JPS62292788A - 置換アミノアルカノイルアミノアルキルホスホネ−トアンギオテンシン変換酵素抑制剤 - Google Patents

置換アミノアルカノイルアミノアルキルホスホネ−トアンギオテンシン変換酵素抑制剤

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JPS62292788A
JPS62292788A JP62147813A JP14781387A JPS62292788A JP S62292788 A JPS62292788 A JP S62292788A JP 62147813 A JP62147813 A JP 62147813A JP 14781387 A JP14781387 A JP 14781387A JP S62292788 A JPS62292788 A JP S62292788A
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メラニー・ジェーン・ルーツ
ドナルド・スティーブン・カラニュースキー
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ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換アミノアルカノイルアミ／アルキルホスホ
ネートアンギオテンシン変換酵素抑制剤、更に詳しくは
、そのアンギオテンシン変換８抑制活性に基づき血圧降
下剤として有用であり、また後述の定義におけるＸの種
類に応じてそのエンケファリナーゼ（ｅｎｋｅｐｈａｌ
　１ｎａｓｅ　）抑制活性に基づき鎮痛剤としても有用
である新規な置換アミノアルカ／イルアミ／アルキルホ
スホネート置換アミノ酸またはイミノ酸化合物およびこ
れらの塩類に関する。
従来技術 カラ１ユースキー（ｋａｒａｎｅｗｓｋｙ　）　　らの
米国特許第４４５２７９０号に、式： ％式％ （式中、Ｒ１はアルキル、置換アルキレンまたは−ＣＨ
−ＮＨ−Ｃ−Ｒ２ｏ） ■ で示されるアンギオテンシン変換酵素抑制剤か開示され
ている。
またカラニュースキーらの米国特許第４５５５５０６号
にも、式： （式中、Ｒ１は水素、アルキル、置換アルキノペアリー
ル、アラルキル、またはヘテロアルキレン）で示される
アンギオテンシン変換酵素抑制剤か開示されている。
発明の構成と効果 本発明に係る新規置換アミノアルカノイルアミノアルキ
ルホスホネート置換アミノまたはイミノ酸類は、下記式
〔Ｉ〕で示され、その塩類も包含される。
Ｒ４Ｒ２０Ｒ３ 〔式中、Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低
級アルキル、−（ＣＨ２）　、　−Ｃｔ、−（ＣＨ２）
ｒ−Ｂｒ、−（ＣＨ２）ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ
２）ｒ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）、　−５Ｈ１−（ＣＨ２
）ｒ−８−低級アルキル、−（ＣＨ２）、−ＮＨ−Ｃ−
低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ−Ｃ−（ＣＨ２）
ｍ−シクロアルキル、ｎは０または１； または−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２； Ｒ３は水素、低級アルキル、アルカリ金属塩イオン、ア
ルカリ土類金属塩イオンまたは○ ＣＨ−０−Ｃ−ＲＨ３； Ｒ２４はＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ−Ｒ２５、−ＮＨ−Ｃ−０
−Ｒ２６Ｒ２６は低級アルキル、−（ＣＨ，ｅ、−シク
ロアルキル、Ｒ２７は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２
）ｍ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）、、（（す、また
はＲ２８は低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアル
キル、Ｒ２□とＲ２８はそれらが結合するＮ原子と合し
て、式： ｍはＯまたは１〜４の整数。
ｒは１〜７の整数； ｑは１〜４の整数； Ｘは式： ％式％ で示されるアミノ酸基またはイミノ酸基あるいはエステ
ル基； Ｒ７ハ水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキ置換１
−もしくは２−ナフチル、−（ＣＨ２）ｍ−シフ○ で示される置換１−もしくは２−ナフチルオキシ、−８
−低級アルキル、−３−（ＣＨ２）ユ「（臣〉　、で示
される１−もしくは２−ナフチルチオ、−もしくは２−
ナフチルチオ； で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、−もしく
は２−ナフチルオキシ、−８−低級アルで示される置換
１−もしくは２−ナフチルチオ；ＲＩＯはハロゲンまた
はＹ−Ｒ１６； Ｒ１１、’１□、Ｒ０２および肴２　はそれぞれ個別に
水素または低級アルキル、もしくはＲ’１□、Ｒ０２お
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまた
はフェニルメチル； Ｒ５は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低
級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒド
ロキシ； ｐは１．２または３（但しＲ１３とＲ５のいずれかがメ
チル、メトキシ、クロロ、ブロモまたはフルオロである
場合、ｐは１より大）； Ｒ１５は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；Ｙは
酸素または硫黄； Ｒユ６は炭素数１〜４の低級アルキル、もしくは２個の
Ｒ１６が合して構成される非置換５もしくは６員環式基
、あるいは１個ないしそれ以上の環形成炭素原子が低級
アルキル（炭素数１〜４）置換基またはジ低級アルキル
（炭素数１〜４）置換基を有する置換５もしくは６員環
式基；Ｒ１７は水素、低級アルキル、シクロアルキルま
たはフェニル。
Ｒ１８は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはフ
ェニル； Ｒ２１は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）（（リ−（
ＣＨ２）８ｇす←０Ｈ１−（ＣＨ２）、−０Ｈ１Ｒ２２
は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル； Ｒ２３は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル；および Ｒ６は水Ｌ　低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル
、アルカリ金属塩イオン、アルカリ土類金属塩イオン、 −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１８または−（ＣＨ２）２　Ｓ　ｉ
　（ＣＨ３）３　　を表わす〕 本発明は、その最も広い観点において、前記置換アミノ
およびイミノ酸並びにエステル化合物〔■〕、化合物〔
工〕を含む組成物、化合物〔Ｉ〕を薬剤として使用する
方法に関連する。
式ｍ中、種々の記号の定義に用いた用語はそれぞれ次の
意義を有する。
低級アルキルは炭素数７を越えない直鎖もしくは分枝鎖
基を包含し、特に炭素数４を越えない低級アルキルが好
ましく、メチルおよびエチルが最も好ましい。同様に、
低級アルコキシおよび低級アルキルチオは酸素または硫
黄に結合した前記のような低級アルキルを包含する。
シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和炭化水素ペンチル
およびシクロヘキシルが最も好ましい。
ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロヲ包含する。
結合し得るすべての環形成炭素原子に結合し得ることを
表す。
本発明化合物ＣＩ）は以下の手順で製造することができ
る。
Ｒ２４が−ＮＨ−Ｃ−Ｒ２５のとき、式：（式中、Ｒ３
はメチルなどのエステル基およびＸ中のＲ６はメチル、
エチルなどのエステル基）のホスフィニル化合物をトリ
エチルアミンの存在のアシルα−アミノ酸とカップリン
グさせる。この反応はジシクロへキシルカルボジイミド
あるいはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング
剤の存在下で行うか、または上記アミノ酸［ｆｆ１）を
混合無水物（たとえば塩化ピパロイルを使用）、ｐ−ニ
トロフェノールなどの活性化エステル、もしくは酸クロ
リドなどの活性体に変換することにより行う。Ｒ３およ
びＲ６エステル基を通常の方法で脱離しで、所望の本発
明ジ酸化合物（Ｉ）を得る。
ｎがＯであるホスフィニル化合物［１１）は、以下の如
くしで製造することができる。すなわち、式： （式中、Ｐｒｏｔはベンジルオキシカルボニルなどのア
ミノ保護基） の亜ホスホン酸化合物を式： （式中、Ｘ中のＲ６はベンジルなどの容易に脱離しつる
エステル保護基） のヒドロキシアルカノイルアミノまたはイミノ酸エステ
ルとカップリングさせる。この反応は、ジシクロへキシ
ルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンなどの
カップリング剤の存在下で行うのが好ましい。得られる
亜ホスホン酸モノエステルをメタ過沃素酸ナトリウムで
酸化しで、式：のホスフィニル中間体を得る。
次いでこの中間体〔■〕に対し、Ｒ６エステル基がメチ
ルまたはベンジルの場合、水酸化リチウムを用いで処理
し、Ｒ６エステル基を脱離することができる。次にジ酸
をジアゾメタンで処理して、Ｒ３およびＲ６が共にメチ
ルであるジメチルエステルに変換し、そしてたとえばＰ
ｒｏｔ基がベンジルオキシカルボニルのとき水素添加に
より該Ｐｒｏｔ基を脱離することにより、所望の化合物
ＣＩ［］を得ることができる。
ｎが１であるホスフィニル化合物（ＩＩ）は、以下の如
くしで製造することができる。すなわち、式： （式中、Ｐｒｏｔはベンジルオキシカルボニルなどのア
ミノ保護基） の酸クロリドエステルを前記ヒドロキシアルカノイルア
ミノまたはイミノ酸エステル〔■〕（Ｘ中のＲ６はエチ
ルなどのエステル基）とカップリングさせ、次０でＰｒ
ｏ　を基をたとえば水素添加で脱離して、所望の化合物
（Ｈを得る。
上記酸クロリド〔■〕は、カラニュースキーらの米国特
許第４５５５５０６号に記載の手順に従って製造するこ
とができる。たとえば、式：のアミンをトリエチルアミ
ンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応さ
せで、式：（式中、ＴｓはトリルスルホニＩぺすなわち
の保護アミン化合物を得る。次いでこの化合物〔ＩＸ）
　　をリン酸ジエチルナトリウム塩、すなわちＩ； ４８％）で処理して、式： のホスホン酸化合物を得る。
ホスホン酸化合物（ＸＪを水酸化ナトリウム水溶液の存
在下、ベンジルオキシカルボニルクロリドと反応させて
、式： （式中、Ｐｒｏｔはベンジルオキシカルボニル）の保護
ホスホン酸化合物を得、これをジシクロヘキシルカルボ
ジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下式： ％式％［） のアルコールで処理するか、または式：Ｒ３−ハロ　　
　　　　　　（ＸＩＩ （式中、ハロはＢｒまたはＣｌ　） のハライドで処理して、式： のエステルを得る。エステル（ＸＴＶ）を五塩化リンま
たは塩化チオニルで処理しで、酸クロリド〔■〕を得る
。
Ｒ２４が−ＮＨ−Ｃ−Ｒ２５である本発明化合物［０は
、以下の如くして製造することができる。すなわち、式
： ％式％ のホスホン酸化合物を、ヒドロキシアルカノイルアミン
またはイミノ酸エステル（Ｖ）とカップリングさせる。
この反応は好ましくは、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング
剤の存在下で行うか、あるいはホスホン酸化合物［ＸＶ
Ｉを活性体に変換しで行う。
上記ホスホン酸化合物（ＸＶＩは、以下の如くしで製造
することができる。すなわち、式：：１ のホスホン酸ジメチルエステルヲトリエチルアミンの存
在下、アシルα−アミノ酸（ｆｆｌ）とカップリングさ
せる。反応は上述の如く、カップリング剤の存在下また
はアミノ酸〔Ｊ「〕を活性体に変換して行つ。得られる
ジメチルエステルを、臭化トリメチルシリル／ジクロロ
メタンで処理してホスホン酸化合物（ＸＶ）に変換する
。
ｎが１であるホスホン酸ジメチルエステル［ＸＩＩＩＩ
、］は、酸化合物（ＸＩ）をジアゾメタンで処理後、水
素添加してベンジルオキシカルボニル保護基を脱離する
ことにより、製造することができる。
ｎがＯであるホスホン酸ジメチルエステル（ＸＶＩ）は
以下の如くしで製造することができる。すなわち、亜ホ
スホン酸化合物［ＩＶ）をメタ過沃素酸ナトリウムで処
理しで、式： のホスホン酸化合物を得る。この酸化合物〔Ｘ■〕をジ
アゾメタンで処理してジメチルエステルに変換し、次い
で水素添加でベンジルオキシカルボニル基を脱離する。
Ｒ２４が−ＮＨ−Ｃ−０−Ｒ２６である本発明化合物〔
■〕は、以下の如くしで製造することができる。
すなわち、式： ％式％［］ のα−アミノ酸をトリエチルアミンの存在下、ホスフィ
ニル化合物（ＩＩ）とカップリングさせる。好ましくは
、アミノ酸〔Ｘ■〕を最初に上述の如く活性体に変換す
る。通常の方法でＲ３およびＲ６エステル基を脱離して
、所望ち化合物〔工〕を得る。
Ｒ２６がベンジルのとき、水素添加を行ってＲがＮＨ２
の本発明化合物〔工〕を得る。同様に、Ｒ２６が−Ｃ（
ＣＨ３）３のとき、トリフルオロ酢酸で処理してＲ２４
がＮＨ２の本発明化合物（ＩＪを得る。
ヒドロキシアルカノイルアミノまたはイミノ酸エステル
（Ｖ）は、以下の如（して製造することができる。すな
