JPH07196614A

JPH07196614A - フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類

Info

Publication number: JPH07196614A
Application number: JP6330296A
Authority: JP
Inventors: Heinrich Meier; ハインリヒ・マイヤー; Wolfgang Hartwig; ボルフガング・ハルトビヒ; Bodo Junge; ボド・ユンゲ; Rudolf Schohe-Loop; ルドルフ・シヨーエ−ロープ; Zhan Gao; ザン・ガオ; Bernard Schmidt; ベルナルト・シユミツト; Maarten De Dr Jonge; マールテン・デ・ヨンゲ; Teunis Schuurman; テウニス・シユールマン
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1993-12-10
Filing date: 1994-12-07
Publication date: 1995-08-01
Anticipated expiration: 2022-08-15
Also published as: HU9403552D0; HUT70400A; PL306158A1; NO944788D0; CZ310994A3; JP3959127B2; RU94043812A; AU8030594A; NO303630B1; ES2193148T3; CA2137623A1; JP2007084567A; US20010034451A1; IL111923A0; US6630494B2; RU2155751C2; PT657432E; KR100355973B1; SK153194A3; MX9409573A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）［式中、Ｒ¹及びＲ³は同一又は相異なり炭素数が最高８
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場
合により炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ又はヒドロキシルにより置換されていることが
でき、あるいは炭素数が３〜７のシクロアルキルを示
し、Ｒ²は基を示し、ここでＲ⁴及びＲ⁵は同一又は相異なりハロゲ
ン、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチ
ル、メチルチオ、トリフルオロメチル又は炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、あ
るいはＲ⁴又はＲ⁵は水素を示す］のフェニル−置換１，
４−ジヒドロピリジン類及びそれらの塩、その製造方法
及び当該化合物またはその塩を含む医薬品。【効果】医薬品、特に脳活性組成物における活性化合
物として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規フェニル−置換１，４−ジヒ
ドロピリジン類、それらの製造法及び医薬品における、
特に脳活性薬剤(cerebrally active agents)としてのそ
れらの利用に関する。

【０００２】例えばニモジピンなどのいくつかのジヒド
ロピリジンが脳活性を有することは開示されている［ド
イツ特許公開第２８１５５７８号を参照］。循環器
活性を有するジヒドロピリジンも開示されており、それ
はハロゲン、ＣＮ又はＣＦ₃で置換されたフェニル環を
４位に有する［ドイツ特許公開第１９６３１８８
号、ドイツ特許公開第２１１７５７２号、ドイツ特
許公開第２１１７５７３号及び欧州特許第００７
２９３号を参照）。

【０００３】本発明は一般式（Ｉ）

【０００４】

【化８】

【０００５】［式中、Ｒ¹及びＲ³は同一又は異なり炭素
数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、それは場合により炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシ又はヒドロキシルにより置換され
ていることができ、あるいは炭素数が３〜７のシクロア
ルキルを示し、Ｒ²は基

【０００６】

【化９】

【０００７】を示し、ここでＲ⁴及びＲ⁵は同一又は相異
なりハロゲン、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキ
シ、メチル、メチルチオ、トリフルオロメチル又は炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示
すか、あるいはＲ⁴又はＲ⁵は水素を示す］の選ばれる新
規なフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類及びそ
れらの塩、特に式（Ｉ）に包含される後記実施例１〜１
２４の新規化合物に関する。

【０００８】生理学的に許容し得る塩は、本発明の化合
物と無機又は有機酸との塩である。好ましい塩は塩酸、
臭化水素酸、リン酸又は硫酸などの無機酸との塩、ある
いは例えば酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、ク
エン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又はメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエン
スルホン酸又はナフタレンジスルホン酸などの有機カル
ボン酸又はスルホン酸との塩である。

【０００９】本発明の化合物は鏡像として挙動するか
（エナンチオマー）又は鏡像として挙動しない（ジアス
テレオマー）立体異性体の形態で存在する。本発明は対
掌体及びラセミ体の両方、ならびにジアステレオマー混
合物に関する。ラセミ体はジアステレオマーと同様に既
知の方法で立体異性体的に均一な成分に分離することが
できる。

【００１０】好ましい化合物は、一般式（Ｉ）において
Ｒ¹及びＲ³が同一又は異なり炭素数が最高８の直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを示し、これは場合により炭
素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ又
はヒドロキシルにより置換されていることができ、ある
いはシクロプピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又
はシクロヘプチルを示し、Ｒ²が基

【００１１】

【化１０】

【００１２】を示し、ここでＲ⁴及びＲ⁵が同一又は相異
なりフッ素、臭素、塩素、シアノ、エチニル、トリフル
オロメトキシ、メチル、メチルチオ、トリフルオロメチ
ル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシを示すか、あるいはＲ⁴又はＲ⁵が水素を示す化合
物及びそれらの塩である。

【００１３】特に強調されるべき化合物はＲ³が基−
（ＣＨ₂）_n−ＯＲ⁶を示し、ここでｎが２〜４の数を示
し、Ｒ⁶が水素又は炭素数が１〜４のアルキルを示す一
般式Ｉの化合物であり、特にＲ³が基−ＣＨ₂−ＣＨ₂−
ＯＣＨ₃を示し、Ｒ¹がＲ³と同一であるか又は相異な
り、炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示し、それは場合によりヒドロキシル又は炭素数が
１〜４のアルコキシにより置換されていることができる
か、あるいはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル又はシクロヘプチルを示す式Ｉの化合物であ
る。

【００１４】特に興味深いのはＲ²がシアノフェニル基
を示し、それが第２フェニル置換基としてフッ素、塩素
又はＣＦ₃を有する一般式Ｉの化合物である。フェニル
基Ｒ²の２−及び３−位が塩素、フッ素、シアノ及びＣ
Ｆ₃から成る群より選ばれる置換基により置換されてい
る一般式Ｉの化合物も特に興味深い。

【００１５】一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は以
下である：（±）４−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
イソプロピル２−メトキシエチル（＋）４−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
イソプロピル２−メトキシエチル（−）４−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
イソプロピル２−メトキシエチル（±）４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（＋）４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（−）４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（±）４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（＋）４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（−）４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（±）４−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（＋）４−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（−）４−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカル
ボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（±）４−（２，５−ジクロロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸イソプロピル２−メトキシエチル（＋）４−（２，５−ジクロロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸イソプロピル２−メトキシエチル（−）４−（２，５−ジクロロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸イソプロピル２−メトキシエチル（±）４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５
−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（＋）４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５
−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（−）４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５
−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（±）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル（＋）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル（−）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸イソプロピル２−メトキシ
エチル（±）４−（３−クロロ−２−シアノフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（＋）４−（３−クロロ−２−シアノフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（−）４−（３−クロロ−２−シアノフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸イソプロピル２−メトキシエチル（±）４−（２−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イ
ソプロピル２−メトキシエチル（＋）４−（２−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イ
ソプロピル２−メトキシエチル（−）４−（２−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イ
ソプロピル２−メトキシエチル（±）４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル２−メトキシエチル（＋）４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル２−メトキシエチル（−）４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル２−メトキシエチル（±）４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シ
クロヘプチル２−メトキシエチル（＋）４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シ
クロヘプチル２−メトキシエチル（−）４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸シ
クロヘプチル２−メトキシエチル（±）４−（２−クロロ−３−シアノフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸シクロペンチル２−メトキシエチル（＋）４−（２−クロロ−３−シアノフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸シクロペンチル２−メトキシエチル（−）４−（２−クロロ−３−シアノフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸シクロペンチル２−メトキシエチル（±）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル２−メトキ
シエチル（＋）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル２−メトキ
シエチル（−）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸シクロペンチル２−メトキ
シエチル（±）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチルメチル（＋）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチルメチル（−）４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸２−メトキシエチルメチル（±）４−（２−シアノ−３−クロロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸シクロペンチル２−メトキシエチル（＋）４−（２−シアノ−３−クロロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸シクロペンチル２−メトキシエチル（−）４−（２−シアノ−３−クロロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジ
カルボン酸シクロペンチル２−メトキシエチル。

【００１６】本発明は本発明の一般式（Ｉ）の化合物の
製造法にも関し、それは［Ａ］一般式（ＩＩ）Ｒ²−ＣＨＯ（ＩＩ）［式中、Ｒ²は示された意味を有する］のアルデヒドを
最初に一般式（ＩＩＩ）Ｈ₃Ｃ−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ¹ （ＩＩＩ）［式中、Ｒ¹は示された意味を有する］のアセト酢酸エ
ステルと反応させ、適宜対応する一般式（ＩＶ）

【００１７】

【化１１】

【００１８】［式中Ｒ¹及びＲ²は示された意味を有す
る］のイリデン化合物を単離し、次いでこれらを一般式
（Ｖ）ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ³ （Ｖ）［式中、Ｒ³は示された意味を有する］の化合物と不活
性溶媒中でアンモニア又はアンモニウム塩の存在下に反
応させるか、又は一般式（ＶＩ）

【００１９】

【化１２】

【００２０】［式中、Ｒ³は示された意味を有する］の
エナミノ誘導体と直接反応させるか、あるいは［Ｂ］一
般式（ＩＩ）のアルデヒドを最初に一般式（Ｖ）の化合
物と反応させ、適宜一般式（ＶＩＩ）

【００２１】

【化１３】

【００２２】［式中、Ｒ²及びＲ³は示された意味を有す
る］のイリデン化合物を単離し、次の段階でこれらを一
般式（ＩＩＩ）の化合物と、不活性溶媒中でアンモニア
又はアンモニウム塩の存在下に反応させるか、又は一般
式（ＶＩＩＩ）

【００２３】

【化１４】

【００２４】［式中、Ｒ¹は示された意味を有する］の
エナミノカルボン酸誘導体と直接反応させるか、あるい
は［Ｃ］一般式（ＩＸ）

【００２５】

【化１５】

【００２６】［式中、Ｒ²は上記の意味を有し、Ａは上
記のＲ¹又はＲ³の意味を有し、Ｂは−ＣＯ基と一緒にな
って反応性カルボン酸誘導体を形成する］の化合物を不
活性溶媒中で塩基の存在下に一般式（Ｘ）Ｒ⁶−ＯＨ（Ｘ）［式中、Ｒ⁶は上記のＲ¹又はＲ³の意味を有する］と反
応させ、そして純粋なエステルエナンチオマーの場合に
はエナンチオマー的に純粋なカルボン酸を、適宜最初に
反応性酸誘導体の段階を介して対応するアルコールと反
応させることを特徴とする。

【００２７】本発明の方法は例えば以下の反応式により
示すことができる：

【００２８】

【化１６】

【００２９】

【化１７】

【００３０】この場合の方法［Ａ］及び［Ｂ］に適した
溶媒は、反応条件下で変化しないすべての不活性有機溶
媒である。これらには好ましくはアルコール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノ
ール、あるいはエーテル、例えばジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエ
ーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、ア
セトニトリル又はアミド、例えばヘキサメチルホスホル
アミド又はジメチルホルムアミド、あるいは酢酸又はハ
ロゲン化炭化水素、例えばメチレンクロリド、四塩化炭
素、あるいは炭化水素、例えばベンゼン又はトルエンが
含まれる。上記の溶媒の混合物を用いることもできる。
イソプロパノール、テトラヒドロフラン、メタノール、
ジオキサン及びジメチルホルムアミドが好ましい。

【００３１】方法［Ｃ］に適した溶媒はアルコール及び
酢酸を除いた上記の溶媒である。

【００３２】適した塩基は一般に環状アミン、例えばピ
ペリジン、Ｃ₁−Ｃ₃−トリ−及びジアルキルアミン、例
えばジ−及びトリエチルアミンあるいはピリジン又はジ
メチルアミノピリジンである。特定の反応段階によりピ
ペリジン、ジメチルアミノピリジン及びピリジンが好ま
しい。

