JPS6228128B2

JPS6228128B2 -

Info

Publication number: JPS6228128B2
Application number: JP14561483A
Authority: JP
Inventors: Booringu Hesutaa Juniaa Jakuson
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1983-08-09
Filing date: 1983-08-09
Publication date: 1987-06-18
Also published as: JPS5951217A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は治療組成物に関し、詳細には式：（式中、Ｒ，R₁，R₂およびR₃はＨ、メチルま
たはエチルであり、R₄はＨ，Ｆ，Cl，Br，−
NO₂，−CF₃またはメチルチオである）のベンゾジアゼピンもしくはその薬理学的に許容
される酸付加塩と薬学的担体からなる、人間を含
む動物を治療するための組成物に関する。式の化合物はアメリカ特許出願180111号とイ
ギリス特許出願1360693号の明細書に開示されて
いる方法により製造できる。現在使用されているベンゾジアゼピン、例えば
バリウムとリブリウム、は鎮静剤、催眠剤、マイ
ナートランキライザーとして役立つ。最も一般的
な用途な不安と緊張との治療にあるが、鎮静副作
用のため機械を運転ないし操作する者に使用する
と問題がある。驚くべきことには、本発明の化合
物はベンゾジアゼピン類薬物に発見されていない
用途である抗抑うつ活性を持ち、また鎮静副作用
を持たない。抗抑うつ薬は中枢神経系の活動
（alertness）を刺激しまた高め、また抑うつ患者
の気分を高める。抗抑うつ剤は精神が抑制されす
なわち自閉症状にある患者の様々な抑うつ症状と
症候群とに作用する。しかしそれらは不安で落ち
着きがなくまた不眠症にかかつている患者の症状
を悪化させる。これら患者はトランキライザーま
たは鎮静薬で治療される。トランキライザーは静
穏即ち弛緩を産み出し、また緩和な鎮静効果を持
つ。鎮静薬は適度に作用するCNS活性抑制を誘
発し、静穏にさせる。式の化合物は予想外にも抗抑うつ活性と最小
の抗不安活性のみを示す。それらは薬学的担体と
組み合わせて単位投薬体に製造した時に抑うつ症
の治療に使用できる。抗抑うつ剤の主な作用は抑うつされた個体を普
通の状態に戻すことである。抗抑うつ剤は精神興
奮剤、例えば普通の個体を過度に興奮させるアン
フエタミン類とは注意深く区別しなければならな
い。抗抑うつ作用の測定には多くの方法が用いられ
てきた。一般的には、測定法としては抑うつ剤、
例えばレセルピンまたはテトラベナジンの評価法
の逆法、またはある種の化合物（例えばヨヒンビ
ンまたは３，４−ジヒドロキシフエナラニン）の
毒性の相乗的な増加および新しい化合物と他の公
知の抗抑うつ剤の薬物作用の比較がある。単独の
試験のみでは新しい化合物が抗抑うつ剤であるか
どうかを決定することはできず、多くの試験を行
なつて抗抑うつ作用の存在を確認する。この様な
試験法の例としては(イ)オキソトレモリン〔１−
〔４−（ピロリジニル）−２−ブチニル〕−２−ピロ
リジノン〕による低体温試験、(ロ)集合マウスにお
けるヨヒンビン毒性の相乗作用および(ハ)咬砕試験
におけるアボモルフインの相乗作用などである。
この三試験を下記の化合物について行ない、抗抑
うつ効果を測定した。 (1) ８−ブロモ−１−〔２−（ジメチルアミノ）エ
チル〕−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ−トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン (2) ８−ブロモ−１−（２−アミノプロピル）−６
−（２−ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン (3) ８−ブロモ−１−（２−アミノエチル）−６−
（２−ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン。前記試験によつて得られた(1)〜(3)の化合物の
ED₅₀値を下記表１に示す。

