JPS6228794B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

エルゴリン環系 を基本骨核とする化合物は、驚くべき多彩な生理
活性を持つている。たとえば、Ｄ−８β−カルボ
キシ−６−メチル−９−エルゴレンであるリセル
グ酸のアミドの多くは、貴重な独特の薬理学的性
質を持つている。“エルゴリン”という通称は、
上記の構造に与えられたものであり、リセルグ酸
が関係している９・10位に二重結合を有する化合
物は、９・10−ジデヒドロエルゴリンといわず、
９−エルゴレンと呼ばれる。本明細書中では、特
定の化合物を表わすのに、Ｄ−エルゴリン、Ｄ−
８−エルゴレンあるいはＤ−９−エルゴレンとい
つた名称を用いる。“Ｄ”という表示は、Ｃ−５
の炭素原子がＲの絶対配置を有し、その水素原子
がβ配置（環系平面の上側）を有する構造を指す
ものである。しかし、新規に合成されたエルゴリ
ン類およびエルゴレン類はすべてリセルグ酸やエ
リモクラビンのような天然物と共通の誘導体であ
つて、Ｒの絶対配置を有する“Ｄ系”化合物であ
つて、Ｃ−５の立体構造は変化しないことがわか
り、“Ｄ”という表示は省略されることが多い。
本明細書中に記載されているエルゴリンおよびエ
ルゴレンの化合物は、特に“Ｄ”と表示されてい
なくても、すべてＲの絶対配置を有するものであ
る。薬理活性を有するリセルグ酸アミドの中に
は、天然の分娩促進アルカロイド（エルゴコルニ
ン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴク
リスチン、エルゴシン、エルゴタミン等）、合成
分娩促進剤（メテルジン）、合成幻覚剤（リセル
グ酸ジエチルアミドやLSD）がある。一般にジヒ
ドロエルゴツトアルカロイドとして知られている
Ｄ−６−メチル−８−カルボキシエルゴリンアミ
ド類は、エルゴツトアルカロイド自身に比して低
活性でかつ低毒性の分娩促進剤として知られてい
る。最近、Clemens、Semonsky、Meitesおよび
彼等の協力者達は、多くのエルゴツト関連薬物が
プロラクチン阻害作用を有すること、またそれら
がパーキンソン症候群の治療に有用であることを
発見した。エルゴリン化学の分野における新知見
に関する文献を下に挙げておく。これらは、本発
明の背景となつたものであるが、必らずしも先行
技術にあたるものではない。 Nagasawa and Meites、Proc.Soc.Exp′t′l.
Biol.Med.、135、469（1970）；Lutterbeck et
al、Brit.Med.J.、228、（July24、1971）；
Heuson et al、Europ.J.Cancer、353（1970）；
Coll.Czech.Chem.Commun.、33、577
（1968）；Nature、221、666（1969）；Seda et
al、J.Reprod.Fert.、24、263（1971）；Mantle
and Finn、id、441；Semonsky and co−
workers、Coll.Czech.Chem.Comm.、36、2200
（1971）42、1209（1977）；Schaar and
Clemens、Endocr.、90、285−８（1972）；
Clemens and Schaar、Proc.Soc.Exp.Biol.Med.
、139、659−662（1972）；Bach and
Kornfeld、Tetrahedron Letters、3225
（1974）；Conodi et al、J.Pharm.Pharmac.、
25、409（1973）；Johnson et al、Experentia、
29、763（1973）；Stone、Brain Reserch、72、
1977（1974）；Lieberman et al、J.A.M.A.、
238、2380（1977）；Cassady et al、J.Med.
Chem.、17、300（1974）；Sweeney et al、
Con.Res.35、106（1975）；Fehr et al、Helv.
Chem.Acta、53、2197（1970）；Bernardi et
al、Il Farmaco−Ed.Sci.、30、789（1975）；
Cassady and Floss、Lloydia、40、90（1977）。 また、エルゴリンあるいはリセルグ酸誘導体の
分野で発行された特許としては、次のようなもの
がある（特許番号のみを示すが、すべてU.S.
