JPS6228146B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１−〔（アミノオキシ）メチル〕
−６−置換−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン類、中間体およ
びこれらの製造方法に関する。

本発明の新規化合物ならびにそれらの製造方法
は下記の反応方程式により例証できる。

ならびに、R′および／またはR″が炭素原子数
が２または３の基である場合は、下記式の化合物
を含む： 〔式中、R′およびR″はC₁〜C₃のアルキル基で
あり：ＲはR′またはR″に相当するが、R″また
はR′は２個または３個の炭素原子を有する；R₁
は塩素であり；R₂はフエニルである。｝ もし、R′およびR″がメチルである場合、化合
物Ｂは化合物から生成される。もし、R′お
よび／またはR″がC₂〜C₃アルキルである場合
は、化合物Ｂと同時に化合物が得られる。

また、下記の一般式Ａ、 （式中、R₁およびR₂は前記定義と同一の意義
を有し；R₀は水素またはC₁〜C₃アルキルであ
る。）で示される化合物は一般式の化合物と一
般式、 で示されるヒドロキシアミンとを反応させること
によつて生成できる。

本発明は式Ａおよび式Ｂならびに式，
およびＡの化合物の医薬的に許容される酸付加
塩、および式Ａから誘導される下記の一般式
で示されるシツフ塩基を包含する： （式中、R₁およびR₂は上記の定義と同一の意
義を有し；R₅およびR₆は水素または上記に定義
したとうりのアルキルである。） 従つて、本発明は下記の一般式（式Ａと式
Ｂの複合式） ｛式中、R′₀およびR″₀は水素またはC₁〜C₃ア
ルキルであり；R₁は塩素であり；R₂はフエニル
である。｝で示される化合物およびこれらの医薬
的に許容される酸付加塩を含む。

さらに本発明は式で示されるシツフ塩基類。
式およびＡで示されるヒドロキシアミン類、
式で示される中間体類、ならびに式，，
Ａおよびで示される化合物の医薬的に許容され
る酸付加塩類を含む。

また、本発明は式，，，Ａおよびで
示される化合物の製造方法を含む。

式Ａで示される化合物（即ち、式中、R′₀お
よびR″₀がともに水素である式で示される化合
物）の製造方法は、式の化合物を、第３級アミ
ンの存在下、０〜100℃の温度において、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミドで処理して式の化合物
を、25〜100℃の範囲の温度において、ヒドロジ
ンまたはその水和物で処理して式Ａの化合物を
生成することから成る。

式Ｂで示される化合物（即ち、式中、R′₀お
よびR″₀がともにC₁〜C₃アルキルである式で示
される化合物）の製造方法は、式の化合物を25
〜100℃の温度においてＮ，Ｎ−ジアルキルヒド
ロキシアミンおよび酸中和剤で処理して式の化
合物を生成し、この式の化合物を140〜200℃の
範囲の温度に加熱し式Ｂの化合物（もし、
R′および／またはR″がエチル、プロピルまたは
イソプロピルであれば式の化合物）を生成する
ことから成る。

式Ａ（式中、Ｒが水素である。）で示され
る化合物は式の化合物を非置換またはＮ−モノ
アルキルヒドロキシアミンと共に縮合することに
よつて生成される。

式で示される化合物の製造方法は式Ａの化
合物を０〜100℃の温度においてアルデヒドまた
はケト化合物と共に縮合することから成る。

C₁〜C₃アルキル基の例としてはメチル、エチ
ル、ピロピルまたはイソプロピルなどがある。

式で示される化合物のうち、より好ましいも
のは、下記特別式Ｃ、 ｛式中、R″₀は水素、メチル、またはエチルで
あり；R₁は塩素であり；R₂はフエニルである。｝
で示される化合物、およびこれらの医薬的に許容
される酸付加塩である。

同様に式、およびＡで示される一連の化
合物のうちより好ましいものは下記の式Ａおよ
びＢ、 ｛式中、R₁は塩素であり；R₂はフエニルであ
り；R₄はメチルまたはエチルである。｝で示され
る化合物ならびにこれらの医薬的に許容される酸
付加塩である。

式で示される最も好ましい化合物は、下記の
特別式Ｄ、 （式中、R₁は塩素であり；R″₀は水素、メチル
またはエチルであり；R₃は水素である。）で示さ
れる化合物およびこれらの医薬的に許容される酸
付加塩である。

同様に、式、およびＡの一連の化合物の
うち最も好ましいものは、下記の式Ｂおよび
Ｃ、 （式中、R′₁は塩素であり；R₃は水素であり；
R₄はメチルまたはエチルである。）で示される化
合物およびこれらの医薬的に許容される酸付加塩
である。

式（Ａ，Ｂ，ＣおよびＤを含む）で示され
る化合物、式（Ａ，ＢおよびＣを含む）
で示される化合物ならびに式の化合物およびこ
れらの医薬的に許容される酸付加塩は哺乳動物
（人間および鳥類を含む）の鎮静精神安定剤およ
び抗不安剤として有用である。また、これらの化
合物は抗抑うつ作用を有する。従つて、これらは
人間の不安症ならびに内因性抑うつ症および外因
性抑うつ症の治療に使用できる。