〔毒性〕

本発明の化合物は、治療的有効量においては何
ら毒性を示さなかつた。本発明の組成物は単位投薬体で人間を含む動物
に全身投与のために提供され、また経口的、非経
口的におよび直腸に投与できる。経口投与のためには固体、流動体いずれをもの
単位投薬体も製造できる。錠剤の如き固体組成物
の製造のためには式の化合物を、薬学的希釈剤
あるいは担体としてのタルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニ
ウムマグネシウム、硫酸カルシウム、スターチ、
ラクトース、アラビアゴム、メチルセルロースお
よび働きがこれらに類似した物質の如き通常成分
と混合する。形状、および砂糖その他の甘味料、
付香料を含む点においてのみ異なるオブラートは
錠剤と同一方法で製造される。その最も簡単な態
様においてカプセルは錠剤と同様に該化合物を不
活性の薬学的希釈剤と共に混合し、混合物を適当
サイズのハードゼラチンカプセルに充填すること
により製造される。ソフトゼラチンカプセルは、
該化合物と許容される植物油、軽流動ワセリンそ
の他の不活性油とのスラリーを機械でカプセル充
填することにより製造される。シロツプ、エリキシル剤、サスペンシヨンの如
き経口投与用流動性単位投薬体も製造できる。水
溶性体を糖、芳香性付香料、保存料と共に水性ビ
ヒクルに溶解してシロツプを形成できる。エリキ
シル剤は、ヒドロアルコール性（エタノール）ビ
ヒクルを糖、サツカリンの如き適当な甘味料、芳
香性付香料と共に使用することにより製造され
る。サスペンシヨンは、アラビアゴム、トラガカン
トゴム、メチルセルロース等の懸濁剤の助けを借
りてシロツプビヒクルで製造できる。非経口投与には、該化合物と滅菌ビヒクル（水
が好ましい）を使つて流動性単位投薬体が製造さ
れる。該化合物は使用されるビヒクルと濃度とに
応じてビヒクル中に懸濁することも溶解すること
もできる。溶液の製造においては該化合物を注用
水を溶解し、また適当なバイアル即ちアンプルに
充填し、溶封する前に滅菌過できる。便宜上、
局所麻酔剤、保存料、緩衝剤をビヒクル中に溶解
できる。安定性を高めるために組成物をバイアル
に充填した後に凍結し、水分を真空除去できる。
ついで乾燥凍結乾燥粉末をバイアル中に溶封し、
注用水の添付バイアルを使つて使用前に液体を再
生する。非経口サスペンシヨンも、該化合物をビ
ヒクル中に溶解するのではなく懸濁させ、また滅
菌を過により行うことができない点を除けば実
質上同一方法で製造される。該化合物は、滅菌ビ
ヒクル中に懸濁させる前に酸化エチレンにさらす
ことにより滅菌できる。便宜上、界面活性剤また
は湿潤剤を組成物に含めて該化合物の均一分配を
容易にする。直腸投与には坐剤の形の式の化合物が好まし
く、体温で溶融する固体（例えばココアバター）
または体液に混和する固体（例えばポリエチレン
グリコール）との混合により製造される。本明細書で使用されている用語“単位投薬体”
は、人間を含む動物向けの単位投薬体として適し
ており、各々が抑うつ症を解消すると計算された
量の活性物質を必要な薬学的希釈剤、担体または
ビヒクルと共に含む物理的に独立した単位をさ
す。本発明の新規単位投薬体の規格は(a)活性物質
のユニークな特性と達成すべき特有の効果と、(b)
本明細書に詳細に開示されている、人間を含む動
物に使用される活性物質の混合技術に固有の制限
とにより定まりまた左右され、これらは本発明の
特徴である。本発明の適当な単位投薬体の例は、
錠剤、カプセル、ピル、坐剤、粉末（powder
packets）、顆粒、オブラート、カシエー、茶さ
じ一杯、食さじ一杯、点滴、アンプル、バイア
ル、以上のもののいずれかの分包集合体
（segregated multiples）および本明細書に記載
されている他の形である。本発明の化合物の治療用量は、投与経路、患者
の年令、体重、症状に左右される。投与すべき量
は、投与対象体重１Kg当たり約0.1〜10mg／日を
基準にして計算される。本発明の化合物は適当な薬学的担体と混合して
便利かつ有効な投与に適した単位投薬体とする。
本発明の好ましい態様において、投薬単位は該化
合物を、全身治療に対しては0.5，１，10，25，
50，250，500mgの量で、非経口治療には0.5〜
25W／Ｖ％の量で含む。以下の実施例は、本発明を実施するのに最も良
いと思われる方法を例示するものであり、限定す
るものとして解してはならない。実施例１各々0.5mgの８−クロル−１−〔２−ジメチルア
ミノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ−
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピンを含む１ロツト1000錠の錠剤次の成分から
製造した。８−クロル−１−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H
−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン５ｇリン酸二カルシウム 1500ｇメチルセルロース，U.S.P. （15cps.） 60ｇタルク 100ｇラクトース 50ｇコーンスターチ 200ｇステアリン酸カルシウム 12ｇ該ベンゾジアゼピンとリン酸二カルシウムとを
良く混合し、メチルセルロースの7.5％水溶液で
造粒し、No.８スクリーンを通過させ、注意深く乾
燥させた。乾燥顆粒をNo.12スクリーンを通過さ
せ、タルク、ラクトース、スターチ、ステアリン
酸塩と完全に混合し、打錠した。これら錠剤は２〜４錠／日の用量で抑うつ症の
治療に役立つた。実施例２各々１mgの８−クロル−１−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ−
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピンを含む1000個の二片ハードゼラチンカプセ
ルを次の成分から製造した。８−クロル−１−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル）−６−（２−ピリジル）−4H
−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン１ｇラクトース 100ｇタルク 25ｇステアリン酸マグネシウム 2.5ｇスターチ 150ｇ成分を良く混合し、適当サイズのカプセルに充
填した。かくて製造されたカプセルは１カプセル１日４