Patentである）。 3923812；3920664；3901894；3929796；
3944582；3934772；3954988；3957785；
3959288；3966739；3968111；4001242；
4122177；4075213；4075212；3985252；
3904757；4096265；3752888；3752814；
4110339；4054660。 ２−アザエルゴリン類および２−アザ−８（ま
たは９）−エルゴレン類はこれまでに報告された
ことがない。 本発明は、下記の構造を有する２−アザエルゴ
リン類および２−アザ−８（または９）−エルゴ
レン類ならびにそれらの酸付加塩を提供する。 ［式中、Ｒはメチル、エチルまたはプロピル、R¹
はCH₂X（ＸはSCH₃、OCH₃、OHまたはOSO₂−
（C₁−C₃）アルキル）を表わす。点線はいずれか
の位置に二重結合が存在してもよいことを示
す。］ 式で表わされる化合物のうち、下式 ［式中、Ｒはメチル、エチルまたはプロピル、R²
はCH₂X（ＸはOCH₃、OHまたはOSO₂−（C₁−
C₃）アルキル）を表わす。点線はいずれかの位置
に二重結合が存在してもよいことを示す。］ で表わされる化合物および酸付加塩は、 式 （式中、Ｒ、R²および点線の意義は上記の通
り。） で表わされる化合物を、強鉱酸の存在下、亜硝酸
塩または亜硝酸エステルと反応させて、ジアゾニ
ウム塩 （式中、Ｒ、R²および点線の意義は上記の通り。
A^-は強鉱酸のアニオンを表わす。） を生成させ、次いでこのジアゾニウム塩を還元剤
と反応させることによつて製造される。 これら薬理活性を有する化合物（）の酸付加
塩は非毒性酸（実質的に薬物の毒性に寄与しない
アニオンを持つ酸）のみを用いて調製されなけれ
ばならない。化合物（）の酸付加塩には、塩
酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、亜硝酸、亜リン酸等の非毒性無機酸および
脂肪族モノもしくはジカルボン酸、フエニル置換
アルカン酸、ヒドロキシアルカンもしくはアルカ
ンジオイツク酸、芳香族酸、脂肪族もしくは芳香
族スルホン酸等の非毒性有機塩から導かれる塩が
含まれる。従つて、この種の製薬上許容される酸
付加塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜
硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、第一リ
ン酸塩、第二リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン
酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル
酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプ
リン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シ
ユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸
塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
マンデル酸塩、ブチン−１・４−ジオイツク酸
塩、ヘキシン−１・６−ジオイツク酸塩、安息香
酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジ
ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、
ベンゼンスラホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、
クロルベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン
酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプロピオン酸
塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−
ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンス
ルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナ
フタレン−２−スルホン酸塩等が含まれる。 式において、“（C₁−C₃）アルキル”という用
語はメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピ
ルを含む。式において、存在してもよいとされ
ている二重結合が飽和されているときは、本化合
物は２−アザエルゴリンとして命名される。△^８
または△^９に二重結合が存在する場合は、この環