【００３３】用いるのが好ましい助剤は縮合剤であり、
塩基であることもできる。この場合通常の縮合剤、例え
ばカーボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，
Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル又は
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカーボジイミドあるいはＮ
−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ’−エチル
カーボジイミドヒドロクロリド、あるいはカルボニル化
合物、例えばカルボニルジイミダゾール、あるいは１，
２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フ
ェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルホネート又
は２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリ
ウムパークロレート、あるいはアシルアミノ化合物、例
えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−
ジヒドロキノリン、あるいはプロパンホスホン酸無水物
又はイソブチルクロロホルメート、又はベンゾトリアゾ
リルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウム
ヘキサフルオロホスホネートが好ましい。Ｎ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカーボジイミド及びカルボニルジイミダ
ゾールが好ましい。

【００３４】カメボン酸の活性化に適した塩基は一般に
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カ
リウム、あるいはトリアルキルアミンなどの有機塩基、
例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−
メチルピペリジン又はジイソプロピルエチルアミンある
いはジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）又は１，５
−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢ
Ｎ）である。ジメチルアミノピリジンが好ましい。

【００３５】一般に塩基は一般式（ＩＩ）又は（ＩＸ）
の化合物の１モルに対してそれぞれの場合に０．０１モ
ル〜１モル、好ましくは０．０５モル〜０．１モルの量
で用いられる。

【００３６】助剤は一般に一般式（ＩＩ）及び（ＩＸ）
の化合物の１モルに対してそれぞれの場合に１モル〜３
モル、好ましくは１モル〜１．５モルの量で用いられ
る。

【００３７】方法［Ａ］及び［Ｂ］の反応温度は比較的
広範囲内で変えることができる。一般に反応は−２０℃
〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃の範囲で行われ
る。

【００３８】方法は常圧、高圧又は減圧下で行うことが
でき（例えば０．５〜５バール）、常圧下が好ましい。

【００３９】本発明の方法を行う場合、反応に関与する
物質の所望の比率を用いることができる。しかし一般に
モル量の反応物を用いて反応が行われる。

【００４０】カルボン酸の活性化に適した試薬は無機ハ
ライド、例えばチオニルクロリド、三塩化リン又は五塩
化リン、あるいはカルボニルジイミダゾール、カーボジ
イミド、例えばシクロヘキシルカーボジイミド又は１−
シクロヘキシル−３−［２−（Ｎ−メチルモルホリノ）
エチル］−カーボジイミドｐ−トルエンスルホン酸塩、
又はＮ−ヒドロキシフタルイミド又はＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールなどの通常の試薬である。

【００４１】さらにエナンチオマー的に純粋な形態は、
例えばＲ¹又はＲ³がエナンチオマー的に純粋なキラルア
ルコール基を示す一般式（Ｉ）の化合物のジアステレオ
マー混合物を通常の方法で分離し、続いてエナンチオマ
ー的に純粋なカルボン酸を製造し、場合によりこれらを
適したアルコールを用いたエステル化によりエナンチオ
マー的に純粋なジヒドロピリジンに変換することにより
得ることができる。

【００４２】適したキラルエステル基は例えば１−フェ
ニルエタノール、乳酸、乳酸エステル、マンデリン酸、
マンデリン酸エステル、２−アミノ−アルコール、糖誘
導体などのエナンチオマー的に純粋なアルコール及び他
の多くのエナンチオマー的に純粋なアルコールのエステ
ルすべてである。

【００４３】ジアステレオマーの分離は一般に分別結晶
化により、カラムクロマトグラフィーにより、又は向流
分配（ｃｏｕｎｔｅｒｃｕｒｒｅｎｔｄｉｓｔｒｉｂ
ｕｔｉｏｎ）により行われる。場合により最適の方法が
決定されねばならず、個別の方法の組み合わせを用いる
のが良いこともある。

【００４４】エナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジ
ンのエステル化は、ジエチルエーテル又はテトラヒドロ
フランなどのエーテル、ジメチルホルムアミド、メチレ
ンクロリド、クロロホルム、アセトニトリル又はトルエ
ン中で行うのが好ましい。

【００４５】一般式（ＩＩ）のアルデヒドはそれ自体既
知であるか、又は通常の方法により製造することができ
る。

【００４６】一般式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）のアセト酢酸
エステル、ならびに一般式（ＶＩ）及び（ＶＩＩＩ）の
エナミノ誘導体も同様に既知である。

【００４７】一般式（ＩＸ）の活性酸誘導体はある場合
には既知であるか、又は新規化合物であり、その場合は
通常の方法により製造することができる。

【００４８】一般式（Ｘ）の化合物は既知である。

【００４９】一般式（ＩＶ）及び（ＶＩＩ）の化合物は
ほとんどの場合既知であるか、又は通常の方法により製
造することができる。

【００５０】上記の製造法は単に例示のために示すもの
である。一般式（Ｉ）の化合物の製造はこれらの方法に
制限されず、これらの方法のいずれの修正法も同様に、
本発明の化合物の製造に用いることができる。

【００５１】本発明の化合物は予想外の、有用な薬理学
的活性範囲を示す。

【００５２】本発明の化合物は中枢神経系のＬ−型カル
シウムチャンネルに対する選択性を有するカルシウムチ
ャンネルリガンドである。この選択性は、例えばラット
脳及びラット心臓におけるＤＨＰ結合部位への結合親和
性の比較により示すことができる。

【００５３】化合物は水迷路（ｗａｔｅｒｍａｚ
ｅ）、モリス迷路（Ｍｏｒｒｉｓｍａｚｅ）、受動性
回避（ｐａｓｓｉｖｅａｖｏｉｄａｎｃｅ）及び自動
化スキナー箱における記憶試験などの典型的学習及び記
憶モデルにおけるラットへのその記憶−増進作用が示す
通り、学習及び記憶性能に正の影響を及ぼす。それらは
Ｐｏｒｓｏｌｔに従うラット水泳試験（ｒａｔｓｗｉ
ｍｍｉｎｇｔｅｓｔ）におけるその活性が確証する通
り、抗うつ力を有する。

【００５４】カルシウムフラックスカルシウムフラックスの測定のために培養ＰＣ１２細胞
の懸濁液を用いる。細胞を通常の培地中の３７℃で研究
するべき活性化合物と共にインキュベートする。細胞の
脱分極のために、カルシウム濃度が高く、同時に放射性
カルシウム（⁴⁵Ｃａ²⁺）を含む活性化培地を加える。特
定の時間間隔の後に０℃に冷却した培地を加え、細胞へ
の放射性カルシウムの流入を止める。続いて収穫され、
乾燥された細胞の放射性を測定する。阻害値の０％限界
（ｌｉｍｉｔ）の決定のためにジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）を用い、１００％阻害値は１０^-6モル／ｌ
のピモジドを用いて決定する。

【００５５】結合アッセイ：ラット脳又はラット心臓に
おけるＰＮ２００−１１０結合部位への結合親和力を
ＲａｍｐＤ．Ｒ．，ＭｕｔｌｅｄｇｅＡ．，Ｊａｎ
ｉｓＲ．Ａ．，ＴｒｉｇｇｌｅＤ．Ｊ．：Ｃａｎ．
Ｊｏｕｒｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６
５，（１９８７）１４５２に従って決定する。

【００５６】水迷路：老ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラ
ット（２４カ月）を、冷水（１４〜１５^o）を満たした
プラスチックの槽（１２０ｘ５０ｘ４０ｃｍ）の出発位
置に置き、垂直な障壁で分ける。動物が水から逃げるこ
とができるはしごに達するために、彼らはこれらの障壁
の回りを泳がねばならない。出口を見つけるのに要した
時間及びそこまでの経路に関する間違いの数を記録す
る。この場合間違いは、行き止まりに泳ぎ入ること、又
は槽が細分されている想像上の四角の境界上を出口から
離れる方向で泳ぐこととして定義する。

【００５７】ラットは出口を見つけるまで迷路に止まる
が、最長で３００秒である。その後ラットを取り出し、
乾燥し、赤い光の下で暖める。その後ラットをそれが住
んでいるカゴに戻す。

【００５８】典型的な実験の場合、２つの同等の動物群
（プラシーボ、試験物質、それぞれｎ＝１５）を予備実
験を用いて決定する。続いて動物に６試験セッションを
１日当たり２回行う。試験物質又はプラシーボは、実験
の３０分前に経口的に投与する。出口に達するまでの時
間の短縮、間違いの数の減少、及び出口を見つける動物
の全体としての数の増加が、プラシーボと比較した試験
化合物の学習−及び記憶−増進効果の尺度である。

【００５９】Ｐｏｒｓｏｌｔに従うラット水泳試験予備試験の間に、２５℃で１７ｃｍの高さに水を入れた
ガラスのシリンダー（高さ４０ｃｍ、直径２０ｃｍ）に
若いラットを置く。水中で２０分後、動物を取り出し、
ランプの下で３０分間暖める。この予備試験において、
すべてのラットは約１５分後に静止したままとなる
（“行動絶望（ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌｄｅｓｐａｉ
ｒ）”、諦め挙動）までシリンダーから出ようとする。
２４時間後、試験セッションを開始し、ラットを前日の
ようにガラスシリンダーに入れるが、今回は５分間だけ
である。この５分の間に静止したままである時間を記録
する。この場合、水中で直立して浮遊し、頭を水上に保
つために最小の動きのみを行っているラットを静止とみ
なす。プラシーボ又は試験物質（０．２５、０．５、
１、５、１０ｍｇ／ｋｇ；群当たりｎ＝６）は試験セッ
ションの２３、５及び１時間前の３回、経口的に投与す
る（予備試験後１、１９及び２３時間）。試験化合物の
抗うつ効果は、プラシーボ値と比較した静止の時間の短
縮に見られる。

【００６０】その薬理学的性質の結果として、本発明の
化合物は例えば痴呆（多発梗塞性痴呆、ＭＩＤ、原発性
退化性痴呆ＰＤＤ、老年前及び老年性アルツハイマー
病、ＨＩＶ痴呆及び他の形態の痴呆）、パーキンソン病
又は筋萎縮性側索硬化症に起こる中枢退化性疾患（ｃｅ
ｎｔｒａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄ
ｅｒ）の処置のための医薬品の調製に用いることができ
る。

【００６１】活性化合物はさらに老令における中枢機能
障害、器質性精神病（ＯＢＳ）及び年令性記憶障害（ａ
ｇｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｅｍｏｒｙｉｍｐａ
ｉｒｍｅｎｔ）（ＡＡＭＩ）の処置に適している。

【００６２】化合物は脳虚血、卒中及びクモ膜下出血な
どの脳循環器における疾患の後遺症の予防及び防除、な
らびに脳損傷の処置に有用である。

【００６３】化合物はうつ病及び躁病の処置に適してい
る。他の利用領域は片頭痛の処置、例えば損傷、糖尿病
などの代謝異常、中毒、微生物又は自己免疫疾患によっ
て起こるニューロパシーの処置、及び嗜癖及び離脱症状
の処置である。

【００６４】本発明の化合物は中枢神経系のＬ−型Ｃａ
²⁺チャンネルに対する選択性を有するＣａ²⁺拮抗剤であ
る。

【００６５】この選択性は、脳活性を有する既知のＣａ
²⁺拮抗性ジヒドロピリジンであるニモジピン及びニカル
ジピンより優れている。これは、例えばラット脳及びラ
ット心臓におけるＤＨＰ（ＰＮ−２００１１０）結合
部位に対する結合親和性の比較により現れる［Ｒａｍｐ
ｅ，Ｄ．Ｒ．，Ｒｕｔｌｅｄｇｅ，Ａ．，Ｊａｎｉｓ，
Ｒ．Ａ．，Ｔｒｉｇｇｌｅ，Ｄ．Ｊ．，Ｃａｎ．Ｊｏｕ
ｒｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５（１
９８７），１４５２を参照］。