度の用量で抑うつ症の治療に役立つた。実施例３ 1000錠の舌下錠を次の成分から製造した。８−クロル−１−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H
−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 10ｇポリエチレングリコール 4000、粉末化 150ｇポリエチレングリコール 6000、粉末化 75ｇ成分を良く混合し、235mgの舌下タイプ錠に打
錠した。舌の下に置かれたこれら錠剤は、１錠１日４度
の用量で抑うつ症治療の急速誘導に役立つた。実施例４各々10mgの８−クロル−１−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ−
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピンを含む経口使用ソフトゼラチンカプセル
を、まず微粉化合物をコーン油に分散させてカプ
セル充填可能にし、ついで常法によりカプセル充
填して製造した。１日１カプセルで抑うつ症治療に有用だつた。実施例５各々25mgの８−クロル−１−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ−
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピンを含む1000錠を次の成分から作つた。８−クロル−１−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H
−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 25ｇラクトース 355ｇ微結晶セルロースNF 100ｇスターチ 16ｇステアリン酸マグネシウム４ｇ成分をスクリーンにかけ、混合し、500mg錠に
打錠した。この錠剤は１錠１日３度の用量で抑うつ症の治
療に役立つた。実施例６筋注に適し、１ml当たり10mgの８−クロル−１
−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−６−（２−ピ
リジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンを含む滅菌製剤を次
の成分から製造した。８−クロル−１−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H
−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 10ｇ安息香酸ベンジル２ml メチルパラベン 1.5ｇプロピルパラベン 0.5ｇ綿実油残 1000ml この滅菌製剤の１mlを、神経性抑うつ症の治療
のために注射した。実施例７各々50mgの８−クロル−１−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ−
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピンメタンスルホン酸塩を含む1000錠を次の成
分から製造した。８−クロル−１−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H
−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピンメタンスルホン酸
塩 50ｇラクトース 330ｇ微結晶セルロースNF 100ｇスターチ 16ｇステアリン酸マグネシウム末４ｇ成分をスクリーンにかけ、混合し、500mg錠に
打錠した。この錠剤は１錠１日３度の用量で神経性抑うつ
症の治療に役立つた。実施例８各々100mgの８−クロル−１−〔２−（ジメチル
アミノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ
−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピンを含む1000個の二片ハードゼラチンカプ
セルを次の成分から製造した。８−クロル−１−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H
−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン 100ｇタルク 25ｇラクトース 150ｇステアリン酸マグネシウム 2.50ｇゼラチン 100ｇ成分を良く混合し、適当サイズのカプセルに充
填した。かくて製造されたカプセルは、１日１〜３カプ
セルの用量で大人の抑うつ症の軽減に役立つた。実施例９１ml当たり25mgの８−クロル−１−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H
−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピンメタンスルホン酸塩を含む非経口投
与用滅菌水溶液を次の成分から製造した。８−クロル−１−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H
−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピンメタンスルホン酸
塩 25ｇ注用水残 1000ml 活性成分を注用水に溶解し、生成溶液を過滅
菌した。この滅菌溶液を１ml滅菌バイアルに充填
し、溶封した。この組成物は１日１〜２mlの用量で抑うつ症治
療に役立つた。実施例 10 各５ml当たり100mgの８−クロル−１−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−６−（２−ピリジ
ル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピンメタンスルホン酸塩を含む
1000mlのエリキシル剤を次の成分から製造した。８−クロル−１−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H
−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピンメタンスルホン酸
塩 20ｇクエン酸 0.1ｇ F.D.C.赤色No.１ 0.04ｇサツカリン 0.1ｇシユクロース 200.0ｇスペアミント油 0.1ｇ冬緑油 0.1ｇポリソルベート80U.S.P. 1.0ｇエタノール95％ 200.0ml グリセリン 150.0ml 水残 1000ml シユクロースを450mlの水に溶解し、クエン