式，，および（好ましい副次物を含
む）で示される化合物の医薬的に許容される酸付
加塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩等がある。

式，，および（これらの好ましい副次
物を含む）で示される新規化合物ならびにこれら
の医薬的に許容される酸付加塩の鎮静作用をマウ
スによつて次の様にして試験した。

煙突テスト〔Med.Exp.4145（1961）〕； 本テストではマウスが30秒以内に垂直ガラスシ
リンダーをよじのぼつて出る能力を測定した。有
効投薬量でマウスの50％が失敗した。

皿テスト ペトリ皿（直径10cm、高ま５cm、一部木くず中
に埋つている）内のマウスは、本発明の化合物で
処理しなかつた時には非常に短時間でよじのぼつ
て外に出た。皿内に３分以上残つているマウスは
静穏化作用を受けていることを示した。ED₅₀は
マウスの50％が皿内に残るテスト化合物の投薬量
に等しい。

台テスト 未処理マウスは１分未満で台を去り、標準マウ
ス箱の床に戻つた。静穏化されたマウスは１分以
上台上に留まつた。

ニコチン拮抗テスト 一群６匹のマウスにテスト化合物を注射した。
30分後にマウス〔対照（未処理）マウスを含む〕
にサリチル酸ニコチン（２mg／Kg）を注射した。
対照マウスは過剰刺激、即ち(1)走行発作、ついで
(2)強直性伸筋発作、ついで(3)死；を示した。

活性な鎮静化合物または精神安定化合物で予備
治療したマウスは前記(2)および(3)の症状を示さな
い。

不安症試験 低酸素症生存の延長 進行性の低酸素症ならびに炭酸過剰症のストレ
スにさらしたマウスを不安解消剤で予備治療する
と生存期間の延長がもたらされる。

マウスから誘導された雄のCF−１型のマウス
を本研究で使用した。腹腔内予備治療（0.25％メ
チルセルロースに懸濁させた試験化合物またはビ
ヒクル単独を体重100ｇあたり１c.c.投与する。）後
30分経過してから、そのマウスを一匹ずつ125ml
の三角フラスコに置いた。容器をきつく閉そく
し、そして、各マウスの生存時間（閉そくから最
後の呼吸作用までの時間）を記録した。各化合物
を0.3対数間隔で区切られた三種またはこれ以上
の投与量について試験した。各投与量について６
匹のマウスを使用した。同時に、対照試験として
６匹のマウスにビヒクルを注射した。ビヒクルで
処理したマウスの生存時間の平均値（15〜18分
間）と標準偏差値（１〜２分間）を、該生存時間
データを定量形に換算するのに使用する。換算は
次の様にして行なう：標準偏差と、２倍をこえる
程対照の平均値と異なる全ての生存時間を薬剤効
果があつたものとして記録する。ED₅₀値はスピ
ールマン（Spearman）とカルバー（Karber）の
方法（「生理学試験における統計方法」ハフナ−
出版、ニユーヨーク、1952）によつて計算した。

また、式（式Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄを含
む）、式（式Ａ，Ｂを含む）、式（式
Ａ，Ｂ，Ｃを含む）、式の化合物およびこ
れらの医薬的に許容される酸付加塩は抗抑うつ活
性を有する。

抗抑うつ剤の主用な機能は抑うつされた個体を
正常な状態にもどすことである。これは正常な個
体に過剰興奮をもたらすアンフエタミンの様な精
神神経賦活剤と厳格に区別されなければならな
い。

抗抑うつ活性を評価するのに多数の異なつた方
法が使用されてきたし、また使用されている。一
般に、これらの方法はレセルピンまたはテトラペ
ナジンの様な抑うつ剤またはある特定化合物（即
ち、ヨヒンビンまたは３，４−ジヒドロキシフエ
ニルアラニン）の毒性の相乗的増大に対する拮抗
ならびに本発明の新規化合物と公知の抗抑うつ剤
との薬剤作用の比較から成る。本発明の新規化合
物が抗抑うつ剤として有用であるか否かは単一の
試験のみでは決定できない。しかし、各種の試験
によつて立証された側面は抗抑うつ作用の存在を
是認させるであろう。これら試験方法については
下記に述べる。

オキソトレモリン〔１−〔４−（ピロリジニル）
−２−ブチニル〕−２−ピロリジノン〕を用い
た低体温試験 オキソトレモリン（ならびにアポモルフインお
よびテトラベナジン）はマウスの体温を降下させ
る。この反応は抗コリン作動薬および抗抑うつ
剤、例えばアトロピンおよびイミプラミンによつ
て妨げられる。

オキソトレモリンは著しい体温異常降下を示
し、施薬してから60分後にピークとなる。

マウスを室温に保つてオキソトレモリン0.6
mg／Kgを与えると体温は約13゜Ｆ降下する。この
体温降下は抗抑うつ剤、例えばデシプラミン、イ
ミプラミン、およびアミトリプチリンによつて拮
抗される。

