloridu (40 ml) se tretira sa Dess-Martin perjodinanom (624 mg, 1.47 mmol) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Nakon toga se doda još Dess-Martin perjodinana (642 mg, 1.51 mmol) i reaktivna mešavina se meša 6 sati na sobnoj temperaturi, a nakon toga u toku noći. Reaktivna mešavina se ispere sa vodenim rastvorom Na2S203(0.26 M), nakon toga sa zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata i vodom, zatim se suši preko Na2S04i upari pod sniženim pritiskom. Ostatak se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu uz eluiranje sa mešavinom etil acetata i heptana, a nakon toga sa etil acetatom, da se dobije [(R)-l-(3,4-diokso-ciklopentilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline u obliku beličaste čvrste supstance (45 mg). }H NMR (CDC13): 7.50-7.38 (m, 5H), 6,62 (m, IH), 5.91 (d, J=5Hz, IH), 4.81 (m, IH), 4.58-4.35 (m, 3H), 3.73-3.61 (m, 5H), 3.44-3.32 (m, 4H), 3.22 (m, IH), 2.72-2.12 (m, 4H). MS: 452 (MH<+>).
PRIMER 9
[ 2-( 2- Difluorometoksi- fenito^
morfolin- 4- karboksilne kiseline
(Jedinjenje 11)
Kombinuju se 3-(2-(iiofluorometoksi-fenilmetansulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionatna kiselina (100 mg, 0.237 mmol), 2-aminocikloheksanol (58 mg, 0.5 mmol), EDC (100 mg, 0.52 mmol) i HOBt (100 mg, 0.64 mmol). U mešavinu se doda dihlormetan (2 ml), a nakon toga 4-metilmorfolin (0.2 ml). Mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (100 ml), rastvor se ispere sa IN vodenim rastvorom HC1 (30 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(30 ml) i slanim rastvorom (30 ml), suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Sirovi proizvod se rastvori u dihlormetanu (10 ml). Doda se Dess-Martin perjodinan (300 mg, 0.71 mmol) i reaktivna mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (100 ml), rastvor se ispere sa 0.26M rastvorom Na2S203u zasićenom vodenim rastvoru NaHC03(30 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heksan), dobija se 2-(2-difluorometoksi-femlmetansulfonil)-l-(2-okso-cikloheksilkarbamoil)-etil]-amidmorfolin-4-karboksilne kiseline (78 mg, 0.151 mmol) u obliku bele čvrste supstance. Mešavina diastereomera:<*>H NMR (DMSO): [8.03 (d, J=7.2Hz), 7.96 (d, J=7.2Hz), IH], 7.50-7.42 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.10 (t, Jh,f=74Hz), 7.03 (d, J=8.4Hz, IH), 4.78-4.69 (m, IH), 4.54 (s, 2H), 4.41-4.33 (m, IH), 3.62-3.25 (m, 10H), 2.55-1.40 (m, 8H). (M+H)<+>518.
Postupkom koji je sličan sa postupkom u Primeru 9, ali koristeći 2-aminociklopentanol, izrađuje se 2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-l-(2-okso-ciklopentilkarbamoil)-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline (jedinjenje 12), kao mešavina diastereomera: 'H NMR (DMSO): [8.19 (d, J=8Hz), 7.15 (d, J=8Hz), IH], 7.49-7.42 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.10 (t, JH)F=74Hz, IH), [7.02 (d, J=8.4Hz), 7.00 (d, J=J=8.4Hz), IH], 4.77-4.70 (m,lH), [4.53 (s), 4.52, 2H], 4.10-3.91 (m, IH), 3.60-3.23 (m, 10H), 2.28-1.70 (m, 6H). MS: (M+H)<+>504.
Postupkom koji je sličan sa postupkom u Primeru 9, ali koristeći 2-aminociklobutanol, izrađuje se 2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-l-(2-okso-ciklobutilkarbamoil)-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline (jedinjenje 13), kao mešavina diastereomera: 'H NMR (DMSO): 8.49 (d, J=7.6Hz, IH), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.11 (t, JHf=74Hz, IH), 7.02 (d, J=8.8Hz, IH), 4.88-4.67 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.64-3.23 (m, 10H), 2.93-2.70 (m, 2H), 2.23-1.99 (m, 2H). MS: (M+H)<+>
PRIMER 10
[ l-( 2- Benzilkarbamoil- 2- okso- etilkarbamoil)- 2- fenilmetansulfonil- etill- amid
( morfolin- 4- karboksilne kiseline)
(Jedinjenje 14)
Izoserin (3.11 g, 29.6 mmol) se rastvori u l,4-dioksanu/H20 3 : 1 (40 ml). Dodaju se K2C03(0.5 g) i NaHC03(0.5 g). Nako toga se doda di-terc-butil dikarbonat (6.45 g, 29.6 mmol) i mešavina se meša u toku noći na sobnoj temperaturi. Reaktivna mešavina se ekstrahuje sa dihlormetanom (3 x 100 ml). Kombinovane organske faze se isperu sa slanim rastvorom, suše sa MgS04i upare pod vakuumom. Dobija se sirova 3-terc-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-propionatna kiselina (4.76 g, 23.2 mmol) kao bezbojno ulje koje stajanjem očvrsne i dalje se koristi bez naknadnog prečišćavanja.
3-terc-butoksikarbonilamino-2-hidroksi-propionatna kiselina (1.5 g, 7.31 mmol), benzilamin (1.1 ml, 10.0 mmol), EDC (2.5 g, 13.1 mmol) i HOBt (2.0 g, 12.8 mmol) se kombinuju. U mešavinu se doda dihlormetan (15 ml), a nakon toga 4-metilmorfolin (2 ml). Mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (300 ml), rastvor se ispere sa IN vodenim rastvorom HC1 (100 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(100 ml) i slanim rastvorom (100 ml), suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Prinos: 1.83 g, 6.22 mmol terc-butil estra (2-benzilkarbamoil-2-hidroksi-etil)-karbamatne kiseline.
Terc-butil estar (2-benzilkarbamoil-2-hidroksi-etil)-karbamatne kiseline (0.2 g, 0.68 mmol) se rastvori u dihlormetanu (2 ml) i trifiuoroacetatnoj kiselini (2 ml). Nakon 2h mešanja na sobnoj temperaturi, rastvor se upari pod vakuumom i ostatak se suši pod visokim vakuumom. U ovaj ostatak se dodaju EDC (200 mg, 1.05 mmol), HOBt (200 mg, 1.28 mmol), 2-[8morfolm-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionatna kiselina (200 mg, 0.56 mmol), dihlormetan (5 ml) i 4-metilmorfolin (0.5 ml). Mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (100 ml), rastvor se ispere sa IN vodenim rastvorom HC1 (30 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(30 ml) i slanim rastvorom (30 ml), suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Sirovi proizvod se rastvori u dihlormetanu (10 ml). Doda se Dess-Martin perjodinan (500 mg, 1.18 mmol) i reaktivna mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (100 ml), rastvor se ispere sa 0.26M Na2S203u zasićenom vodenom rastvoru NaHC03(30 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Nastali [ 1 -(2-benzilkarbamoil-2-okso-etilkarbamoil)-2 -fenilmetansulfonil-etil] -amid (morfolin-4-karboksilne kiseline) se kristališe iz etil acetata/dietil etar i dobija se u obliku bele čvrste supstance (153 mg, 0.29 mmol).<l>HNMR (DMSO): 9.24 (t, J=6.4Hz, IH), 8.19 (t, J-5.6Hz, IH), 7.39-7.19 (m, 10H), 7.08 (d, J=8Hz, IH), 4.83-4.76 (m, IH), 4.49 (s, 2H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.31 (d, J=6.8Hz, 2H), 3.68-3.25 (m, 10H).). MS:(M+H)+ 531.
PRIMER 11
3-{ 2-[( Morfolm- 4- karborul)- arnmol- 3- fenilmetansulfonil- propiomlanti
azetidin- 2- il estar acetatne kiseline
(Jedinjenje 15)
3-Benziloksikarbomlamino-4-okso-azetidin-2-il estar acetatne kiseline se izrađuje na način koji su opisali J.C.Arnould i saradnici u Eur. J. Med. Chem. 1992., 27, 131-140.
3-Benziloksikarbonilamino-4-okso-azetidin-2-il estar acetatne kiseline (100 mg, 0.36 mmol) se hidrogenizuje na Parr šejkeru preko 10% paladijuma na ugljeniku (100 mg) u etil acetatu (20 ml) u toku 5h pod pritiskom od 50 psi. Mešavina se filtrira kroz Celite i upari. Dobija se 3-amino-4-okso-azetidin-2-il estar acetatne kiseline u kvantitativnom prinosu.
Kombinuju se 2-[(morfolin-4-karbordl)-aarino]-3-fenilmetansulfonil-propionatna kiselina (100 mg, 0.28 mmol), 3-amino-4-okso-azetidin-2-il estar acetatne kiseline (52 mg, 0.36 mmol), EDC (100 mg, 0.52 mmol) i HOBt (100 mg, 0.64 mmol). U mešavinu se doda dihlormetan (2 ml), a nakon toga 4-metilmorfolin (0.2 ml). Mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (100 ml), rastvor se ispere sa IN vodenim rastvorom HC1 (30 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(30 ml) i slanim rastvorom (30 ml), suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Ostatak se podvrgne gasnoj hromatografiji na silika gelu (etil acetat) da se dobije 3-{2-[(morfolm-4-karboml)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propiomlamino}-4-okso-azetidin-2-il estar acetatne kiseline (17 mg, 0.035 mmol).'H NMR (DMSO): 9.18 (s, IH), 8.72 (d, J=6.4Hz, IH), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.08 (m, IH), 5.76 (s, IH), 4.80-4.61 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.63-3.22 (m, 10H), 2.08 (s, 3H). MS: (M+H)<+>483.
PRIMER 12
[ l-( 4- Okso- tetraMdro- furan- 3- ilkarbamoil)- 2^
4- karboksilne kiseline
(Jedinjenje 16)
4-Ammo-tetraMd^o-furan-3-ol se izrađuje na način koji su opisali Marquis, Robert W. i sardnici u J. Med. Chem 2001., 44, 725-736.