は不飽和となり、それぞれ２−アザ−８−エルゴ
レンまたは２−アザ−９−エルゴレンと命名され
る。 Ｃ−５、Ｃ−８およびＣ−10の３個の光学活性
中心における立体化学は特定されている。すなわ
ち、Ｃ−５の水素はβ、Ｃ−10の水素は（それが
存在するときは）α、そしてＣ−８の置換基
（R′）は（９・10位に二重結合があるとき）βで
ある。８−エルゴレンの場合は、Ｃ−８には１個
の基が存在するのみで、それはＣ−７、Ｃ−８、
Ｃ−９およびＣ−10の炭素で構成される平面上に
あることになる。式で表わされる化合物は、ト
ランス縮合環の２種の可能性のうちの一方、すな
わち５β・10α−異性体である。同様に、Ｃ−８
の置換基は常にβであり、Ｃ−５の水素に対して
シスであり、そしてＣ−10の水素が存在するとき
はそれに対してトランスである。立体化学が特定
され得るのは、後で述べるように、式の化合物
はエルゴリンまたはエルゴレンから合成され、こ
れらはリセルグ酸（５β・８β−カルボキシ−９
−エルゴレン）、ジヒドロリセルグ酸（トランス
−５β・10β・８β−カルボキシエルゴリン）ま
たはエリモクラビン（８−ヒドロキシメチル−ト
ランス−５β・10α−８−エルゴレン）の誘導体
である。これらの原料物質の立体配置は、ここで
用いる合成手段によつては変らず、既り確立され
ていて、“Ｄ”という文字によつて表示される。
従つて、“Ｄ”という表示は、Ｃ−５の水素がβ
であり、Ｃ−10の水素があるときはそれがαであ
ることを示す。 式で表わされる化合物の系統的命名はもつと
複雑である。たとえば、Ｄ−６−メチル−８β−
（メチルチオ）メチル−２−アザエルゴリン（式
において、Ｒ＝CH₃；R′＝CH₂SCH₃；８位お
よび９位の二重結合なし）は、系統的には、
（6aR・９β−トランス）−４・６・6a・７・８・
９・10・10a−オクタヒドロ−７−メチル−９−
〔（メチルチオ）メチル〕インダゾロ〔４・３−
ｆ・ｇ〕キノリンと命名される。インダゾロ
〔４・３−ｆ・ｇ〕キノリン環系の番号は下記の
式に示すとおりである。 式の範囲に含まれる化合物には、次のような
例がある。 Ｄ−６−エチル−８β−メトキシメチル−２−
アザエルゴリン・シユウ酸塩； Ｄ−６−プロピル−８β−（メチルチオ）メチ
ル−２−アザエルゴリン・マレイン酸塩； Ｄ−６−エチル−８β−ヒドロキシメチル−２
−アザ−９−エルゴレン・リン酸塩； Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル）エチル−
Ｄ−６−メチル−２−アザ−９−エルゴレン−８
β−カルボキサミド； 式の化合物の製造は、基本的工程として、エ
ルゴリンまたは８（もしくは９）−エルゴレンの
インドール環系を、ピラゾール環を含む２−アザ
エルゴリンまたは２−アザ−８（もしくは９）−
エルゴレンに変換する工程を含む。この反応は下
記のとおりである。 上記の反応図において、Ｒは前記と同意義であ
り、R²は前記R¹として定義されたもののうち、
酸化もしくは重亜硫酸還元に安定な基を意味す
る。それ故に、R²にはCH₂X（ＸはOCH₃、OHま
たはOSO₂−（C₁−C₃）アルキル）で示される基が
含まれる。HAは強鉱酸を意味する。 上記反応図によれば、式のエルゴリン、８−
エルゴレンまたは９−エルゴレンを、過ヨウ素酸
ナトリウム、過塩素酸ナトリウム、過臭素酸ナト
リウム等の過酸で酸化して６−ケト−７−キノリ
ニルホルムアミド（）とする。置換基Ｒおよび
R²を含めて分子中の残部はこの酸化による影響
を受けない。このホルムアミド（）を酸または
塩基中で加水分解すると式の遊離アミンが得ら
れる。また、式の原料エルゴリンもしくはエル
ゴレンをオゾン分解すると直接７−アミノ−６−
ケトベンゾ〔ｆ〕キノリン（）が得られる。こ
の反応はBelalatti et al、Tetrahedron、33、
1821（1977）がジヒドロリセルグ酸メチルを基質
として実施している。次に、６−ケト−７−アミ
ン（）ジアゾ化して６−ケト−７−ジアゾニウ
ム塩（）を得る。このジアゾ化は標準的方法に
よつて実施され、たとえば亜硝酸ナトリウムと強
鉱酸（たとえば塩酸）を用いて行うことができ
る。亜硝酸ｔ−ブチルもしくはｔ−アシルもこの
反応において同等に用いることができる。このジ
アゾニウム塩（）は、次に還元反応に付してピ
ラゾール環の形成および６−ケト基の脱離を行
う。適切な還元剤には、SO₂、重亜硫酸塩、亜硫
酸塩、錫＋塩酸等が含まれる。この反応の生成物
は、先に述べた種々の置換基を有する２−アザエ
ルゴリンまたは２−アザ−８（もしくは９）−エ
ルゴレンである。このアザ化合物（）は、次い
で上記の操作では製造できない目的物質（）に
変換される。殊に８β−（メチルチオメチル）誘
導体は、CH₃SCH₂基が過酸もしくはオゾンによ
る酸化過程で変化するので、前述の環開裂および