本発明の化合物を次の様にして試験した：一群
４匹の雄マウス（体重18〜22ｇ、カールウオース
農場系マウス）に0.25％メチルセルロースで調製
した試験化合物を腹腔投与し、そして、プラスチ
ツクのカゴの中においた。30分後にオキソトレモ
リン塩酸塩１mg／Kgを皮下注射した。マウスを温
度19℃に保つた冷蔵庫の中に置いた。30分後に腹
腔温度をサーミスタ探触子を用いて測定した。オ
キソトレモリンおよび試験化合物を与えた処理の
マウスの体温がオキソトレモリンのみで処理した
対照マウスの体温よりも４゜Ｆ以上増大したとき
抗抑うつ活性が示されたものとする。

ヨヒンビンの累積毒性の相乗作用 また、同一化合物をヨヒンビンの累積毒性の相
乗作用について試験した。ヨヒンビン塩酸塩の
LD₅₀は腹腔投与で45mg／Kgである。ヨヒンビン
塩酸塩の20mg／Kgの投与量は致死量ではない。も
し、ヨヒンビン塩酸塩（20mg／Kg）の投与に先立
つて抗抑うつ剤を投与しておけばヨヒンビン塩酸
塩の致死率は増大する。

体重18〜22ｇのCF₁型の雄マウス８匹に生理食
塩水中のヨヒンビン塩酸塩を注射した。４時間後
にLD₅₀を測定した。ヨヒンビン塩酸塩〔YCL〕
（20mg／Kg）の投与30分前に抗抑うつ剤を一群８
匹のマウスに投与した。〔YCL〕20mg／Kgの投与
で死亡したマウスは皆無であるか若しくはたつた
の一匹であつた。もし、〔YCL〕を抗抑うつ剤の
存在下で投与した場合、〔YCL〕の毒性が増加す
ることが発見された。マウスを50％死亡させる試
験化合物の投与量がED₅₀である。

同様に、本発明の化合物をアポモルフインによ
る咬砕の相乗作用について試験した。アポモルフ
イン塩酸塩10mg／Kgを皮下注射する１時間前に、
一群４匹のマウス（雄、CF型、体重18〜22ｇ）
に試験化合物を腹腔投与した。そしてセロフアン
で裏打ちした吸湿紙を底に張つたプラスチツクの
箱（６インチ×11インチ×５インチ）にマウスを
入れた。30分後に紙が傷ついた度合は０ないし４
であつた。この値が２〜４の場合には化合物がア
ポモルフインの相乗化剤であることを示してい
る。

上記の試験で得られた結果は式〜式の化合
物ならびにこれらの医薬的に許容される酸付加塩
が、抑うつ状態または不安状態における個体を正
常にするために、抗抑うつ剤、鎮静剤および抗不
安剤として哺乳動物に使用できることを示してい
る。

本発明が企図する式〜の化合物およびこれ
らの塩の製剤型態は経口、非経口および直腸内使
用に適した薬学上の組成物、例えば錠剤、粉末小
包、カシエー、糖剤、カプセル、溶液、懸濁液、
殺菌した注射液、坐薬、ブジー等である。適当な
希釈剤または担体、例えば炭水化物（乳糖）、蛋
白質、脂質リン酸カルシウム、コーンスターチ、
ステアリン酸、メチルセルロース等を担体または
被覆剤として使用できる。水および油、例えばコ
コナツト油、ゴマ油、ベニバナ油、綿実油、落下
生油を活性薬物の溶液または懸濁液の製造に使用
できる。甘味剤、着色剤および付香剤を添加して
もよい。

哺乳類および鳥類用にはでんぷん、オートミー
ル、乾燥魚肉、魚粉、小麦粉等との飼料プレミツ
クスが製造できる。

抗抑うつ剤、鎮静剤および抗不安剤として式
〜の化合物、ならびにこれらの医薬的に許容さ
れる酸付加塩を前記の経口または注射用製剤とし
て0.02〜１mg／Kg、好ましくは0.02〜0.5mg／Kgの
投与量でストレス状態において生じる抑うつおよ
び不安を軽減するのに使用できる。このストレス
状態とは例えば、動物の旅行中におこるもの、ま
たは動物の所有者が変わつたことによるもの、若
しくは動物の所有者が家を不在にする間、これら
動物を一時的に動物小屋に留置した場合などにお
こるものなどである。

本発明の式で示される化合物の出発物質は１
−ハロアルキル−６−フエニルまたは６−（２−
ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン類である。これらは
英国特許第1331917号に開示されている。また、
これらは下記の製造例に示す様にして合成され
る。

本発明の方法を実施し式Ａの化合物を生成す
るには、選択された出発化合物を、第３級アミ
ン塩基、例えばトリエチルアミン、トリプロピル
アミン、ジエチルプロピルアミン、ピリジン、Ｎ
−メチルピペリジン等、好ましくはトリエチルア
ミンの存在下においてＮ−ヒドロキシフタルイミ
ドと反応させる。この反応は０〜100℃の範囲内
の温度で１〜24時間にわたつて実施できる。好ま
しくは室温（18〜30℃）を使用する。これによつ
て反応は２〜10時間以内に完結する。また、ジメ
チルホルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキサイドまた
はヘキサメチルリン酸トリアミドの様な不活性溶
剤を使用することが好ましい。生成物は溶剤蒸
発または生成物の抽出、洗浄、晶出またはクロ
マトグラフ等の常法によつて単離、精製する。