Kombinuju se 2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionatna kiselina (100 mg, 0.28 mmol), 4-anunotetrahidrofuran-3-ol (100 mg, 0.96 mmol), EDC (200 mg, 1.04 mmol) i HOBt (200 mg, 1.28 mmol). U mešavinu se doda DMF (2 ml), a nakon toga 4-metilmorfolin (0.2 ml). Mešavina se meša 2h na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (100 ml), rastvor se ispere sa IN vodenim rastvorom HC1 (30 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03(30 ml) i slanim rastvorom (30 ml), suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Sirovi proizvod se rastvori u dihlormetanu (10 ml). Doda se Dess-Martin perjodinan (300 mg, 0.71 mmol) i reaktivna mešavina se meša lh na sobnoj temperaturi. Nakon razblaživanja sa etil acetatom (100 ml), rastvor se ispere sa 0.26M Na2S203u zasićenom vodenom rastvoru NaHC03(30 ml), zasićenim vodenim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, suši sa MgS04i upari pod vakuumom. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom na silika gelu (etil acetat) dobija se [l-(4-okso-tetraMdro-furan-3-ilkarbamoil)-2-femlmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline (8.6 mg, 0.020 mmol) u obliku bezbojnog stakla. Mešavina diastereomera:<l>HNMR (DMSO). [8.42 (d, J=6.8Hz), 7.15 (d, J=7.2Hz), IH], 7.40-7.32 (m, 5H), [7.06 (d, J=8Hz), 7.05 (d, J=8Hz), IH], 4.78-4.68 (m, IH), [4.49 (s), 4.48 (s), 2H], 4.32-3.75 (m, 5H), 3.60-3.23 (m, 10H). MS: (M+H)<+>440.
PRIMER 13
[ l-( 2- Hi( koksi- lJ-( umetil- 3- okso- 3- fenil- propilkarbamoil)- 2- femlmetansulfo^
amid morfolin- 4- karboksilne kiseline
(Jedinjenje 17)
Faza 1 U bocu koja ima pregradu i rešetku i u atmosferi azota sadrži 4.1 g (20 mmol) 2-fenil-l,3-ditiana (Aldrich) se doda suvo destilovani THF (20 ml). Rastvor se ohladi na -30°C i polako se špricem doda n-butil litijum (1.6M rastvor u pentanu, 16.8 mmol, 10.5 ml). Reaktivna mešavina se zagreje na -20 °C i održava na toj temperaturi 30 minuta, a nakon toga se održava 15 minuta na -10 °C. Žuti rastvor se ohladi na -78 °C i brzo se doda (u toku 30 sekundi) terc-butil estar (l,l-dimetil-2-okso-etil)-karbamatne kiseline (1.5 g, 8.8 mmol) u 5 ml THF a 60 sekundi kasnije se takođe brzo doda 2 ml rastvora acetatne kiseline u 5 ml THF. Ledeno kupatilo se ukloni, a 4 minuta kasnije se doda voda i mešavina se ekstrahuje sa etil acetatom. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a nakon toga rekristališe iz 10 ml etil acetata. Beli kristali se tri puta isperu sa etil acetatom i suše pod sniženim pritiskom da se dobije terc-butil estar [2-hidroksi-l,l-dimetil-2-(2-fenil-[l,3](utian-2-il)-eitl]-karbamatne kiseline (1.6 g, 52%).
Faza 2 U terc-butil estar [2-hidroksi-l,l-dimetil-2-(2-fenil-[l,3]ditian-2-il)-etil]-karbamatne kiseline (1 g, 2.6 mmol) u 4.8 ml dioksana se na 10 °C doda hidrohloridna kiselina (4.8 ml, 4M rastvor u dioksanu). Rastvor se zagreje na 23 °C. Nakon 2 sata, rastvor se koncentruje do 4 ml i razblaži sa etrom da se dobije beli precipitat koji se izdvoji filtriranjem. Osnovna tečnost se koncentruje do konzistencije paste i triturira sa etrom. Čvrsti delovi se kombinuju da se dobije 726 mg 2-amino-2-metil-l-(2-fenil-[l,3]ditian-2-il)-propan-l-ola (prinos 98%).
Faza 3 2-amino-2-metil-l-(2-fenil-[l,3]ditian-2-il)-propan-l-ol i 2-[(morfolin-4-karboml)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionatna kiselina se spoje korišćenjem standardnih uslova za spajanje peptida koji su prethodno opisani, da se dobije {l-[2-W(koksi-l,l-dimetil-2-(2-fenil-[l,3]ditian-2-il)-etilkarbamoil]-2-fenilmetam etil}-amid morfolin-4-karboksilne kiseline (270 mg, 78%).
Faza 4 U {l-[2-mdroksi-l,l-(limetil-2-(2-fe^^ fenilmetansulfonil-etil}-amid morfolin-4-karboksilne kiseline (200 mg, 0.3 mmol) u 5.25 ml acetonitrila : vodi 4 : 1, na 23°C se zajedno uz mešanje dodaju fino usitnjen HgCl2(192 mg, 0.7 mmol) i fino usitnjeni kalcij um karbonat (80 mg, 0.8 mmol). Mešavina se meša 10 minuta, a nakon toga razblaži sa etil acetatom. Doda se metilen hlorid i organska faza se ispere sa vodom. Nakon razdvajanja, organski sloj se koncentruje do konzistencije gume koja očvrsne nakon dodavanja etra. Etar se ukloni pod sniženim pritiskom da se dobije bela čvrsta supstanca. Čvrsti deo se rastvori u minimalnoj količini zagrejanog metilen hlorida i filtrira da se ukloni nerastvorljiv materijal. Rastvor se koncentruje da se dobije [l-(2-hidroksi-l,l-dimetil-3-okso-3-feml-propilkarbamoil)-2-femlmetansulfonil-etil]-anudmorfolin-4-karboksilne kiseline (165 mg, prinos 100%).
Faza 5 [ l-(2-hidroksi-1, l-dimetil-3-okso-3-fenil-propilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid se oksidiše na uobičajeni način da se dobije [l-(2-hidroksi-1,1 -dimetil-3 -okso-3 -fenil-propilkarbamoil)-2-femlmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline. 'H NMR (CDC13): [8.0 (d, J=8 Hz) IH], [4.8 (d, J=6Hz) IH], [4.3 (d, J=14, Hz) IH], [4.1 (d, J=14Hz), IH], [4.1 (d, J=14 Hz) IH], 3.7 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), [3.3 (d, J=2 Hz) IH], [3,29 (d, J=2 Hz) IH], 1.7 (s, 6H). LCMS: vreme eluiranja=3.71 minut. 527.6(M-1), 529.6(M+1). (MS:API 150EX. LC:HP Agilent 1100 serija. Kolona: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100x3 mm; brzina protoka: 2 ml/minut. 2 gradijenta rastvarača: Rastvarač A, 99% voda, 1% acetonitril, 0.1% AcOH. Rastvarač B, 99% acetonitril, 1% voda, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t=0 do t=6 minuta. Nakon toga se gradijent vraća na 100% A, 0% B od t=7 do t=15 minuta).
Postupkom koji je sličan kao za Primer 13, ali upotrebom 3-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionatne kiseline u fazi 3, izrađuje se [2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-l-(l, l-dimetil-2,3-diokso-3-fenil-propilkarbamoil)-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline. LC-MS:vreme eluiranja=3.95 minuta. 593.4 (M-l), 596.2 (M+l). (MS:API 150EX. LC:HP Agilent 1100 serija. Kolona: Phenomenex, 5u ODS3 100A 100x3 mm; brzina protoka: 2 ml/minut. 2 gradijenta rastvarača: Rastvarač A, 99% voda, 1% acetonitril, 0.1% AcOH. Rastvarač B, 99% acetonitril, 1% voda, 0.1% AcOH. Gradijent od 100% A, 0% B do 0% A, 100% B od t=0 do t=6 minuta. Nakon toga se gradijent vraća na 100% A, 0% B od t=7 do t=15 minuta).
PRIMER 14
Analiza Katepsina S
Rastvori test jedinjenja u različitim koncentracijama se pripreme u 10 ul dimetil sulfoksida (DMSO), a nakon toga razblaže sa puferom za analizu (40 ul, koji sadrži:MES, 50mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; i NaCl, 100 mM). U razblaženja se doda ljudski katepsin S (0.158 pMola u 25 ul pufera za analizu). Rastvori za analizu se mešaju 5-10 sekundi na ploči za mućkanje, pokriju i inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. U rastvore za analizu se doda Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nMola u 25 ul pufera za analizu) i hidrolizira, a zatim se spektrofotometrira 5 minuta na ( X 460 nM). Vidljive konstante inhibicije (Ki) se izračunavaju sa krivih koje predstavljaju progres enzima, koristeći standardne matematičke modele.
PRIMER 15
Analiza Katepsina B
Rastvori test jedinjenja u različitim koncentracijama se pripreme u 10 ul dimetil sulfoksida (DMSO), a nakon toga razblaže sa puferom za analizu (40 ul, koji sadrži: N,N-bis(2-Mdroksietil)-2-aminoetansulfonatnu kiselinu (BES), 50 mmol (pH 6); polioksietilensorbitan monolaurat, 0.05%; i ditiotreitol (DTT), 2.5 mM). U razblaženja se doda ljudski katepsin B (0.025 pMola u 25 ul pufera za analizu). Rastvori za analizu se mešaju 5-10 sekundi na ploči za mućkanje, pokriju i inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. U rastvore za analizu se doda Z-FR-AMC (20 nMola u 25 ul pufera za analizu) i hidrolizira, a zatim se spektrofotometrira 5 minuta na( X460 nM). Vidljive konstante inhibicije (K;) se izračunavaju sa krivih koje predstavljaju progres enzima, koristeći standardne matematičke modele.
