JPS62283931A - プラスミノ−ゲンの安定化方法 - Google Patents
プラスミノ−ゲンの安定化方法Info
- Publication number
- JPS62283931A JPS62283931A JP61125305A JP12530586A JPS62283931A JP S62283931 A JPS62283931 A JP S62283931A JP 61125305 A JP61125305 A JP 61125305A JP 12530586 A JP12530586 A JP 12530586A JP S62283931 A JPS62283931 A JP S62283931A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- plasminogen
- treatment
- heat
- aprotinin
- viruses
- Prior art date
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- Granted
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
３、発明の詳細な説明
〔産業上の利用分野〕
本発明は、ヒト血崇及びヒト胎盤由来のプラスミノーゲ
ンの安定化方法に関する。
ンの安定化方法に関する。
〔従来技術・発明が解決しようとする問題点〕プラスミ
ノーゲンは、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等によ
って活性化されてプラスミンとなり、これがフィブリン
を分解して線溶現象を生起するので、ウロキナーゼやス
トレプトキナーゼとともに血栓症の治療の他、広く臨床
応用が可能な医薬品として注目されているが、加熱処理
、凍結乾燥処理などの苛酷な条件下あるいは長期保存す
ることにより失活することが知られている。
ノーゲンは、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ等によ
って活性化されてプラスミンとなり、これがフィブリン
を分解して線溶現象を生起するので、ウロキナーゼやス
トレプトキナーゼとともに血栓症の治療の他、広く臨床
応用が可能な医薬品として注目されているが、加熱処理
、凍結乾燥処理などの苛酷な条件下あるいは長期保存す
ることにより失活することが知られている。
ところで、プラスミノーゲン製剤も他の血液製剤と同様
に、肝炎ウィルス等が混入してくる可能性があり、当該
製剤によるウィルスの伝播を防ぐために、たとえば６０
℃、１０時間の液状加熱処理を施す必要があるが、通常
の方法でこの処理を施すとプラスミノーゲンは大部分失
活する。
に、肝炎ウィルス等が混入してくる可能性があり、当該
製剤によるウィルスの伝播を防ぐために、たとえば６０
℃、１０時間の液状加熱処理を施す必要があるが、通常
の方法でこの処理を施すとプラスミノーゲンは大部分失
活する。
プラスミノーゲンの６０℃、１０時間の加熱処理に成功
した例としてＳｇｏｕｒｉｓ らの酸処理法（Ｊ。
した例としてＳｇｏｕｒｉｓ らの酸処理法（Ｊ。
Ｔ、Ｓｇｏｕｒｉｓ：Ｖｏｗ Ｓａｎｇ、 ５，３５７
（１９６０） ）が知られている。この方法は、低イ
オンン雇度下でｐｌｌを２に低下させ、不純物質を除去
した後、ｐＨ３〜５に修正して６０℃、１０時間の加熱
処理を行うものであるが、この方法で得られるプラスミ
ノーゲン（以下酸処理プラスミノーゲンという）は、中
性ｐＨで不溶性化する欠点が知られているため、医薬品
として用いるには不都合であった。
（１９６０） ）が知られている。この方法は、低イ
オンン雇度下でｐｌｌを２に低下させ、不純物質を除去
した後、ｐＨ３〜５に修正して６０℃、１０時間の加熱
処理を行うものであるが、この方法で得られるプラスミ
ノーゲン（以下酸処理プラスミノーゲンという）は、中
性ｐＨで不溶性化する欠点が知られているため、医薬品
として用いるには不都合であった。
また、酸処理プラスミノーゲンの液状での安定性は非酸
処理プラスミノーゲンのそれと比べて著しく劣るとする
報告（Ｎｏｒｍａ Ａｌｋｚａｅｒｓｉｇ：Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ。
処理プラスミノーゲンのそれと比べて著しく劣るとする
報告（Ｎｏｒｍａ Ａｌｋｚａｅｒｓｉｇ：Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ。
Ｊ、９３，１７１． （１９６４））や、非酸処理プラ
スミノーゲンは、ｐＨ９〜１０のアルカリ側で比較的安
定とする報告（Ｙ、Ａｂｉｋｏ、 Ｍ、 Ｉｗａｓｏｔ
ｏ、 Ｍ、Ｓｉｓ＋ｉｚｕ：Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｓ＋。
スミノーゲンは、ｐＨ９〜１０のアルカリ側で比較的安
定とする報告（Ｙ、Ａｂｉｋｏ、 Ｍ、 Ｉｗａｓｏｔ
ｏ、 Ｍ、Ｓｉｓ＋ｉｚｕ：Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｓ＋。
■（６） 、 ７４３ （１９６８） ］等は知られて
いるが、これらは高々３７℃における安定性を検討した
報告であった・ 本発明の目的は、プラスミノーゲン含有水溶液に夾雑す
るウィルスを不活化するための加熱処理時におけるプラ
スミノーゲンの安定化方法を提供するにある。
いるが、これらは高々３７℃における安定性を検討した