閉環終了後に形成されなければならない。メチル
チオメチル基は、R²で表わされ、酸化工程で変
化しない基、たとえばメシルオキシメチル基の置
換反応によつて形成され得る。 式の原料物質は、リセルグ酸誘導体（Ｒがメ
チル、R²がエトキシカルボニル、△^９）、ジヒド
ロリセルグ酸誘導体（Ｒがメチル、R²がメトキ
シカルボニル、点線の二重結合は飽和）またはエ
リモクラビン誘導体（Ｒがメチル、R²がヒドキ
シメチル、△^８）である。これらの原料物質は、
R²で表わされる他の置換基を形成するためにさ
らに修飾されてもよい。さらに、Ｎ−６位のメチ
ル基は常法によつてエチルやプロピルに変換され
てもよい。 以下に、Ｃ−８またはＮ−６における種々の置
換基変換について述べるが、これらは反応図に
示した酸化的開環または還元的閉環の前後いずれ
で行われてもよい。ただし、先に述べたようにメ
チルチオメチル基は、既に２−アザ基を持つてい
るものについて導入されなければならない。先ず
リセルグ酸またはジヒドロリセルグ酸の低級アル
キルエステルを原料とし、これをテトラヒドロフ
ラン中室温で水素化アルミニウムリチウムのよう
な水素化金属還元剤で還元すると８β−ヒドロキ
シメチル基が形成される。使用し得る他の水素化
金属還元剤には、水素化トリメトキシアルミニウ
ムリチウムあるいは水素化ホウ素ナトリウムと塩
化アルミニウムの組合せが含まれる。ジエチルエ
ーテルもこの反応に適した溶媒である。次に、８
β−ヒドロキシメチル基をメシルクロリド、トシ
ルクロリドまたはベンゼンスルホニルクロリドで
エステル化すると８β−メシルオキシメチル、ト
シルオキシメチルまたはベンゼンスルホニルオキ
シメチル誘導体が得られる。これらのスルホン酸
エステル基は優れた脱離基であつて、メチルメル
カプタンのナトリウム塩、ナトリウムメチラート
またはメタンスルホン酸ナトリウムとの反応で容
易に置換され、対応するメチルチオメチル、メト
キシメチルまたはメチルスルホニルメチル誘導体
を与える。また、８β−ヒドロキシメチルエルゴ
リンまたは９−エルゴレンのヒドロキシ基は、塩
化チオニル、三臭化リン等を用いて塩素または臭
素に置換され、対応するクロルメチルまたはブロ
ムメチル誘導体に導かれる。これらのハロゲンも
また優れた脱離基であつてナトリウム塩を用いて
上記のいずれの基にも変換できるし、青酸ナトリ
ウムを作用させると対応するシアノメチル誘導体
が得られる。 すべての容易に利用できる原料物質およびその
変換成績体が持つている６−メチル基は脱離可能
であり、エチル基およびプロピル基によつて置換
され得る（米国特許第3920664号の実施例８の方
法による）。この方法によるときは、たとえばＤ
−６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−９−エ
ルゴレンをブロムシアン単独と、より好ましくは
不活性溶媒中で反応させて、対応する６−シアノ
誘導体を得る。この反応に適した不活性溶媒に
は、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、
エチレンジクロリド等のハロゲン化炭化水素、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
およびDMA、DMF、DMSO等の極性溶媒が含ま
れる。反応温度は重要でなく、常温から使用溶媒
の沸点に至る範囲の温度が利用できる。Ｎ−シア
ノ基は、たとえば酢酸中亜鉛末による還元によつ
て容易に脱離され、Ｎ−６位に第２級アミン（Ｎ
−Ｈ）を生じる。Ｎ−シアノ基の亜鉛−酢酸開裂
は、通常容媒の沸点付近（100〜120℃）で実施さ
れる。シアノ基の開裂は、酸性もしくは塩基性の
加水分解でも達成できる。さらに、亜鉛酢酸の代
りに他の還元剤、たとえばラネーニツケルと水素
を用いることもできる。また、Ｎ−メチル基は、
９−エルゴレンの場合、クロルギ酸メチル、クロ
ルギ酸フエニル、クロルギ酸ベンジル、クロルギ
酸トリクロルエチル等のクロルギ酸エステルと反
応させることによつて脱離され、中間体としてカ
ルバメートを与える。後者を分解して、目的とす
る６−ノル第２級アミンを得ることができる。 この第２級アミンのアルキル化は、エチルもし
くはプロピルハライドまたはトシレート等を用い
て、不活性溶媒中、好ましくはDMA、DMF、ア
セトニトリル、ニトロメタン等の極性溶媒中、20
〜50℃で実施される。酸結合剤として反応混液中
に存在させるのに適した塩基としては、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム等の不溶性無機塩基、第３級アミ
ン、特にピリジンのような芳香族第３級アミン等
の可溶性塩を存在させてもよい。 また、Ｎ−６の脱メチルによつて得た第３級ア
ミンは、第３級アミンの存在下に常温でアセチル
クロリドまたはプロピオニルクロリドでアシル化