PRIMER 16
Analiza Katepsina K
Rastvori test jedinjenja u različitim koncentracijama se pripreme u 10 ul dimetil sulfoksida (DMSO), a nakon toga razblaže sa puferom za analizu (40 ul, koji sadrži: MES, 50mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; i DTT, 2.5 mM). U razblaženja se doda ljudski katepsin K (0.0906 pMola u 25 ul pufera za analizu). Rastvori za analizu se mešaju 5-10 sekundi na ploči za mućkanje, pokriju i inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. U rastvore za analizu se doda Z-Phe-Arg-AMC (4 nMola u 25 ul pufera za analizu) i hidrolizira, a zatim se spektrofotometrira 5 minuta na (X. 460 nM). Vidljive konstante inhibicije (K;) se izračunavaju sa krivih koje predstavljaju progres enzima, koristeći standardne matematičke modele.
PRIMER 17
Analiza Katepsina L
Rastvori test jedinjenja u različitim koncentracijama se pripreme u 10 ul dimetil sulfoksida (DMSO), a nakon toga razblaže sa puferom za analizu (40 ul, koji sadrži:MES, 50mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; i DTT, 2.5 mM). U razblaženja se doda ljudski katepsin L (0.05 pMola u 25 ul pufera za analizu). Rastvori za analizu se mešaju 5-10 sekundi na ploči za mućkanje, pokriju i inkubiraju 30 minuta na sobnoj temperaturi. U rastvore za analizu se doda Z-Phe-Arg-AMC (1 nMola u 25 ul pufera za analizu) i hidrolizira, a zatim se spektrofotometrira 5 minuta na (X 460 nM). Vidljive konstante inhibicije (K;) se izračunavaju sa krivih koje predstavljaju progres enzima, koristeći standardne matematičke modele.
Neka jedinjenja iz pronalaska koja su ispitivana u skladu sa prethodno opisanim analizama za inhibiciju proteaze su pokazala aktivnost za selektivnu inhibiciju katepsina S. Vidljive konstante inhibicije (Ki) za jedinjenja iz pronalaska, u odnosu na katepsin S, su u rasponu od približno 10"<10>M do približno 10"<7>M.
PRIMER 18
Reprezentativne farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje Formule I
FORMULACIJA ZA ORALNU UPOTREBU
FORMULACIJA ZA INTRAVENSKU UPOTREBU
FORMULACIJA TABLETE

Claims (16)

1. Jedinj enj e Formule I: u kome su: X1 i X2 oba metilen grupa ilije X1 etilen grupa a X2 je veza; R3 je -CR5=CHR6, -CR5(CR3)2 ili -CR7=NR8, pri čemu je R5 vodonik, a R6 je vodonik ili (Ci^)alkil ili R<5>i R<6>zajedno sa atomima za koje su R<5>i R<6>vezani grade (C3.i2)cikloalkenil, hetero(C5.i2)cikloalkenil, (C6-i2)aril, hetero(C6-i2)aril, (C9. i2)bicikloaril ili hetero(C8_i2)bicikloaril, a R<7>i R<8>, zajedno sa atomima za koje su R<7>i R<8>vezani grade hetero(C5.i2)cikloalkenil, hetero(C6.i2)aril ili hetero(C8-i2)bicikloaril, pri čemu je R<3>opciono supstituisan sa 1 do 5 radikala nezavisno izabranih od grupe koja sadrži (CM)alkil, cijano, halo, halo-supstituisani(Ci^)alkil, nitro, -X<4>NR<9>R<9>, ^OR<9>, -X<4>SR<9>, -X<4>C(0)NR9R<9>, -X<4>C(0)OR<9>, -X<4>S(0)R<10>, -X<4>S(02)R<10>i -X<4>C(0)R<10>, pn cemuje X<4>veza ili (Ci_2)alkilen, R9 je u svim slučajevima nezavisno vodonik, (Ci.3)alkil ili halo supstituisani (Ci_3)alkil i R10 je (Ci.3)alkil ili halo supstituisani (Ci_3)alkil; i R4 je -C(0)X5RU ili -S(02)X<5>R<u>, pri čemu je X<5>veza, -O- ili -NR<12->, pri čemu je R vodonik ili (Ci^)alkil, a R je (i) (Ci.6)alkil opciono supstituisan sa -OR , -SR<13>, -S(0)R<13>, -S(02)R<13>, -C(0)R<13>, -C(0)OR<13>, -C(0)NR<13>R<14>, NR<13>R<14>, -NR<14>C(0)R<13>, -NR14C(0)OR , -NR<14>C(0)NR<13>R<14>ili -NR<14>C(NR<14>)NR<13>R<14>, pri čemu je R<13>(C3_12)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(C0.3)alkil, (C6.12)aril(C0.3)alkil, hetero(C5.i2)aril(C0-3)alkil, (C9.i2)bicikloaril(C0-3)alkil ili hetero(C8. i2)bicikloaril(C0-3)alkil, a R14 je u svakom slučaju nezavisno vodonik ili (Ci_6)alkil, ili (ii) (C3.i2)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6.12)aril(C0.3)alkil, hetero(C5.12)aril(C0.3)alkil, (C9.i2)bicikloaril(Co-3)alkil ili hetero(C8.i2)bicikloaril(C0-3)alkil, ili (iii) (C3^)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5.6)cikloalkil(Co.3)alkil, fenil(C0. 3)alkil ili hetero(C5^)aril(Co.3)alkil supstituisan sa -X6OR15, -X6SR15, -X6S(0)R15, -X6S(0)2R15, -^C^R1^, -X6C(0)OR15, -X6C(0)NR15R16, ^^R^R16, Ot^R^C^R<15>, -X^R16C(0)NR15R16, -XSni<16>C(0)OR<16>, ^^R^CCNR^NR^R<16>, pri čemu je X<6>veza ili metilen grupa, R15 je (C3. 6)cikloalkil(C0.3)alkil, hetero(C3-i2)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5^)cikloalkil(C0-3)alkil, fenil(Co-3)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-3)alkil, a R16 je vodonik ili (Ci.6)alkil; pri čemu R<4>opciono dalje sadrži 1 do 5 supstituenata koji su. kada se nalaze unutar nekog sistema alicikličnog ili aromatičnog prstena, radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži (Ci^alkil, (Ci^)alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstituisani(Ci.3)alkil, -X<6>NR R , -X<6>NR<17>C(0)OR<17>, -X<6>NR,<7>C(0)NR<17>R<17>, -X<6>NR<17>C(NR<17>)NR17R<17>, -X<6>OR<17>, ^SR<17>, -X<6>C(0)OR<17>, -X<6>C(0)NR17R<17>, -X6S(0)2N<R17>R17, -X<6>P(0)(OR<18>)OR<17>, -X<6>OP(0)(OR<18>)OR<17>, OtfSfR^C^R<18>, -X<6>S(0)R<18>, -X<6>S(0)2R<18>i -X<6>C(0)R<18>i kada se nalaze u okviru nekog alifatičnog dela, oni su radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR R , -NR<17>C(0)OR<17>, -NR<17>C(0)NR<17>R<17>, -NR17C(NR<17>)NR<17>R<17>, -OR<17>, -SR<17>, -C(0)OR<17>, -C(0)NR<17>R<17>, -SrO)2NR<17>R<17>, -P(0)(OR<18>)OR<17>, -OP(0)(OR18)ORl/, -NR<17>C(0)R<18>, -S(0)R<18>, -S(0)2R<18>i -C(0)R18, pri čemu je X<6>veza ili (Ci_6)alkilen, R17 je u svim slučajevima nezavisno vodonik, (Ci_6)alkil ili halo-supstituisani (Ci.3)alkil, a R18 je (Ci.6)alkil ili halo supstituisani (Ci.3)alkil; X<3>je grupa Formula (a), (b) ili (c): f JfR20fR20Kur(a) (b) (C) nje 0, 1 ili 2; R20 je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci_6)alkil, (C3_i2)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5-i2)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6.i2)aril(C0-6)alkil i hetero(C5-i2)aril(Co-6)alkil; R<21>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci_9)alkil, (C3_i2)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-i2)aril(C0-6)alkil i hetero(C5.12)aril(C0-6)alkil, (C9.12)bicikloaril(C0.3)alkil, hetero(C8-i2)bicikloaril(C0-3)alkil, -C(0)R<26>, -C(S)R<26>, -S(0)2R<26>, -C(0)OR<26>, -C(0)N(R<26>)R27, -C(S)N(R<26>)R27i-SC(0)2N(R<27>)R26; R23 je izabran od -H, (Ci_6)alkil, (C4^)alkenil, (C3.i2)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-i2)aril(Co-6)alki1 ili hetero(C5.i2)aril(C0-6)alkil grupe opciono supstituisane sa amino, -NHC(0)R<15>ili -R<15>grupom, pri čemu je R<15>kako je prethodno opisano; R<25>je izabran od vodonika, (Ci.6)alkil, (C3.i2)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5.12)cikloalkil(C0.6)alkil, (C6.i2)aril(Co-6)alkil, hetero(C5.i3)aril(C0^)alkil, ^NHR15, -X<4>S(0)2R<26>ili -X<4>C(0)R<17>NR<17>C(0)R<17>grupe, pri čemu su R<15>, R<17>i X<4>kako je prethodno definisano; R<26>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci.6)alkil, (C3_ i2)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6-i2)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-i2)aril(Co-6)alkil, (C9.i2)biciWoairl(C0-3)alkil i hetero(C8.i2)bicikloaril(C0-3)alkil; R27 je vodonik, (C^)alkil, (C3.12)cikloalkil(Co-6)alkil, hetero(C5.12)cikloalkil(C0.6)alkil, (C6-i2)aril(Co-6)alkil ili hetero(C5-i2)aril(C0-6)alkil; pri čemu X<3>dalje opciono sadrži 1 do 5 supstituenata koji su, kada se nalaze u okviru alicikličnog ili aromatičnog sistema prstenova, radikali koji su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži (Ci-6)alkil, (Ci^alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstituisani(C,.3)alkil, -X<6>NR<17>R<17>, -X<6>NR<lf>C(0)OR<17>, -X<6>NR<17>C(0)NR<17>R<17>, -X<6>NR<17>C(NR<17>)NR<17>R<17>, ^OR<17>, - tfC( 0) R", -X<6>OR<15>, -^SR<17>, -^C^OR<17>, -X<6>C(0)NR<17>R<17>, -X<6>S(0)2NR<17>R<17>, -^(OKOR^OR<17>, -X<6>OP(0)(OR<18>)OR<17>, -X<6>NR<17>C(0)R<18>, -X<6>S(0)R<18>, -X<6>S(0)2R<18>i -X<6>C(0)R<18>i kada se nalaze u okviru nekog alifatičnog dela, oni su radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR^R17, -NR17C(0)OR17, -NR17C(0)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR<17>, -SR<17>, -C(0)OR<17>, -C(0)NR<17>R17, -SfO)2<N>R<17>R<17>, -P(0)(OR<17>)OR<17>, -OP(0)(OR<17>)OR<17>, -NR<17>C(0)R<18>, -S(0)R<18>, -S(0)2R<18>i -C(0)R<18>, pri čemu su R<15>, R<1>7,R1<8>i X<6>kako je prethodno opisano; i njegovi derivati N-oksida, derivati proleka, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i mešavine izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati trn jedinjenja i derivata N-oksida, derivata proleka, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i mešavina njihovih izomera.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno tune što su X 1 i X<2>oba metilen grupa ili je X<1>etilen grupa a X<2>je veza; R<3>je -CR<5=>CHR6, -CR5(CR63)2 ili -CR<7=>NR<8>, pri čemu je R<5>vodonik, a R6 je vodonik ili (CM)alkil grupa, iliR<5>iR<6>, zajedno sa atomima za koje su R<5>i R<6>vezani, grade (C3_i2)cikloalkenil, (C6-i2)aril, 7 8 "7*8 hetero(C6.i2)aril ili (C9_i2)bicikloaril,aR i R , zajedno sa atomima za koje su R i R vezani, grade hetero(C5.i2)cikloalkenil ili hetero(C6-i2)aril, pri čemu je R opciono supstituisan sa 1 do 5 radikala nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži (Ci^)alkil, cijano, halo, halo-supstituisani(CM)alkil, -X4OR9 i -X<4>C(0)OR<9>, pri čemu je X<4>veza ili (Ci.2)alkilen, R9 je u svim slučajevima nezavisno (Ci_3)alkil ili halo supstituisani (Ci_3)alkil; i njegovi derivati N-oksida, derivati proleka, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i mešavine izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati tih jedinjenja i derivata N-oksida, derivata proleka, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i mešavina njihovih izomera.
