JPS62252768A - 複素環誘導体 - Google Patents
複素環誘導体Info
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- JPS62252768A JPS62252768A JP62035942A JP3594287A JPS62252768A JP S62252768 A JPS62252768 A JP S62252768A JP 62035942 A JP62035942 A JP 62035942A JP 3594287 A JP3594287 A JP 3594287A JP S62252768 A JPS62252768 A JP S62252768A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はカルシウムイオンの心筋および平滑筋の細胞中
への経膜的流入に対する影響を有する新規複素環誘導体
、それらの製法、それらを含有する医薬組成物および治
療剤中へのそれらの使用に関する。
への経膜的流入に対する影響を有する新規複素環誘導体
、それらの製法、それらを含有する医薬組成物および治
療剤中へのそれらの使用に関する。
心筋および平滑筋の収縮系の制御における細胞内カルシ
ウムイオンの役割はよく知られている。
ウムイオンの役割はよく知られている。
心筋および平滑筋の収縮系の細胞中への経膜的なカルシ
ウムイオン流入を阻止または減少させることにより細胞
内カルシウムイオン濃度を制限する化合物が心臓血管障
害の、治療に有用であることは確立されている。
ウムイオン流入を阻止または減少させることにより細胞
内カルシウムイオン濃度を制限する化合物が心臓血管障
害の、治療に有用であることは確立されている。
今、経膜的なカルシウムイオンの流入を制限することに
より細胞内カルシウムイオン濃度を低下させ、従って高
血圧、狭心症、心筋虚血、うっ血性心不全、脳血管およ
び末梢の障害のような心臓血管障害の治療、および喘息
および慢性気管支炎のような可逆性気道閉鎖゛を特徴と
する疾患の治療に使用できる新規な化合物群が見出され
た。
より細胞内カルシウムイオン濃度を低下させ、従って高
血圧、狭心症、心筋虚血、うっ血性心不全、脳血管およ
び末梢の障害のような心臓血管障害の治療、および喘息
および慢性気管支炎のような可逆性気道閉鎖゛を特徴と
する疾患の治療に使用できる新規な化合物群が見出され
た。
従って、本発明は一般式（Ｉ）
を有する化合物を提供するものである。
ここで上式（Ｉ）中、
ＲおよびＲ４はそれぞれ独立してＣ１−４フルキル基を
表わし、 ＲおよびＲ３はそれぞれ独立して直鎖または分枝鎖状の
Ｃ１−６アルキルまたはアルコキシアルキル基であり、 Ｒは基ＣＨ−ＣＲ６Ｒ７（ここでＲ６は水素原子または
Ｃアルキル基でありそしてＲ７はアリール、ピリジルま
たはシアノ基である〕であるか、または Ｒは基ＣＮＣＲ８〔ここでＲ８はアリール基である〕を
表わす。
表わし、 ＲおよびＲ３はそれぞれ独立して直鎖または分枝鎖状の
Ｃ１−６アルキルまたはアルコキシアルキル基であり、 Ｒは基ＣＨ−ＣＲ６Ｒ７（ここでＲ６は水素原子または
Ｃアルキル基でありそしてＲ７はアリール、ピリジルま
たはシアノ基である〕であるか、または Ｒは基ＣＮＣＲ８〔ここでＲ８はアリール基である〕を
表わす。
式（Ｉ）によって表わされる化合物は１種以上の異性体
形および／または鏡像異性体形で存在できそして本発明
にはかかる異性体、鏡像異性体およびそれらの混合物の
すべてが包含される。
形および／または鏡像異性体形で存在できそして本発明
にはかかる異性体、鏡像異性体およびそれらの混合物の
すべてが包含される。
ＲおよびＲ８基にとってアリールなる用語は１個または
それ以上のハロゲン原子例えば弗素、塩素、臭素または
沃素またはＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ
基によって場合により置換されていてもよいフェニルを
意味する。
それ以上のハロゲン原子例えば弗素、塩素、臭素または
沃素またはＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ
基によって場合により置換されていてもよいフェニルを
意味する。
ＲおよびＲ４の適当な基の例にはメチルまたはエチル基
が包含される。
が包含される。
Ｒ２およびＲ３の適当な基の例にはそれぞれ独立して直
鎖または分枝鎖状の０１−４アルキル基例えばメチル、
エチル、イソプロピル、イソブチルまたは第三ブチル基
、またはＣ１−３アルコキシ〔例えばメトキシまたはプ
ロポキシ〕によって置換されたＣ１−４アルキル基〔例
えばメチル、エチルまたはｎ−プロピル〕が包含される
。
鎖または分枝鎖状の０１−４アルキル基例えばメチル、
エチル、イソプロピル、イソブチルまたは第三ブチル基
、またはＣ１−３アルコキシ〔例えばメトキシまたはプ
ロポキシ〕によって置換されたＣ１−４アルキル基〔例
えばメチル、エチルまたはｎ−プロピル〕が包含される
。
ＲおよびＲ４がメチルである式（Ｉ）の化合■
物が好ましい。
ＲおよびＲ３がそれぞれ独立してメチルまたはエチル基
、より特別にはエチルである式（Ｉ）の化合物がさらに
好ましい。
、より特別にはエチルである式（Ｉ）の化合物がさらに
好ましい。
Ｒが基Ｃ＝ＣＲである場合、適当なＲ８基の例には場合
により１個または２個の塩素または臭素原子によって、
またはメチル基またはメトキシまたはエトキシ基により
置換されていてもよいフェニル基が包含される。より好
ましくはＲ８は未置換のフェニル基である。
により１個または２個の塩素または臭素原子によって、
またはメチル基またはメトキシまたはエトキシ基により
置換されていてもよいフェニル基が包含される。より好
ましくはＲ８は未置換のフェニル基である。
Ｒが基ＣＨ−ＣＲ６Ｒ７である場合、適当なＲ６基の例
には水素またはメチル、エチルまたはプロピル基、より
特別には水素原子が包含される。
には水素またはメチル、エチルまたはプロピル基、より
特別には水素原子が包含される。
Ｒ７基の例にはシアノ、ピリジルまたはフェニル基〔こ
れは場合により１個または２個の塩素または臭素原子、
メチル基またはメトキシ基により置換されていてもよい
〕が包含される。より好ましくはＲ７は場合により塩素
原子またはメチルまたはメトキシ基により置換されてい
てもよいフェニル基である。
れは場合により１個または２個の塩素または臭素原子、
メチル基またはメトキシ基により置換されていてもよい
〕が包含される。より好ましくはＲ７は場合により塩素
原子またはメチルまたはメトキシ基により置換されてい
てもよいフェニル基である。
好ましい種類の本発明化合物はＲ１およびＲ４がメチル
であり、Ｒ２およびＲ３がエチルであり、Ｒが水素であ
りそしてＲ７が場合により１個の塩素原子によってまた
はメチルまたはメトキシ基によって置換されていてもよ
いフェニル基であるかまたはＲ８がフェニル基である式
（Ｉ）の化合物である。
であり、Ｒ２およびＲ３がエチルであり、Ｒが水素であ
りそしてＲ７が場合により１個の塩素原子によってまた
はメチルまたはメトキシ基によって置換されていてもよ
いフェニル基であるかまたはＲ８がフェニル基である式
（Ｉ）の化合物である。
本発明化合物が血管平滑筋の緊張に及ぼすカシレシウム
イオンの作用を制限または抑制する能力はＴｏｗａｒｔ
Ｒ，民地のｒＢｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
Ｊ １９８２゜７５、１５０８記載の方法に従い調製
された脱分極されたウサギの耳動脈を用いて測定されう
る。
イオンの作用を制限または抑制する能力はＴｏｗａｒｔ
Ｒ，民地のｒＢｒ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
Ｊ １９８２゜７５、１５０８記載の方法に従い調製
された脱分極されたウサギの耳動脈を用いて測定されう
る。
本発明化合物の抗高血圧活性は本発明化合物を雄の自然
発生高血圧ラットに静脈および／または経口投与するこ
とにより例証された。
発生高血圧ラットに静脈および／または経口投与するこ