されてもよく、対応するアミドを得る。Ｎ−６の
アミド基を、水素化アルミニウムリチウムのよう
な水素化金属還元剤でTHF中室温で還元すると
（ジヒドロリセルグ酸メチルのようにＣ−８位に
エステル基があるときは、これも同時に還元され
る）、対応するＤ−６−エチル（またはプロピ
ル）−８β−ヒドロキシメチルエルゴリンを与え
る。もしＣ−８位に置換基が存在し、これが還元
剤と望ましくない反応をするおそれがあるとき
は、保護基を用いてもよい。 上記のエルゴリン化合物は、ジヒドロリセルグ
酸からだけでなく、エリモクラビンから製造する
こともできる。△^８の二重結合を還元することに
よつて、Ｄ−６−メチル−８β−ヒドロキシメチ
ルエルゴリンが得られる。この場合も、Ｎ−６の
メチルをエチルやプロピルで置換し、さらにＣ−
８のヒドロキシメチルを、中間のメシルエステル
を経由してメトキシメチル、メチルスルホニルメ
チルまたはメチルメルカプトメチルに変換するた
めに同様の反応が上に述べたとおりに実施され得
る。 エリモクラビンを用いてＣ−８の変換を行う場
合は、このヒドロキシメチル基のヒドロキシはア
リル型ヒドロキシであるため、塩素で置換する方
法が可能である。アリル型塩素は、それ自体容易
にメトキシ、メチルスルホニルまたはメチルメル
カプトで置換され、式において△^９二重結合が
存在し、R¹がCH₂Xであり、ＸがSCH₃、OCH₃ま
たはSO₂CH₃である化合物を生成する。エリモク
ラビンまたは２−アザエリモクラビンのアリル型
ヒドロキシのための塩素化剤としては、トリフエ
ニルホスフインと四塩化炭素の組合せが好まし
い。HCl、HBr、ジエチルエーテル・ハイドロク
ロリド、三ハロゲン化リン、オキシハロゲン化リ
ン等のハロゲン化剤も使用できるが、強いハロゲ
ン化剤と用いるときは、不要の副反応を避けるた
めに反応条件の選択に注意が必要である。 本発明は、下記の実施例によりさらに説明され
る。 実施例 １ Ｄ−６−プロピル−８β−メトキシメチル−２
−アザエルゴリンの製造 Ｄ−プロピル−８β−メトキシメチルエルゴリ
ン・メタンスルホン酸塩1.9ｇをメタノール50ml
と水50mlに溶かし、この溶液を過ヨウ素酸ナトリ
ウム2.14ｇを含む水200mlの溶液に加え、約2.25
時間撹拌した。次いで重炭酸ナトリウム水で稀釈
し、このアルカリ性溶液をクロロホルムで充分抽
出した。クロロホルム抽出液を合併し、飽和食塩
水で洗い、乾燥し、クロロホルムを減圧留去し
て、生成したＮ−〔１・2a・３・４・4a・５・
６・10bα・オクタヒドロ−２β−（メトキシメ
チル）−６−オキソ−４−プロピルベンゾ〔ｆ〕
キノリン−７−イル〕ホルムアミドからなる残渣
を得た。これをフロリシル35ｇ上でクロマトグラ
フし、クロロホルムを主溶媒とし、メタノール含
量を１％から２％に増量しながら溶出した。
TLCにより目的物が含まれていることが示され
たフラクシヨンを合併し、減圧下に蒸発させた。
得られたベンゾキノリン遊離塩基をエーテルに溶
かし、マレイン酸のエーテル溶液を加えてマレイ
ン酸塩とした。これをメタノール−エーテルから
再結晶して、Ｎ−〔１・2a・３・４・4a・５・
６・10bα−オクタヒドロ−２β−（メトキシメ
チル）−６−オキソ−４−プロピルベンゾ〔ｆ〕
キノリン−７−イル〕ホルムアミド・マレイン酸
塩1.10ｇを得た。融点172〜173℃。 元素分析 計算値：Ｃ、61.87；Ｈ、6.77；Ｎ、6.27 実験値：Ｃ、61.62；Ｈ、6.91；Ｎ、6.21 このマレイン酸塩840mgをメタノール100mlに溶
かし、10％水酸化ナトリウム水溶液100mlを加え
た。この加水分解混液を常温で0.5時間撹拌し、
水でうすめた。このアルカリ性水溶液を数回クロ
ロホルムで抽出し、抽出液を合併し、飽和食塩水
で洗い、乾燥し、クロロホルムを留去して、２β
−（メトキシメチル）−４−プロピル−６−オキソ
−７−アミノ−１・2a・３・４・4a・５・６・
10ba−オクタヒドロベンゾ〔ｆ〕キノリン0.62ｇ
を得た。メタノールから再結晶したものは、融点
81〜88℃を示した。 この結晶性アミノケトン（２ｍmol）を水10ml
と12N塩酸10mlの混液に溶かし、０〜５℃に冷却
した。これに、亜硝酸ナトリウム150mgを水５ml
に溶かした溶液を滴下した。このジアゾ化溶液
を、二酸化イオウを飽和させた７％亜硫酸水50ml
に滴下し、この間温度を０〜５℃に保つた。反応
中、二酸化イオウガスを反応液に吹き込んだ。室
温に16.5時間放置した後、濃水酸化ナトリウム水
溶液で塩基性とした。このアルカリ性溶液を数回
クロロホルム−イソプロパノール混液で抽出し
た。有機抽出液を合併し、飽和食塩水で洗い、乾
燥し、溶媒を留去して、Ｄ−６−プロピル−８β
−メトキシメチル−２−アザエルゴリンを残渣と
して得た。これをクロロホルムに溶かし、フロリ
シル30ｇを用い、クロロホルムを主溶媒とし、メ