3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, naznačeno time što je R<4>-C(0)X5RH ili -S(02)X<5>R<n>, pri čemu jeX<5>veza, -O- ili -NR<12->, pri čemu je R<12>vodonik ili (Ci.6)alkil, a R<11>je (i) (Ci^alkil ili hetero(C5.i2)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6.i2)aril(C0-3)alkil, hetero(C5_i2)airl(Co-3)alkil, (C9_i2)bicikloaril(Co-3)alkil ili hetero(C8.i2)bicikloaril(Co-3)alkil, ili (iii) hetero(C5-6)cikloalkil(C0-3)alkil ili fenil(C0-3)alkil supstituisan sa-X6OR<15>, -X<6>C(0)R<15>ili -X<6>NR<16>C(0)OR<16>, pri čemu je X<6>veza ili metilen grupa, R15 je fenil(C0-3)alkil ili hetero(C5^)airl(Co-3)alkil, a R16 je vodonik ili (Ci_6)alkil; pri čemu R<4>opciono dalje sadrži 1 do 5 supstituenata koji su, kada se nalaze unutar nekog sistema alicikličnog ili aromatičnog prstena, radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži (C^)alkil, halo, -X6NR17R , -X6OR17, -X6C(0)OR17, ^^CCC^R16 i -X<6>C(0)R<18>, R17 je u svim slučajevima nezavisno vodonik, (C^)alkil ili halo-supstituisani(Ci-3)alkil, a R18 je (Ci^)alkil ili halo supstituisani(Ci.3)alkil; i njegovi derivati N-oksida, derivati proleka, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i mešavine izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati tih jedinjenja i derivata N-oksida, derivata proleka, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i mešavina njihovih izomera.
4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačeno time što je X grupa Formula (a), (b) ili (c): njeO, 1 ili 2; R<20>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik i (Ci^)alkil grupu; R<21>je izabran iz grupe koja sadrži (Ci.9)alkil, (C6.12)aril(C0-6)alkil, -C(0)R<26>, -S(0)2R<26>, -C(0)OR<26>i -C(0)N(R<26>)R<27>; R 23 je izabran od (Ci^)alkil grupe koja je opciono supstituisana sa amino, -NHC(0)R<15>ili -R<13>grupom, pri čemu je R<5>kako je prethodno opisano; R25 je izabran od (C^)alkil, (C6.12)aril(C0^)alkil, -X<4>S(0)2R<26>ili -X<4>C(0)R<f7>NR<17>C(0)R<17>grupe, pri čemu suR17i X<4>kako je prethodno opisano, a R<26>je kako je prethodno opisano; R26 je izabran iz grupe koja sadrži (Ci^)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6-i2)aril(Co-6)alkil, hetero(C5.i2)aril(Co-6)alkil i (C9.i2)bicikloaril(Co.3)alkil grupu; R27je (C^)alkil grupa; pri čemu X<3>dalje opciono sadrži 1 do 5 supstituenata koji su, kada se nalaze u okviru alicikličnog ili aromatičnog sistema prstenova, radikali koji su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži (C^)alkil, cijano, halo, -X<6>OR17,-X6C(0)R<17>i -X<6>OR<15>; i njegovi derivati N-oksida, derivati proleka, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i mešavine izomera; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati trn jedinjenja i derivata N-oksida, derivata proleka, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i mešavina njihovih izomera.
5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačeno time što je R<3>izabran iz grupe koja sadrži fenil, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, vinil, 2-difluorometoksifenil, l-oksi-piridin-2-il, 4-metoksifenil, 4-metilfenil, 2-metilfenil, 4-hlorofenil, 3,5-dimetilfenil, 4-trifluorometilfenil, 4-trifluorometoksifenil, 2-bromofenil, naftalen-2-il, 3,4-dihlorofenil, 3-metilfenil, 3-trifluorometilfenil, 3-trifluorometoksifenil, 2,3,4,5,6-pentafluoro-fenil, 2-fluorofenil, 2-hlorofenil, 2-cijano-fenil, 2-trifluorometilfenil, 4-terc-butil-fenil, 3-hlorofenil, 4-bromofenil, 2-fluoro-3-hloro-fenil, 2-fluoro-3-metil-fenil, 3-fluorofenil, 2,5-difluorofenil, 3-bromofenil, 2,5-dihlorofenil, 2,6-difluorofenil, 3-cijano-fenil, 4-cijano-fenil, 2-trifluorometoksifenil, 2,3-difluorofenil, bifenil, 2-bromo-5-fluoro-fenil, 4-fluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,4,6-trifluorofenil, 2,4,5-trifluorofenil, 2,3,4-trifluorofenil, 2-hloro-5-trifluorometilfenil, 2,4-bis-trifluorometilfeml, 2,5,6-trifluorofenil, 2-fluoro-3-trifluorometilfenil, 2-fluoro-4-trifluorometilfenil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenil, 2,3,5-trifluorofenil, 2-fluoro-5-trifluorometilfenil, 5-fluoro-2-trifluorometilfenil, 4-fluoro-3-trifluorometilfenil, 2-metoksifenil, 3,5-bis-trifluorometilfenil, 4-difluorometoksifenil, 3-difluorometoksifenil, 2,6-dihlorofenil, 4-karboksifenil, cikloheksil, ciklopropil, izopropil, tiofen-2-il, 5-hloro-tiofen-2-il i 3,5-dimetil-izoksazol-4-il radikal.
6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5, naznačeno time što je R<4>benzoil, morfolin-4-karbonil, acetil, furan-3-karbonil, 2-metoksi-benzoil, 3-metoksi-benzoil, naftalen-2-karbonil, benzo[l,3]dioksol-5-karbonil, 3-piridin-3-il-akriloil, benzofuran-2-karbonil, furan-2-karbonil, terc-butoksi-karbonil, bifenil-4-karbonil, kvinolin-2-karbonil, kvinolin-3-karbonil, 3-acetil-benzoil, 4-fenoksi-benzoil, 3-hidroksi-benzoil, 4-hidroksi-benzoil, piridin-3-karbonil, 3-(terc-butoksikarbonilamino-metil)-benzoil, terc-butil estar 4-karbonil-piperazin-l-karboksilne kiseline, etil estar 4-karbonil-piperazin-l-karboksilne kiseline, 4-(furan-2-karbonil)-piperazin-1 -karbonil, piridin-4-karbonil, l-oksi-piridin-4-karbonil, l-oksi-piridin-3-karbonil, tiofen-2-karbonil, tiofen-3-karbonil, 4-benzoil-benzoil, 5-metil-tiofen-2-karbonil, 3-hloro-tiofen-2-karbonil, 3-bromo-tiofen-2-karbonil, 4-hloro-benzoil, 3-fluoro-4-metoksi-benzoil, 4-metoksi-benzoil, 4-trifluorometoksi-benzoil, 3,4-difluoro-benzoil, 4-fluoro-benzoil, 3,4-dimetoksi-benzoil, 3-metil-benzoil, 4-bromo-benzoil, 4-trifluorometil-benzoil, 3-benzoil-benzoil, ciklopentan-karbonil, benzo[b]tiofen-2-karbonil, 3-hloro-benzo[b]tiofen-2-karbonil, benzensulfonil, naftalen-2-sulfonil, 5-metil-tiofen-2-sulfonil, tiofen-2-sulfonil, formamil-metil estar, 4-metil-pentanoil, formamil-izobutil estar, formamil-monoalil estar, formamil-izopropil estar, N,N-dimetil-formamil, N-izopropil-formamil, N-piridin-4-il-formamil, N-piridin-3-il-formamil, 3-fenil-akriloil, lH-indol-5-karboml, piridin-2-karbonil, pirazin-2-karboml, 3-hidroksi-piridin-2-karbonil, 2-amino-piridin-3-karbonil, 2-hidroksi-piridin-3-karbonil, 6-amino-piridin-3-karbonil, 6-hidroksi-piridin-3-karbonil, piridazin-4-karbonil, 3-fenoksi-benzoil i 1-okso-1,3 -dihidro-izoindol-2-karbonil radikal.