とにより例証された。
本発明化合物は従って高血圧の治療に重要である。これ
らはまた狭心症、心筋虚血、うっ血性心不全、脳血管お
よび末梢の障害を含む他の心臓血管障害の治療、および
喘息および慢性気管支炎のような可逆性気道閉鎖を特徴
とする疾患の治療にも有効に用いられうる。
らはまた狭心症、心筋虚血、うっ血性心不全、脳血管お
よび末梢の障害を含む他の心臓血管障害の治療、および
喘息および慢性気管支炎のような可逆性気道閉鎖を特徴
とする疾患の治療にも有効に用いられうる。
本発明の化合物は１種またはそれ以上の製剤上の担体ま
たは付形剤を用い、慣用の方法で製剤化して使用されう
る。
たは付形剤を用い、慣用の方法で製剤化して使用されう
る。
従って本発明のもう一つの局面には経口、舌下、経皮、
非経口または直腸投与用に、または吸入または通気によ
る投与用に製剤化された式（Ｉ）の化合物および／また
は生理学的に受容されうるその酸付加塩の医薬組成物も
包含される。
非経口または直腸投与用に、または吸入または通気によ
る投与用に製剤化された式（Ｉ）の化合物および／また
は生理学的に受容されうるその酸付加塩の医薬組成物も
包含される。
人間の治療に用いる本発明の活性化合物の提案される１
日量は０，０３〜１００ ｍｇであり、これを好都合に
は１回または何回かに分けて投与できる。使用される厳
密な量は患者の年令および状態ならびに投与経路の如何
による。
日量は０，０３〜１００ ｍｇであり、これを好都合に
は１回または何回かに分けて投与できる。使用される厳
密な量は患者の年令および状態ならびに投与経路の如何
による。
経口投与には本発明化合物は好都合には１日当り０．３
〜１００■の範囲の量で人間の患者に投与される。非経
口投与には本発明化合物は好都合には１日当り０．０３
〜３０ｍｇの量で投与される。
〜１００■の範囲の量で人間の患者に投与される。非経
口投与には本発明化合物は好都合には１日当り０．０３
〜３０ｍｇの量で投与される。
吸入による投与には本発明の化合物は好都合には１日当
り０．Ｌ〜ｌ１０５ｎの世で人間の患者に投与される。
り０．Ｌ〜ｌ１０５ｎの世で人間の患者に投与される。
経口使用には化合物は好ましくは１日２回またはより特
別には１日１回投与される。
別には１日１回投与される。
式（Ｉ）の化合物の製造法は以下に記載されるが、以下
に記載される中間体においてＲ１−Ｒ８は別に断わりな
ければ式（Ｉ）の化合物について前記したと同じ意味を
有するかまたは保護された形態のかかる基を示す。
に記載される中間体においてＲ１−Ｒ８は別に断わりな
ければ式（Ｉ）の化合物について前記したと同じ意味を
有するかまたは保護された形態のかかる基を示す。
Ｒが基−ＣＨ−ＣＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物はα
、β−不飽和ケトン（ＩＩ）をアミノエステル（ＩＩＩ
）と反応させることにより製造されうる。
、β−不飽和ケトン（ＩＩ）をアミノエステル（ＩＩＩ
）と反応させることにより製造されうる。
この反応は好都合にはアルカノール例えばエタノールま
たはイソプロパツールのような溶媒中で好ましくは例え
ば４０〜１５０℃に加熱して実施される。
たはイソプロパツールのような溶媒中で好ましくは例え
ば４０〜１５０℃に加熱して実施される。
α、β−不飽和ケトン（ｎ）はアルデヒド（ＩＶ）をア
ルカノール例えばエタノールまたはイソプロパツール中
で好ましくは例えば４０〜１５０℃に加熱しなからケト
エステル（Ｖ）と反応させることにより製造されうる。
ルカノール例えばエタノールまたはイソプロパツール中
で好ましくは例えば４０〜１５０℃に加熱しなからケト
エステル（Ｖ）と反応させることにより製造されうる。
好都合にはこの反応はピペリジン酢酸塩のような触媒の
存在下に実施される。
存在下に実施される。
この方法を式（１）の化合物の製造用に修正する場合は
、アルデヒド（ＩＶ）をα、β−不飽和ケトン（ｎ）と
アミノエステル（ＩＩ）との反応について前記した条件
下にアミノエステル（ＩＩＩ）とケトエステル（Ｖ）の
混合物と反応させることができる。
、アルデヒド（ＩＶ）をα、β−不飽和ケトン（ｎ）と
アミノエステル（ＩＩ）との反応について前記した条件
下にアミノエステル（ＩＩＩ）とケトエステル（Ｖ）の
混合物と反応させることができる。
式（Ｉ）〔式中ＲおよびＲ４は同一でありそしてＲ２と
Ｒ３が同一である〕を有する化合物はアルデヒド（ＩＶ
）を適当な酸触媒の存在下にアミノエステル（ＩＩＩ）
と反応させることにより製造されうる。適当な酸触媒の
例には、有機酸例えば蓚酸、アルカン酸例えば酢酸、ま
たはハロアルカン酸例えばトリクロロ酢酸またはトリフ
ルオロ酢酸またはそのピリジニウム塩、またはスルホン
酸例えば、メタンスルホン酸のようなアルカンスルホン
酸、またはアリールスルホン酸例えばベンゼンスルホン
酸またはｐ−）ルエンスルホン酸、またはテトラフルオ
ロ硼酸のようなテトラハロ硼酸が包含される。この反応
は好ましくは溶媒の存在下に一７０℃〜＋３０℃、好ま
しくは一３０°Ｃ〜＋ｌθ℃で実施される。この反応に
とって適当な溶媒には非プロトン性溶媒例えばヘキサン
またはシクロヘキサンのような炭化水素、アセトニトリ
ル、または第三ブチルメチルエーテル、ジオキサンまた
はテトラヒドロフランのようなエーテル、またはプロト
ン性溶媒例えばメタノール、エタノール、プロパツール
、イソプロパツールまたはブタノールのようなアルカノ
ールが包含される。
Ｒ３が同一である〕を有する化合物はアルデヒド（ＩＶ
）を適当な酸触媒の存在下にアミノエステル（ＩＩＩ）
と反応させることにより製造されうる。適当な酸触媒の
例には、有機酸例えば蓚酸、アルカン酸例えば酢酸、ま
たはハロアルカン酸例えばトリクロロ酢酸またはトリフ
ルオロ酢酸またはそのピリジニウム塩、またはスルホン
酸例えば、メタンスルホン酸のようなアルカンスルホン
酸、またはアリールスルホン酸例えばベンゼンスルホン
酸またはｐ−）ルエンスルホン酸、またはテトラフルオ
ロ硼酸のようなテトラハロ硼酸が包含される。この反応
は好ましくは溶媒の存在下に一７０℃〜＋３０℃、好ま
しくは一３０°Ｃ〜＋ｌθ℃で実施される。この反応に
とって適当な溶媒には非プロトン性溶媒例えばヘキサン
またはシクロヘキサンのような炭化水素、アセトニトリ
ル、または第三ブチルメチルエーテル、ジオキサンまた
はテトラヒドロフランのようなエーテル、またはプロト
ン性溶媒例えばメタノール、エタノール、プロパツール
、イソプロパツールまたはブタノールのようなアルカノ
ールが包含される。
本発明のさらにもう一つの方法においては、式（Ｉ）〔
式中Ｒ５は基ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７である〕を有する化合物
は式（ＶＩ） 〔式中Ｈａｐは臭素または沃素原子である〕を有する化
合物をエチレン誘導体ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７（■）〔式中Ｒ
６およびＲ７は式ＣＩ）に定義されたとおりである〕と
反応させることにより製造されうる。この反応は触媒量
のパラジウム塩例えば酢酸パラジウムの存在下、そして
トリアルキルアミン例えばトリエチルアミンまたはトリ
ーｎ−ブチルアミンのような適当な有機塩基の存在下に
実施される。この反応はまた好ましくはトリー０−トリ
ルホスフィンまたはより好ましくはトリフェニルホスフ
ィンのようなトリアリールホスフィンの存在下に実施す
ることもできる。
式中Ｒ５は基ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７である〕を有する化合物
は式（ＶＩ） 〔式中Ｈａｐは臭素または沃素原子である〕を有する化
合物をエチレン誘導体ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７（■）〔式中Ｒ
６およびＲ７は式ＣＩ）に定義されたとおりである〕と
反応させることにより製造されうる。この反応は触媒量
のパラジウム塩例えば酢酸パラジウムの存在下、そして