その後で、式の化合物をヒドラジン、ヒドラ
ジン水和物または、メチルアミン若しくはプロピ
ルアミン等の第１級アルキルアミンによつて、25
〜100℃でC₁〜C₃の低級アルカノール中で処理す
る。メタノール、エタノールまたはプロパノール
が好ましい溶剤である。しかし、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等も同様に
使用できる。反応の終結後（１〜10時間）、生成
物Ａを例えば抽出、クロマトグラフ、晶出等の
常法によつて得る。

式の出発化合物をＮ，Ｎ−ジアルキルヒドロ
キシアミン（アルキルはC₁〜C₃アルキルであ
る。）で処理して生成物を得る。本発明の好ま
しい実施例においては、例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルスルホキサイド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、メタノール、エタノ
ール、プロパノール等の不活性有機溶剤を25〜
100℃の温度で１〜24時間にわたつて使用する。
反応中に遊離されるハロゲン化水素を中和するの
に塩基を使用するのが好ましい。アルカリ金属水
酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウム；水素化物；炭酸塩またはC₁〜C₃アル
コキサイド等が使用できる。

反応終結後、生成物は例えば抽出、クロマト
グラフ、晶出等の常法によつて得られる。

式Ｂおよび式の生成物を得るためには、式
の生成物をその融点でまたは融点以上の温度で
熱分解するだけでよい。一般に140〜200℃の温度
で十分である。キシレン、デカリンまたは鉱油の
様な高沸点液体を使用し反応溶器中の温度を均一
にできる。本反応においては減圧またはチツ素雰
囲下が有効である。前駆反応において、式の化
合物を生成するのに使用されるジアルキルヒドロ
キシアミンがアルキル基中で１をこえる数の炭素
原子を有する場合、式の化合物が式Ｂの化合
物と一緒に得られる。生成化合物、式Ｂのもの
あるいは式Ｂと式の混成物のいずれも、例え
ば抽出、クロマトグラフ、晶出、および分別結晶
などの標準的方法によつて単離、精製される。

もし、式Ａの化合物が所望ならば、式の化
合物を非置換またはＮ−モノアルキル、ヒドロキ
シアミン（アルキル基はC₁〜C₃のものである。）
と反応させる。前記と同一の条件下で、上記のジ
アルキルヒドロキシアミンとの反応は25〜100℃
の温度で、１〜24時間にわたつて、例えばジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキ
サメチルリン酸アミドまたはテトラヒドロフラン
等の有機溶媒中でナトリウム水素化物を添加しな
がら行なう。

式の化合物はシツフ塩基合成の通常の方法に
よつて生成される。一般に、式Ａの選択化合物
をアルデヒドまたはケトンと加熱する。本発明の
好ましい実施例においては、例えばメタノール、
エタノール、１−または２−プロパノール、ジオ
キサン、テトラヒドロフランなどの溶剤を酢酸と
一緒に使用し、そして、反応混合物を25℃〜混合
物の還流温度に0.5〜６時間保つ。もし、酢酸を
使用した場合は、初めに混合物を中和し、次いで
有機溶剤で抽出する。抽出物から蒸発、晶出また
はクロマトグラフなどの常法によつて生成物を
得、そして精製する。

製造例 １ ７−ブロモ−５−（２−ピリジル）−3H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−イルヒドラジン ７−ブロモ−１，３−ジヒドロ−５−（２−ピ
リジル）−2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
チオン（米国特許第3734922号）（16.01ｇ，
10.048モル）、ヒドラジン水和物（7.51ｇ，0.15モ
ル）とメタノール（400ml）の混合物をチツ素気
流を混合物中に吹きこむことによつて室温で19時
間にわたつて撹拌した。生成した固形物をロ過し
て補集し、メタノールで洗浄し、そして乾燥させ
７−ブロモ−５−（２−ピリジル）−3H−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−イルヒドラジン13.6ｇ
を得た。融点224〜225℃（分解）分析用サンプル
をメタノール−クロロホルムから再結晶して得
た。このサンプルの融点は224〜226℃（分解）で
あつた。

元素分析（C₁₄H₁₂N₄Br） 理論値（％）：Ｃ，50.93；H3.66；Br，24.20；
Ｎ，21.21 分析値（％）：Ｃ，50.77；Ｈ，3.82；Br，
24.22；Ｎ，21.29 製造例 ２ ８−ブロモ−１−（クロロメチル）−６−（２−
ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（） ７−ブロモ−５−（２−ピリジル）−3H−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−イルヒドラジン
（4.95ｇ，0.015モル）を外部から冷却しながらゆ
つくりと酢酸50mg中に添加した。その後で、酢酸
25ml中のクロロアセチルクロライド1.69ｇの溶液
を約10分間かけて添加した。その溶液を室温で約
1.5時間撹拌し、そして、酢酸ナトリウム1.23ｇ
をさらに約30分間撹拌しながら添加した。それか
ら、この混合物を約3.25時間にわたつて還流し
た。この混合物を冷却し、氷水中に投入し、そし
て、少量にまで濃縮し、その後、水で希釈し、炭
酸ナトリウムで中和し、そして、クロロホルムで
抽出した。この抽出物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濃縮し、そして残留物をシリカゲル
250ｇの充填されたカラムで５％メタノール−95
％クロロホルムを用いてクロマトグラフした。こ
のカラムから得られた生成物は８−ブロモ−１−
（クロロメチル）−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ
−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピンであつた。