7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 6, naznačeno time šv to je X<3>izabran iz grupe koja sadrži benzil estar 4-amino-3-okso-azepan- 1-karboksilne kiseline, izobutil estar 4-amino-3-okso-azepan- 1-karboksilne kiseline, 4-amino-1-benzoil-azepan-3 -on, 4-amino-1 -benzensulfonil-azepan-3 -on, 4-amino-1 -(piridin-2-sulfonil)-azepan-3 -on, 4-amino-1 -(1 -oksi-piridin-2-sulfonil)-azepan-3 -on, 4-amino-1 - (3,4-dihloro-benzensulfonil)-azepan-3 -on, 4-amino-1 -(2-fluoro-benzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-l-(3,4-dimetoksi-benzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-l-(2-cijano-benzensulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1 -(naftalen-1 -sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino-1 -(tiofen-2-sulfonil)-azepan-3 -on, 4-amino-1 -(tiazol-2-sulfonil)-azepan-3 -on, 4-amino-1 -(pirolidin- l-sulfonil)-azepan-3-on, 4-amino- l-metansulfonil-azepan-3-on, 4-amino-1 -(pirolidin-1 -karbonil)-azepan-3 -on, 4-amino-3 -okso-azepan-1 -karboksilna-kiselina-dimetilamid, 4-amino-3 -okso-azepan- 1-karboksilna-kiselina-benzilamid, 4-amino-1 -benzil-azepan-3 -on, 4-amino-1 -benzil-piperidin-3 -on, 4-amino-1 -benzoil-piperidin-3-on, 4-amino-l-benzoil-pirolidin-3-on, 4-amino- l-benzil-pirolidin-3-on, 4-amino-1 -benzensulfonil-pirolidin-3 -on, 4-amino-1 -(5-metil-heksil)-pirolidin-3 -on, 1 - etil-2-okso-3-(toluen-4-sulfonilamino)-butilamino, l-etil-2-okso-3-(4-fenoksi-benzensulfonilammo)-pro<p>ilarnino, l-etil-2-okso-3-[4-(piridin-3-iloksi)-benzensulfonilaminoj-propilamino, 3 -(dibenzofuran-2-sulfonilamino)-1 -etil-2-okso-butilaminio, l-etil-3-[4-metil-2-(4-meitl-pentanoilamino)-pentanoilamino]-2-okso-propilamino, 5-ammo-l-[(4-metoksi-fenilsulfamoil)-metil]-pentilamino, 5-benziloksikarbonilammo-l-[(4-metoksi-fenilsulfamoil)-metil]penitlamino, l-[(4-metoksi-fenilsulfamoil)-metil]-3 -fenil-propilamino, 1 - {[4-( 1 -hidroksi-etil)-fenilsulfamoilj-metil} -3 -fenil-propilamino, 1 -[(4-acetil-fenilsulfamoil)-metil]-3 -fenil-propilamino, l-[(4-hidroksi-femlsulfamoil)-metil]-3-fenil-propilamino i 3-fenil-1-[(2-fenilamino-eitlsulfamoil)-metil]-propilamino radikal.
8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži (l-{5-amino-l-[(4-metoksi-fenilsulfamoil)-metil]-pentilkarbamoil}-2-fenilmetansulfonil-etil)-amid morfolin-4-karboksilne kiseline, benzil estar (6-(4-metoksi-fenilsulfamoil)-5-{2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetan-sulfonil-propiomlamino}-heksil)-karbamatne kiseline, (l-{ l-])4-metoksifenil sulfamoil)-metil]-3 -fenil-propilkarbamoil} -2-fenilmetansulfoml-etil)-amid morfolin-4-karboksilne kiseline, [ 1 -(3 -benzensulfonilamino-2-okso-propilkarbamoil)-2-fenirmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline, [l-(l-benzoil-4-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-eitl]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline, [ 1 -(1 -benzensulfonil-4-okso-pirolidin-3 -ilikarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline i benzil estar 4-{2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionilarnino}-3-okso-azepan-l-karboksilne kiseline.
9. Farmaceutska kompozicija koja uključuje terapeutski efektivnu količinu jedinjenja iz patentnog zahteva 1 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom.
10. Postupak za lečenje bolesti kod životinja u kome inhibicija Katepsina S može da spreči, inhibira ili poboljša patologiju i/ili simptomatologiju bolesti, pri čemu postupak uključuje primenu na životinji terapeutski efektivne količine jedinjenja iz patentnog zahteva 1 ili njegovog derivata N-oksida, ili pojedinačnog izomera ili mešavine njegovih izomera; ili farmaceutski prihvatljive soli ili solvata tih jedinjenja i derivata N-oksida, derivata proleka, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i mešavine njihovih izomera.
11. Upotreba jedinjenja iz patentnog zahteva 1 u proizvodnji medikamenta za lečenje bolesti kod životinja u kojima aktivnost Katepsina S doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti.
12. Postupak za izradu jedinjenja Formule I: u kome su:
12 1 2 X i X oba metilen grupa ili je X etilen grupa a X je veza; R3 je -CR<5>=CHR<6>,-CR<5>(CR<6>3)2ili -CR<7>=NR<8>, pri čemu je R<5>vodonik, a R6 je vodonik ili (CM)alkil ili R<5>i R<6>zajedno sa atomima za koje suR<5>iR<6>vezani grade (C3.i2)cikloalkenil, hetero(C5_i2)cikloalkenil, (C6_i2)aril, hetero(C6-i2)aril, (C9.i2)bicikloaril ili hetero(C8_i2)bicikloaril, a R<7>i R<8>, zajedno sa atomima za koje su R<7>i R<8>vezani, grade hetero(C5.12)cikloalkenil, hetero(C6-i2)aril ili hetero(C8-i2)bicikloaril, pri čemu je R<3>opciono supstituisan sa 1 do 5 radikala nezavisno izabranih od grupe koja sadrži (CM)alkil, cijano, halo, halo-supstituisani(CM)alkil, nitro, -X<4>NR<9>R<9>, -X<4>OR<9>, -X<4>SR<9>, -X<4>C(0)NR<9>R<9>, -X<4>C(0)OR<9>, -X<4>S(0)R<10>, -X<4>S(02)R<10>i -X<4>C(0)R<10>, pri čemu je X<4>veza ili (Ci_2)alkilen, R9 je u svim slučajevima nezavisno vodonik, (Ci_3)alkil ili halo supstituisani(Ci_3)alkil i R10 je (Ci_3)alkil ili halo supstituisani(Ci.3)alkil; i R4 je -C(0)X<5>R<n>ili -S(02)X<5>R<n>, pri čemu je X<5>veza, -O- ili -NR<12->, pri čemu je R12 vodonik ili (Ci_6)alkil, a R11 je (i) (Ci_6)alkil opciono supstituisan sa -OR13, -SR13, -S(0)R13, -S(02)R13, -C(0)R13, -C(0)OR13, -C(0)NR13R14, NR13R14, -NR<14>C(0)R<13>, -NR<14>C(0)OR<13>, -NR<14>C(0)NR<13>R<14>ili -NR<14>C(NR<14>)NR<13>R<14>, pri čemu je R<13>(C3.i2)cikloalkil(Co-3)alkil, hetero(C5-i2)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6.i2)aril(C0.3)alkil, hetero(C5.i2)aril(Co-3)alkil, (C9-i2)bicikloaril(C0-3)alkil ili hetero(C8_i2)bicikloaril(Co.3)alkil, a R14 je u svakom slučaju nezavisno vodonik ili (Ci.6)alkil, ili (ii) (C3-i2)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5-i2)cikloalkil(Co.3)alkil, (C6-i2)aril(Co-3)alkil, hetero(C5.i2)aril(Co.3)alkil, (C9-i2)bicikloaril(C0-3)alkil ili hetero(C8.i2)bicikloaril(C0.3)alkil, ili (iii) (C3^)cikloalkil(C0.3)alkil, hetero(C5.6)cikloalkil(C0.3)alkil, fenil(C0-3)alkil ili hetero(C5.6)aril(C0.3)alkil supstituisan sa -X<6>OR<15>, -X<6>SR<15>, -X<6>S(0)R<15,>-X<6>S(0)2R<15>, -X<6>C(0)R, -X<6>C(0)OR<15>, -X<6>C(0)NR<15>R<1>6, -K^NR^R16, ^^R^C^R15, -XTSfR<16>C(0)NR<15>R<16>, -X<6>NR<16>C(0)OR<16>, -X<6>NR<16>C(NR16)NR15R1<6>, pri čemu je X<6>veza ili metilen grupa, R<15>je (C3-6)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C3.i2)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5^)cikloalkil(Co-3)alkil, fenil(C0-3)alkil ili hetero(C5^)airl(C0-3)alkil, a R16 je vodonik ili (Ci.6)alkil; pri cemu R<4>opciono dalje sadrži 1 do 5 supstituenata koji su. kada se nalaze unutar nekog sistema alicikličnog ili aromatičnog prstena, radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži (Ci^)alkil, (Ci^)alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstituisani(Ci_3)alkil, -X6NRl7R1 , -X<6>NR<17>C(0)OR<17>,-X6NR<17>C(0)NR<17>R<17>, -xW<7>C(NR<17>)NR17R17, -X6OR17, ^SR<17>, -X<6>C(0)OR<17>, -^C^NR^R<17>, -X<6>S(0)2NR<17>R<17>, -X<6>P(0)(OR<18>)OR<17>, ^OPCOKOR^OR<17>, -X<6>NR<17>C(0)R<18>, -X<6>S(0)R<18>, -X<6>S(0)2R<18>i -X<6>C(0)R<18>i kada se nalaze u okviru nekog alifatičnog dela, oni su radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR<17>R<17>, -NR<17>C(0)OR<17>, -NR<17>C(0)NR<17>R<17>, -NR<17>C(NR<17>)NR<17>R<17>, -OR17, -SR<17>, -C(0)OR<17>, -C(0)NR<17>R<17>, -S(0)2NR<17>R<17>, -P(0)(OR<18>)OR<17>, -OP(0)(OR18)OR1 , -NR<17>C(0)R<18>, -S(0)R<18>, -S(0)2R<18>i -C(0)R<18>, pri čemu je X<6>veza ili (Ci_6)alkilen, R<17>je u svim slučajevima nezavisno vodonik, (Ci^)alkil ili halo-supstituisani (Ci_3)alkil, a R18 je (C^alkil ili halo supstituisani (Ci_3)alkil; X<3>je grupa Formula (a), (b) ili (c): njeO, 1 ili 2; R20 je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci^)alkil, (C3-i2)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(Co.6)alkil, (C6.i2)aril(Co.6)alkil i hetero(C5.12)aril(Co-6)alkil; R<21>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (C1.9)alkil, (C3_i2)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(Co^)alkil, (C6-i2)aril(C0-6)alkil i hetero(C5.i2)aril(C0.6)alkil, (C9.i2)bicikloaril(Co-3)alkil, hetero(C8.i2)biciWoaril(C0_3)alkil, -C(0)R<26>, -C(S)R26, -S(0)2R26, -C(0)OR26, -C(0)N(R26)R27, -C(S)N(R26)R27 i -SC(0)2N(R27)R26; R23 je izabran od -H, (Ci.6)alkil, (C4.6)alkenil, (C3-i2)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(C0^)alkil, (C6-i2)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5.12)aril(C0-6)alkil grupe opciono supstituisane sa amino, -NHC(0)R<15>ili -R<13>grupom, pri čemu je R<15>kako je prethodno opisano; R<25>je izabran od vodonika, (Ci^)alkil, (C3.12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5.12)cikloalkil(C0^)alkil, (C6-i2)aril(Co-6)alkil, hetero(C5-i3)aril(Co-6)alkil, -X<4>NHR<15>, -^(O^R26 ili -X<4>C(0)R<17>NR<17>C(0)R<17>grupe, pri čemu su R<15>, R<17>i X<4>kako je prethodno definisano; R<26>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci_6)alkil, (C3_ i2)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5.12)cikloalkil(C0.6)alkil, (C6-i2)aril(Co-6)alkil, hetero(C5.i2)aril(Co-6)alkil, (C9.i2)bicikloaril(Co-3)alkil i hetero(C8.12)bicikloaril(C0-3)alkil; R27 je vodonik, (Ci^)alkil, (C3.i2)cikloalkil(C0.6)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-i2)aril(Co-6)alkil ili hetero(C5-i2)airl(Co-6)alkil; pri čemu X<3>dalje opciono sadrži 1 do 5 supstituenata koji su, kada se nalaze u okviru alicikličnog ili aromatičnog sistema prstenova, radikali koji su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži (Ci.6)alkil, (Ci.6)alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstituisani(Ci.3)alkil, OČ^R^R<17>, -X<6>NR<17>C(0)OR<17>, -X<6>NR<17>C(0)NR<17>R17, -X<6>NR<17>C(NR<17>)NR<17>R<17>, ^OR<17>, -X<6>C(0)R<17>, -X<6>OR<1>5, -X6SR<17>, -X<6>C(0)OR<17>, -X<6>C(0)NR<17>R<17>, -X<6>S(0)2NR<17>R<17>, -X<6>P(0)(OR<18>)OR<17>, -X<6>OP(0)(OR<18>)OR<17>, ^R^C^R<18>, -X<6>S(0)R<18>, -X<6>S(0)2R<18>i -X<6>C(0)R<18>i kada se nalaze u okviru nekog alifatičnog dela, oni su radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR^R17, -NR17C(0)OR17, -NRI7C(0)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR<17>, -SR<17>, -C(0)OR<17>, -C(0)NR17R<17>, -S(0)2NR<17>R<17>, -P(0)(OR<17>)OR<17>, -OP(0)(OR<17>)OR<17>, -NR<17>C(0)R<18>, -S(0)R<18>, -S(0)2R<18>i -C(0)R<18>, pri čemu suR15, Rw, R i X° kako je prethodno opisano; navedeni postupak obuhvata: (A) reakciju jedinjenja Formule 2: sa jedinjenjem formule (a): ukojojsuX<1>, X<2>, R<3,><R4,>R<20>i R<21>kako je definisano u kratkom sadržaju pronalaska za Formulu I; ili (B) reakcijom jedinjenja Formule 2 sa jedinjenjem formule (b): u k<o>joj suR20,R23i R<25>kako je definisano u kratkom sadržaju pronalaska za Formulu I; ili (C) reakcijom jedinjenja Formule 2 sa jedinjenjem formule (c): u kojoj suR2<0>, R<23>i R<25>kako je definisano u kratkom sadržaju pronalaska za Formulu i; i (D) opcionim konvertovanjem jedinjenja Formule I u farmaceutski prihvatljivu so; (E) opcionim konvertovanjem jedinjenja Formule I u obliku soli u oblik koji nije so; (F) opcionim konvertovanjem neoksidisanog oblika jedinjenja Formule I u farmaceutski prihvatljiv N-oksid; (G) opcionim konvertovanjem jedinjenja Formule I u obliku N-oksida u njegov neoksidisani oblik; (H) opcionim rastvaranjem pojedinačnog izomera jedinjenja Formule I iz mešavine izomera; (I) opcionim konvertovanjem ne izdvojenog jedinjenja Formule I u derivat farmaceutskog proleka; i (J) opcionim konvertovanjem derivata proleka jedinjenja Formule I u njegov ne razdvojeni oblik. 13. Jedinjenje Formule Ix u kome su: X<1>i X<2>oba metilen grupa ili je X<1>etilen grupa a X2 je veza; R3 je -CR<5=>CHR6,-CR5(CR<6>3)2ili -CR<7=>NR<8>, pri čemu je R<5>vodonik, a R6 je vodonik ili (CM)alkil ili R<5>i R<6>zajedno sa atomima za koje su R<5>i R<6>vezani grade (C3.i2)cikloalkenil, hetero(C5.i2)cikloalkenil, (C6.i2)aril, hetero(C6.12)aril, (C9.i2)bicikloaril ili hetero(C8.i2)bicikloaril, a R<7>i R<8>, zajedno sa atomima za koje su R<7>i R<8>vezani, grade hetero(C5.i2)cikloalkenil, hetero(C6.i2)aril ili hetero(C8-i2)bicikloaril, pri čemu je R<3>opciono supstituisan sa 1 do 5 radikala nezavisno izabranih od grupe koja sadrži (Ci^)alkil, cijano, halo, halo-supstituisani(CM)alkil, nitro, -X<4>NR<9>R<9>, ^OR<9>, -X<4>SR<9>, ^C^NRV, -X<4>C(0)OR<9>, -X<4>S(0)R<10>, -X<4>S(02)R<10>i -X<4>C(0)R<10>, pri čemu je X<4>veza ili (Ci_2)alkilen, R<9>je u svim slučajevima nezavisno vodonik, (Ci.3)alkil ili halo supstituisani (Ci.3)alkil i R10 je (Ci_3)alkil ili halo supstituisani (Ci_3)alkil; i R4 je -C(0)X5RU ili -S(02)X<5>R<n>, pri čemu je X<5>veza, -O- ili -NR<12->, pri čemu je R<12>vodonik ili (Ci.6)alkil, a R<11>je (i) (Ci_6)alkil opciono supstituisan sa -OR13, -SR<13>, -S(0)R<13>, -S(02)R<13>, -C(0)R<13>, -C(0)OR<13>, -C(0)NR<13>R<14>, NR<1>3R14, -NR<14>C(0)R<13>, -NR<14>C(0)OR<13>, -NR<14>C(0)NR<13>R<14>ili -NR14C(NR1<4>)NR<13>R14, pri čemu je R<13>(C3.12)cikloalkil(C0.3)alkil, hetero(C5-i2)cikloalkil(Co.3)alkil, (C6.12)aril(C0-3)alkil, hetero(C5.i2)aril(C0-3)a1kil, (C9_12)bicildoaril(Co-3)alkil ili hetero(C8.i2)bicikloaril(Co-3)alkil, a R<14>je u svakom slučaju nezavisno vodonik ili (Ci_6)alkil, ili (ii) (C3.i2)cikloalkil(C0.3)alkil, hetero(C5-i2)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6.i2)aril(C0.3)alkil, hetero(C5.i2)aril(Co-3)alkil, (C9.i2)bicikloaril(Co-3)alkil ili hetero(C8-i2)bicikloaril(C0-3)alkil, ili (iii) (C3^)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5^)cikloalkil(Co-3)alkil, fenil(C0-3)alkil ili hetero(C5.6)aril(Co.3)alkil supstituisan sa -X<6>OR<15>, -X<6>SR<15>, -X<6>S(0)R<15,>-X<6>S(0)2R<15>, -X<6>C(0)R, -X<6>C(0)OR<15>, -X<6>C(0)NR<15>R<16>, ^^V<6>, ^^R^C^R<15>, -X^R16C(0)OR15, -X<6>NR<16>C(0)NR<15>R<16>, -X<6>NR<16>C(0)OR<16>, ^^R^CtNR^NR^R16, pri čemu je X<6>veza ili metilen grupa, R15 je (C3.6)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C5.6)cikloalkil(C0.3)alkil, fenil(C0-3)alkil ili hetero(C5.6)aril(Co.3)alkil, a R16 je vodonik ili (Ci^)alkil; pri čemu R<4>opciono dalje sadrži 1 do 5 supstituenata koji su, kada se nalaze unutar nekog sistema alicikličnog ili aromatičnog prstena, radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži (Ci^)alkil, (Ci^)alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstituisani(C1.3)alkil, -X<6>NR<17>R<17>, -X<6>NR<17>C(0)OR<17>, -X<6>NR<17>C(0)NR<17>R<17>, -X<6>NR<17>C(NR<17>)NR<1>7R1<7>, -X<6>OR<17>, -X<6>SR<17>, -X<6>C(0)OR<17>, -X<6>C(0)NR<17>R<17>, -X<6>S(0)2NR<17>R<17>, -X<6>P(0)(OR<18>)OR<17>, -X<6>OP(0)(OR<18>)OR<17>, -X<6>NR<17>C(0)R<18>, -^S^R18, -X<6>S(0)2R<18>i -X<6>C(0)R<18>a kada se nalaze u okviru nekog alifatičnog dela, oni su radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR1 R17, -NR17C(0)OR17, -NR<17>C(0)NR<17>R<17>, -NR<17>C(NR<17>)NR17R17, -OR<17>, -SR<17>, -C(0)OR<17>, -C(0)NR<17>R<17>, -S(0)2NR<17>R<17>, -P(0)(OR<17>)OR<17>, -OP(0)(OR<17>)OR<17>, -NR<17>C(0)R<18>, -S(0)R<18>, -S(0)2R<18>i -C(0)R<18>, pri čemu je X<6>veza ili (Ci^)alkilen, R je u svim slučajevima nezavisno vodonik, (Ci_6)alkil ili halo-supstituisani (Ci_3)alkil, a R18 je (Ci.6)alkil ili halo supstituisani (d_3)alkil; X<3>je grupa Formula (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) ili (h): predstavlja jednostruku vezu ih dvostruku vezu; X<7>predstavlja aril, heteroaril ili NR<20>R<25>grupu; nje 0, 1 ili 2; R20 je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (C^)alkil, (C3.i2)cikloalkil(C0.6)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6.i2)aril(C0^)alkil i hetero(C5.i2)aril(Co. e)alkil; R<21>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci_9)alkil, (C3_i2)cikloalkil(C0.6)alkil, hetero(C5-i2)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6.i2)aril(C0^)alkil i hetero(C5-i2)aril(C0.6)alkil, (C9.i2)bicikloaril(Co-3)alkil, hetero(C8-i2)bicikloaril(C0-3)alkil, -C(0)R<26>, -C(S)R26, -S(0)2R26, -C(0)OR26, -C(0)N(R26)R27, -C(S)N(R26)R27 i -SC(0)2N(R27)R26; R<23>je izabran od -H, (Ci_6)alkil, (C4.6)alkenil, (C3-i2)cikloalkil(C0^)alkil, hetero(C5.i2)cikloalkil(Co-6)alkil, (C6.12)aril(Co-6)alkil ili hetero(C5.i2)aril(C0-6)alkil grupe opciono supstituisane sa amino, -NHC(0)R<15>ili -R<15>grupom, pri čemu je R<15>kako je prethodno opisano; R<25>je izabran od vodonika, (Ci^)alkil, (C3.i2)cikloalkil(C0^)alkil, hetero(C5.12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6.12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5.i3)aril(C0^)alkil, ^^NHR<15>, -X4S(0)2R26 ili -X4C(0)R17NR17C(0)R17 grupe, pri čemu su R<15>, R<17>i X<4>kako je prethodno definisano; R<26>je izabran iz grupe koja sadrži vodonik, (Ci^)alkil, (C3.i2)cikloalkil(C0.6)alkil, hetero(C5.12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6.i2)aril(C0-6)alkil, hetero(C5.i2)aril(Co-6)alkil, (C9.i2)bicikloaril(Co-3)alkil i hetero(C8.i2)bicikloaril(C0-3)alkil; R27 je vodonik, (Cw)alkil, (C3.i2)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C5-i2)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-i2)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5.i2)aril(C0-6)alkil; R28jeR<20>ili-O-C(=O)-R29; R29 je (C!.6)alkil, (C3.12)cikloalkil(C0.3)alkil, hetero(C5.12)cikloalkil(C0.3)alkil, (C6-i2)aril(Co-3)alkil, hetero(C5.12)aril(Co-3)alkil, (C9.i2)bicikloaril(Co.3)alkil i hetero(C8.12)bicikloaril(C0-3)alkil; pri čemu X dalje opciono sadrži 1 do 5 supstituenata koji su, kada se nalaze u okviru alicikličnog ili aromatičnog sistema prstenova, radikali koji su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži (Ci.6)alkil, (Ci^)alkiliden, cijano, halo, nitro, halo-supstituisani(C1.3)alkil, -X6NR17R17, -X6NR17C(0)OR17, -X6NR17C(0)NR17R17, -X<6>NR<17>C(NR<17>)NR<17>R<17>, ^OR<17>, -X<6>C(0)R<17>, -X<6>OR<15>, -X<6>SR<17>, -X<6>C(0)OR<17>, -X<6>C(0)NR<17>R<17>, -X<6>S(0)2NR<17>R<17>, -X<6>P(0)(OR18)OR<17>, -X<6>OP(0)(OR<18>)OR<17>, -X<6>NR<17>C(0)R<18>, -X<6>S(0)R<18>, -X<6>S(0)2R<18>i -X6C(0)R18 i kada se nalaze u okviru nekog alifatičnog dela, oni su radikali nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži cijano, halo, nitro, -NR1 R17, -NR17C(0)OR17, -NR17C(0)NR17R17, -NR17C(NR17)NR17R17, -OR<17>, -SR<17>, -C(0)OR<17>, -C(0)NR<17>R17, -S(0)2NR<17>R<17>, -P(0)(OR<17>)OR<17>, -OP(0)(OR<17>)OR<17>, -NR<17>C(0)R<18>, -S(0)R<18>, -S(0)2R<18>i -C(0)R<18>, pri čemu su R<15>, R<1>7,R<18>i X<6>kako je prethodno opisano, ili jedan od derivata N-oksida, derivata proleka, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera ili mešavina izomera jedinjenja Formule Ix; ili jedna od farmaceutski prihvatljivih soli i solvata tih jedinjenja i derivata N-oksida, derivata proleka, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i mešavina izomera Formule lx.
14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačeno time što je R23 izabran od (C^alkil, (C4.6)alkenil, (C3-i2)cikloalkil(Co.6)alkil, hetero(C5-i2)cikloalkil(C0^)alkil, (C6-i2)aril(Co-6)alkil ili hetero(C5.i2)aril(Co-6)alkil grupe opciono supstituisane sa amino, -NHC(0)R15ili -R<15>grupom, pri čemu je R<15>kako je prethodno opisano.
15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži: [l-(l-benzoil-4-okso-pkolidm-3-ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-anu morfolin-4-karboksilne kiseline; [ l-( l-benzensulfonil-4-okso-pkohdm-3-ilk^ morfolin-4-karboksilne kiseline; benzil estar 4-{2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-3-fenilmetansulfonil-propionilamino} -3 -okso-azepan-1 -karboksilne kiseline; [ 1 -(3 -benzensulfomlammo-2-okso-propilkarbam morfolin-4-karboksilne kiseline; ili N- {1 S-[ 1 S-(4-metoksifemlsulfamoilmetil)-3-fenilpropilkarbamoil]-2-benzilsulfoniletil} -morfolin-4-karboksamid.
16. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13, naznačeno time što je izabrano iz grupe koja sadrži: [(R)-1-(6-okso-cikloheks- l-enilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline; [(R)-2-ciklopropilmetansulfonil- l-(6-okso-cikloheks-1 -enilkarbamoil)-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline; [(R)-1 -(3,4-diokso-ciklopentilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline; [2-(2-(hfluorometoksi-fenilmetansulfonil)-l-(2-okso-cikloheksilkarbamoil)-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline; [2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-l-(2-okso-ciklopentilkarbamoil)-etil]-anud morfolin-4-karboksilne kiseline; [2-(2-chfluorometoksi-fenilmetansulfo^ morfolin-4-karboksilne kiseline; ([l-(2-benzilkarbamoil-2-okso-etilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil]-amid morfolin-4-karboksilne kiseline); 3-{2-[(morfolm-4-karbonil)-ammo]-3-fenilmetansulfonil-propionilamino}-4-okso-azetidin-2-il estar acetatne kiseline; [ 1 -(2-hidroksi-1,1 -dimetil-3 -okso-3 -fenil-propilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etil] - amid morfolin-4-karboksilne kiseline; / J ?'K4 r. [ 1 -(4-okso-tetrahidro-furan-3 -ilkarbamoil)-2-fenilmetansulfonil-etilJ-aniid morfolin?4-karboksilne kiseline; ili [2-(2-difluorometoksi-fenilmetansulfonil)-1-( 1, l-dimetil-2,3-dioksb-3-fenil-propilkarbamoil)-etil]-amid.
YUP-195/04A 2001-09-14 2002-09-16 Nova jedinjenja i kompozicije kao inhibitori katepsina RS19504A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32231801P 2001-09-14 2001-09-14
PCT/US2002/029323 WO2003024924A1 (en) 2001-09-14 2002-09-16 Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS19504A true RS19504A (sr) 2007-02-05

Family

ID=23254351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-195/04A RS19504A (sr) 2001-09-14 2002-09-16 Nova jedinjenja i kompozicije kao inhibitori katepsina

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7196099B2 (sr)
EP (1) EP1436255A1 (sr)
JP (1) JP2005504078A (sr)
KR (1) KR20040044920A (sr)
CN (1) CN1324008C (sr)
BR (1) BR0212535A (sr)
CA (1) CA2460125A1 (sr)
CO (1) CO5560538A2 (sr)
HR (1) HRP20040249A2 (sr)
IL (1) IL160819A0 (sr)
MX (1) MXPA04002282A (sr)
NO (1) NO20040996L (sr)
NZ (1) NZ531352A (sr)
PL (1) PL369312A1 (sr)
RS (1) RS19504A (sr)
RU (1) RU2316546C2 (sr)
WO (1) WO2003024924A1 (sr)
ZA (1) ZA200401882B (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03005601A (es) * 2000-12-22 2004-12-02 Axys Pharm Inc Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina.
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
MXPA04004450A (es) * 2001-11-14 2004-08-11 Aventis Pharma Inc Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina s.