トリアルキルアミン例えばトリエチルアミンまたはトリ
ーｎ−ブチルアミンのような適当な有機塩基の存在下に
実施される。この反応はまた好ましくはトリー０−トリ
ルホスフィンまたはより好ましくはトリフェニルホスフ
ィンのようなトリアリールホスフィンの存在下に実施す
ることもできる。
この反応は好都合にはキシレンまたは酢酸第三ブチル、
またはより好都合にはジメチルホルムアミドのような適
当な溶媒中、または溶媒混合物例えばキシレン／ジメチ
ルホルムアミド中で、好ましくは加熱して実施される。
またはより好都合にはジメチルホルムアミドのような適
当な溶媒中、または溶媒混合物例えばキシレン／ジメチ
ルホルムアミド中で、好ましくは加熱して実施される。
反応混合物は好ましくは８０℃〜１５０℃、より好まし
くは１００℃〜１１０℃の範囲内で加熱される。
くは１００℃〜１１０℃の範囲内で加熱される。
式（ＩＶ）〔式中Ｒは基ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７である〕を有
する化合物はビスアルデヒド（■）をメチレンクロライ
ドまたはトルエンのような溶媒中でトリフェニルホスホ
ラン（ＩＸ）と反応させることにより製造されうる。
する化合物はビスアルデヒド（■）をメチレンクロライ
ドまたはトルエンのような溶媒中でトリフェニルホスホ
ラン（ＩＸ）と反応させることにより製造されうる。
（以下余白）
ＣＨＯ（ＩＸ）
（■）
式（ＩＶ）の化合物はまた２−ハロベンズアルデヒド（
Ｘ） 〔式中Ｈａ１は臭素または沃素原子である〕をエチレン
誘導体（■）と反応させることによっても製造されうる
。この反応は式（ＶＩ）の化合物とエチレン誘導体（■
）との反応について前記された条件下に行われる。
Ｘ） 〔式中Ｈａ１は臭素または沃素原子である〕をエチレン
誘導体（■）と反応させることによっても製造されうる
。この反応は式（ＶＩ）の化合物とエチレン誘導体（■
）との反応について前記された条件下に行われる。
式（ＶＩ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物とアミノエス
テル（ｍ）および／またはケトエステル（Ｖ）との反応
について前記した条件に従い２−ハロベンズアルデヒド
（ＸＩ）をアミノエステル（ＩＩＩ）および／またはケ
トエステル（Ｖ）と反応させることにより製造されうる
。
テル（ｍ）および／またはケトエステル（Ｖ）との反応
について前記した条件に従い２−ハロベンズアルデヒド
（ＸＩ）をアミノエステル（ＩＩＩ）および／またはケ
トエステル（Ｖ）と反応させることにより製造されうる
。
式（Ｉ）〔式中Ｒ５は基ＣＨ＝ＣＲ６Ｒ７である〕を有
する化合物はまた、化合物（ＸＩ ’）をジクロロメタ
ン、テトラヒドロフランまたはトルエンのような適当な
溶媒中でホスホラン（ＩＸ）と反応させることによって
も製造されうる。好ましくはこの反応は例えば４０〜１
２０℃、好都合には還流下に加熱して行われる。
する化合物はまた、化合物（ＸＩ ’）をジクロロメタ
ン、テトラヒドロフランまたはトルエンのような適当な
溶媒中でホスホラン（ＩＸ）と反応させることによって
も製造されうる。好ましくはこの反応は例えば４０〜１
２０℃、好都合には還流下に加熱して行われる。
中間体（ＸＩ ）は相当するアセタール（ＸＩ：Ｒ６は
アルキル基）の水性酸加水分解により製造されうる。
アルキル基）の水性酸加水分解により製造されうる。
（ＸＩ）
ＨＯ
（ＸＩ）
式（ＸＩ ’）の化合物はアルデヒド（ＸＩ）から、中
間体（ＩＶ）からの式（Ｉ）の化合物の製造について前
記した条件下に式（ｍ）の化合物および／または（Ｖ）
の化合物と反応させることにより製造されうる。中間体
（ＸＩ）はブロモベンゼン誘導体（ＸＩＶ）から溶媒中
でブチルリチウムと反応させ続いてジメチルホルムアミ
ドを添加することにより製造されうる。
間体（ＩＶ）からの式（Ｉ）の化合物の製造について前
記した条件下に式（ｍ）の化合物および／または（Ｖ）
の化合物と反応させることにより製造されうる。中間体
（ＸＩ）はブロモベンゼン誘導体（ＸＩＶ）から溶媒中
でブチルリチウムと反応させ続いてジメチルホルムアミ
ドを添加することにより製造されうる。
ｒ
式（ｍ）、（Ｖ）、（■）および（ＩＸ）の化合物は既
知化合物であるかまたは知られた化合物について用いら
れたと同様の方法により製造されうる。
知化合物であるかまたは知られた化合物について用いら
れたと同様の方法により製造されうる。
式（Ｉ）〔式中Ｒは基−Ｃ＝ＣＲ８である〕を有する化
合物は保護されたアセチレン誘導体（ＸＶ） （以下余白） 〔式中Ｒ，６Ｒ２６Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に定義さ
れたとおりでありそしてＲ９およびＲｌｏはそれぞれ独
立してＣｌ−４アルキル基例えばメチル基を表わす〕か
ら製造されうる。
合物は保護されたアセチレン誘導体（ＸＶ） （以下余白） 〔式中Ｒ，６Ｒ２６Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）に定義さ
れたとおりでありそしてＲ９およびＲｌｏはそれぞれ独
立してＣｌ−４アルキル基例えばメチル基を表わす〕か
ら製造されうる。
式（Ｉ）〔式中Ｒ５は基−Ｃ＝ＣＲ８でありそしてＲ８
は場合により置換されていてもよいフニニル基を表わす
〕を有する化合物は保護されたアセチレン誘導体（ＸＶ
）と適当なハロベンゼン誘導体ＣＲａ Ｈａ ｉ） 、
ここでＨａｌは塩素、臭素または沃素で声る〕との反応
により製造されうる。
は場合により置換されていてもよいフニニル基を表わす
〕を有する化合物は保護されたアセチレン誘導体（ＸＶ
）と適当なハロベンゼン誘導体ＣＲａ Ｈａ ｉ） 、
ここでＨａｌは塩素、臭素または沃素で声る〕との反応
により製造されうる。
この反応は好都合には水酸化カリウムまたは水酸化ナト
リウムのような強塩基、ビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（ｎ）ジクロライドのようなトリアリール
ホスフィンパラジウム塩、および沃化第一銅のような銅
（Ｉ）ハライドの存在下に実施される。好都合にはこの
反応は溶媒例えばピペリジン中で好ましくは加熱して行
われる。
リウムのような強塩基、ビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（ｎ）ジクロライドのようなトリアリール
ホスフィンパラジウム塩、および沃化第一銅のような銅
（Ｉ）ハライドの存在下に実施される。好都合にはこの
反応は溶媒例えばピペリジン中で好ましくは加熱して行
われる。
式（ＸＶ）の化合物は、アルデヒド（ＩＶ）と化合物（
Ｖ）および／または（ＩＩＩ）との反応につ驚）て前記
したと同様の条件下にアルデヒド（ＸＶＩ）からケトエ
ステル（Ｖ）および／またはアミノエステル（ＩＩＩ）
との反応により製造されうる。
Ｖ）および／または（ＩＩＩ）との反応につ驚）て前記
したと同様の条件下にアルデヒド（ＸＶＩ）からケトエ
ステル（Ｖ）および／またはアミノエステル（ＩＩＩ）
との反応により製造されうる。
（ＸＶＩ）
式（ＸＶＩ）の化合物は沃化第一銅のような第一銅塩お
よびトリアリールホスフィンパラジウム塩例えばビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）ジクロライ
ドの存在下にハロベンズアルデヒド（Ｘ）とプロパルギ
ルアルコールｃａ＝ｃｃ （Ｒ９Ｒ１ｏ）ＯＨ（Ｘ■）
との反応により製造されうる。この反応はピペリジンの
ような溶媒中で好ましくは加熱して実施される。プロパ
ルギルアルコール（Ｘ■）は既知化合物であるかまたは
知られた化合物について記載されたと同様の方法により
製造されうる。
よびトリアリールホスフィンパラジウム塩例えばビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）ジクロライ
ドの存在下にハロベンズアルデヒド（Ｘ）とプロパルギ
ルアルコールｃａ＝ｃｃ （Ｒ９Ｒ１ｏ）ＯＨ（Ｘ■）
との反応により製造されうる。この反応はピペリジンの
ような溶媒中で好ましくは加熱して実施される。プロパ