【００６６】実施例番号Ｋ_i（脳）［ｎＭ］Ｋ_i（心臓）［ｎＭ］選択性 ────────────────────────────────── ニモジピン２．４４．６１．９ニカルジピン３２１４０．４４ ────────────────────────────────── １２７．２７２１０１５２．０１１．３５．７１８８．２２８３．４３０１．７８．０４．７３３３．６７．９２．２本発明は不活性、無毒性の製薬学的に適した助剤及び賦
形剤の他に一般式（Ｉ）の化合物を１種又はそれ以上含
む、あるいは１種又はそれ以上の式（Ｉ）の活性化合物
から成る製薬学的組成物、及びこれらの組成物の製造法
を含む。

【００６７】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの組成物中
において、混合物全体の０．１〜９９．５重量％、好ま
しくは０．５〜９５重量％の濃度で存在しなければなら
ない。

【００６８】製薬学的組成物は、式（Ｉ）の活性化合物
に加えて他の製薬学的活性化合物を含むこともできる。

【００６９】上記の製薬学的組成物は、例えば賦形剤又
は助剤を用いた通常のやり方による既知の方法で調製す
ることができる。

【００７０】一般に式（Ｉ）の活性化合物を、２４時間
毎に体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの合計
量、好ましくは約０．１ｍｇ〜２０ｍｇの合計量で、適
宜数個の個別の投薬量の形態で投与するのが所望の結果
を得るために有利であることがわかった。

【００７１】しかし特に処置される患者の性質及び体
重、医薬品に対する患者の挙動、疾患の性質及び重度、
調製及び投与の性質、ならびに投与を行う時間及び間隔
により上記の量から変動させるのが有利であることもあ
る。

【００７２】それぞれの場合に示されるＲ_f値は、他に
記載がなければシリカゲル上の薄層クロマトグラフィー
（アルミニウム箔、シリカゲル６０Ｆ２５４、
Ｅ．Ｍｅｒｃｋ）により決定した。物質のスポットは、
ＵＶ光下の観察により、及び／又は１％濃度の過マンガ
ン酸カリウム溶液もしくはモリブドリン酸溶液を噴霧す
ることにより視覚化した。

【００７３】フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲ
ル６０、０．０４０−０．０６４ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ上
で行った（Ｓｔｉｌｌｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．４３，２９２３，１９７８を参照；より簡単な
分離の問題に関してＡｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａＡｃｔ
ａ１８，２５，１９８５を参照）。溶媒勾配を用いた
溶離は、純粋な非極性溶媒混合物成分を用いて開始し、
極性溶離剤成分を所望の生成物が溶離されるまで（薄層
クロマトグラフィー判定）量を増加させて混合すること
を意味する。

【００７４】すべての生成物の場合に、溶媒を最終的に
約０．１ｍｍＨｇにおいて蒸留した。

【００７５】

【実施例】出発化合物実施例Ｉ２−アセチル−３−（２−フルオロフェニル）−２−プ
ロペン酸２−メトキシエチル

【００７６】

【化１８】

【００７７】１０ｇ（８０ミリモル）の２−フルオロベ
ンズアルデヒドを１３ｇ（８０ミリモル）の２−メトキ
シエチルアセト酢酸と共に２００ｍｌのイソプロパノー
ルに溶解する。１０ｍｌのイソプロパノール中の１．０
ｍｌのピペリジン及び０．５ｍｌの氷酢酸の新しく調製
した溶液をこの溶液に加え、それを４０℃で終夜撹拌す
る。混合物を濃縮し、残留物をトルエン中に取り上げ、
溶液を再濃縮し、残留物を３００ｍｌのシリカゲル上の
濾過により精製して（溶離剤：トルエン／酢酸エチル
１００：１〜１０：１）１５ｇの目的化合物を黄色油と
して得、それを直後にさらに反応させる。

【００７８】実施例ＩＩ２−アセチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−
２−プロペン酸２−メトキシエチル

【００７９】

【化１９】

【００８０】５．０ｇ（３５ミリモル）の２，４−ジフ
ルオロベンズアルデヒドを５．７ｇ（３５ミリモル）の
２−メトキシエチルアセト酢酸と共に１００ｍｌのイソ
プロパノールに溶解する。５ｍｌのイソプロパノール中
の１．０ｍｌのピペリジン及び０．５ｍｌの氷酢酸の新
しく調製した溶液をこの溶液に加え、それを４０℃で終
夜撹拌する。混合物を濃縮し、残留物をトルエン中に取
り上げ、溶液を再濃縮し、残留物を１００ｍｌのシリカ
ゲル上の濾過により精製して（溶離剤：トルエン／酢酸
エチル１００：１）５ｇの目的化合物を黄色油として
得、それを直後にさらに反応させる。

【００８１】実施例ＩＩＩ４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−３−シク
ロペンチルオキシカルボニル−１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチルピリジン−５−カルボン酸

【００８２】

【化２０】

【００８３】９８ｇ（０．２２モル）の４−（２−クロ
ロ−６−フルオロフェニル）−３−（２−シアノエチ
ル）−シクロペンチルオキシカルボニル−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチルピリジン−５−カルボン酸を４
００ｍｌの１，２−ジメトキシエタンに溶解し、混合物
を４００ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と共に室温で
終夜撹拌する。溶媒の体積を約半分に減らし、溶液をジ
クロロメタンで洗浄し、水相を２Ｎ塩酸で酸性化する
（ｐＨ＝２）。ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、エー
テルから結晶化し、４２ｇの目的化合物を融点が約１２
０℃（分解）の固体として得る。

【００８４】実施例ＩＶ４−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−５−（１−イミダゾリルカルボニル）−２，
６−ジメチルピリジン−３−カルボン酸シクロペンチル