わち、式： ％式％（ のカルボン酸を式： ＨＸ　　　　　　　　　　　　　　い■〕（式中、Ｘ中
のＲ６はベンジルなどの容易に脱離しつる保護基） のアミノまたはイミノ酸エステルで処理する。好ましく
は、酸エステル（ＸＸ）の塩酸塩を用い、反応をトリエ
チルアミンおよびジシクロへキシルカルボジイミドの存
在下で行う。
本発明化合物（Ｉ）が分モ中のアミノ酸部に反応性の硫
黄原子を含有、すなわち、Ｘが の場合、水素添加の使用を避けるため、上述の操作を少
し変更してＮ−保護基を脱離する。
たとえばこの場合、ホスフィニル化合物［Ｉ［）ヲ以下
の如くしで製造することができる。すなわち、式： のホスホン酸化合物を２−（トリメチルシリル）エチル
・ｐ−ニトロフェニルカーホネート’Ｔ：処理しで、式
： のＮ−保護化合物を得る。引続き、この化合物〔ＸＸＩ
Ｉ　］をジシクロへキシルカルボジイミドおよび五塩化
リンの存在下、アルコール〔Ｘ■〕で処理しで、式： の酸クロリドを得る。酸クロリド（ＸＸＩ［Ｉ）をトリ
エチルアミンおよびジメチルアミノピリジンの存在下、
前記ヒドロキシアルカノイルアミノ酸エステル（Ｖｌ　
（Ｘは反応性硫黄原子を含有）とカップリングさせて、
式： の化合物を得る。フッ化テトラエチルアンモニウムで処
理してトリメチルシリルエトキシカルボニル保護基を脱
離し、所望のホスフィニル化合物〔且〕を得る。
Ｒ２４が−〇−Ｃ−Ｒ２５である本発明化合物（Ｉ）は
、以下の如くしで製造することができる。すなわち、ホ
スフィニル化合物（Ｉ［）をトリエチルアミンの存在下
、式： の酸化合物とカップリングさせる。この反応は、ジシク
ロへキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾ
ールなどのカップリング剤の存在下で、または酸化合物
〔ＸＸ■〕を混合無水物（たとえば塩化ピバロイルを使
用）、ｐ−ニトロフェノールなどの活性化エステルまた
は酸クロリドなどの活性体に変換しで行う。通常の方法
てＲ３およびＲ６エステル基を脱離して、所望のジ酸化
合物〔■〕を得る。
ＮＨ −（ＣＨ２）、−ＮＨ−Ｃ−（ＣＨ２）ｍ−シクロアル
キルある本発明化合物〔■〕は、合成の最終工程として
、Ｒ１またはＲ４が−（ＣＨ２）、−ＮＨ２である本発
明化合物ＣＩ）を２−メチル−２−チオシュード尿素ま
たは適当なアシル化剤と反応させることにより、製造す
ることができる。
なお、上述した反応においで、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ４および
Ｒ２１のいずれか、あるいはそのすべてが、ＮＨ プリング反応中、官能基であるヒドロキシル、アミン、
イミダゾリル、メルカプタンまたはグアニジル基を保護
すべきである。好適な保護基としては、ベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボ二ノへ　トリフルオロ
アセチル、ベンジル、ベンズヒドリｌへ　トリチル、フ
タリジル等およびニトロ（グアニジルの場合）が包含さ
れる。水素態化、酸処理または他の公知方法で保護基を
脱離してから、反応を完了する。
Ｒ６が である式ＣＩ］のエステル生成物は、上述の既存エステ
ル基との反応において、ヒドロキシアルカノイルアミノ
またはイミノ酸〔■〕を用いることにより得ることがで
きる。
またＲ６が である式〔工〕のエステル生成物は、Ｒ６が水素である
式［Ｉ）の生成物をモル当量の式：（式中、Ｌは塩素、
臭素、トリルスルホニルオキシなどの脱離可能基） の化合物で処理することによっても得ることかできる。
Ｒ３とＲ６が同じであり、両方がであるジエステル生成
物は、Ｒ３とＲ６の両方が水素である式ＣＩ）の生成物
を二倍あるいはそれ以上の当量の化合物（ＸＸＶＩ）で
処理することにより得ることができる。
Ｒ３が低級アルキルまたは であり、Ｒ６が水素である式〔■〕のエステル生成物は
、Ｒ３が水素またはアルカリ金属塩であり、Ｒ６がベン
ジルまたはベンズヒドリルである式［Ｉ、］の生成物を
、式： Ｌ−Ｒ３（ＸＸ■〕 （式中、Ｌは前記式ＣＸＸＶＩＩ中の定義と同意義、お
よびＲ３は前記と同意義） の化合物で処理することにより得ることができる。
Ｒ６のエステル基を水素添加などにより脱離しで、所望
のモノエステル生成物を得る。
アミンまたはイミノ酸部位の構造に関しで、本発明の好
ましい化合物を以下に列挙する。
Ｘが、 ２０Ｒ２１ Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、炭素数
１〜４の低級アルキル、シクロヘキシル、アミノ、炭素
数１〜４の一〇−低級アルキル、炭素数１〜４の−Ｓ−
低級アルキル、 （ｍは０，１または２、Ｒ１３はメチル、メトキシ、ク
ロロ、フルオロ、ブロモ、メチルチオまたはヒドロキシ
）； ｔが２または３： ＨＨ または−（ＣＨ２）２−Ｃ−ＮＨ２； Ｒ６が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カル
シウムイオン、リチウムイオンまたは１！ Ｒ１７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
アルキル、シクロヘキシルまたはフェニル：Ｒ１８が水
素または、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アル
キル である化合物ＣＩ）。
本発明においで、最も好ましい化合物〔■〕を以下に挙
げる。
Ｘが ＣＨ２ Ｒ６が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カル
シウムイオンまたはリチウムイオンである化合物（ＩＪ
　。
ホスホネート部分の構造に関しで、本発明の好ましい化
合物を以下に列挙する。
Ｒ□が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル
、−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２または（式中、ｒは３〜５の
整数）； Ｒ２が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級Ｒ３が水
素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイ
オン、リチウムイオンまたはＲ４が水素、炭素数１〜４
の直鎖または分枝鎖低級アルキル、−（ＣＨ２）、−Ｎ
Ｈ２、Ｒ２４が−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ−Ｒ２５、または
−〇−Ｃ−Ｒ２５： Ｒ２５が−（ＣＨ２）ｍ−シクロプロピル、−（ＣＨ２
）ｍ−シクロブチル、−（ＣＨ２）ｍ−シクロペンチル
、−（ＣＨ２）ｍ−シクロヘキシル、ｍが０．１または
２： Ｒ５がメチノペメトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ
、フルオロまたはヒドロキシ： Ｒ０７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