タノール含量を２％から３％に増大しながら溶出
するクロマトグラフイーを行つた。TCLによ
り、求める２−アザエルゴリンが含まれることが
示されたフラクシヨンを合併し、融点256〜258℃
（分解）のＤ−６−プロピル−８β−メトキシメ
チル−２−アザエルゴリン560mgを得た。対応す
るメタンスルホン酸塩は、エーテル−メタノール
から再結晶すると、融点257〜259℃（分解）を示
した。 元素分析 計算値：
Ｃ、57.70；Ｈ、7.39；Ｎ、10.62；Ｓ、8.11 実験値：
Ｃ、57.61；Ｈ、7.23；Ｎ、10.46；Ｓ、8.09 同様にして、リセルグ酸メチルを過ヨウ素酸ナ
トリウムで酸化して、対応する２β−メトキシカ
ルボニル−４−メチル−６−オキソ−７−ホルム
アミド−２・３・４・4a・５・６−ヘキサヒドロ
ベンゾ〔ｆ〕キノリンを得た。本品はメタノール
より再結晶すると融点300℃以上を示し、IRスペ
クトルおよび他の物理的測定結果は上記の求める
構造を支持した。加水分解してホルミルを除去
し、ジアゾ化し、ジアゾニウム塩を亜硫酸で還元
してＤ−６−メチル−８β−メトキシカルボニル
−２−アザ−９−エルゴレンを得た。 同様にして、エルゴノビン・マレイン酸塩を酸
化してＮ−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２・３・４・4a・５・６−ヘキサヒドロ−
４−メチル−６−オキソ−１−ホルムアミドベン
ゾ〔ｆ〕キノリン−２β−イルカルボキサミドを
得た。ホルミルを除き、生成したアミンをジアゾ
化し、ジアゾニウム塩を亜硫酸で還元して、Ｎ−
（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−６−メチ
ル−２−アザ−９−エルゴレニル−８β−イルカ
ルボキサミドを得た。 実施例 ２ Ｄ−アザエリモクラビン（Ｄ−６−メチル−８
β−ヒドロキシメチル−２−アザ−８−エルゴ
レン）の製造 実施例１の操作に従つて、エリモクラビン・メ
タンスルホン酸塩2.1ｇと水50mlを、過ヨウ素酸
ナトリウム2.6ｇを水200mlに溶かした溶液に加え
た。生成物の単離精製も実施例１に従つて行い、
粗生成物はフロリシルを用い、クロロホルム中に
含まれるメタノールの含量を２％から５％に増加
させながら溶出した。生成した３・４・4a・５・
６・10bα−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシメチ
ル−４−メチル−６−オキソ−７−ホルムアミド
ベンゾ〔ｆ〕キノリンが含まれることが示された
フラクシヨンを合併し、溶媒を減圧留去した。残
渣を少量のメタノールを含むエーテルから再結晶
して、融点142〜144℃（分解）の３・４・4a・
５・６・10bα−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ
メチル−４−メチル−６−オキソ−７−ホルムア
ミドベンゾ〔ｆ〕キノリンを得た。 元素分析 計算値：Ｃ、67.12；Ｈ、6.34；Ｎ、9.78 実験値：Ｃ、66.91；Ｈ、6.27；Ｎ、9.64 さらに実施例１の操作に従つて、上記ホルムア
ミド誘導体１ｇをメタノール50mlに溶かし、10％
水酸化ナトリウム水溶液50mlを加えた。この加水
分解によつて生成した７−アミノ化合物を実施例
１の操作によつて単離した。得量0.70ｇ。このア
ミノ化合物（３・４・4a・５・６・10bα−ヘキ
サヒドロ−２−ヒドロキシメチル−６−オキソ−
７−アミノ−４−メチルベンゾ〔ｆ〕キノリン）
を6N塩酸20mlに溶かした。この酸性溶液を氷水
浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム190mgを水５mlに
溶かした溶液を滴下した。この反応で生成した７
−ジアゾニウムクロリドを含む溶液を、０〜５℃
で二酸化イオウを飽和させた7N亜硫酸50ml中に
徐々に加えた。この添加中およびその後の15分
間、二酸化イオウガスを吹きこんだ。反応混液を
室温に一夜放置し、14N水酸化アンモニウム水溶
液で塩基性とした。この反応で生成した２−アザ
エリモクラビンをクロロホルム−イソプロパノー
ル混液で数回抽出し、抽出液を合併し、飽和食塩
水で洗い、乾燥し、溶媒を留去して、２−アザエ
リモクラビンを含む残渣を得た。フロリシル30ｇ
上でクロマトグラフし、メタノール含有クロロホ
ルム（メタノール含量を２％から10％に増量させ
ながら）で溶出した。TLCにより目的とする２
−アザエリモクラビンを含むことが示されたフラ
クシヨンを合併した。この遊離塩基をエタノール
に溶かし、当量のエタノール性塩酸を加えて塩酸
塩を製造した。２−アザエリモクラビン・塩酸塩
は、約280℃で分解を伴つて熔融した。 元素分析 計算値：
Ｃ、61.75；Ｈ、6.22；Ｎ、14.40；Cl、12.15 実験値：