EP1575576A2 (en) 2002-09-24 2005-09-21 Novartis AG Organic compounds
EP1664003A1 (en) * 2003-09-18 2006-06-07 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
PE20060213A1 (es) 2004-04-30 2006-04-24 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de catepsinas
EP1819667B1 (en) 2004-12-02 2012-10-17 ViroBay, Inc. Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
WO2006064286A1 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Medivir Uk Ltd Cathepsin s inhibitors
US7488848B2 (en) * 2005-03-21 2009-02-10 Virobay, Inc. Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
UA90138C2 (uk) * 2005-03-21 2010-04-12 Вайробей, Инк. Альфа-кетоамідні сполуки як інгібітори цистеїнових протеаз
US7893093B2 (en) 2005-03-22 2011-02-22 Virobay, Inc. Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
EP2079683B1 (en) 2006-10-04 2015-01-21 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
EP2240491B1 (en) 2008-01-09 2015-07-15 Amura Therapeutics Limited TETRAHYDROFURO(2,3-b)PYRROL-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEINASES
JP2011525189A (ja) 2008-06-20 2011-09-15 ノバルティス アーゲー 多発性硬化症を治療するための小児科の組成物
BRPI0922283A2 (pt) * 2008-12-19 2015-12-29 Medivir Uk Ltd inibidores da cistéina protease
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
JP2013513597A (ja) * 2009-12-10 2013-04-22 メディヴィル・ユーケイ・リミテッド システインプロテアーゼ阻害薬

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS429133Y1 (sr) 1966-05-25 1967-05-17
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
CA1272726C (en) * 1982-01-04 1990-08-14 2-oxo-1-(aminocarbonylaminosulfonyl- aminocarbonyl)azetidines
DE3606480A1 (de) 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5055451A (en) 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
GB8809316D0 (en) 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
JPS63303868A (ja) 1987-06-03 1988-12-12 Oki Electric Ind Co Ltd 誘電体セラミックスの製造方法
DE3827415A1 (de) 1988-08-12 1990-02-15 Behringwerke Ag Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0376012A3 (en) 1988-12-27 1992-05-06 American Cyanamid Company Renin inhibitors
EP0419683A4 (en) 1989-04-13 1992-03-11 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
AU643300B2 (en) 1990-06-07 1993-11-11 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same
EP0671911A4 (en) * 1992-11-25 1996-08-21 Merck & Co Inc CARBOXYPEPTIDYL DERIVATIVES AS AN ANTIDEGENERATIVE ACTIVE SUBSTANCES.
JPH06192199A (ja) 1992-12-25 1994-07-12 Mitsubishi Kasei Corp ケトン誘導体
CA2111930A1 (en) 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Aminoketone derivatives
NZ264143A (en) 1993-08-09 1996-11-26 Lilly Co Eli Use of an aspartyl protease inhibitor to inhibit beta-amyloid peptide production
KR960705808A (ko) 1993-11-09 1996-11-08 조셉 에프. 디프리마 성장 호르몬의 방출을 촉진시키는 피페리딘, 피롤리딘 및 헥사하이드로-1H-아제핀(Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone)
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
US5486623A (en) 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5714484A (en) 1993-12-08 1998-02-03 Prototek, Inc. α-(1,3-dicarbonylenol ether) methyl ketones as cysteine protease inhibitors
JPH07228529A (ja) 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
AU2115695A (en) 1994-03-10 1995-09-25 G.D. Searle & Co. L-n6-(1-iminoethyl)lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5683345A (en) * 1994-10-27 1997-11-04 Novoste Corporation Method and apparatus for treating a desired area in the vascular system of a patient
US5498616A (en) 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
US6015791A (en) 1994-11-21 2000-01-18 Cortech Inc. Serine protease inhibitors-cycloheptane derivatives
US5496616A (en) * 1994-12-27 1996-03-05 Xerox Corporation Optical element for correcting non-uniform diffraction efficiency in a binary diffractive optical element
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
KR19980703261A (ko) * 1995-03-24 1998-10-15 다니엘 이이치. 페트리 가역성 프로테아제 억제제
US6069130A (en) 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6022861A (en) 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
WO1996041638A1 (en) 1995-06-13 1996-12-27 Sanofi Winthrop, Inc. Calpain inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
US6124333A (en) 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
ATE253920T1 (de) 1995-07-17 2003-11-15 Cephalon Inc Phosphor enthaltende hemmer von cystein- und serin-proteasen
ATE377006T1 (de) 1995-11-28 2007-11-15 Cephalon Inc Aus d-aminosäuren abgeleitete cystein- und serinproteasehemmer
AU3359697A (en) 1996-07-08 1998-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bone resorption inhibitors
JP2002514162A (ja) 1996-07-08 2002-05-14 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害薬およびトロンビン阻害薬としてのアミジノインドール類、アミジノアゾール類、およびそれらの類似体
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
JP2000517319A (ja) 1996-08-28 2000-12-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション システインプロテアーゼのインヒビター
BR9712081B1 (pt) 1996-08-28 2010-12-14 derivado peptÍdico, composto, composiÇço farmacÊutica e composiÇço para ativar o sistema nervoso central.
WO1998021168A1 (en) 1996-11-13 1998-05-22 Thelma Manning High energy thermoplastic elastomer propellant
GB9624817D0 (en) 1996-11-28 1997-01-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6004933A (en) 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
SK6572000A3 (en) 1997-11-05 2000-10-09 Novartis Ag Dipeptide nitriles, process for the preparation thereof, their use as medicaments and pharmaceutical composition comprising them
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6114310A (en) 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
WO2000032216A1 (en) 1998-06-03 2000-06-08 Cortech Inc. Peptoid and nonpeptoid containing alpha-keto oxadiazoles as serine protease inhibitors
US5998390A (en) 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline
GB9903861D0 (en) 1999-02-20 1999-04-14 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1155011A1 (en) 1999-02-20 2001-11-21 AstraZeneca AB Di- and tripeptide nitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and cathepsin s
JP2002537293A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌおよび／またはカテプシンｓの阻害剤としてのアセタミドアセトニトリル誘導体
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
DE60021254T2 (de) 1999-03-15 2006-04-20 AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco N-cyanomethylamide als protease inhibitoren
HK1039110A1 (zh) 1999-03-15 2002-04-12 Axys Pharmaceuticals, Inc. 以新颖的合成物及组分作为蛋白酶抑制剂
GB9907683D0 (en) * 1999-04-06 1999-05-26 Synphar Lab Inc Substituted azetidin-2-ones as cysteine protease inhibitors
AU3770600A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Selective retinoic acid analogs
GB9911417D0 (en) * 1999-05-18 1999-07-14 Peptide Therapeutics Ltd Furanone derivatives as inhibitors of cathepsin s
JP2001011037A (ja) 1999-07-01 2001-01-16 Kissei Pharmaceut Co Ltd シクロアルカンカルボン酸アミド誘導体
CA2379747C (en) 1999-07-30 2008-09-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel succinate derivative compounds useful as cysteine protease inhibitors
GB9917909D0 (en) 1999-07-31 1999-09-29 Synphar Lab Inc Cysteine protease inhibitors
US6356115B1 (en) 1999-08-04 2002-03-12 Intel Corporation Charge sharing and charge recycling for an on-chip bus
JP2001055366A (ja) 1999-08-12 2001-02-27 Kissei Pharmaceut Co Ltd ビアリール酢酸アミド誘導体
ES2199856T3 (es) 1999-09-13 2004-03-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nuevos compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores reversibles de cisteina proteasas.
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP1212302A1 (en) 1999-09-16 2002-06-12 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
GB9925264D0 (en) 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
HU227039B1 (en) 2000-01-25 2010-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New process for the production of quetiapine and intermediates therefor
GB0003111D0 (en) 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
MXPA03005601A (es) * 2000-12-22 2004-12-02 Axys Pharm Inc Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina.
WO2002057270A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Amura Therapeutics Limited Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
US7132449B2 (en) 2001-01-17 2006-11-07 Amura Therapeutics Limited Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
JP2004522738A (ja) 2001-01-17 2004-07-29 アミュラ テラピューティクス リミテッド クルジパインおよび他のシステインプロテアーゼの阻害剤としての環状２−カルボニルアミノケトン
DE10125793C2 (de) 2001-05-26 2003-08-07 Gkn Automotive Gmbh Differentialgetriebe mit integrierten Gleichlaufgelenken
US6982263B2 (en) 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
MXPA04004450A (es) * 2001-11-14 2004-08-11 Aventis Pharma Inc Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina s.
AU2003231016A1 (en) * 2002-04-16 2003-10-27 Aventis Pharmaceuticals, Inc., Process for preparing heteroaryl and unsaturated heterocycloalkylmagnesium reagents and uses

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004111291A (ru) 2005-09-10
US20040192742A1 (en) 2004-09-30
CA2460125A1 (en) 2003-03-27
US20070135386A1 (en) 2007-06-14
EP1436255A1 (en) 2004-07-14
HRP20040249A2 (en) 2005-04-30
PL369312A1 (en) 2005-04-18
JP2005504078A (ja) 2005-02-10
ZA200401882B (en) 2005-04-18
CN1553892A (zh) 2004-12-08
WO2003024924A1 (en) 2003-03-27
IL160819A0 (en) 2004-08-31
HK1071886A1 (en) 2005-08-05
NZ531352A (en) 2006-01-27
BR0212535A (pt) 2004-10-19
CN1324008C (zh) 2007-07-04
MXPA04002282A (es) 2005-03-07
CO5560538A2 (es) 2005-09-30
RU2316546C2 (ru) 2008-02-10
US7196099B2 (en) 2007-03-27
NO20040996L (no) 2004-05-12
KR20040044920A (ko) 2004-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11639353B2 (en) Cyclobutanes- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as αV integrin inhibitors
RS19504A (sr) Nova jedinjenja i kompozicije kao inhibitori katepsina
EP3740478B1 (en) Fused imidazole derivatives as il-17 modulators
US8163793B2 (en) Proline derivatives
US20090118332A1 (en) Therapeutic Agents - 551
RS57101B1 (sr) Derivati tipa azaindazola ili diazaindazola kao lek
EP4132650B1 (en) Difluorocyclohexyl derivatives as il-17 modulators
RS65141B1 (sr) Derivati piperidinona kao mdm2 inhibitori za lečenje kancera
JP2002533397A (ja) プロテアーゼ阻害剤
MX2007010215A (es) Antagonistas del receptor pgd2 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
NZ337889A (en) Cysteine Protease inhibitors of the Papain superfamily comprising cathepsin K protease inhibitors
WO2002051983A2 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
CA2448418A1 (en) Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
CA2467391A1 (en) Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
EP1097929A1 (en) Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU2002333657A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
AU2002241728A1 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors