JPS5951217A

JPS5951217A - 抗抑うつ剤６−ピリジルベンゾジアゼピン

Info

Publication number: JPS5951217A
Application number: JP14561483A
Authority: JP
Inventors: ジヤクソン・ボ−リング・ヘスタ−・ジユニア−
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1983-08-09
Filing date: 1983-08-09
Publication date: 1984-03-24
Also published as: JPS6228128B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は治療組成物に関し、詳細には式■：（式中、Ｒ
、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨ、メチルまたはエチルであ
り、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＣＦ３ま
たはメチルチオである）のベンゾジアゼピンもしくはそ
の薬理学的に許容される酸負荷塩と薬学的担体からなる
、人間を含む動物を治療するための組成物に関する。

式■の化合物はアメリカ特許出願１８０，１１１号とイ
ギリス特許出願１，３６０，６９３号の明細書に開示さ
れている方法により製造できる。

現在使用されているベンゾジアゼピン＆　例えばバリウ
ムとリプリウム．は鎮静剤、催眠剤、マイナートランキ
ライザーとして役立つ。最も一般的な用途は不安と緊張
との治療にあるが，鎮静副作用のため機械を運転ないし
操作する者に使用すると問題がある。驚くべきことには
、本発明の化合物はベンゾジアゼピン類薬物に発見され
ていない用途である抗抑うつ活性を持ち，また鎮静副作
用を持たない。抗抑うつ薬は中枢神経系の活動（ａｌｅ
ｒｔｎｅｓｓ）を刺激しまた高め、また抑うつ患者の気
分を高める。抗抑うつ剤は精神が抑制されすなわち自閉
症状にある患者の様々な抑うつ症状と症候群とに作用す
る。しかしそれらは不安で落ち着きがなくまた不眠症に
かかつている患者の症状を悪化させる。これら患者はト
ランキライザーまたは鎮静薬で冶療される。トランキラ
イザーは静穏即ち弛緩を産み出し、また緩和な鎮静効果
を持つ。鎮静薬は適度に作用するＣＮＳ活性抑制を誘発
し、静穏にさせる。

式■の化合物は予想外にも抗抑うつ活性と最小の抗不安
活性のみを示す。それらは薬学的担体と組み合わせて単
位投薬体に製造した時に抑うつ症の治療に使用できる。

抗抑制剤の主な作用は抑制された個体を普通の状態に戻
すことである。抗抑制剤は精神興奮剤、例えば普通の個
体を過度に興奮させるアンフエタミン類とは注意深く区
別しなけれはならない。

抗抑制作用の測定には多くの方法が用いられてきた。一
般的には、測定法としては抑制剤、例えばレセルピンま
たはテトラベナジンの評価法の逆法、またはある種の化
合物（例えばヨヒンビンまたは３，４−ジヒドロキシフ
エナラニン）の毒性の相乗的な増加および新しい化合物
と他の公知の抗抑制剤の薬物作用の比較がある。単独の
試験のみでは新しい化合物が抗抑制剤であるかどうかを
決定することはできず、多くの試験を行なつて抗抑制作
用の存在を確認する。この様な試験法の例としては（イ
）オキソトレモリン１−４−（ピロリジニル）−２−ブ
チニル−２−ビロリジノンによる低体温試験、（ロ）ヨ
ヒンビンの累積毒性の相乗作用および（ハ）咬砕試験に
おりるアボモルフインの相乗作用などである。８−ブロ
モ−１−２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−（２−
ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４，３−ａ（１，４
べンゾンアゼピンについて前記三試験を行なつた。前記
化合物のＥＤ５０値は次のとおりである。

ヨヒンビン・・・・・・・・・・・４ｍｇ／ｋｇオキソ
トレモリン・・・・・４ｍｇ／ｋｇアポモルフイン・・
・・・・・・９ｍｇ／ｋｇ本発明の組成物は学位投薬体
で人間を含む動物に全身投与のために提供され、また経
口的、非経口的におよび直腸に投与できる。

経口投与のためには固体、流動体いずれをもの単位投薬
体も製造できる。錠剤の如き固体組成物の製造のために
は式■の化合物を、薬学的希釈剤あるいは担体としての
タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウ
ム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム
、スターチ、ラクトース、アラビアゴム、メチルセルロ
ースおよび働きがこれらに類似した物質の如き通常成分
と混合する。形状、および砂糖その他の甘味科、付香料
を含む点においてのみ異なるオブラートは錠剤と同一方
法で製造される。その最も簡単な態様においてカプセル
は錠剤と同様に該化合物を不活性の薬学的希釈剤と共に
混合し、混合物を適当サイズのハードゼラチンカプセル
に充填することにより製造される。ソフトゼラチンカプ
セルは、該化合物と許容される植物油、軽流動ワセリン
その他の不活性油とのスラリーを機械でカプセル充填す
ることにより製造される。

シロツプ、エリギシル剤、サスペンシヨンの如き経口投
与用流動性単位投薬体も製造できる。水溶性体を糖、芳
香性付香料、保存科と共に水性ビヒクルに溶解してシロ
ツプを形成できる。エリキシル剤は、ヒドロアルコール
性（エタノール）ビヒクルを糖、サツカリンの如き適当
な甘味料、芳香性付香料と共に使用することにより製造
される。

サスペンシヨンは、アラビアゴム、トラガカントゴム、
メチルセルロース等の懸濁剤の助けを借りてシロツプビ
ヒクルで製造できる。

非経口投与には，該化合物と滅菌ビヒクル（水が好まし
い）を使つて流動性単位投薬体が製造される。該化合物
は使用されるビヒクルと濃度とに応じてビヒクル中に懸
濁することも溶解することもできる。溶液の製造におい
ては該化合物を注用水を溶解し、また適当なバイアル即
ちアンプルに充填し、溶封する前に滅菌ろ過できる。便
宜上、局所麻酔剤、保存料、緩衝剤をビヒクル中に溶解
できる。安定性を高めるために組成物をバイアルに充填
した後に凍結し、水分を真空除去できる。

ついで乾燥凍結乾燥粉末をバイアル中に溶封し、注用水
の添付バイアルを使つて使用前に液体を再生する。非経
口サスペンシヨンも、該化合物をピヒクル中に溶解する
のではなく懸濁させ、また滅菌をろ過により行うことが
できない点を除けば実質上同一方法で製造される。該化
合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前に酸化エチレン
にさらすことにより滅菌できる。便宜上、界面活性剤ま
たは湿潤剤を組成物に含めて該化合物の均一分配を容易
にする。

直腸投与には坐剤の形の式■の化合物が好ましく、体温
で溶融する固体（例えばココアバター）または体液に混
和する固体（例えばポリエチレングリコール）との混合
により製造される。

本明細書で使用されている用語“単位投薬体”は、人間
を含む動物向けの単位投薬体として適しており、各々が
抑うつ症を解消すると計算された量の活性物質を必要な
薬学的希釈剤、担体またはビヒクルと共に含む物理的に
独立した単位をさす。

本発明の新規学位投薬体の規格は（ａ）活性物質のユニ
ークな特性と達成すべき特有の効果と、（ｂ）本明細書
に詳細に開示されている、人間を含む動物に使用される
活性物質の混合技術に固有の制限とにより定まりまた左
右され、これらは本発明の特徴である。本発明の適当な
単位投薬体の例は、錠剤、カプセル、ピル、坐剤、粉末
（ｐｏｗｄｅｒｐａｃｋｅｔｓ）、顆粒、オブラート、
カシエー、茶さじ一杯、食さじ一杯、点滴、アンプル、
バイアル、以上のもののいずれかの分包集合体（ｓｅｇ
ｒｅｑａｔｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）および本明細書に
記載されている曲の形である。

本発明の化合物の治療用量は、投与経路、患者の年令、
体重、症状に左右される。投与すべき量は、投与対象体
重１ｋｇ当たり約０．１〜１０ｍｇ／日を基準にして計
算される。

本発明の化合物は適当な薬学的担体と混合して便利かつ
有効な投与に適した単位投薬体とする。

本発明の好ましい態様において、投薬単位は該化合物を
、全身治療に対しては０．５、１、１０、２５、５０、
２５０、５００ｍｇの量で、非経口治療には０．５〜２
５ｗ／ｖ％の量で含む。

以下の実施例は、本発明を実施するのに最も良いと思わ
れる方法を例示するものであり、限定するものとして解
してはならない。

実施例１各々０．５ｍｇの８−クロル−１−２−ジメチルアミノ
）エチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾ
ロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピンを含む１ロツト１
０００錠の錠剤次の成分から製造した。

８−クロル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル−６−（２ −ピリジル）−４７７−ｓ−トリアゾロ４，３−α１，４ベンゾジアゼピン　　　　　　　　　　　　５ｇリン酸
二カルシウム　　　　　　　　１，５００ｇメチルセル
ロース，Ｕ．Ｓ．Ｐ．（１５ｃｐｓ．）　　　　　　　　　　　　　　６０ｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　　　５０ｇコーンスター
チ　　　　　　　　　　２００ｇステアリン酸カルシウ
ム　　　　　　　　１２ｇ該ベンゾンアゼピンとリン酸
二カルシウムとを良く混合し、メチルセルロースの７．
５％水溶液で造粒し、Ｎｏ．８スクリーンを通過させ、
注意深く乾燥させた。乾燥顆粒をＮｏ．１２スクリーン
を通過させ、タルク、ラクトース、スターチ、ステアリ
ン酸塩と完全に混合し、打錠した。

これら錠剤は２〜４錠／日の用量で抑うつ症の治療に役
立つた。

実施例２各々１ｍｇの８−クロル−１−２−（ジメチルアミノ）
エチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ
４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピンを含む１０００個の
二片ハードゼラチンカプセルを次の成分から製造した。

８−クロル−１−２−（ジメチルアミン）エチル）−６一（２−ピリジル）−４Ｈ− ｓ−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピン　　　　　　１ｇラクトース　
　　　　　　　　　　　　１００ｇタルク　　　　　　
　　　　　　　　　　２５ｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　２．５ｇスターチ　　　　　　　　　　
　　　１５０ｇ成分を良く混合し、適当サイズのカブセ
ルに充填した。

かくて製造されたカプセルは１カプセル１日４度の用量
で抑うつ症の治療に役立つた。

実　　施　　例　　３１０００錠の舌下錠を次の成分から製造した。

８−クロル−１−２−（ジメチルアミノ）エチル−６ −（２−ピリジル）−４Ｈ− ８−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピン　　　　　　１０ｇポリエチレ
ングリコール４，０００，粉末化　　　　　　　　　　１５０ｇポリ
エチレングリコール６，０００，粉末化　　　　　　　　　　７５ｇ成分を
良く混合し、２３５ｍｇの舌下タイプ錠に打錠した。

舌の下に置かれたこれら錠剤は、１錠１日４度の用量で
抑うつ症治療の急速誘導に役立つた。

実施例４各々１０ｍｇの８−クロル−１−２−（ジメチルアミノ
）エチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾ
ロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピンを含む経口使用ソ
フトゼラチンカプセルを、まず微粉化合物をコーン油に
分散させてカブセル充填可能にし、ついで常法によりカ
プセル充填して製造した。

１日１カプセルで抑うつ症治療に有用だつた。

実施例５各々２５ｍｇの８−クロル−１−２−（ジメチルアミノ
）エチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾ
ロ４，３−ａ）１，４ベンゾジアゼピンを含む１０００
錠を次の成分から作つた。

８−クロル−１−２−（ジメチルアミン）エチル−６− （２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ −トリアゾロ４，８−ａ１，４ベンゾジアゼピン　　　　　　２５ｇラクトース
　　　　　　　　　　　　　３５５ｇ微結晶セルロース
ＮＦ　　　　　　　　１００ｇスターチ　　　　　　　
　　　　　　　１６ｇステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　　４ｇ成分をスクリーンにかけ，混合し、５０
０ｍｇ錠に打錠した。

この錠剤は１錠１日３度の用量で抑うつ症の治療に役立
った。

実施例６筋注に適し、１ｍｌ当たり１０ｍｇの８−クロル−１−
２−ジメチルアミノ）エチル）−６−（２−ピリジル）
−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼ
ビンを含む滅菌製剤を次の成分から製造した。

８−クロル−１−２−（ジメチルアミン）エチル−６ −（２−ピリジル）−４Ｈ− ｓ−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピン　　　　　　１０ｇ安息香酸ベ
ンジル　　　　　　　　　　　　２ｍｇメチルパラベン
　　　　　　　　　　　　１．５ｇプロピルパラベン　
　　　　　　　　　　０．５ｇ綿実油　　　　　　　　
　　　　　　　　残１．０００ｍｌこの滅菌製剤の１ｍｌを，神経性抑うつ症の冶療のため
に注射した。

実　　施　　例　　７名々５０ｍｇの８−クロル−１−２−（ジメチルアミノ
）エチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾ
ロ４，３−ａ）１，４ベンゾジアゼビンメタンスルホン
酸塩を含む１０００錠を次の成分から製造した。

８−クロル−１−（２−（ジメチルアミノ）エチル−６ −（２−ピリジル）−４Ｈ− ｓ−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピンメタンスルポン酸塩　　　　　　　　　　５０ｇラクト
ース　　　　　　　　　　　　　３３０ｇ倣結晶セルロ
ースＮＦ　　　　　　　　　１００ｇスターチ　　　　
　　　　　　　　　　　１６ｇステアリン酸マグネシウ
ム末　　　　　　　４ｇ成分をスクリーンにかけ、混合
し、５００ｍｇ錠に打錠した。

この錠剤は１錠１日３度の用量で神経性抑うつ症の治療
に役立つた。

実　施　例　８各々１００ｍｇの８−クロル−１−２−（ジメチルアミ
ノ）エチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−８−トリア
ゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピンを含む１０００
個の二片ハードゼラチンカプセルを次の成分から製造し
た。

８−クロル−１−２−（ジメチルアミン）エチル−６ −（２−ピリジル）−４Ｈ− ８−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピン　　　　　１００ｇタルク　　
　　　　　　　　　　　　　　２５ｇラクトース　　　
　　　　　　　　　　１５０ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　２．５０ｇゼラチン　　　　　　　　　
　　　　　　１００ｇ成分を良く混合し、適当サイズの
カプセルに充填した。

かくて製造されたカプセルは，１日１〜３カプセルの用
量で大人の抑うつ症の軽減に役立つた。

実施例９１ｍｌ当たり２５ｍｇの８−クロル−１−２−（ジメチ
ルアミノ）エチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−
トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピンメタンス
ルホン酸塩を含む非経口投与用滅菌水溶液を次の成分か
ら製造した。

８−クロル−１−２−（ジメチルアミノ）エチル−６ −（２−ピリジル）−４Ｈ− ｓ−トリアゾロ４，３−ａ（１，４）べンゾジアゼピンメタンスルホン酸塩　　　　　　　　　２５ｇ注用水　
　　　　　　　　　　　　　　　　残１０００ｍｌ活性成分を注用水に溶解し、生成溶液をろ過滅菌した。

この滅菌溶液を１ｍｌ滅菌バイアルに充填し、溶封した
。

この組成物は１日１〜２ｍｌの用量で抑うつ症治療に役
立つた。

実施例１０各５ｍｌ当たり１００ｍｌの８−クロル−１−２−（ジ
メチルアミノ）エチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−
ｓ−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピンメタ
ンスルホン酸塩を含む１０００ｍｌのエリキシル剤を次
の成分から製造した。

８−クロル−１−２−（ジメチルアミノ）エチル−６ −（２−ピリジル）−４Ｈ− ｓ−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピンメタンスルホン酸塩　　　　　　　　　　２０ｇクエン
酸　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇＦ．Ｄ．
Ｃ．赤色Ｎｏ．１　　　　　　　　　　　０．０４ｇサ
ツカリン　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇシユ
クロース　　　　　　　　　　　２００．０ｇスペアミ
ント油　　　　　　　　　　　　０．１ｇ冬緑油　　　
　　　　０．１ｇポリソルベート８０Ｕ．Ｓ．Ｐ．　　　　　　　　１．
０ｇエタノール９５％　　　　　　　　　２００．０ｍ
ｌグリセリン　　　　　　　　　　　１５０．０ｍｌ水
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
残１０００ｍｌシユクロースを４５９ｍｌの水に溶解し、クエン酸、着
色料、８−クロル−１−２−（ジメチルアミノ）エチル
−６−（２−ピリジル）−４Ｈ一８−トリアゾロ４，３
−ａ１，４ベンゾジアゼピンメタンスルホン酸塩を加え
た。サツカリンをアルコールとグリセリンとの混合物に
加え，溶解するまで撹拌した。香料をポリソルベート８
０と混合してアルコール−グリセリン溶液に加え，つい
でシユクロース溶液と、全量を１０００ｍｌにするだけ
の量の水とを加えた。

このエリキシル剤は１日１〜２茶匙の用量で抑うつ症の
治療に役立つた。

実施例１１実施例１〜８の方法で８−クロル−１−２−（ジメチル
アミノ）エチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−ト
リアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピンを等量の次
の各々に代えて、単位投薬体を同様に製造した。

８−クロル−１−２−アミノエチル−６−（２−ピリジ
ル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４，３−ａ１，４−ベンゾ
ジアゼピン、８−クロル−１−２−（メチルアミノ）エ
チル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４
，３−ａ１，４ベンゾジアゼピン、８−クロル−１−２
−（エチルメチルアミノ）エチル−６−（２−ピリジル
）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジア
ゼピン、８ークロル−１−２−（ジエチルアミノ）エチ
ル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４，
３−ａ）１，４ベンゾジアゼピン、８−ブロム−１−２
−（ジメチルアミノ）エチル−６−（２−ピリジル）−
４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピ
ン、８−ブロム−１−２−（メチルアミノ）エチル−６
−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４，８−ａ
（１，４）ベンゾジアゼピン、８−トリフルオルメチル
−１−２−（アミノ）エチル−６−（２−ピリジル）−
４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピ
ン、８−ブロム−１−２−（ジエチルアミノ）エチル−
６−（２−ビリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４，３−
ａ１，４−ベンゾジアゼピン、８−ブロム−１−２−（
エチルメチルアミノ）エチル−６−（２−ピリジル）−
４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾアゼピン
、８−フルオル−１−２−（ジメチルアミノ）エチル−
６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４，３−
ａ（１，４）ベンゾジアゼピン、８−フルオル−１−（
２−アミノエチル）−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ
−トリアゾロ４，３−ａ）１，４ベンゾジアゼピン、８
−ニトロ−１−２−（メチルアミノ）エチル−６−（２
−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ−（４，３−ａ）
１，４ベンゾジアゼピン、８−ニトロ−１−２−（ジメ
チルアミノ）エチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ
−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピン、８−
（メチルチオ）−１−（２−アミノエチル）−６−（２
−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ（４，３−ａ（１
，４）ベンゾジアゼピン、８−クロル−１−２−（アミ
ノプロピル）−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリ
アゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピン、８−クロル
−１−２−（メチルアミノ）プロピル−６−（２−ピリ
ジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾ
ジアゼピン、８−クロル−１−（２−（ジエチルアミノ
）プロピル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリア
ゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジアゼピン、８−ブロム−
１−２−（ジメチルアミノ）ブチル−６−（２−ピリジ
ル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４，３−ａ１，４ベンゾジ
アゼピン、８−ニトロ−１−２−（ジメチルアミノ）ブ
チル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ４
，３−ａ１，４ベン

Claims

【特許請求の範囲】

（１）抗抑うつ有効量の式：（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はＨ、メチルまたは
エチルであり、Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＮＯ２、
−ＣＦ３またはメチルチオである）の化合物またはその
薬理学的に許容される酸付加塩を薬学的担体と共に含有
することからなる、抑うつ症治療剤。