Ｃ、61.59；Ｈ、6.19；Ｎ、14.20；Cl、11.97 こうして得た２−アザエリモクラビンは、その
ヒドロキシメチル基をピリジン中塩化チオニルと
反応させて、Ｄ−６−メチル−８−クロルメチル
−２−アザ−８−エルゴレンを生成させることに
よつて活性な薬物に変換し得る。かくして得たク
ロリドを、メチルメルカプタン・ナトリウム塩、
ナトリウムメチラートなどと反応させて、対応す
る化合物、すなわち、式においてＲがメチルで
あり、R¹がCH₃SCH₂−、CH₃OCH₂−である化合
物を得る。 実施例 ３ Ｄ−６−メチル−８β−メチルチオメチル−２
−アザエルゴリンの製造 Ｄ−６−メチル−８−メシルオキシメチルエル
ゴリン（米国特許第3920664号の実施例６に記載
した製法で製造したもの）１ｇとメタンスルホン
酸0.2mlをメタノール50mlに溶かし、この溶液
を、過ヨウ素酸ナトリウム1.3ｇを含む水100ml中
に加えた。この酸化反応混液を常温で2.75時間撹
拌した。この後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
稀釈し、このアルカリ性溶液をクロロホルムで数
回抽出した。クロロホルム抽出液を合併し、飽和
食塩水で洗浄し、乾燥した。溶媒を減圧濃縮し
て、上記反応で生成したＮ−〔１・２・３・４・
4a・５・６・10bα−オクタヒドロ−２β−（メ
シルオキシメチル）−６−オキソ−４−メチルベ
ンゾ〔ｆ〕キノリン−７−イル〕ホルムアミドか
らなる残渣を得た。これをフロリシル35ｇ上でク
ロマトグラフし、メタノール含有クロロホルム
（メタノール含量を１％から５％に増量しなが
ら）溶出した。TCLにより所望の化合物を含む
ことが確認されたフラクシヨンを合併し、減圧下
に溶媒を除去した。かくして得られたＮ−〔１・
２・３・４・4a・５・６・10bα−オクタヒドロ
−２β−（メシルオキシメチル）−４−メチル−６
−オキソベンゾ〔ｆ〕キノリン−７−イル〕ホル
ムアミドは、エーテルから結晶化した。融点145
〜146℃。 元素分析 計算値：
Ｃ、55.72；Ｈ、6.05；Ｎ、7.64；S8.75 実験値：
Ｃ、55.78；H6.16；Ｎ、7.46；Ｓ、8.72 Ｎ−〔１・２・３・４・4a・５・６・10bα−
オクタヒドロキシメチル）−４−メチル−６−オ
キシベンゾ〔ｆ〕キノリン−７−イル〕ホルムア
ミド815mgをメタノール50mlに懸濁し、10％水酸
化ナトリウム水溶液50mlを加えた。この加水分解
混合物を窒素気流中室温で1.75時間撹拌した。反
応液を水で稀釈し、クロロホルムで数回抽出し
た。クロロホルム抽出液を合併し、飽和食塩水で
洗い、乾燥した。クロロホルムを留去して、２β
−メシルオキシメチル−４−メチルオキソ−７−
アミノ−１・２・３・４・4a・５・６・10bα−
オクタヒドロベンゾ〔ｆ〕キノリンの残渣650mg
を得た。この化合物エーテルから結晶化し、融点
139〜140℃を示した。 元素分析 計算値：
Ｃ、56.79；Ｈ、6.55；Ｎ、8.28；Ｓ、9.47 実験値：
Ｃ、56.74；Ｈ、6.44；Ｎ、8.12；Ｓ、9.21 ２β−（メシルオキシメチル）−４−メチル−６
−オキソ−７−アミノ−１・２・３・４・4a・
５・６・10bα−オクタヒドロベンゾ〔ｆ〕キノ
リン2.6ｇを、水25mlと12N塩酸25mlの混液に溶
解した。この酸性溶液を氷水浴で冷却し、亜硝酸
ナトリウム570mgを水15mlに溶かした溶液を滴下
した。亜硝酸ナトリウムの添加後、この溶液を数
回に分けて、速やかに、二酸化イオウを飽和した
７％亜硫酸125ml中に、５〜７℃で加えた。この
添加中およびその後の15分間二酸化イオウガスを
反応混液中に吹きこんだ。反応混液を常温に24時
間放置した後氷に注いだ。この酸性溶液を10％水
酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、クロロホル
ム−イソプロパノール混液で数回抽出した。有機
抽出液を合併し、飽和食塩水で洗い、乾燥した。
溶媒を留去すると、Ｄ−６−メチル−８β−メシ
ルオキシメチル−２−アザエルゴリンからなる残
渣を得た。本品は、メタノールから再結晶する
と、融点183〜185℃（分解）を示した。 元素分析 計算値：
Ｃ、57.29；Ｈ、6.31；Ｎ、12.53；Ｓ、9.56 実験値：
Ｃ、57.35；Ｈ、6.33；Ｎ、12.25；Ｓ、9.35 メチルメルカプタン1.5ｇをジメチルホルムア
ミド100mlに溶かし、この溶液を氷水浴で冷却し
た。1.5ｇの水素化ナトリウム（50％油性懸濁液
として）を少しずつ加えた。水素化ナトリウムの
添加後、Ｄ−６−メチル−８β−メルオキシメチ
ル−２−アザエルゴリン１ｇをDMF50mlに溶か
した溶液を数回に分けて速やかに加え、冷却浴を
除いて常温で1.75時間撹拌した。反応混液を水で