ルギルアルコール（Ｘ■）は既知化合物であるかまたは
知られた化合物について記載されたと同様の方法により
製造されうる。
以下の実施例により本発明を説明する。温度は℃による
ものとする。
ものとする。
実施例
中間体 １
３−（２−ホルミルフェニル）−２−プロペンニトリル
乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のトリフェニルホス
ホラニリデンアセトニトリル（１３ｇ）の溶液を０℃に
おいて、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のオルトフ
タルアルデヒド（５，４ｇ）の溶液に加えた。この溶液
を室温下で１時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、油状
物をジエチルエーテルにとった。固形物を濾過し、エー
テルで洗浄し、溶液を串 蒸発乾固させる黄色の油状物が得られた。これをシリカ
ゲルカラム（グラジェント石油エーテル／ジエチルエー
テル、１：１）上で溶離したところ標記化合物の（Ｅ）
異性体（０，９ｇ）および標記化合物の（Ｚ）異性体（
２ｇ）（最初に溶出）が白色の固形物として得られた。
ホラニリデンアセトニトリル（１３ｇ）の溶液を０℃に
おいて、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｌ）中のオルトフ
タルアルデヒド（５，４ｇ）の溶液に加えた。この溶液
を室温下で１時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、油状
物をジエチルエーテルにとった。固形物を濾過し、エー
テルで洗浄し、溶液を串 蒸発乾固させる黄色の油状物が得られた。これをシリカ
ゲルカラム（グラジェント石油エーテル／ジエチルエー
テル、１：１）上で溶離したところ標記化合物の（Ｅ）
異性体（０，９ｇ）および標記化合物の（Ｚ）異性体（
２ｇ）（最初に溶出）が白色の固形物として得られた。
これを石油エーテル／ジエチルエーテル（９： １）か
ら再結晶させた。
ら再結晶させた。
（Ｅ）異性体：融点８７〜８９℃：薄層クロマトグラフ
ィー（石油エーテル／ジエチルエーテル、６ ： ４）
ＲｆＯ，４０ （Ｚ）異性体：融点８２〜８３℃；薄層クロマトグラフ
ィー（石油エーテル／ジエチルエーテル、６ ： ４）
ＲｆＯ，４５ 中間体 ２ （１−（２−ホルミル）フェニル−３−ヒドロキシ−３
−メチル〕 −１−ブチン ピペリジン（２００ｍｌ）中の２−ブロモベンズアルデ
ヒド（９，５ｇ） 、２−メチル−３−ブチン−２−オ
ール（５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ ） （０，０５ｇ）
、ビス〔トリフェニルホスフィン〕パラジウム（ＩＩ）
ジクロライド（０，７ｇ）の混合物を６時間６０℃で撹
拌した。この溶液を清遊し、蒸発させ、次いで酢酸エチ
ルで処理した。有機層を希酸及び食塩水で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を蒸発させた。残留
物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１： １）を溶離液
とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
精製したところ標記化合物（８ｇ）が緑色の油状物とし
て得られた。
ィー（石油エーテル／ジエチルエーテル、６ ： ４）
ＲｆＯ，４０ （Ｚ）異性体：融点８２〜８３℃；薄層クロマトグラフ
ィー（石油エーテル／ジエチルエーテル、６ ： ４）
ＲｆＯ，４５ 中間体 ２ （１−（２−ホルミル）フェニル−３−ヒドロキシ−３
−メチル〕 −１−ブチン ピペリジン（２００ｍｌ）中の２−ブロモベンズアルデ
ヒド（９，５ｇ） 、２−メチル−３−ブチン−２−オ
ール（５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ ） （０，０５ｇ）
、ビス〔トリフェニルホスフィン〕パラジウム（ＩＩ）
ジクロライド（０，７ｇ）の混合物を６時間６０℃で撹
拌した。この溶液を清遊し、蒸発させ、次いで酢酸エチ
ルで処理した。有機層を希酸及び食塩水で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで溶媒を蒸発させた。残留
物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１： １）を溶離液
とするシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
精製したところ標記化合物（８ｇ）が緑色の油状物とし
て得られた。
Ｃ１□Ｈ１゜０２に対する元素分析値
Ｃ％ Ｈ％
理論値 ７６．５７ ８．４３
測定値 ７４．５１ ８．４７
中間体 ３
２．６−ジメチル−４−（２−（（３−ヒドロキシ−３
−メチル）−１−ブチニル〕フェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル 無水エタノール（１００ｍｌ）中のエチル−３−アミノ
クロトネート（２８，８５ｇ）を無水エタノール（８０
ｍｌ）中の中間体２（８，５ｇ）及びトリフルオロ酢酸
（１２，７５ｇ）の溶液に−５〜−１０℃において滴加
した。混合物を一１０℃で４時間撹拌した。この反応混
合物に重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）の溶液を加え、
その後、混合物を第三ブチルメチルエーテルで抽出した
。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発さ
せた。残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１： １
）を溶離液とするシリクゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製する、標記化合物（９，５ｇ）が黄色の
固形物として得られた。融点１４１．３℃。
−メチル）−１−ブチニル〕フェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル 無水エタノール（１００ｍｌ）中のエチル−３−アミノ
クロトネート（２８，８５ｇ）を無水エタノール（８０
ｍｌ）中の中間体２（８，５ｇ）及びトリフルオロ酢酸
（１２，７５ｇ）の溶液に−５〜−１０℃において滴加
した。混合物を一１０℃で４時間撹拌した。この反応混
合物に重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）の溶液を加え、
その後、混合物を第三ブチルメチルエーテルで抽出した
。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発さ
せた。残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１： １
）を溶離液とするシリクゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより精製する、標記化合物（９，５ｇ）が黄色の
固形物として得られた。融点１４１．３℃。
中間体 ４
４−（２−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−３，５−ピリジンカルボン酸ジエチルエ
ステル （ａ）無水エタノール（１３５０ｍｌ）中の２−ブロモ
ベンズアルデヒド（８３，７ｇ）の溶液を撹拌しながら
一１０℃に冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸（１
０８ｇ）をすばやく加え、次いでエタノール（７５０ｍ
ｌ）中のエチル−３−アミノクロトネート（１４８ｇ
）の溶液を１時間かけて滴加した。
６−ジメチル−３，５−ピリジンカルボン酸ジエチルエ
ステル （ａ）無水エタノール（１３５０ｍｌ）中の２−ブロモ