【００８５】

【化２１】

【００８６】１３．６ｇ（８３ミリモル）のカルボニル
ジイミダゾールを３５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の
３３．０ｇ（８３ミリモル）の４−（２−クロロ−６−
フルオロフェニル）−３−シクロペンチルオキシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
５−カルボン酸に加え、混合物を３時間加熱還流する。
薄相クロマトグラフィーによる判定（シリカゲル、トル
エン／酢酸エチル１：１）で完全な反応が示され、そ
の後反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル中に取り
上げ、溶液を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、再濃縮する。目的化合物は融点が１５０℃の白色結
晶の形態でエーテルから沈澱する。

【００８７】収量：２９．７ｇ製造例実施例１４−（２−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸イソ
プロピル２−メトキシエチル

【００８８】

【化２２】

【００８９】４．０ｇ（約１５ミリモル）の実施例Ｉか
らの化合物を１００ｍｌのイソプロパノール中で２．２
ｇ（１５ミリモル）の３−アミノ−２−ブテン酸イソプ
ロピルと共に終夜加熱還流する。薄相クロマトグラフィ
ー判定（ＳｉＯ₂、トルエン／酢酸エチル５：１）で
完全な変換が示された後、反応混合物を濃縮し、残留物
をトルエンを用いて取り上げ、溶液を再濃縮し、続いて
残留物をシリカゲル上の濾過により精製する（溶離剤：
トルエン／酢酸エチル１００：１〜５：１）。結晶化
する黄色油が得られ、それを約−１５℃でメタノールか
ら再結晶する。２．８ｇ（４８％）の目的化合物が得ら
れる。

【００９０】融点：９９〜１００℃実施例２（−）−４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
シクロヘプチル２−メトキシエチル

【００９１】

【化２３】

【００９２】５．０ｇ（１４ミリモル）の（−）−４−
（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−３−（２−メトキシ）エトキシカルボニルピ
リジン−５−カルボン酸［キラル固定相上のラセミモノ
カルボン酸のクロマトグラフィー分離により得られる］
を５０ｍｌのテトラヒドロフラン中で３０分間、モレキ
ュラーシーブ（４Ａ）上で撹拌する。続いて２．３ｇ
（１４ミリモル）のカルボニルジイミダゾールを加え、
混合物を１時間加熱還流し、モレキュラーシーブを濾過
し、濾液を濃縮する。残留物を３０ｍｌのシクロヘプタ
ノール中に取り上げ、スパチュラ１杯のＮ，Ｎ−ジメチ
ル−４−アミノピリジンを加えた後に１００℃で６時間
加熱する。トルエン／酢酸エチル、ジクロロメタン／イ
ソプロパノール及びシクロヘキサン／酢酸エチル混合物
中でシリカゲル上のクロマトグラフィーを繰り返し、ジ
イソプロピルエーテル／シクロヘキサンから結晶化し、
１．０ｇ（１６％）の目的化合物を白色結晶として得
る。

【００９３】融点：９８〜９９℃ ［α］²⁰ _D＝−２４．２^o（ｃ＝０．９、ＣＨＣｌ₃）表１に示す化合物は実施例１及び２と同様にして、ある
いはラセミ生成物をキラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ
ａｎｄＣｈｉｒａｌｐａｄ，Ｄａｉｃｅｌ）上でエ
ナンチオマー的に純粋な目的化合物にクロマトグラフィ
ー分離することにより得られる：

【００９４】

【表１】

【００９５】

【表２】

【００９６】

【表３】

【００９７】

【表４】

【００９８】実施例５１５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
２−メトキシエチルイソプロピル

【００９９】

【化２４】

【０１００】５．０ｇ（約１８ミリモル）の実施例ＩＶ
の化合物を５０ｍｌのイソプロパノール中で２．５ｇ
（１８ミリモル）の３−アミノ−２−ブテン酸イソプロ
ピルと共に終夜加熱還流する。薄相クロマトグラフィー
判定（ＳｉＯ₂、トルエン／酢酸エチル５：１）によ
り完全な変換が示された後、反応混合物を濃縮し、残留
物をトルエンを用いて取り上げ、溶液を再濃縮し、続い
て残留物を少量のメタノールからの結晶化により精製す
る。２．８ｇ（３９％）の目的化合物が得られる。

【０１０１】融点：１２３〜１２６℃ 表２、３、４、５、６及び７に示す化合物は、実施例
１、２及び５１の方法と同様にして製造する：

【０１０２】

【表５】

【０１０３】

【表６】

【０１０４】

【表７】

【０１０５】

【表８】

【０１０６】

【表９】

【０１０７】

【表１０】

【０１０８】

【表１１】

【０１０９】

【表１２】

【０１１０】

【表１３】

【０１１１】

【表１４】

【０１１２】実施例１０７（−）−４−（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ジメチルピリジン−３，５−ジカルボン酸
メチル２−メトキシエチル

【０１１３】

【化２５】

【０１１４】３．６ｇ（１０ミリモル）の（−）−４−
（３−シアノフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−（２
−メトキシ）エトキシカルボニル−２，６−ジメチルピ
リジン−５−カルボン酸を４０ｍｌのテトラヒドロフラ
ン中で３０分間、モレキュラーシーブ（４Ａ）上で撹拌
する。続いて１．６ｇ（１０ミリモル）のカルボニルジ
イミダゾールを加え、混合物を０．５時間６０℃に加熱
し、モレキュラーシーブを濾過し、濾液を濃縮する。残
留物を４０ｍｌのメタノール中に取り上げ、８０℃で６
時間加熱する。トルエン／酢酸エチル混合物（１：０〜
３：１）を用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーを
繰り返し、１．４ｇの油状物質を得、それをジエチルエ
ーテルを用いて摩砕することにより結晶化する。かくし
て１．１ｇ（３０％）の融点が１０３〜１０４℃の無色
の結晶を得る。

【０１１５】［α］²⁰ _D＝−７．０^o（ｃ＝１．２；ＣＨＣｌ₃）表８に示す化合物を実施例１０７と同様にして、又はラ
セミ生成物をキラル固定相（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌａｎ
ｄＣｈｉｒａｌｐａｄ，Ｄａｉｃｅｌ）上でエナンチ
オマー的に純粋な目的化合物にクロマトグラフィー分離
することにより（以下におけるＡ＊）得られる：