稀釈し、酢酸エチルで数回抽出した。抽出液を合
併し、飽和食塩水で洗い、次いで乾燥した。溶媒
を留去して、生成物Ｄ−６−メチル−８β−（メ
チルチオメチル）−２−アザエルゴリンを残渣と
して得た。このものをフロリシル上でクロマトグ
ラフし、クロロホルムを主溶媒とし、メタノール
含量を０から３％に増量しながら溶出した。
TLCにより、所望の化合物が含まれていること
が示されたフラクシヨンを合併し、溶媒を留去し
て、融点218〜221℃（分解）のＤ−６−メチル−
８β−（メチルチオメチル）−２−アザエルゴリン
を得た。この遊離塩基を熱メタノール10mlに給懸
濁し、メタンスルホン酸0.15mlを含むメタノール
５mlを加え、この混液を加熱して溶解させ、次い
で室温まで冷却し、Ｄ−６−メチル−８β−（メ
チルチオメチル）−２−アザエルゴリン・メタン
スルホン酸塩を得た。融点約290℃（分解）。収率
90％。 元素分析 計算値：
Ｃ、53.24；Ｈ、6.57；Ｎ、10.96；Ｓ、16.72 実験値：
Ｃ、53.44；Ｈ、6.59；Ｎ、10.68；Ｓ、16.66 前述のとおり、式の化合物は神経弛緩剤
（neuroleptic agents）としての有用性を有す
る。この活性は、Ｄ−アンフエタミンおよびＬ−
DOPAの投与によつてマウスに生じる突発的定型
跳躍（explosive stereotyped jumping）の徴候
を、上記化合物が阻止する能力を有することによ
つて証明される。この試験では、マウスにＤ−ア
ンフエタミン３mg／Kgを腹腔内注射する。その15
分後に、生理食塩水を皮下注射し、さらにＬ−
DOPA300mg／Kgを腹腔内注射する。Ｌ−DOPA
の注射の10分後から、跳躍の回数を30分間数え
る。神経弛緩作用の試験をする場合は、上記のプ
ロトコールにおける生理食塩水の代りに、種々の
量の薬物を注射する。下表には、式の化合物の
跳躍阻止効果が示されている。表中、第１欄は化
合物名、第２欄は投与量、第３欄は総跳躍回数、
第４欄はマウス当りの平均跳躍回数±標準誤差、
第５欄は跳躍阻止率である。 既知の神経弛緩剤であるハロペリドールは、同
一試験において、0.3mg／Kgの投与で70％の阻止
率を、１mg／Kgの投与で82％の阻止率を示す。

【表】 式中の化合物を神経弛緩剤として使用するに
際しては、エルゴリン、８−エルゴレン、９−エ
ルゴレンまたは製薬的に許容される酸を用いて形
成したこれらの塩を、対象者に投与する。経口投
与が用いられてもよい。非経口的投与を用いる場
合には、適当な製剤型を用いて皮下注射するのが
好ましい。腹腔内、筋肉内あるいは静脈内といつ
た他の非経口投与も同等に有効である。筋肉内ま
たは静脈内投与には、特に水溶性の製薬上許容さ
れる塩が用いられる。経口投与用には、式の化
合物を、遊離塩基または塩のいずれかの形で標準
的な医薬補助剤と混和し、はめこみ式ゼラチンカ
プセルに充填するかまたは打錠する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、Ｒはメチル、エチルまたはプロピル、R¹
   はCH₂X（ＸはSCH₃、OCH₃、OHまたはOSO₂−
   （C₁−C₃）アルキル）を表わす。点線はいずれか
   の位置に二重結合が存在してもよいことを示
   す。］で表わされる化合物およびその酸付加塩。 ２ R¹がCH₂X（ＸはOHまたはOSO₂（C₁−C₃）
   アルキル）である特許請求の範囲１の化合物。 ３ R¹がCH₂X（ＸはSCH₃またはOCH₃）であ
   り、かつ酸付加塩が製薬上許容できる酸によつて
   形成されたものである特許請求の範囲１の化合
   物。 ４ Ｄ−６−メチル−８β−（メチルチオメチ
   ル）−２−アザエルゴリンである特許請求の範囲
   １の化合物。 ５ Ｄ−６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−
   ２−アザ−８−エルゴレンである特許請求の範囲
   １の化合物。 ６ Ｄ−６−プロピル−８β−メトキシメチル−
   ２−アザエレゴリンである特許請求の範囲１の化
   合物。 ７ 一般式 ［式中、Ｒは、メチル、エチルまたはプロピル、
   R²はCH₂X（ＸはOCH₃、OHまたはOSO₂−（C₁−
   C₃）アルキル）を表わす。点線はいずれかの位置
   に二重結合が存在してもよいことを示す。］で表
   わされる化合物を、強鉱酸の存在下、亜硝酸塩ま
   たは亜硝酸エステルと反応させて、 一般式 ［式中、Ｒ、R²および点線の意義は上記の通りで
   あり、A^-は強鉱酸のアニオンを表わす。］ で表わされるジアゾニウム塩を生成させ、次い
   で、このジアゾニウム塩を環元剤と反応させるこ
   とを特徴とする 一般式 ［式中、Ｒ、R²および点線の意義は上記の通りで
   ある。］ で表わされる化合物およびその酸付加塩の製造
   法。