製造例 ３ ８−クロロ−１−（ブロモメチル）−６−（２−
ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，６−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン クロロアセチルクロライドのかわりにブロモア
セチルブロマイドを使用し、そして、７−クロロ
−５−（２−ピリジル）−3H−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−イルヒドラジンを使用した以外は
製造例２の方法に従つて、８−クロロ−１−（ブ
ロモメチル）−６−（２−ピリジル）−4H−ｓ−ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピンを得た。

製造例 ４ ８−ブロモ−１−（ブロモメチル）−６−（２−
ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（） クロロアセチルクロライドのかわりにブロモア
セチルブロマイドを使用した以外は製造例２の方
法に従つて、８−ブロモ−１−（ブロモメチル）−
６−（２−ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンを得
た。

製造例 ５ ２−（２−アミノ−５−チオシアノベンゾイ
ル）ピリジン メタノール300ml中の２−（２−アミノベンゾイ
ル）ピリジン〔K.Schofield，Ｊ，Chem.
Soc.2408（1949）〕（79.2ｇ，0.40モル）とナトリ
ウムチオシアネート（111.4ｇ，1.38モル）の懸
濁液を０℃にまで冷却し、そして、メタノール
（105ml、臭化ナトリウムで飽和されている。）中
の臭素の冷溶液（81.9ｇ，0.51モル）で滴下して
処理した。生成した混合物を０℃でさらに１時間
にわたつて撹拌し、室温になるまで放置し、そし
て、氷水２中に投入した。この混合物を炭酸ナ
トリウムの20％水溶液で中和し、そして、酢酸エ
チルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして真空中で濃縮した。固形残留物を
温メタノールに溶解し、活性炭で脱色した。得ら
れた溶液を水で希釈し、そして、約４℃で晶出さ
せ、２−（２−アミノ−５−チオシアノベンゾイ
ル）ピリジンを78ｇ（収率76.5％）得た。融点
103.5〜105.℃。分析用サンプルの融点は102〜
103.5℃であつた。

元素分析（C₁₃H₉N₃OS） 理論値（％）：Ｃ，60.92；Ｈ，3.56；Ｎ，
16.46；Ｓ，12.56 分析値（％）：Ｃ，61.02；Ｈ，3.81；Ｎ，
16.46；Ｓ，12.57 製造例 ６ ２−（２−アミノ−５−メチルチオベンゾイ
ル）ピリジン エタノール（５ml）中の２−（２−アミノ−５
−チオシアノベンゾイル）−ピリジン（0.5ｇ，
0.002モル）の懸濁液を50℃に加温し、そして、
ナトリウムハイドロサルフアイト（0.56ｇ，
0.0032モル）と10％水酸化ナトリウム（3.3ml）
で少しずつ、かわるがわる処理した。混合物の温
度を80℃にまで上昇させ、その後40℃にまで冷却
した。その後、これをジメチル硫酸0.36ｇ
（0.0028モル）で滴下して処理した。この混合物
を室温で１時間にわたつて撹拌し、そして、真空
中で濃縮し、エタノールを除去した。得られた混
合物を水で希釈し、そして、ベンゼンで抽出し
た。抽出物を水ならびにブラインで洗浄し、無水
炭酸カリウムで乾燥し、そして、濃縮した。油状
の残留物をシリカゲルでメチレンクロライド、ア
セトンおよびスケリソルブＢ（ヘキサン）を用い
てクロマトグラフし油状の２−（２−アミノ−５
−メチルチオベンゾイル）ピリジンを0.25ｇ得
た。

製造例 ７ ７−メチルチオ−１，３−ジヒドロ−５−（２
−ピリジル）−2H−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン 酢酸（250ml）中の２−〔２−アミノ−５−（メ
チルチオ）−ベンゾイル〕ピリジン（0.0249モ
ル）の撹拌溶液を約５分間かけてブロモアセチル
ブロマイド5.02ｇで処理した。この混合物を室温
の状態に２時間保持し、そして真空中で濃縮し
た。残留物を注意深く液体アンモニア約150mlで
処理した。このアンモニアを蒸発させ、そして残
留物を水と混合し、メチレンクロライドで抽出し
た。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て濃縮した。この残留物を結晶化し、７−メチル
チオ−１，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−
2H−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを得
た。

製造例 ８ ７−メチルチオ−１，３−ジヒドロ−５−（２
−ピリジル）−2H−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン ドライピリジン（400ml）中の７−メチルチオ
−１，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−2H
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（0.0206
モル）の撹拌溶液を五硫化リン（5.05ｇ）で処理
し、チツ素雰囲気下で110〜120℃で１時間にわた
つて加温し、冷却し、そして真空中で濃縮した。
残留物にキシレンとトルエンを連続的に添加し、
各添加後に濃縮することによつて残留しているピ
リジンを除去した。得られた残留物を希炭酸ナト
リウムと混合し、そして、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム抽出物をブラインで洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。
残留物を結晶化させ７−メチルチオ−１，３−ジ
ヒドロ−５−（２−ピリジル−2H−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−チオンを得た。