アルキル、ジクロヘキシルまたはフェニル； Ｒ１８が水素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
低級アルキル である化合物〔■〕。
ホスホネート部分の構造に関して最も好ましい化合物は
、 ｎがＯ； Ｒよが−ＣＨ３または−（ＣＨ２）４−ＮＨ２；Ｒ２が
メチル、ｎ−ブチルまたはベンジル；Ｒ３が水素、ナト
リウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンまた
はリチウムイオン：Ｒ４がメチル、ｎ−ブチル、−（Ｃ
Ｈ２〕４−ＮＨ２、（ＣＨ２）４−ＮＨ−Ｃ−ＣＨ３、
またはＲが−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ−シクロプロピル、−
ＮＨ−Ｃ−Ｎクーブチル、　−ＮＨ−Ｃ−シクロヘプチ
ル、または−ＮＨ−Ｃ−０−Ｃ（ＣＨ３）３のものであ
る。
Ｒ３とＲ６のうち少なくとも１つが水素である本発明化
合物〔■〕は、種々の無銭または有機塩基との塩を形成
する。非毒性であって医薬的に許容される塩が好ましい
が、その他の塩も生成物を単離またＣま精製するのに有
用である。このような医薬的に許容される塩類は、ナト
リウム、カリウムまたはリチウムのようなアルカリ金属
の塩鞘、カルシウムまたはマグネシウムのようなアルカ
リ土類金属の塩類、アルギニン、リシンなどのようへア
ミノ酸から誘導される塩類を包含する。かかる塩は、本
発明の酸型化合物を所望のイオンを供給する塩基の当量
と、塩沈澱性媒体中で反応させるか、または水性媒体中
で反応させて凍結乾燥することにより、得ることができ
る。
以上、述べできた様に式（ＩＪ　ｉこおいでＸで示され
る、本発明化合物（Ｉ）分子中のアミノまたはイミノ酸
もしくはエステル部分は、Ｌ−配列である。
また、ＲおよびＲ４が水素以外である式（Ｉ）の本発明
化合物は、式［Ｉ］中米で示されるように、分子中ホス
ホネート部分に３個の不斉中心を有する。Ｒ□７　が水
素以外である場合、エステル化合物中には、更に１個の
不斉中心が存在する。
このように本発明化合物（Ｉ）はジアステレオ異性体形
状またはその混合物として存在することができる。前記
製造法においで出発物質としてラセミ化合物、エナンチ
オマーまたはジアステレオマーを使用することができる
。ジアステレオマー生成物を製造するとき、この生成物
を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分
離することができる。
イミノ酸環がモノ置換されでいる本発明化合物ＣＩ）は
シス−トランス異性を現わす。最終生成物の配置は出発
物質ＣＶＪ中のＲ７、ＲＢおよびＲ９置換基の配置に依
存する。
本発明化合物ＣＩ）およびその医薬的１こ許容される塩
類は、血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプチ
ドであるアンギオテンシン■のアンギオテンシン■への
変換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高血圧症
を軽減または緩和させるのに有用である。アンギオテン
シノーゲン、血漿中シュードグロブリンに対する酵素レ
ニンの作用によりアンギオテンシン■を産生ずる。アン
ギオテンシンＩはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）
によりアンギオテンシン■に変換する。アンギオテンシ
ン■は血圧上昇活性物質であって、種々の哺乳類（たと
えばヒト）の種々の類型の高血圧の原因となる物質とし
て関連性がある。本発明化合物は、アンギオテンシン変
換酵素を抑制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシン■
の生成を減退または駆出することにより、アンギオテン
シノーゲン→（レニン）→アンギオテンシン■→アンギ
オテンシン■系≦こ介在する。このように、本発明化合
物１種（または混合物）を含む組成物を投与することに
より、高血圧症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテ
ンシン依存性高血圧を軽減させることができる。血圧を
降下させるため、約０．１〜１００〜（好ましくは約１
〜５０η）／に９（体重）７日の投与量を基準としこれ
を１日当たり１回好ましくは２〜４回に分けて投与する
のが適当である。活性物質は経口的に投与するのが好ま
しいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内のような非
経口的に投与しでもよい。
また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組み合わせで製剤することができる。
本発明化合物と利尿剤を組み合わせて成る薬剤は、これ
を必要とする哺乳類に、１日当たり本発明化合物約３０
〜６００η、好ましくは約３０〜３３０ｑと利尿剤約１
５〜３００η、好ましくは約１５〜２００■から成る有
効量で投与することができる。本発明化合物と組み合わ
せで使用するため（こ計画される利尿剤の例として、チ
アジド利尿剤たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチ
アジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ペン
ドロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロロメ
チアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド、および
エタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、７０
セミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、ア
ミロリド、スピロノラクトンおよびこれらの化合物の塩
類があげられる。
血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物［Ｉ
Ｊを経口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤の
ような組成物、あるいは非経口投与用減菌液もしくは懸
濁液として製剤することができる。許容される薬理学的
慣行に適合する単位投与剤型中に本発明化合物ＣＩ）約
１０〜５００Ｉｎ９を、生理学的に許容されるビヒクル
、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤など
に配合する。
これらの組成物または薬剤中の活性物質の量は前記のよ
うな必要な投与量が投与されるような計とすべきである
。
物ＣＩ）はエンケファリナーゼ抑制活性を有し、鎮症剤
として有用である。それ故このような化合物ＣＩ）また
はその医薬的に許容される塩類の１種ないし混合物を含
有する組成物を投与することにより、哺乳類の苦痛を軽