ベンズアルデヒド（８３，７ｇ）の溶液を撹拌しながら
一１０℃に冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸（１
０８ｇ）をすばやく加え、次いでエタノール（７５０ｍ
ｌ）中のエチル−３−アミノクロトネート（１４８ｇ
）の溶液を１時間かけて滴加した。
−１０℃においてさらに１時間撹拌を続け、その後はげ
しく撹拌しながらこの混合物を０．３％塩酸溶液（７０
００ｍｌ）に滴加した。固形物を？戸数し、水及び石油
エーテルで洗浄し、真空下に６０℃で乾燥させると標記
化合物（１５６ｇ）が得られた。
しく撹拌しながらこの混合物を０．３％塩酸溶液（７０
００ｍｌ）に滴加した。固形物を？戸数し、水及び石油
エーテルで洗浄し、真空下に６０℃で乾燥させると標記
化合物（１５６ｇ）が得られた。
融点１４２〜１４３℃。
薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、
８ ： ２） ＲｆＯ，５ （ｂ）無水エタノール（５０ｍ１ ）中の２−ブロモベ
ンズアルデヒド（１０，８ｇ） 、エチル−３−アミノ
クロトネート（９，３８ｇ）及びアセト酢酸エチル（９
，１２ｇ）の溶液を１５時間還流温度で加熱した。
８ ： ２） ＲｆＯ，５ （ｂ）無水エタノール（５０ｍ１ ）中の２−ブロモベ
ンズアルデヒド（１０，８ｇ） 、エチル−３−アミノ
クロトネート（９，３８ｇ）及びアセト酢酸エチル（９
，１２ｇ）の溶液を１５時間還流温度で加熱した。
次にこの混合物を冷却し無水エタノール（２５０ｍｌ）
で希釈し、激しく撹拌しながら塩酸の０．２％溶液（２
０００ｍｌ）に滴加した。固形物を？戸数し、石油エー
テル（１５０ｍｌ）で洗浄し、真空下に乾燥すると標記
化合物（１９，３ｇ）が得られたｂ融点１４２〜１４３
℃。
で希釈し、激しく撹拌しながら塩酸の０．２％溶液（２
０００ｍｌ）に滴加した。固形物を？戸数し、石油エー
テル（１５０ｍｌ）で洗浄し、真空下に乾燥すると標記
化合物（１９，３ｇ）が得られたｂ融点１４２〜１４３
℃。
実施例 １
（Ｅ）−４−（２−（２−フェニルエチニル）フェニル
）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸ジエチルエステル エタノール（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−１−ホルミル−２
−（２−フェニルエチニル）ベンゼン（１，８５ｇ）の
溶液を０℃まで冷却し、次にトリフルオロ酢酸（１，２
２ｍ１）を加え、次いでエタノール（２０ｍｌ）中のエ
チル−３−アミノクロトネート（５，１１６ｇ）の溶液
を加えた。この混合物を０℃で５時間撹拌し、次いでさ
らにトリフルオロ酢酸（１，２２ｍ１）を加え、そして
さらに０℃で１時間後、この混合物を１０℃において１
．５時間撹拌した。
）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸ジエチルエステル エタノール（２０ｍｌ）中の（Ｅ）−１−ホルミル−２
−（２−フェニルエチニル）ベンゼン（１，８５ｇ）の
溶液を０℃まで冷却し、次にトリフルオロ酢酸（１，２
２ｍ１）を加え、次いでエタノール（２０ｍｌ）中のエ
チル−３−アミノクロトネート（５，１１６ｇ）の溶液
を加えた。この混合物を０℃で５時間撹拌し、次いでさ
らにトリフルオロ酢酸（１，２２ｍ１）を加え、そして
さらに０℃で１時間後、この混合物を１０℃において１
．５時間撹拌した。
この混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（６０
ｍｌ）中に取り、１０％塩酸で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
Ｓ０４）、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石
油エーテル（３： ７）を溶離液とするシリカ上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると粗生成物が得ら
れた。このものを酢酸エチル／石油エーテルから結晶化
させると標記化合物（１，６７ｇ）が得られた。融点１
８７〜１８８℃。
ｍｌ）中に取り、１０％塩酸で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
Ｓ０４）、そして蒸発させた。残留物を酢酸エチル／石
油エーテル（３： ７）を溶離液とするシリカ上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製すると粗生成物が得ら
れた。このものを酢酸エチル／石油エーテルから結晶化
させると標記化合物（１，６７ｇ）が得られた。融点１
８７〜１８８℃。
Ｃ２□Ｈ２９ＮＯ４に対する元素分析値Ｃ％ Ｈ
％ Ｎ％ 測定値 ７５．１ Ｂ、８ ３．２理論値 ７５
．２ Ｂ、８ ３．３実施例 ２ （Ｅ）−４−（２−（２−フェニル−２−メチルエチニ
ル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル 中間体４ （１，６３３ｇ ’） 、α−メチルスチレ
ン（０，６５ｍ１）及びトリーｎ−ブチルアミン（１，
１９ｍ１）の溶液に酢酸パラジウム（０，００９ｇ）
、）り一。＝トリルホスフィン（０，０７３ｓｒ）及び
キシレン（３ｍｌ ）を加えた。この混合物を窒素雰囲
気下１００’Ｃにおいて２４時間撹拌した。さらに酢酸
パラジウム（０，００９ｇ ）およびトリーｏ−ｈリル
ホスフィン（０，０４９ｇ）を加え、この混合物を１０
０℃においてさらに２４時間撹拌した。この混合物を室
温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ｔｆ
ｘ過し、その２戸液を１０％の塩酸、水及び食塩水で洗
浄し、乾燥（Ｍｇ Ｓ Ｏ４）および蒸発させた。残留
物を石油エーテル４０〜７０°／酢酸エチル（７： ３
）を溶離液とするシリカ上のカラムクロマトグラフィー
により精製すると油状物が得られた。このものを石油エ
ーテル（４０〜７０°）ですりつぶし、固形物を石油エ
ーテル（４０〜７０°）から結晶化さする標記化合物（
０，３２ｇ ）が得られた。融点１４１〜１４２℃。
％ Ｎ％ 測定値 ７５．１ Ｂ、８ ３．２理論値 ７５
．２ Ｂ、８ ３．３実施例 ２ （Ｅ）−４−（２−（２−フェニル−２−メチルエチニ
ル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル 中間体４ （１，６３３ｇ ’） 、α−メチルスチレ
ン（０，６５ｍ１）及びトリーｎ−ブチルアミン（１，
１９ｍ１）の溶液に酢酸パラジウム（０，００９ｇ）
、）り一。＝トリルホスフィン（０，０７３ｓｒ）及び
キシレン（３ｍｌ ）を加えた。この混合物を窒素雰囲
気下１００’Ｃにおいて２４時間撹拌した。さらに酢酸
パラジウム（０，００９ｇ ）およびトリーｏ−ｈリル
ホスフィン（０，０４９ｇ）を加え、この混合物を１０
０℃においてさらに２４時間撹拌した。この混合物を室
温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、ｔｆ
ｘ過し、その２戸液を１０％の塩酸、水及び食塩水で洗
浄し、乾燥（Ｍｇ Ｓ Ｏ４）および蒸発させた。残留
物を石油エーテル４０〜７０°／酢酸エチル（７： ３
）を溶離液とするシリカ上のカラムクロマトグラフィー
により精製すると油状物が得られた。このものを石油エ
ーテル（４０〜７０°）ですりつぶし、固形物を石油エ
ーテル（４０〜７０°）から結晶化さする標記化合物（
０，３２ｇ ）が得られた。融点１４１〜１４２℃。
Ｃ２８Ｈ３、Ｎ０４に対する元素分析値Ｃ％ Ｎ
％ Ｎ％ 測定値 ７５．６ ７．０ ３．２理論値 ７５．
５ ７．０ ３．１実施例３〜６は、中間体４及び
適当なアルケニレン誘導体から同様に調製した。
％ Ｎ％ 測定値 ７５．６ ７．０ ３．２理論値 ７５．
５ ７．０ ３．１実施例３〜６は、中間体４及び
適当なアルケニレン誘導体から同様に調製した。
実施例 ３