製造例 ９ ７−メチルチオ−５−（２−ピリジル）−3H−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−イルヒドラジ
ン 製造例１の方法に従つて、７−メチルチオ−
１，３−ジヒドロ−５−（２−ピリジル）−2H−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−チオンをヒドラ
ジン水和物とメタノール中で反応させ７−メチル
チオ−５−（２−ピリジル）−3H−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−イルヒドラジンを得た。

製造例 10 ８−メチルチオ−１−（クロロメチル）−６−
（２−ピリジル）−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（） 製造例２の方法に従つて、７−メチルチオ−５
−（２−ピリジル）−3H−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−イル ヒドラジンを酢酸中でクロロア
セチルクロライドと反応させ８−メチルチオ−１
−（クロロメチル）−６−（２−ピリジル）−4H−
ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾ
ジアゼピンを得た。

実施例 １ ８−クロロ−６−フエニル−１−〔（フタルイミ
ドオキシ）メチル〕−4H−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン ジメチルホルムアミド（100ml）中のＮ−ヒド
ロキシフタルイミド（5.38ｇ）とトリエチルアミ
ン（9.15ml）の撹拌溶液を８−クロロ−１−（ク
ロロメチル）−６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
（10.3ｇ）で処理し、そして、チツ素雰囲気で３
時間35分間にわたつて室温の状態に保つた。これ
を冷水中に投入し、数分間撹拌し、そして、ロ過
した。固形物を水とクロロホルムで洗浄し、そし
て、乾燥させて８−クロロ−６−フエニル−１
〔（フタルイミドオキシ）メチル〕−4H−ｓ−トリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン9.88ｇを得た。融点260〜261℃（分解）ロ液を
クロロホルムで抽出した。抽出物をブラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、
濃縮した。残留物をキシレンと混合し、そして再
び真空中で濃縮し、残留しているジメチルホルム
アミドを除去した。固形残留物をエタノールと混
合し、そしてロ過した。固形物をエタノールで洗
浄し、そして乾燥させ、追加生成物を3.02ｇ得
た。融点255〜255.5℃（分解）。分析用サンプル
をエタノール−クロロホルムから再結晶させて得
た。融点256.5〜257.5℃（分解） 元素分析（C₂₅H₁₆ClN₅O₃） 理論値（％）：Ｃ，63.90；Ｈ，3.43；Ｎ，14.90 分析値（％）：Ｃ，63.57；Ｈ，3.67；Ｎ，14.95 実施例 ２ １−〔（アミノオキシ）メチル〕−８−クロロ−
６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン 無水エタノール（100ml）中の８−クロロ−６
−フエニル−１−〔（フタルイミドオキシ）メチ
ル〕−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン（9.4ｇ，0.02モル）の撹
拌溶液をヒドラジン水和物（1.45ml）で処理し、
チツ素雰囲気下で３時間にわたつて温度70℃の浴
温度で加温した。この混合物を氷浴中で冷却し、
そして、ロ過した。固形物のエタノールとメチレ
ンクロライドで洗浄した。ロ液をあわせ、真空中
で濃縮した。残留物を水と混合し、メチレンクロ
ライドで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。残
留物をクロロホルム−酢酸エチルに溶解し、そし
て、シリカゲルの小さなパツドを通してロ過し
た。ロ液をメタノール−酢酸エチルから晶出させ
三種の１−〔（アミノオキシ）メチル〕−８−クロ
ロ−６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンを得た。融
点190〜191.5℃のもの1.95ｇ；融点183〜186℃の
もの0.89ｇ；融点183〜186℃のもの0.285ｇ。分
析用サンプルの融点は191〜192℃であつた。

元素分析（C₁₇H₁₄ClN₅O） 理論値（％）：Ｃ，60.09；Ｈ，4.15；Cl，
10.43；Ｎ，20.61 分析値（％）：Ｃ，59.54；または59.90；Ｈ，
4.16または4.45U，10.45；Ｎ，
20.51または20.44 実施例 ３ ８−クロロ−１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
−６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン N¹−オ
キサイド水和物 ドライジメチルホルムアミド（50ml）中のＮ，
Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン（3.67ｇ，0.06
モル）の撹拌溶液をチツ素雰囲気下で氷浴中にお
いて冷却し、そして、ナトリウム水素化物（0.84
ｇ，0.02モル）の57％鉱油懸濁液で処理した。こ
の混合物を１時間にわたつて室温の状態に保つ
た。沈澱が生じた。その後で氷浴中において冷却
し、そして、８−クロロ−１−（クロロメチル）−
６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（6.86ｇ，0.02
モル）で処理した。この混合物を２時間にわたつ
て室温の状態に保持し、そして真空中で濃縮し
た。キシレン、トルエンおよびベンゼンの連続添
加および蒸留によつてジメチルホルムアミドの最
後の痕跡を残留物から除去した。得られた物質を
シリカゲル（250ｇ）でメタノールを用いてクロ
マトグラフした。かくして得られた生成物をメタ
ノール−酢酸エチルから晶出させ、次いで活性炭
で処理し、三種の８−クロロ−１−〔（ジメチルア
ミノ）メチル〕−６−フエニル−4H−ｓ−トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
N¹−オキサイド水和物を得た。融点160.5〜162.5
℃のもの3.377ｇ；融点16〜162℃のもの1.145
ｇ；融点160〜162℃のもの0.785ｇ。分析用サン
プルの融点は157.5〜158.5℃（分解）であつた。