減することができる。活性化合物約０．１〜１００〜（
好ましくは約１〜５０Ｉｎ９）／Ｋｐ（体重）７日の投
与量を基準としてこれを１日当たり１回、好ましくは２
〜４回に分けで投与することにより所望の鎮痛活性を現
わす。組成物は経口的に投与するのが好ましいが、皮下
投与のような非経口的方法で投与してもよい。
次に実施例をあげて本発明を具体的に説明する。
実施例中、温度単位は℃である。ＨＰ−２０とは、多孔
性架橋ポリスチレン−ジビニルベンゼンポリマー樹脂で
ある。
実施例１ ｌ−（（Ｓ）−２−（（［１−（［（Ｓ）−６−アミノ
−２−１（（シクロブチルカルボニル）アミノコ−１−
オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフ
イニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリ
ンの製造ニー ａ）（１−ＣＣジフェニルメチル）アミノ〕ペンチル〕
ホスフィン酸 ジオキサン（１００ｍ／）中の５０％水性次亜リン酸（
５５ｙ、０．２９６モル）の溶液を同時に、ジオキサン
（１００＋＋＋ｆ’）中のジフェニルメチルアミン（０
，２９６モル）の溶液１こ激しく攪拌しながら加える。
得られる温溶液から数分で塩が晶出する。冷凍後濾過し
て、６５．７’ｉ！のジフェニルメチルアミンホスフィ
ネートを回収する。ｍ、ｐ、１７１〜１７３　。
ジフェニルメチルアミンホスフィネート（６，２５９，
２４ミリモル）とバレルアルデヒド（２０ｍｅ、１９０
ミリモル、新た峯こ蒸留）の混合物を、６５〜７Ｇ　で
１５分間温ためる。得られる半固体物をエタノールで希
釈して、容量７５ｍｅとする。溶液から分離した固体を
戸取し、エーテルで洗って３．８９のＩ：１−［（ジフ
ェニルメチル）アミン〕ペンチル〕ホスフィン酸を得る
。ｍ、ｐ、２０３〜２０５°　（濁溶融）。
ｂ）（１−アミノペンチル）ホスフィン酸［１−［（ジ
フェニルメチル）アミノ〕ペンチル〕ホスフィン酸（５
ｐ、１５ミリモル）、アニソール（５ｍｅ）およびトリ
フルオロ酢酸（５０ｍｅ）の混合物を、アルゴン下１時
間還流する。次いでこれを水（１００ｍｌ’）とエーテ
ル（１００ｍｅ　）間ｌこ分配する。水性層を濾過し、
減圧濃縮し、エタノールを用い痕跡量の溶媒を数回にわ
たって追い出す。これによって白色固体を碍、これをア
セトニトリルでトリチュレートし、−夜減圧乾燥して、
１．４９９の（１−アミノペンチル）ホスフィン酸を得
る。
ｃ）　　Ｃ１−Ｃ（（フェニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕ペンチル〕ホスフィン峻 水（５０ｍ（’）中の（１−アミンペンチル）ホスフィ
ン酸（１，９５ｙ、　　１２．９ミリモル）の溶液）こ
２．５Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、そのｐＨを９゜５
；こ調整する。０°に冷却後、水酸化ナトリウムを加え
てｐＨ９，５１こ維持しながら、ベンジルクロロホルメ
ート（１，９５ｍｅ、２．２ｙ、１２．９ミリモル）を
少量づつ加える。混合物をｐＨ９，５で０゜８ごて２時
間攪拌する。次いで反応混合物をエーテルで抽出する。
欠番ここれを濃塩酸でｐ　Ｈ２１こ酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出する。コンバインした酢酸エチル抽出物を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して２．９３ｙのＣ１
−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ〕ペン
チル〕ホスフィン酸を得る。
ｄ）１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソフロビ
ル）−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル 乳酸ナトリウム（１，７ｙ、１５．０ミリモル）、ジフ
ェニルホスホリルアジド（３，６ｍｅ、　１．１　当ｆ
Ｆｒ）および乾燥ジメチルホルムアミド（３０ｍｅ）の
混合物をアルゴン雰囲気中００　（水浴）にて、トリエ
チルアミン（２，１ｍ１．　１．０当量）およびＬ−プ
ロリン・フェニルメチルエステル・モノ塩酸塩（３，６
ｙ、１５．０ミリモル）で処理する。２４時間後、反応
混合物を酢酸エチルと水量に分配する。水性相を逆抽出
し、有機抽出物をコンバインし、５％重硫酸カリウム、
塩水で洗い、蒸発する。
残渣（５！ｌをシリカ（１３０ｙ）にてタフマドグラフ
ィー）こ付し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離
して、蒸発後２．５ｙの１−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ
−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチ
ルエステルヲ白色結晶固体で得る。ｍ、ｐ、８６〜８８
°　（イソプロピルエーテル）。ＴＬＣ（シリカゲル、
酢酸エチル）、Ｒｆ＝０，４゜ 元素分析（Ｃ１５Ｈ１ｇＮｏ４として）計算値：Ｃ６４
，９７、Ｈ６，９１、Ｈ５，０５実測１ｉｆｔ　：　Ｃ
６４，７０、Ｈ６，８５，Ｈ５，０２ｅ）　　１−［（
Ｓ）−２−（（ヒドロキシ〔１−［［（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕ペンチル］ホスフィニル〕オ
キシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−フロリン・フェニ
ルメチルエステル １−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］
−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル（２，５５５
７，９，２ミリモル）およびＣ１−［（（フェニルメト
キシ）カルボニル〕アミン〕ペンチル］ホスフィン酸（
３，９３９，１３，８ミリモル）を、アルゴン下乾燥テ
トラヒドロフラン（５０ｍｅ　）　＋こ懸濁する。ジシ
クロへキシルカルボジイミド（２，８４ｐ、１３．８ミ
リモル）およびジメチルアミノピリジン（４７０〜、３
．８ミリモル）を加える。この混合物をアルゴン下６時
間攪拌する。
追加ｆｉ（２ｙ）のジシクロへキシルカルボジイミドを
加え、反応液を一夜攪拌する。
反応混合物を濾過して、ジシクロヘキシル尿素を除去す
る。酢酸エチルを加え、得られる溶液を５％嘔硫酸ナト
リウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。これ
を再度濾過してジシクロヘキシル尿素を除去し、減圧濃
縮して黄色油状物を得る。この油状物をシリカにてヘキ
サン／酢酸エチル（３：２）で溶離するクロマトグラフ
ィーに付す。両分９〜２１（各５０　ｍｅ　）を減圧濃
縮して、３．６１ｙの透明無色油状物を得る。
この油状物をジオキサン（５０ｒｎｔ’）に溶解する０