【０１１６】

【表１５】

【０１１７】実施例１１３４−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−
３，５−ジカルボン酸ビス−（２−メトキシエチル）

【０１１８】

【化２６】

【０１１９】５ｍｌの２５％濃度アンモニア溶液及び
５．０ｇ（３１．２ミリモル）のアセト酢酸２−メトキ
シエチルを、５０ｍｌのジオキサン中の３．０ｇ（１
５．６ミリモル）の２−フルオロ−３−トリフルオロメ
チルベンズアルデヒドの溶液に加え、ＴＬＣ判定（シリ
カゲル、トルエン／酢酸エチル５：１）により完全な
変換が示されるまで混合物を加熱還流する。混合物を濃
縮し、残留物をトルエン中に２回取り上げ、溶液を再濃
縮する。トルエンから結晶化し、１．４ｇ（１９％）の
融点が１４８℃の目的化合物を得る。

【０１２０】表９に示す化合物を実施例１１３の方法と
同様にして製造する：

【０１２１】

【表１６】

【０１２２】表１０に示す化合物を実施例１０７の方法
と同様にして対応するイミダゾリドから製造する：

【０１２３】

【表１７】

【０１２４】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。

【０１２５】１．一般式

【０１２６】

【化２７】

【０１２７】［式中、Ｒ¹及びＲ³は同一又は相異なり炭
素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
し、それは場合により炭素数が最高６の直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシ又はヒドロキシルにより置換され
ていることができ、あるいは炭素数が３〜７のシクロア
ルキルを示し、Ｒ²は基

【０１２８】

【化２８】

【０１２９】を示し、ここでＲ⁴及びＲ⁵は同一又は相異
なりハロゲン、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキ
シ、メチル、メチルチオ、トリフルオロメチル又は炭素
数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示
すか、あるいはＲ⁴又はＲ⁵は水素を示す］のフェニル−
置換１，４−ジヒドロピリジン類及びそれらの塩。

【０１３０】２．Ｒ¹及びＲ³が同一又は相異なり炭素数
が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
これは場合により炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシ又はヒドロキシルにより置換されてい
ることができ、あるいはシクロプピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示し、Ｒ²が
基

【０１３１】

【化２９】

【０１３２】を示し、ここでＲ⁴及びＲ⁵が同一又は相異
なりフッ素、臭素、塩素、シアノ、エチニル、トリフル
オロメトキシ、メチル、メチルチオ、トリフルオロメチ
ル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシを示すか、あるいはＲ⁴又はＲ⁵が水素を示す上記１項に記載のフェニル−置換１，４−ジヒドロピリ
ジン類及びそれらの塩。

【０１３３】３．Ｒ¹及びＲ³が同一又は相異なり炭素数
が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、
これは場合によりメトキシ又はヒドロキシルにより置換
されていることができ、あるいはシクロペンチル、シク
ロプロピル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示
し、Ｒ²が基

【０１３４】

【化３０】

【０１３５】を示し、ここでＲ⁴及びＲ⁵が同一又は相異
なりフッ素、臭素、塩素、シアノ、エチニル、トリフル
オロメトキシ、メチル、メチルチオ、トリフルオロメチ
ル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシを示すか、あるいはＲ⁴又はＲ⁵が水素を示す上記１項に記載のフェニル−置換１，４−ジヒドロピリ
ジン類及びそれらの塩。

【０１３６】４．一般式Ｉ

【０１３７】

【化３１】

【０１３８】［式中Ｒ³は基−（ＣＨ₂）_n−ＯＲ⁶を示
し、ここでｎは２〜４の数を示し、Ｒ⁶は水素又は炭素
数が１〜４のアルキルを示し、Ｒ¹はＲ³と同一又は相異
なりシクロプロピル、シクロヘキシル又はシクロヘプチ
ルを示すか、あるいは炭素数が最高８のアルキルを示
し、それは場合によりヒドロキシル又は炭素数が１〜４
のアルコキシにより置換されていることができ、Ｒ²は
上記３項に示した意味を有する］のフェニル−置換１，
４−ジヒドロピリジン類。

【０１３９】５．一般式（Ｉ）

【０１４０】

【化３２】

【０１４１】［式中、Ｒ¹及びＲ³は、上記４項に示した
意味を有し、Ｒ²は２−及び３−位において同一又は相
異なるフッ素、塩素、シアノ又はＣＦ₃置換基により置
換された、２，３−ジクロロフェニルを除くフェニル基
を示す］の化合物。

【０１４２】６．Ｒ³が基−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＯＣＨ₃を示
し、Ｒ²が上記４項に示した意味を有する上記４項に記
載の化合物。

【０１４３】７．疾患の抑制において使用するための上
記１項に記載のフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジ
ン類。

【０１４４】８．［Ａ］一般式（ＩＩ）Ｒ²−ＣＨＯ（ＩＩ）［式中、Ｒ²は上記１項に示す意味を有する］のアルデ
ヒドを最初に一般式（ＩＩＩ）Ｈ₃Ｃ−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ¹ （ＩＩＩ）［式中、Ｒ¹は上記１項に示す意味を有する］のアセト
酢酸エステルと反応させ、その際適宜対応する一般式
（ＩＶ）

【０１４５】

【化３３】

【０１４６】のイリデン化合物を単離し、次いでこれら
を一般式（Ｖ）ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ³ （Ｖ）［式中、Ｒ³は上記１項に示す意味を有する］の化合物
と不活性溶媒中でアンモニア又はアンモニウム塩の存在
下に反応させるか、又は一般式（ＶＩ）

【０１４７】

【化３４】

【０１４８】［式中、Ｒ³は上記の意味を有する］のエ
ナミノ誘導体と直接反応させるか、あるいは［Ｂ］一般
式（ＩＩ）のアルデヒドを最初に一般式（Ｖ）の化合物
と反応させ、その際適宜一般式（ＶＩＩ）