報告であった・ 本発明の目的は、プラスミノーゲン含有水溶液に夾雑す
るウィルスを不活化するための加熱処理時におけるプラ
スミノーゲンの安定化方法を提供するにある。
かかる目的を達成するために本発明者らは種々検討を重
ねた結果、無数にある化合物の中から特定の化合物を選
びだし、しかもその化合物を特定の割合でプラスミノー
ゲン水溶液中に添加すると、加熱処理の苛酷な条件下で
もプラスミノーゲンが安定化されることを見出し、さら
に研究を重ねた結果、本発明を完成した。
ねた結果、無数にある化合物の中から特定の化合物を選
びだし、しかもその化合物を特定の割合でプラスミノー
ゲン水溶液中に添加すると、加熱処理の苛酷な条件下で
もプラスミノーゲンが安定化されることを見出し、さら
に研究を重ねた結果、本発明を完成した。
本発明は、プラスミノーゲン含有水溶液をシュークロー
スおよびアプロチニンの存在下に加熱処理することによ
るヒト血漿由来プラスミノーゲンの加熱処理時の安定化
法に関する。
スおよびアプロチニンの存在下に加熱処理することによ
るヒト血漿由来プラスミノーゲンの加熱処理時の安定化
法に関する。
本発明の方法が適用できるプラスミノーゲンを含有する
水ｔ８液は、特に限定されるものではないが、通常はヒ
ト血漿由来プラスミノーゲンである。
水ｔ８液は、特に限定されるものではないが、通常はヒ
ト血漿由来プラスミノーゲンである。
たとえばヒトの血漿中のフィブリノーゲン、γ−グロブ
リンおよびアルブミンなどの重要な生物学的薬剤の製造
に一般に用いられる血漿蛋白分画法における各種画分の
プラスミノーゲンを含有する水溶液などに適用できる。
リンおよびアルブミンなどの重要な生物学的薬剤の製造
に一般に用いられる血漿蛋白分画法における各種画分の
プラスミノーゲンを含有する水溶液などに適用できる。
また、この水溶液中のプラスミノーゲン精製度にも、特
に限定はなく、たとえば、固定化リジンによるアフィニ
ティークロマトグラフィー処理によって高度情調したも
のでもよく又、コーンの低温アルコール分画法の分画■
＋■あるいは■のように粗精製のものでもよい。従って
、本発明の加熱処理はプラスミノーゲンの分離、精製の
いずれの段階に適用してもよい。
に限定はなく、たとえば、固定化リジンによるアフィニ
ティークロマトグラフィー処理によって高度情調したも
のでもよく又、コーンの低温アルコール分画法の分画■
＋■あるいは■のように粗精製のものでもよい。従って
、本発明の加熱処理はプラスミノーゲンの分離、精製の
いずれの段階に適用してもよい。
本発明で使用されるシェークロース及びアプロチニンは
市販されており、市販品を使用すればよい。
市販されており、市販品を使用すればよい。
本発明方法において、シェークロースはプラスミノーゲ
ン含有水溶液に対して、その最終濃度が０．５ｇ／ａｆ
から飽和濃度、好ましくは０．７ｇ／ａ／以上、より好
ましくはＩｇ／ｄ以上になるように添加される。また、
アプロチニンはプラスミノーゲン含有水溶液に対して、
その最終濃度が１．５ＫＩｔＪ／−以上、好ましくは２
〜５００ＫＩＵ／＋１１７になるように添加される。、
ＫＩＵはカリジノゲナーゼ不活性化物質単位で、１単位
はｐＨ８、室温、２時間でカリジノゲナーゼ２単位の効
力を半減させる量である。
ン含有水溶液に対して、その最終濃度が０．５ｇ／ａｆ
から飽和濃度、好ましくは０．７ｇ／ａ／以上、より好
ましくはＩｇ／ｄ以上になるように添加される。また、
アプロチニンはプラスミノーゲン含有水溶液に対して、
その最終濃度が１．５ＫＩｔＪ／−以上、好ましくは２
〜５００ＫＩＵ／＋１１７になるように添加される。、
ＫＩＵはカリジノゲナーゼ不活性化物質単位で、１単位
はｐＨ８、室温、２時間でカリジノゲナーゼ２単位の効
力を半減させる量である。
本発明で使用される安定化剤は、透析等の処理によって
生理的に好ましい濃度、例えばＯ〜０．２に１ｔＪに調
製してもよい、プラスミノーゲン製剤中に安定化剤をそ
のまま残存させた場合、薬剤の経時安定性を高めるもの
である。
生理的に好ましい濃度、例えばＯ〜０．２に１ｔＪに調
製してもよい、プラスミノーゲン製剤中に安定化剤をそ
のまま残存させた場合、薬剤の経時安定性を高めるもの
である。
加熱処理は、プラスミノーゲンを不活化することなくプ
ラスミノーゲン中に夾雑するウィルス〔たとえば、肝炎
ウィルス、エイズウィルス、水庖性口内炎ウィルス（ｖ
ｅｓｉｃｕｌａｒ ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ
）、チクングニアウイルス（Ｃｈｉｋｕｎｇｕｎｙａ
ｖｉｒｕｓ）−、種痘ウィルス （ｖａｃｃｉｎｉａ）
、エコーウィルス （Ｅｃｈ。
ラスミノーゲン中に夾雑するウィルス〔たとえば、肝炎
ウィルス、エイズウィルス、水庖性口内炎ウィルス（ｖ
ｅｓｉｃｕｌａｒ ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ
）、チクングニアウイルス（Ｃｈｉｋｕｎｇｕｎｙａ
ｖｉｒｕｓ）−、種痘ウィルス （ｖａｃｃｉｎｉａ）
、エコーウィルス （Ｅｃｈ。
ｖｉｒｕｓ）、ムンプスウィルス（Ｍｕｍｐｓ ｖｉｒ
ｕｓ ％単純庖疹ウィルス（Ｈｅｌｐｅｓ ５ｉｐｌｅ
ｘ ｖｉｒｕｓ）など〕を不活化させるに十分な温度及
び時間行われる８通常は５０−１００℃、好ましくは６
０〜７５℃において３〜２４時間、好ましくは１０〜２
０時間実施される。最適には６０℃程度、ｌＯ時間程度
の処理である。
ｕｓ ％単純庖疹ウィルス（Ｈｅｌｐｅｓ ５ｉｐｌｅ