酸、着色料、８−クロル−１−〔２−（ジメチルア
ミノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ−
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピンメタンスルホン酸塩を加えた。サツカリン
をアルコールとグリセリンとの混合物に加え、溶
解するまで撹拌した。香料をポリソルベート80と
混合してアルコール−グリセリン溶液に加え、つ
いでシユクロース溶液と、全量を1000mlにするだ
けの量の水とを加えた。このエリキシル剤は１日１〜２茶匙の用量で抑
うつ症の治療に役立つた。実施例 11 実施例１〜８の方法で８−クロル−１−〔２−
（ジメチルアミノ）エチル〕−６−（２−ピリジ
ル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピンを等量の次の各々に代え
て、単位投薬体を同様に製造した。８−クロル−１−〔２−アミノエチル〕−６−
（２−ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕−ベンゾジアゼピン、８−クロル
−１−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−６−（２−
ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン、８−クロル−１−
〔２−（エチルメチルアミノ）エチル〕−６−（２−
ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン、８−クロル−１−
〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−６−（２−ピリ
ジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン、８−ブロム−１−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−６−（２−ピリ
ジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン、８−ブロム−１−
〔２−（メチルアミノ）エチル〕−６−（２−ピリジ
ル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン、８−トリフルオルメチル
−１−〔２−（アミノ）エチル〕−６−（２−ピリジ
ル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン、８−ブロム−１−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕−６−（２−ピリジ
ル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン、８−ブロム−１−〔２−
（エチルメチルアミノ）エチル〕−６−（２−ピリ
ジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾアゼピン、８−フルオル−１−
〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−６−（２−ピリ
ジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン、８−フルオル−１
−（２−アミノエチル）−６−（２−ピリジル）−
4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン、８−ニトロ−１−〔２−（メチル
アミノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ
−トリアゾロ−〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン、８−ニトロ−１−〔２−（ジメチルアミ
ノ）エチル〕−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ−ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン、８−（メチルチオ）−１−（２−アミノエチ
ル）−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、８−
クロル−１−〔２−（アミノプロピル）〕−６−（２
−ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、８−クロル−
１−〔２−（メチルアミノ）プロピル〕−６−（２−
ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン、８−クロル−１−
〔２−（ジエチルアミノ）プロピル〕−６−（２−ピ
リジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン、８−ブロム−１−
〔２−（ジメチルアミノ）ブチル〕−６−（２−ピリ
ジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン、８−ニトロ−１−
〔２−（ジメチルアミノ）ブチル〕−６−（２−ピリ
ジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕−ベンゾジアゼピン、８−フルオル−１
−〔２−（ジメチルアミノ）プロピル〕−６−（２−
ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン、８−メチルチオ−
１−〔２−（ジメチルアミノ）プロピル〕−６−（２
−ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、８−クロル−
１−〔２−（ジメチルアミノ）ブチル〕−６−（２−
ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよび８−メチルチ
オ−１−〔２−（ジメチルアミノ）プロピル〕−６
−（２−ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン。

Claims

【特許請求の範囲】１抗抑うつ有効量の式：（式中、Ｒ，R₁およびR₂はＨまたはメチルで
あり、R₃はＨであり、R₄はBrである）の化合物またはその薬理学的に許容される酸付加
塩を薬学的担体と共に含有することからなる、抑
うつ症治療剤。