元素分析（C₁₉H₁₈ClN₅O） 理論値（％）：Ｃ，62.04；Ｈ，4.93；Cl，9.64；
Ｎ，19.04 分析値（％）：Ｃ，59.89；Ｈ，5.15；Cl，8.69；
Ｎ，18.77 H₂O，3.22 分析用サンンプルの分析値（％）：Ｃ，61.88；
Ｈ，4.96；Cl，8.98U，8.98または
9.66；Ｎ，19.39；H₂O，3.22 実施例 ４ ８−クロロ−１−〔（ジエチルアミノ）メチル〕
−６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン N¹−オ
キサイド、水和物 ジメチルホルムアミド（50ml）中のＮ，Ｎ−ジ
エチルヒドロキシルアミン（50ml）の撹拌氷冷溶
液をチツ素雰囲気下で鉱油中のナトリウム水素化
物の57％懸濁液（1.39ｇ，0.033モル）によつて
処理した。この混合物を55分間にわたつて室温に
保ち、氷浴中で冷却し、そして、８−クロロ−１
−（クロロメチル）−６−フエニル−4H−ｓトリ
アゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン（10.3ｇ，0.03モル）で処理した。この混合物
を18時間にわたつて室温に保ち、そして、氷水中
に投入した。生成した混合物を塩化ナトリウムで
飽和し、そしてクロロホルムで抽出した。抽出物
をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして、濃縮した。この残留物をキシレンと
混合し、そして、真空中で濃縮した。得られた物
質を湿潤メタノール−酢酸エチルから晶出させ二
種の８−クロロ−１−〔（ジエチルアミノ）メチ
ル〕−６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，
３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンN¹−オキサ
イド二水和物を得た。融点137.5〜139.5℃（分
解）のもの5.91ｇ；融点135〜137.5℃のもの1.16
ｇ分析用サンプルの融点は135〜137.5℃であつ
た。

元素分析（C₂₁H₂₆ClN₅O₃） 理論値（％）：Ｃ，58.40；Ｈ，6.07；Cl，8.21；
Ｎ，16.22；H₂O，8.34 分析値（％）：Ｃ，58.22；Ｈ，6.00；Cl，8.17；
Ｎ，16.28；H₂O，7.86 実施例 ５ ８−クロロ−１−〔〔（ジエチルアミノ）オキ
シ〕メチル〕−６−フエニル−4H−ｓ−トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ンおよび８−クロロ−１−〔（エチルヒドロキシ
アミノ）メチル〕−６−フエニル−4H−ｓ−ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジア
ゼピン ８−クロロ−１−〔（ジエチルアミノ）メチル〕
−６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンN¹−オキサイ
ド水和物のサンプル４ｇを減圧下（23mmHg）油
浴中で加温した。浴温は21分間で112℃〜151℃ま
で上昇させ、そして、さらに22分間143〜151℃に
保つた。この期間中に、固形物をバブリングして
溶融させた。コハク色の溶融物を冷却し、そし
て、シリカゲル200ｇで３％メタノール−クロロ
ホルムによつてクロマトグラフした。カラムから
溶離された最初の化合物を酢酸エチル−スケリソ
ルブＢ（ヘキサン）から晶出させ８−クロロ−１
−〔〔（ジメチルアミノ）オキシ〕メチル〕−６−フ
エニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピンを1.89ｇ得た。融点
136〜138.5℃。分析用サンプルの融点は136〜139
℃であつた。

元素分析（C₂₁H₂₂ClN₅O） 理論値（％）：Ｃ，63.71；Ｈ，5.60；Cl，
8.95N，17.69 分析値（％）：Ｃ，64.01；Ｈ，5.91；Cl8.89；
Ｎ，17.62 カラムから溶離された第２の化合物を酢酸エチ
ル−スケリソルブＢ（ヘキサン）から晶出させ、
三種の８−クロロ−１−〔（エチルヒドロキシアミ
ノ）メチル〕−６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾ
ロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンを
得た。融点154.5〜157℃のもの0.627ｇ；融点152
〜153.5℃のもの0.387ｇおよび融点150〜153.5℃
のもの0.141ｇ。分析用サンプルは湿潤酢酸エチ
ル−スケリソルブＢ（ヘキサン）から再び晶出さ
せ、かつ、メタノール−酢酸エチルから再度晶出
させて得た。融点は199〜200.5℃であつた。