４− （Ｅ）（２−（２−（４−メトキシフェニル）
エチニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステ
ル 融点１７９〜１８１℃、薄層クロマトグラフィー（石油
エーテル／酢酸エチル６ ： ４）ＲｆＯ，４，４−メ
トキシスチレンから得られた。
エチニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステ
ル 融点１７９〜１８１℃、薄層クロマトグラフィー（石油
エーテル／酢酸エチル６ ： ４）ＲｆＯ，４，４−メ
トキシスチレンから得られた。
実施例 ４
（Ｅ）−４−（２−（２−（４−メチルフェニル）エチ
ニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル 融点１９２〜１９５℃ Ｃ２８Ｈ３□Ｎ Ｏ４に対する元素分析値Ｃ％
Ｎ％ Ｎ％ 測定値 ７４．７３ Ｂ、９３ ３．０９理論値
７５．４７ θ、９５ ３．１４４−メチルスチレ
ンから得られた。
ニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル 融点１９２〜１９５℃ Ｃ２８Ｈ３□Ｎ Ｏ４に対する元素分析値Ｃ％
Ｎ％ Ｎ％ 測定値 ７４．７３ Ｂ、９３ ３．０９理論値
７５．４７ θ、９５ ３．１４４−メチルスチレ
ンから得られた。
実施例 ５
（Ｅ）−４−（２−（２−シアノ−１−プロペニル）フ
ェニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５
−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル 融点１１９〜１２１℃ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ２０４に対する元素分析値Ｃ％
Ｎ％ Ｎ％ 測定値 ７０．０２． ８．７０ ７．０４理論値
７０．０４ ６．６４ ７．０９２−シアノ−１−プ
ロペンから得られた。
ェニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５
−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル 融点１１９〜１２１℃ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ２０４に対する元素分析値Ｃ％
Ｎ％ Ｎ％ 測定値 ７０．０２． ８．７０ ７．０４理論値
７０．０４ ６．６４ ７．０９２−シアノ−１−プ
ロペンから得られた。
実施例 ６
Ｅ−４−（２−（２−（４−クロロフェニル）エチニル
）フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，８−ジメチル−
３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル 融点１７８〜１８１℃ 薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル６
： ４） ＲｆＯ，４０，４−クロロスチレンから得
られた。
）フェニル）−１，４−ジヒドロ−２，８−ジメチル−
３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル 融点１７８〜１８１℃ 薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル６
： ４） ＲｆＯ，４０，４−クロロスチレンから得
られた。
実施例 ７
（Ｅ）−４−（２−（２−シアノエチニル）フェニル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸ジエチルエステル エチル−３−アミノクロトネー） （４，７ｇ ）を酢
酸（５０ｍｌ）中の中間体１の（Ｅ）異性体（２，７ｇ
）の溶液へ室温下で２時間かけて加え、次いで水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を５９６ＮａＨＣＯ
および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸ジエチルエステル エチル−３−アミノクロトネー） （４，７ｇ ）を酢
酸（５０ｍｌ）中の中間体１の（Ｅ）異性体（２，７ｇ
）の溶液へ室温下で２時間かけて加え、次いで水中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を５９６ＮａＨＣＯ
および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。
溶媒を蒸発させる暗色の油状物が得られた。このものを
シリカゲルカラム（グラジェント石油エーテル／ジエチ
ルエーテル、１：１）上で溶離すると黄色の固形物が得
られ、このものをジイソプロピルエーテルから再結晶さ
せたところ、標記化合物が得られた。融点１７２〜１７
３℃。
シリカゲルカラム（グラジェント石油エーテル／ジエチ
ルエーテル、１：１）上で溶離すると黄色の固形物が得
られ、このものをジイソプロピルエーテルから再結晶さ
せたところ、標記化合物が得られた。融点１７２〜１７
３℃。
薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル、
８ ： ２） ＲｆＯ，５４ 実施例 ８ （Ｚ）−４−（２−（２−シアノエチニル）フェニル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸ジエチルエステル エチル３−アミノクロトネート（５，３ｇ）を酢酸（１
００ｍｌ）中の中間体１の（Ｚ）異性体（１，８ｇ）の
溶液に室温下で加えた溶液を室温下で３時間かけて撹拌
し、その後水中に注いだ。水から得られた赤色の固形物
を水中へ磨砕し、次に酢酸エチルに溶解させ、５％Ｎ
ａ ＨＣＯｓ 、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥した。溶媒を蒸発させると淡黄色の固形物が得られた
。このものをジエチルエーテルから再結晶させたところ
標記化合物が得られた。融点１３０〜１３２℃。
８ ： ２） ＲｆＯ，５４ 実施例 ８ （Ｚ）−４−（２−（２−シアノエチニル）フェニル）
−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリ
ジンジカルボン酸ジエチルエステル エチル３−アミノクロトネート（５，３ｇ）を酢酸（１
００ｍｌ）中の中間体１の（Ｚ）異性体（１，８ｇ）の
溶液に室温下で加えた溶液を室温下で３時間かけて撹拌
し、その後水中に注いだ。水から得られた赤色の固形物
を水中へ磨砕し、次に酢酸エチルに溶解させ、５％Ｎ
ａ ＨＣＯｓ 、次いで水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥した。溶媒を蒸発させると淡黄色の固形物が得られた
。このものをジエチルエーテルから再結晶させたところ
標記化合物が得られた。融点１３０〜１３２℃。
薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル、
８ ： ２） Ｒｆｏ、５２ 実施例 ９ ２．６−ジメチル−４−（Ｅ）−（２−（（２−フェニ
ル）−１−エチニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−
３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル ピペリジン（３０ｍｌ）中の中間体３（１ｇ）、水酸化
ナトリウムペレット（０，３ｇ） 、ブロモベンゼン（
０，４４ｇ） 、ビス〔トリフェニルホスフィン〕−パ
ラジウム（ｎ）ジクロライド（０，０４ｇ）及びヨウ化
銅（Ｉ ） （０，００３ｇ）の混合物を７時間還流し
た。この溶液を濾過し、蒸発させ、残留物をエーテル（
１００ｍｌ）に取った。有機層を希酸及び食塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を