【０１４９】

【化３５】

【０１５０】［式中、Ｒ²及びＲ³は上記の意味を有す
る］のイリデン化合物を単離し、次の段階でこれらを一
般式（ＩＩＩ）の化合物と、不活性溶媒中でアンモニア
又はアンモニウム塩の存在下に反応させるか、又は一般
式（ＶＩＩＩ）

【０１５１】

【化３６】

【０１５２】［式中、Ｒ¹は上記の意味を有する］のエ
ナミノカルボン酸誘導体と直接反応させるか、あるいは
［Ｃ］一般式（ＩＸ）

【０１５３】

【化３７】

【０１５４】［式中、Ｒ²は上記の意味を有し、Ａは上
記のＲ¹又はＲ³の意味を有し、Ｂは−ＣＯ基と共に反応
性カルボン酸誘導体を形成する］の化合物を不活性溶媒
中で塩基の存在下に一般式（Ｘ）Ｒ⁶−ＯＨ（Ｘ）［式中、Ｒ⁶は上記のＲ¹又はＲ³の意味を有する］と反
応させ、そして純粋なエステルエナンチオマーの場合に
は、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸を、適宜最初
に反応性酸誘導体の段階を介して対応するアルコールと
反応させることを特徴とする請求項１に記載のフェニル
−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法。

【０１５５】９．上記１項に記載のフェニル−置換１，
４−ジヒドロピリジンの少なくとも１種を含む医薬品。

【０１５６】１０．中枢退化疾患、脳力疾患(brain pow
er disorders)、うつ病の処置、ならびに脳循環器疾患
の後遺症の予防及び処置のための上記９項に記載の医薬
品。

【０１５７】１１．フェニル−置換１，４−ジヒドロピ
リジンを適宜通常の助剤及び賦形剤を用いて適した投与
形態に変換することを特徴とする上記９項に記載の医薬
品の製造法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ボド・ユンゲドイツ42399ブツペルタール・シユピーケルン23 (72)発明者ルドルフ・シヨーエ−ロープドイツ42327ブツペルタール・アルントシユトラーセ10アー (72)発明者ザン・ガオ中華人民共和国・北京100016・グアングミングアパートメント２−16 (72)発明者ベルナルト・シユミツトドイツ51789リンドラー・インデルフール８ (72)発明者マールテン・デ・ヨンゲドイツ51491オフエラート・アムクロイツベルク９ (72)発明者テウニス・シユールマンドイツ53797ローマー・ロールベルクシユトラーセ20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｒ¹及びＲ³は同一又は相異なり炭素数が最高８の直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合により
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
又はヒドロキシルにより置換されていることができ、あ
るいは炭素数が３〜７のシクロアルキルを示し、Ｒ²は基【化２】を示し、ここでＲ⁴及びＲ⁵は同一又は相異なりハロゲ
ン、シアノ、エチニル、トリフルオロメトキシ、メチ
ル、メチルチオ、トリフルオロメチル又は炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを示すか、あ
るいはＲ⁴又はＲ⁵は水素を示す］のフェニル−置換１，
４−ジヒドロピリジン類及びそれらの塩。
【請求項２】疾患の抑制において使用するための請求
項１に記載のフェニル−置換１，４−ジヒドロピリジン
類。
【請求項３】［Ａ］一般式（ＩＩ）Ｒ²−ＣＨＯ（ＩＩ）［式中、Ｒ²は請求項１に示す意味を有する］のアルデ
ヒドを最初に一般式（ＩＩＩ）Ｈ₃Ｃ−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ¹ （ＩＩＩ）［式中、Ｒ¹は請求項１に示す意味を有する］のアセト酢酸エス
テルと反応させ、その際適宜対応する一般式（ＩＶ）【化３】のイリデン化合物を単離し、次いでこれらを一般式
（Ｖ）ＣＨ₃−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯ₂Ｒ³ （Ｖ）［式中、Ｒ³は請求項１に示す意味を有する］の化合物と不活性
溶媒中でアンモニア又はアンモニウム塩の存在下に反応
させるか、又は一般式（ＶＩ）【化４】［式中、Ｒ³は上記の意味を有する］のエナミノ誘導体と直接反
応させるか、あるいは［Ｂ］一般式（ＩＩ）のアルデヒ
ドを最初に一般式（Ｖ）の化合物と反応させ、その際適
宜一般式（ＶＩＩ）【化５】［式中、Ｒ²及びＲ³は上記の意味を有する］のイリデン化合物を
単離し、次の段階でこれらを一般式（ＩＩＩ）の化合物
と、不活性溶媒中でアンモニア又はアンモニウム塩の存
在下に反応させるか、又は一般式（ＶＩＩＩ）【化６】［式中、Ｒ¹は上記の意味を有する］のエナミノカルボン酸誘導
体と直接反応させるか、あるいは［Ｃ］一般式（ＩＸ）【化７】［式中、Ｒ²は上記の意味を有し、Ａは上記のＲ¹又はＲ³の意味を有し、Ｂは−ＣＯ基と一緒になって反応性カルボン酸誘導体を
形成する］の化合物を不活性溶媒中で塩基の存在下に一
般式（Ｘ）Ｒ⁶−ＯＨ（Ｘ）［式中、Ｒ⁶は上記のＲ¹又はＲ³の意味を有する］と反応させ、
そして純粋なエステルエナンチオマーの場合には、エナ
ンチオマー的に純粋なカルボン酸を、適宜最初に反応性
酸誘導体の段階を介して対応するアルコールと反応させ
ることを特徴とする請求項１に記載のフェニル−置換
１，４−ジヒドロピリジン類の製造法。
【請求項４】請求項１に記載のフェニル−置換１，４
−ジヒドロピリジンの少なくとも１種を含む医薬品。
【請求項５】中枢退化疾患、脳力疾患（ｂｒａｉｎ
ｐｏｗｅｒｄｉｓｏｒｄｅｒ）、うつ病の処置、なら
びに脳循環器疾患の後遺症の予防及び処置のための請求
項４に記載の医薬品。