水（３０ｍｅ）中のメタ過沃素酸ナトリウム（２゜５ｙ
、１１．７ミｌＪモル）の溶液を加える。混合物を室温
で４時間攪拌する。次いで反応液を酢酸エチルと、５％
重硫酸カリウムで酸性化した水量１こ分配する。酢酸エ
チル層を箱型亜硫酸塩溶液で洗って脱色せしめ、次いで
塩水で洗う。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、油状物
警こ濃縮する。
この粗油状物を最小量の酢酸エチルに溶解し、エーテル
（５０ｍｅ　）中のアダマンタンアミン（１゜４り、９
．２ミＩＪモル）の溶液を加える。沈殿した固体をヘキ
サンで繰返しトリチュレートし、次いで酢酸エチルとＩ
Ｎ塩酸間６こ分配する。酢酸エチル層を塩水で洗い、硫
酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥し、減圧濃縮して６００ηの
生成物を得る。
エーテル／酢酸エチル上層液および上記トリチュレート
からのヘキサン洗液をコンバインし、濃縮して油状物と
し、これを飽和重炭酸ナトリウム（５００Ｉ７１ｅ）に
溶解する。この重炭酸溶液をエーテルで繰返し洗って、
非極性不純物を除去する。
エーテルと重炭酸塩層間番こ油状扁が形成する。該層お
よび重炭酸塩層を酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル溶液を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濾過し、濃縮して１．２ｙの透明油状物を得る。これ
を先で得た生成物とコンバインして、１．８７の１−［
（Ｓ）−２−（（ヒドロキシ−［：１−（Ｃ（フェニル
メトキシ）カルボニル〕アミン］ペンチル〕ホスフィニ
ル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・
フェニルメチルエステルヲ得ル。
ｆ）１−［（Ｓ）−２−［（（１−アミノペンチル）ヒ
トＯキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル
］−Ｌ−プロリン 上記（ｅ）のフェニルメチルエステル４ＪＩＩ（１，ｓ
ｙ、３．２ミリモル）をメタノール（５０ｒｎｅ）Ｌこ
溶解する。１０％水酸化パラジウム／炭素触媒（２８０
ｍ９　）を加える。混合物を大気水素下で６時間攪拌す
る。メタノール溶液をセライトで濾過し、減圧濃縮して
７８０〜の白色固体の１−Ｃ（Ｓ）−２−［（（１−ア
ミノペンチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ〕−１
−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリンを得る。
ｇ）Ｎ２−（シクロブチルカルボニル）−Ｈ６−〔（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシン Ｈ６−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシ
ン（４，７３ｙ、１６．９ミリモル）をアセトニトリル
（５０ｍｅ　）　Ｉｎ懸濁する。ビス（トリメチルシリ
ル）トリフルオロアセトアミド（１８，５ｍｅ、１７．
９２ｙ、６９．９ミリモル）を加え、混合物をアルゴン
下で４５分間攪拌する（混合物は均質となる）。５°に
冷却後、テトラヒドロフラン（１０ｍｔ’）中のシクロ
ブタンカルボン酸クロリド（２，０２ｐ、１７ミリモル
）の溶液を１５分にわたって滴下する。反応混合物を２
時間攪拌し、ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパツール／
アンモニア／水＝７：２：１）で生成物（Ｒｆ＝０．６
２）の形成を確認する。
反応混合物を酢酸エチルと水量番こ分配する。酢酸エチ
ル層を濃縮して油状物とし、これを飽ｌＯ改炭酸塩溶液
蚤こ溶解し、酢酸エチルで洗う。水性層を濃塩酸でｐＨ
２に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出
物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して５．４６
ｙのＮ”（シクロブチルカルボニル）−Ｈ６−［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシンヲ得る。
元素分析（Ｃ０９Ｈ２６Ｎ２０５・０．８Ｈ２０として
）計算値：Ｃ６０，４７、Ｈ７，３７、Ｈ７，４２実測
値：Ｃ６０，４７、Ｈ６，９１，Ｈ７，８２ｈ）　　１
−［（Ｓ）−２−［（（１−［［：（Ｓ）−２−（（シ
クロブチルカルボニル）アミノ〕−６−［［（フェニル
メトキシ）カルボニル］アミン］−１−オキソヘキシル
〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン １−［（Ｓ）−２−［［（１−アミノペンチル）ヒドロ
キシホスフィニル］オキシ〕−１−オキソプロピル］−
Ｌ−プロリン（３０４９，０，９ミＩＪ　モル）ヲアル
ゴン下、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミド（１６ｍｅ、　　１．５５９．６ミリモル）／ア
セトニトリル（３ｍｅ）と共番こ均質となるまで（１時
間）攪拌して、完全１こシリル化を行う。
Ｎ”（シクロブチルカルボニル）−Ｈ６−［（フェニル
メトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシン（３６２ｒｎ９．
１ミリモル）をアルゴン下、Ｎ−メチルモルホリン（２
ミリモル）と共にテトラヒドロフラン（１ｍｅ）ｌこ溶
解し、−２０°に冷却する。イソブチルクロロホルメー
トを加え、白色沈殿物を生成せしめる。混合物を一２０
°で２０分間攪拌し、これ番こ上述の完全シリル化ホス
フィニルし−プロリン溶液を一度番こ加える。溶液の温
度が００に上昇する。これを急速に一２０°まで冷却し
、この温度で１時間、室温で１時間攪拌する。
反応混合物を酢酸エチルと５％市硫酸カリウム間に分配
する。酢酸エチル層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧濃縮して６７０■の白色固体混合物である
、１−Ｃ（Ｓ）−２−（［：（１−［：（（Ｓ）−２−
［（シクロブチルカルボニル）アミノ］−６−Ｍ（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ］−１−オキソヘキ
シル］アミン）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オ
キシ］−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン（ＴＬＣ
（シリカゲル、イソプロパツール／アンモニア／水＝７
：２　：１　）、Ｒｆ　＝０．５１）、Ｅよび２−　　
。
後（こ回収したＮ　　（シクロブチルカルボニル）−Ｈ
６−［（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシン
（Ｒｆ＝０．７１）を得る。
ｉ）　　１−（（Ｓ）　　　２−［：［［１−［［（Ｓ
）−６−アミノ−２−［（シクロブチルカルボニル）ア
ミノコ−１−オキソヘキシル］アミン］ペンチル〕ヒド
ロキシホスフイニル〕オキシ］−１−オキソプロピル］
−Ｌ−プロリン 上記（んで得た混合生成物をメタノール（２５ｍｅ）；
こ溶解する。１０％パラジウム／炭素触媒（７０η）を
加え、大気水素下で混合物を２時間撹拌する。メタノー
ル溶液をセライトで濾過し１歳鳴して白色ガラス状物と
する。この物質を水からアセトニトリルの１：１勾配で
クロマトグラフィー（ＨＰ−２０）に付す。所望生成物
を含有する両分を水から水／アセトニトリル（７：３）
の勾配で再度クロマトグラフィー（ＨＰ−２０）に付し
、痕跡量の不純物を除去する。所望生成物を含有する一
分をコンバインし、濾過し、凍結乾燥して１４０〜の固
体の、ｘ−Ｃ（Ｓ）−２−（［［−（１：（Ｓ）−６−
アミノ−２−〔（シクロブチルカルボニル）アミノコ−
１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル］ヒドロキシホ
スフイニル］オキシ１−１−オキソプロピル］−Ｌ−プ
ロリン（１００°でガラス状、２１５°で溶融）を得る
。
〔α］、＝−４７．４°　（Ｃ＝０．５、メタノール）
。
ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／アンモニア／
水）、Ｒｆ＝０．３３゜ 元素分析（Ｃ２２Ｈ４３Ｎ４０ＢＰ　・２．７５Ｈ２０
として） 計算値：Ｃ４８，３６、Ｈ８，２０，Ｈ９，４０、Ｐ５
．２０ 実測値：Ｃ４８，３２、Ｈ８，０４、Ｈ９，４５゜Ｐ４
．９０ 実施例２ ｌ−（（Ｓ）−６−アミノ−２−［（［：１−１：［（
Ｓ）−６−アミノ−２−〔（シクロブチルカルボニル）
アミン〕−１−オキソヘキシル〕アミノ］−２−フェニ
ルエチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オ
キソヘキシル〕−Ｌ−プロリンの製造ニー ａ）〔２−フェニル−１−１：［（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕エチル〕ホスフィン酸 （１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスフィンｍ（Ｉ
ｙ、５．４ミリモル）を００で水（２５ｍｅ）Ｇこ懸濁
し、濃水酸化ナトＩＪウム溶液でｐＨ９，５ニ調整する
。ベンジルクロロホルメート（０，９ｒｎｅ、１．０８
ｙ、６．３ミリモル）を加え、その間水酸化ナトリウム
を加えてｐＨを９．５に維持する。ｐＨが安定になった
後、混合物を室温で３時間禮拌する。廖基性溶液をエー
テルで洗い、次いで酸性ｆヒする。白色固体沈殿物をフ
リット上に集め、〔２−フェニル−１−Ｃ（（フェニル
メトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕ホスフィン酸
を得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパツール／アンモニア／
水＝７　：２　：１）　、Ｒｆ　＝０．７５゜ｂ）〔２
−フェニル−１−［（フェニルメトキシ）カルボニル］
アミン〕エチル〕ホスホン酸上記（ａｔの徂ホスフィン
酸生成物を、ジオキサン（５ｍｅ　）と共昼こ水（５ｍ
ｆ’）ｉこ溶解し、過沃素酸ナトリウム（１，４ｙ、６
．５ミリモル）で処理する。
−夜攪拌後、反応混合物を酢酸エチルと酸性水間；こ分
配する。酢酸エチル溶液を希酸性重亜硫酸塩および塩水
で洗い、硫酸すｈ　ＩＪウム上で乾燥する。これを濾過
し、ａ縮して１．２８ｐの〔２−フェニル−１−［［（
フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕ホス
ホン酸を透明油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、イン
プロパツール／アンモニア／水工７二２：１）、Ｒｆ＝
０．３０゜Ｃ）〔２−フェニル−１−［［（フェニルメ
トキシ）カルボニル〕アミ／］エチル〕ホスホン酸ジメ
チルエステル 上記（ｂｌのホスホン酸生成物（１ｙ、２．９８ミＩＪ
モル）を酢酸エチル（１００＋＋＋ｅ）ｉこ懸濁する。
ジアゾメタン溶液（２ｙのＮ−メチル−Ｎ′−二トロー
Ｎ−二トロングアニジン、２５ｍｅのエーテルおよび６
ｍｅの４０％水酸化カリウムから製造）を、１＠濁した
固体の全てが溶解し、黄色のジアゾメタン色が持続する
まで、徐々に加える。２．３滴の酢酸を加えて、過剰の
ジアゾメタンを分解する。
酢酸エチル溶液を飽ｆ１］重炭酸塩および塩水で洗い、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し１、濃縮して１、Ｏ
ｙの〔２−フェニル−１−［［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミン］エチル〕ホスホン酸ジメチルエステ
ルを油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／ア
セトン−１：１）、Ｒｆ＝０．１８゜ ｄ）（１−アミノ−２−フェニルエチル）ホスホン酸ジ
メチルエステル 上記（ｃｌのジメチルエステル生成物（１ｙ、２．８ミ
リモル）をメタ／−ル（１００ｍｔ’）に溶解し、大気
水素下２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１２０■）
と共番こ４時間攪拌する。混合物を濾過し、減圧濃縮し
て６２２ｒＩｙｌの（１−アミノ−２−フェニルエチル
）ホスホン酸シメチルエステルヲ得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、インプロパツール／アンモニア／水＝７　：２　
：１）　、Ｒｆ　＝０．７６゜ｅ）　　（１−（［Ｎ２
−（シクロブチルカルボニル）−Ｎ６−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル〕−Ｌ　−リシル〕アミノ］−２−
フェニルエチル〕ホスホン酸ジメチルエステル Ｎ”−（シクロブチルカルボニル）　−Ｎ６−　［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−ＩＪレシン９７７
■、２．７ミリモル）〔実施例１（ｇ）の記載番こ準じ
製造〕を、アルゴン下乾燥テトラヒドロフラン（１５＋
＋＋１’）に溶解し、０°Ｉこ冷却する。トリエチルア
ミン（０，４５ｍｅ、　０．３２　ｙ、３．２ミリモル
）を加えた後、トリメチルアセチルクロリド（０゜３８
ｍｅ、０．３７ｙ、３．１ミリモル）およびジメチルア
ミノピリジン（１４０■、１．１ミリモル）を加える。
得られる白色懸濁液を００で１時間攪拌する。次いでジ
クロロメタン（１５ｍｅ）中の（１−アミノ−２−フェ
ニルエチル）ホスホン酸ジメチルエステル（６２２■、
２．７ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を室温ま