メタノールから結晶化すると標記化合物（０，２５ｇ）
が白色固形物として得られた。融点１８１℃。
８ ： ２） Ｒｆｏ、５２ 実施例 ９ ２．６−ジメチル−４−（Ｅ）−（２−（（２−フェニ
ル）−１−エチニル）フェニル）−１，４−ジヒドロ−
３，５−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル ピペリジン（３０ｍｌ）中の中間体３（１ｇ）、水酸化
ナトリウムペレット（０，３ｇ） 、ブロモベンゼン（
０，４４ｇ） 、ビス〔トリフェニルホスフィン〕−パ
ラジウム（ｎ）ジクロライド（０，０４ｇ）及びヨウ化
銅（Ｉ ） （０，００３ｇ）の混合物を７時間還流し
た。この溶液を濾過し、蒸発させ、残留物をエーテル（
１００ｍｌ）に取った。有機層を希酸及び食塩水で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を
メタノールから結晶化すると標記化合物（０，２５ｇ）
が白色固形物として得られた。融点１８１℃。
Ｃ２□Ｈ２□ＮＯ４に対する元素分析値Ｃ％ Ｎ
％ Ｎ％ 理論値 ７５．５０ ８Ｊ４ ３．２６測定値 ７５
．２８ Ｂ、３４ ３．２６実施例 １０ （Ｅ）−４−（２−エチニル）フェニル−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン
酸ジエチルエステル トルエン（２０ｍｌ）中の中間体３ （５ｇ）を水酸化
ナトリウムペレット（０，７５ｇ）で処理し、そして４
時間還流した。固形物をン戸別し、溶媒を蒸発させると
褐色の固形物が得られた。メタノール／水から結晶化さ
せたところ標記化合物（３ｇ）が白色の固形物として得
られた。融点１８１〜１８２℃。
％ Ｎ％ 理論値 ７５．５０ ８Ｊ４ ３．２６測定値 ７５
．２８ Ｂ、３４ ３．２６実施例 １０ （Ｅ）−４−（２−エチニル）フェニル−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボン
酸ジエチルエステル トルエン（２０ｍｌ）中の中間体３ （５ｇ）を水酸化
ナトリウムペレット（０，７５ｇ）で処理し、そして４
時間還流した。固形物をン戸別し、溶媒を蒸発させると
褐色の固形物が得られた。メタノール／水から結晶化さ
せたところ標記化合物（３ｇ）が白色の固形物として得
られた。融点１８１〜１８２℃。
Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４に対する元素分析値Ｃ％ Ｎ
％ Ｎ％ 理論値 ？１．３７ ６．５６ ３．９８測定値 ７
１．５４ Ｂ、５７ ４．００実施例 １１ ４ （Ｅ）−［２−（２−ピリジンエチニル）フェニル
）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸ジエチルエステル 中間体４（１，５ｇ） 、２−ビニルピリジン（０，３
９ｍ１）、酢酸パラジウム（３，２ｇ） 、）ソーｏ−
トリルホスフィン（４４■）及びトリエチルアミン（１
，５ｍ１）の混合物をキャップしたびん中で１００℃で
４８時間加熱した。冷却した固形の反応混合物を酢酸エ
チル中に注ぎ、画形物を２Ｐ去した。得られた透明な溶
液を蒸発乾固させたところ、褐色の油状物が得られた。
％ Ｎ％ 理論値 ？１．３７ ６．５６ ３．９８測定値 ７
１．５４ Ｂ、５７ ４．００実施例 １１ ４ （Ｅ）−［２−（２−ピリジンエチニル）フェニル
）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピ
リジンジカルボン酸ジエチルエステル 中間体４（１，５ｇ） 、２−ビニルピリジン（０，３
９ｍ１）、酢酸パラジウム（３，２ｇ） 、）ソーｏ−
トリルホスフィン（４４■）及びトリエチルアミン（１
，５ｍ１）の混合物をキャップしたびん中で１００℃で
４８時間加熱した。冷却した固形の反応混合物を酢酸エ
チル中に注ぎ、画形物を２Ｐ去した。得られた透明な溶
液を蒸発乾固させたところ、褐色の油状物が得られた。
このものを酢酸エチル／石油エーテル（１： １）を溶
離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
たところ、標記化合物（２５０■）が白色の固形物とし
て得られた。
離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
たところ、標記化合物（２５０■）が白色の固形物とし
て得られた。
融点１９２〜１９５℃
薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１
： １） ＲｆＯ，３ オ一二 外２名
： １） ＲｆＯ，３ オ一二 外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物、ここで上式中 Ｒ＿１およびＲ＿４はそれぞれ独立してＣ＿１＿−＿４
アルキル基を表わし、 Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立して直鎖または分枝
鎖状のＣ＿１＿−＿６アルキルまたはアルコキシアルキ
ル基であり、 Ｒ＿５は基ＣＨ＝ＣＲ＿６Ｒ＿７〔ここでＲ＿６は水素
原子またはＣ＿１＿−＿３アルキル基でありそしてＲ＿
７はアリール、ピリジルまたはシアノ基である〕である
か、またはＲ＿５は、基Ｃ≡ＣＲ＿８〔ここでＲ＿８は
アリール基である〕を表わす。 ２）Ｒ＿１およびＲ＿４がメチル基である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＿３およびＲ＿２がメチルまたはエチル基である
特許請求の範囲第１項または２項記載の化合物。 ４）Ｒ＿６が水素である特許請求の範囲第１〜３項のい
ずれか１項記載の化合物。 ５）Ｒ＿７がシアノ、ピリジルまたはフェニル基〔これ
は場合により１個または２個の塩素または臭素原子、メ
チルまたはメトキシ基により置換されていてもよい〕で
あるかまたはＲ＿８が場合により１個または２個の塩素
または臭素原子、またはメチルまたはメトキシ基により
置換されていてもよいフェニル基である特許請求の範囲
第１〜４項のいずれか１項記載の化合物。 ６）Ｒ＿７が場合により塩素原子またはメトキシまたは
メチル基により置換されていてもよいフェニル基である
かまたはＲ＿８がフェニル基である特許請求の範囲第１
〜５項のいずれか１項記載の化合物。 ７）Ｒ＿５が基−ＣＨ＝ＣＲ＿６Ｒ＿７である式（ I
）の化合物を製造するにあたり、 （ａ）式（II）〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２は式（ I ）
に定義されたとおりでありそしてＲ＿５は基−ＣＨ＝Ｃ
Ｒ＿６Ｒ＿７を表わす〕を有する化合物をアミノエステ
ル（III）〔式中Ｒ＿３およびＲ＿４は式（ I ）に定義
されたとおりである〕と反応させるか、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化
学式、表等があります▼（III） （ｂ）式（IV）〔式中Ｒ＿５は基 −ＣＨ＝ＣＲ＿６Ｒ＿７である〕を有するアルデヒドを
式（Ｖ）〔式中Ｒ＿１およびＲ＿２は式（ I ）に定義
されたとおりである〕を有するケトエステルおよび／ま
たは前記定義の式 （III）を有するアミノエステルと反応させるか、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化
学式、表等があります▼（Ｖ） （ｃ）式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式（ I
）に定義されたとおりでありそしてＨａｌは臭素または
沃素を表わす〕を有する化合物をパラジウム塩および有
機塩基の存在下に化合物ＣＨ＿２＝ＣＲ＿６Ｒ＿７〔式
中Ｒ＿６およびＲ＿７は式（ I ）に定義されたとおり
である〕と反応させるか、または （ｄ）式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請求
の範囲第１項記載の意味を有する〕を有する化合物を化