元素分析（C₁₉H₁₈ClN₅O） 理論値（％）：Ｃ，62.04；Ｈ，4.93；Cl，9.64；
Ｎ，19.04 分析値（％）：Ｃ，61.95；Ｈ，5.20；Cl，9.51；
Ｎ，18.86 実施例 ６ ８−クロロ−１−〔〔（ジメチルアミノ）オキ
シ〕メチル〕−６−フエニル−4H−ｓ−トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン ８−クロロ−１−〔（ジメチルアミノ）メチル〕
−６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３
−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンN¹−オキサイ
ドのサンプルを減圧下（34mm）で、温度151〜161
℃で８分間加熱した。この期間中、固形物をバブ
リングしながら溶融させた。溶融物を冷却し、こ
れをシリカゲル（50ｇ）で３％メタノール−97％
クロロホルムを用いてクロマトグラフした。かく
して得られた生成物を酢酸エチル−スケリソルブ
Ｂ（ヘキサン）から晶出せしめ、二種の８−クロ
ロ−１−〔〔（ジメチルアミノ）オキシ〕メチル〕−
６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンを得た。融点
175.5〜176.5℃のもの0.236ｇ；融点174℃のもの
0.030ｇ。分析用サンプルの融点は175℃であつ
た。

元素分析値（C₁₉H₁₈ClN₅O） 理論値（％）：Ｃ，62.04；Ｈ，4.93；Cl，9.64；
Ｎ，19.04 分析値（％）：Ｃ，62.20；Ｈ，5.06；Cl，9.55；
Ｎ，19.17 実施例 ７ ０−〔（８−クロロ−６−フエニル−4H−ｓ−
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−１−イル）メチル〕ホルムアルデヒ
ドオキシム ８−クロロ−１−〔（アミノオキシ）メチル〕−
６−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（3.40ｇ，0.01
モル）、酢酸（0.6ｇ，0.01モル）、37％ホルムア
ルデヒド水溶液（５ml）および無水エタノール
（30ml）の撹拌混合物を１時間にわたつて室温に
保つた。そして真空中で濃縮した。残留物を水と
混合し、重炭酸ナトリウムで中和し、そして、ク
ロロホルムで抽出した。抽出物をブラインで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、濃縮
した。残留物を酢酸エチルから晶出させ、０−
〔（８−クロロ−６−フエニル−4H−ｓ−トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
−１−イル）メチル〕ホルムアルデヒドオキシム
を得た。融点208.5〜210℃ 元素分析値（C₁₈H₁₄ClN₅O） 理論値（％）：Ｃ，61.46；Ｈ，4.01；Cl，
10.08；Ｎ，19.91 分析値（％）：Ｃ，61.56；Ｈ，4.04；Cl，9.98；
Ｎ，19.97 実施例 ８ ０−〔（８−クロロ−６−フエニル−4H−ｓ−
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−１−イル）メチル〕アセトン オキ
シム ８−クロロ−１−〔（アミノオキシ）メチル〕−
６−フエニル4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン（3.40ｇ，0.01
モル）、酢酸（0.6ｇ，0.01モル）、アセトン（３
ml）および無水エタノール（30ml）の撹拌混合物
をチツ素雰囲気下で１時間にわたつて還流させ、
そして真空中で濃縮した。その残留物を水と混合
し、重炭酸ナトリウムで中和し、そして、クロロ
ホルムで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃
縮した。残留物を酢酸エチル−スケリソルブＢ
（ヘキサン）から晶出させ０−〔（８−クロロ−６
−フエニル−4H−ｓ−トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−１−イル）メ
チル〕アセトン オキシムを得た。融点168.5〜
170℃ 元素分析値（C₂₀H₁₈ClN₅O） 理論値（％）：Ｃ，63.24；Ｈ，4.78；Cl，9.33；
Ｎ，18.44 分析値（％）：Ｃ，62.74；Ｈ，4.81；Cl，9.44；
Ｎ，18.51 式，，，Ａおよびで表わされる化合
物の薬学的に適当な酸付加塩は例えば前記式の化
合物を選択した薬学的に適当な酸と反応させると
いうような慣用的な方法により製造、単離でき
る。このような酸としては、塩酸、臭化水素酸、
リン酸、硫酸、酢酸、酒石酸、酪酸、クエン酸、
リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフアミン
酸、トルエンスルホン酸等が含まれる。反応は有
機溶媒、例えば、エーテル、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフラン、エタノール、メタノールまた
は酢酸エチル中で都合よく行われる。生成した塩
は結晶化、沈澱または溶媒蒸発により回収でき
る。これらの塩は前述したような遊離塩基と同じ
方法で使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の式 ｛式中、R′およびR″はC₁〜C₃アルキルであ
   り；R₁は塩素であり；R₂はフエニルである。｝で
   示される化合物またはこれらの医薬的に許容され
   る酸付加塩。 ２ 下記の式 ｛式中、R′およびR″はC₁〜C₃アルキルであ
   り；R₁は塩素であり；R₂はフエニルである。｝で
   示される化合物の製造方法において、 下記の式 （式中、Ｘは塩素または臭素であり；R₁およ
   びR₂は前記の定義と同一の意義を有する。）で示
   される出発化合物を、下記の式、【式】 （式中、R′およびR″は前記の定義と同一の意
   義を有する。）で示されるＮ，Ｎ−ジアルキルヒ
   ドロキシルアミンで25〜100℃の範囲の温度にお
   いて処理し、対応する式の化合物を得ることを
   特徴とする前記製造方法。