ｘ ｖｉｒｕｓ）など〕を不活化させるに十分な温度及
び時間行われる８通常は５０−１００℃、好ましくは６
０〜７５℃において３〜２４時間、好ましくは１０〜２
０時間実施される。最適には６０℃程度、ｌＯ時間程度
の処理である。
加熱処理時に幇けるプラスミノーゲン含有水溶液のｐＨ
は特に限定されないが、好ましくはｐＨ２〜８、特に好
ましくはｐｉ（６〜８である。
は特に限定されないが、好ましくはｐＨ２〜８、特に好
ましくはｐｉ（６〜８である。
本発明で使用されるサッカロースおよびアプロチニンは
加熱処理時におけるプラスミノーゲンの活性低下を防止
する作用を有するものであり、安定化剤として掻めて優
れたものである。
加熱処理時におけるプラスミノーゲンの活性低下を防止
する作用を有するものであり、安定化剤として掻めて優
れたものである。
本発明の方法は、プラスミノーゲンのウィルス不活化の
だめの加熱処理工程中におけるプラスミノーゲンの安定
化効果を高め、製造工程中におけるプラスミノーゲンの
ｔ置火を最大限防御するものであり、さらに得られた当
該安定他剤含有プラスミノーゲン製剤は、保存安定性に
優れたものであり、プラスミノーゲンの工業的製法とし
てきわめて好ましい方法を提供するものである。
だめの加熱処理工程中におけるプラスミノーゲンの安定
化効果を高め、製造工程中におけるプラスミノーゲンの
ｔ置火を最大限防御するものであり、さらに得られた当
該安定他剤含有プラスミノーゲン製剤は、保存安定性に
優れたものであり、プラスミノーゲンの工業的製法とし
てきわめて好ましい方法を提供するものである。
以下に本発明方法の効果を示す実施例を示す。
しかし本発明は、これらに限定されるものではない。
実験例１
コーンの冷エタノール分画法で得られた画分■＋■をｌ
Ｗ／ｖ％塩化ナトリウム、ＩＷ／Ｖ％グリシン溶液に懸
濁し、少時攪拌した後、遠心分離により上澄を分離した
。この上澄をＤｅｕｔｓｃｈ＋Ｄ、Ｇ。
Ｗ／ｖ％塩化ナトリウム、ＩＷ／Ｖ％グリシン溶液に懸
濁し、少時攪拌した後、遠心分離により上澄を分離した
。この上澄をＤｅｕｔｓｃｈ＋Ｄ、Ｇ。
ら（Ｓｃｉｅｎｃｅ、 １７０．１０９５． （１９７
０） ）の方法に準じ、リジン−セファロースカラムに
注入し、プラスミノーゲンを吸着させ、次いで不純蛍白
を生理食塩溶液で洗浄した後、０．２５ Ｍリジンと０
．９％グリシンとを含む溶媒（ｐＨ７，２）を用いて吸
着したプラスミノーゲンを溶出せしめた。
０） ）の方法に準じ、リジン−セファロースカラムに
注入し、プラスミノーゲンを吸着させ、次いで不純蛍白
を生理食塩溶液で洗浄した後、０．２５ Ｍリジンと０
．９％グリシンとを含む溶媒（ｐＨ７，２）を用いて吸
着したプラスミノーゲンを溶出せしめた。
この精製プラスミノーゲン液に各種安定化試剤を加え、
６０℃、１０時間加熱処理を行い、残存プラスミノーゲ
ンの力価を求めた。
６０℃、１０時間加熱処理を行い、残存プラスミノーゲ
ンの力価を求めた。
プラスミノーゲンの力価は、Ｆｒｉｂｅｒｇｅｒ らの
方法（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、
１２８＋ １９７９ ）に準じ発色合成基１ｓ−２２５
１を用いて測定した。安定他剤無添加、非加熱のプラス
ミノーゲンの活性を１００％として、各種安定化試剤添
加条件下における残存活性を百分率で示すと表１のとお
りであった・ この結果、本発明の方法は、シェークロースの単独添加
より約１．３倍以上の加熱安定化効果を提供するもので
ある。
方法（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ、
１２８＋ １９７９ ）に準じ発色合成基１ｓ−２２５
１を用いて測定した。安定他剤無添加、非加熱のプラス
ミノーゲンの活性を１００％として、各種安定化試剤添
加条件下における残存活性を百分率で示すと表１のとお
りであった・ この結果、本発明の方法は、シェークロースの単独添加
より約１．３倍以上の加熱安定化効果を提供するもので
ある。
（以下余白）
表１ （加熱処理後の残存活性）
手続主甫正書帽発）
昭和６１年７月７日
Claims (1)
- プラスミノーゲン含有水溶液をサッカロース及びアプロ
チニンの存在下に加熱することを特徴とするプラスミノ
ーゲンの加熱処理時の安定化方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61125305A JPH0725696B2 (ja) | 1986-05-29 | 1986-05-29 | プラスミノ−ゲンの安定化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61125305A JPH0725696B2 (ja) | 1986-05-29 | 1986-05-29 | プラスミノ−ゲンの安定化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62283931A true JPS62283931A (ja) | 1987-12-09 |
| JPH0725696B2 JPH0725696B2 (ja) | 1995-03-22 |
Family