合物Ｐｈ＿３Ｐ＝ＣＲ＿６Ｒ＿７〔式中Ｒ＿６およびＲ
＿７は式（ I ）に定義された意味を有する〕と反応さ
せる、 ことからなる方法。 ８）Ｒ＿５が−Ｃ≡ＣＲ＿８である式（ I ）の化合物
を製造するにあたり、式（ＸＶ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は式（ I
）に定義されたとおりでありそしてＲ＿９およびＲ＿１
＿０はそれぞれ独立してＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
わす〕を有する化合物を強塩基、パラジウム（II）塩お
よび第一銅塩の存在下にハロベンゼン（Ｒ＿８Ｈａｌ）
〔式中Ｒ＿８はアリール基でありそしてＨａｌは塩素、
臭素または沃素を表わす〕と反応させて式（ I ）〔式
中Ｒ＿８はアリール基である〕を有する化合物となすこ
とからなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19481A/86 | 1986-02-20 | ||
| IT19481/86A IT1204459B (it) | 1986-02-20 | 1986-02-20 | Derivati eterociclici |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62252768A true JPS62252768A (ja) | 1987-11-04 |
Family
ID=11158396
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62035942A Pending JPS62252768A (ja) | 1986-02-20 | 1987-02-20 | 複素環誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4946851A (ja) |
| EP (1) | EP0245918B1 (ja) |
| JP (1) | JPS62252768A (ja) |
| AT (1) | ATE88997T1 (ja) |
| DE (1) | DE3785695T2 (ja) |
| IT (1) | IT1204459B (ja) |
| SU (1) | SU1731049A3 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991009847A1 (en) * | 1989-12-29 | 1991-07-11 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient |
| JP2007084567A (ja) * | 1993-12-10 | 2007-04-05 | Bayer Ag | フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5514693A (en) * | 1988-12-15 | 1996-05-07 | Farmitalia Carlo Erba S.R.L. | Imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines and process for their preparation |
| IL92646A0 (en) * | 1988-12-15 | 1990-08-31 | Erba Carlo Spa | Imidazolyl and pyridyl derivatives of phenyl substituted 1,4-dihydropyridines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5158963A (en) * | 1989-08-02 | 1992-10-27 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| GB9119983D0 (en) * | 1991-09-19 | 1991-11-06 | Erba Carlo Spa | Dihydropyridine derivatives useful in antitumor therapy |
| US20080089947A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-04-17 | Knox Clayton D | Calcium Influx Inhibitors in the Treatment of Ischemia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| ZA776989B (en) * | 1976-12-22 | 1978-09-27 | Ciba Geigy Ag | A caustic-free process for the production of monochloro-diamino-s-triazines |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
-
1986
- 1986-02-20 IT IT19481/86A patent/IT1204459B/it active
-
1987
- 1987-02-19 EP EP87301432A patent/EP0245918B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-19 AT AT87301432T patent/ATE88997T1/de active
- 1987-02-19 DE DE8787301432T patent/DE3785695T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-20 JP JP62035942A patent/JPS62252768A/ja active Pending
-
1988
- 1988-10-28 US US07/266,233 patent/US4946851A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-05 SU SU884356934A patent/SU1731049A3/ru active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1991009847A1 (en) * | 1989-12-29 | 1991-07-11 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylphenyl derivative, production thereof, and remedy for diseases of circulatory organs containing the same as active ingredient |
| JP2007084567A (ja) * | 1993-12-10 | 2007-04-05 | Bayer Ag | フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0245918A1 (en) | 1987-11-19 |
| DE3785695D1 (en) | 1993-06-09 |
| US4946851A (en) | 1990-08-07 |
| EP0245918B1 (en) | 1993-05-05 |
| IT8619481A0 (it) | 1986-02-20 |
| ATE88997T1 (de) | 1993-05-15 |
| DE3785695T2 (de) | 1993-08-19 |
| IT1204459B (it) | 1989-03-01 |
| SU1731049A3 (ru) | 1992-04-30 |
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