ID=14906801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61125305A Expired - Lifetime JPH0725696B2 (ja) | 1986-05-29 | 1986-05-29 | プラスミノ−ゲンの安定化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0725696B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01305036A (ja) * | 1988-05-31 | 1989-12-08 | Green Cross Corp:The | 血漿蛋白成分の加熱処理方法および血漿蛋白成分製剤 |
| WO1994012208A1 (fr) * | 1992-12-01 | 1994-06-09 | The Green Cross Corporation | Procede pour produire une composition contenant du plasminogene |
| EP1189600B1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-09-10 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Grf-containing lyophilized pharmaceutical compositions |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52151711A (en) * | 1976-04-07 | 1977-12-16 | Choay Sa | Aqueous composition with plasminogen activity |
| JPS55145615A (en) * | 1979-04-25 | 1980-11-13 | Behringwerke Ag | Blood coagulation factor and its manufacture |
| JPS56106594A (en) * | 1980-01-25 | 1981-08-24 | Green Cross Corp:The | Stabilizing method of plasminogen |
| JPS56139422A (en) * | 1980-03-05 | 1981-10-30 | Cutter Lab | Sterilized and therapeutically active protein composition |
| JPS5716824A (en) * | 1980-07-03 | 1982-01-28 | Green Cross Corp:The | Plasminogen pharmaceutical and stabilizing method thereof |
-
1986
- 1986-05-29 JP JP61125305A patent/JPH0725696B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS52151711A (en) * | 1976-04-07 | 1977-12-16 | Choay Sa | Aqueous composition with plasminogen activity |
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| JPS56139422A (en) * | 1980-03-05 | 1981-10-30 | Cutter Lab | Sterilized and therapeutically active protein composition |
| JPS5716824A (en) * | 1980-07-03 | 1982-01-28 | Green Cross Corp:The | Plasminogen pharmaceutical and stabilizing method thereof |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01305036A (ja) * | 1988-05-31 | 1989-12-08 | Green Cross Corp:The | 血漿蛋白成分の加熱処理方法および血漿蛋白成分製剤 |
| WO1994012208A1 (fr) * | 1992-12-01 | 1994-06-09 | The Green Cross Corporation | Procede pour produire une composition contenant du plasminogene |
| EP1189600B1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-09-10 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Grf-containing lyophilized pharmaceutical compositions |
| US8431534B2 (en) | 1999-06-30 | 2013-04-30 | Merck Serono Sa | GRF-containing lyophilized pharmaceutical compositions |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0725696B2 (ja) | 1995-03-22 |
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