で温ため、７２時間攪拌する。次いでこれを酢酸エチル
と５％重硫酸カリウム間に分配する。酢酸エチル層を５
％屯硫酸カリウム、飽和屯炭酸塩および塩水で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥する。次いで、濃縮して油状物（
１，５ｙ）とし、これをシリカゲル（１５０ｍｅのＬＰ
Ｓ−１）にてアセトン／ヘキサン（１：１）で溶離する
クロマトグラフィ一番こ付す。生成物含有画分をコンバ
インし、濃縮して１．０４ｐの［１−（［Ｎ”（シクロ
ブチルカルボニル）−Ｎ６−（（フェニルメトキシ）カ
ルボニル）−Ｌ−リシル〕アミ／］−２−フェニルエチ
ル〕ホスホン酸ジメチルエステルを透明油状物で得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、アセトン／ヘキサン＝１：１）、
Ｒｆ＝０．１４゜ ｆ）（１−（（Ｎ２−（シクロブチルカルボニル）−Ｎ
６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ　−ＩＪ
シル〕アミノ］−２−フェニルエチル〕ホスホン陵 上記（ｅｌのジメチルエステ７ｔ４成物（１，０４ｙ、
１．８１ミリモル）ヲジクロロメタン（１０＋ｎｅ）に
溶解し、トリメチルシリルプロミド（０，５２ｍｅ、６
０５ｍ９．３．９６ミＩＪモル）で処理する。混合物を
アルゴン下で一夜攪拌し、次いで減圧濃縮する。ジオキ
サン（１５ｍｅ）および水（５ｍｅ）を加え、得られる
混合物を１５分間攪拌し、濃縮する。
残留水をアセトニトリル（２０ｍｅ）で３回追い出し、
１．０６７の（１−［（Ｎ２−（シクロブチルカルボニ
ル）−Ｎ６−［（フェニルメトキシ）カルボ＝　ル］　
−１，−＋）シルコアミノ３−２−フエニルエチル〕ホ
スホン酸をオレンジ−黄色泡状物で得る。ＴＬＣ（シリ
カゲル、イソプロパツール／アンモニア／水＝７　：２
　：１　）　、Ｒｆ　＝０．４２゜ｇ）（Ｓ、）−６−
アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸 Ｌ−リシン・モノ塩酸塩（１８，３９，０，１モル）の
水溶液をＡＧ３−Ｘ４Ａ（１００〜２００メツシユ）イ
オン交換カラム（ＯＨ型、床台量５００　ｍｅ）に通し
、水で溶離する。ニンヒドリン陽性画分をコンバインし
、２Ｍ（４Ｎ）硫酸（１００ｍｅ、０．２モル）で酸性
化し、蒸発乾固する。
ｆｆ１Ｌ−ＩＪレシンジ硫酸塩を１０％硫酸（２５０ｍ
ｅ　）番こ溶かし、４５〜５０°　（浴温）蚤こて水（
１００＋＋＋ｅ）中の亜硝酸ナトリウム（２５，９ｙ、
０．３６モル）の溶液で２時間にわたって滴下処理する
。滴下終了時、混合物を４５〜５０°で更１こ４．５時
間攪拌し、尿素で過剰の亜硝醒を分解し、混合物をＡＧ
−５０−Ｘ８イオン交換カラム（Ｈ＋型、床台１ｔ２０
０ｒｎｅ　）に注ぐ。カラムを水、次いでアンモニア水
（ａアンモニア／丞＝１：３）で溶点して、生成物を溶
出する。ニンヒドリン陽性画分をコンバインし、蒸発し
てピンク色の半固体を得、これを水／エタノールより再
結晶して、８．２０７の（Ｓ）−６−アミノ−２−ヒド
ロキシヘキサン酸を白色結晶で得る。ｍ、ｐ、　　１９
７〜１９９゜、〔α］２２＝−１２，２°（Ｃ＝１．２
．水）。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／儂ア
ンモニア／水＝７　：２　：１）　、Ｒｆ　＝０．１６
（痕跡量のりシン含有、Ｒｆ＝０．１２）。
ｈ）（Ｓ）−６−（（（フェニルメトキシ）カルボニル
〕アミン〕−２−ヒドロキシヘキサン酸ＩＮ水酸化ナト
リウム溶液（５０＋ｒ＋ｔ’）中の（Ｓ）−６−アミノ
−２−ヒドロキシヘキサン酸（７゜５ｙ、５１．０ミリ
モル）の溶液を０°　（水浴）にて、濃塩酸でｐＨ１０
，ｏｌこ調整し、ベンジルクロロホルメート（８，４ｍ
ｔ’、９５％、５５．９ミリモル）各こより１５分間隔
で約１ｒｎ１部づつにて処理する。反応中、ＩＮ水酸化
ナトリウム溶液を加えてｐＨを９．８〜１０．２に維持
する。添加が終了し、ｐＨが安定したとき、混合物をｐ
Ｈ１０にて０°で更に４５分間攪拌し、次いで一部のエ
チルエーテルで洗う。水溶液をａ＠酸でｐＨ１に酸性化
し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和１
化ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発する。残渣をイソプロピルエーテルより晶出させて
、１３．５ｐの徂生成物を白色固体で得る。粗生成物を
酢酸エチル／ヘキサンより再結晶させて、１１．４８９
の（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−２−ヒドロキシへ牛サン酸を白色結晶固体で
得る。ｍ、ｐ。
７９〜８１’、〔α］２２＝＋４．５°、〔α〕３６５
”＋２６．８　　（Ｃ＝１．１、クロロホルム）。ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、酢酸／メタノール／塩「ヒメチレン＝
１　：１　：２０）、Ｒｆ　＝０．１９゜ｉ）　　１−
［（Ｓ）　−６−Ｃ［（フェニルメトキシ）カルボニル
〕アミノ〕−２−ヒドロキシ−１−ｔキソヘキシル〕−
Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロ７ラン（１５＋ｎｅ）中の（Ｓ）−６
−［（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ］−２
−ヒドロキシヘキサン酸（１，４ｐ、５゜０ミリモル）
　１．Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル・モノｋ
ｌｆ［（１，３３ｙ、５，５ミリモル）およびトリエチ
ルアミン（０，７６ｍｅ、５．５ミリモル）の混合物を
Ｏ’　（水浴）にて、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル水和物（０，７１ｐ、５．２６ミリモル）およびジシ
クロへキシルカルボジイミド（１，０８ｙ、５．２３ミ
リモル）で処理する。溶液を００で３時間攪拌し、次い
で室温まで温ため、更に１時間攪拌する。混合物を濾過
し、酢酸エチルで希釈し、５％種硫酸カリウム、飽和重
炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで連続して洗
い、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、蒸発する。残渣を
四塩化炭素をこ溶かし、濾過して最終痕跡量のジシクロ
ヘキシル尿素を除去し、蒸発する。徂生成物をシリカゲ
ル（３５５＃　Ｗｈａｔｍａｎ　　ＬＰＳ　−１）ｉこ
でフラッシュクロマトグラフィーεζ付し、酢酸エチル
／ヘキサン（２：１）で溶離して精製し、２．２４ｙの
１−［：（Ｓ）−６−（［（フェニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミノ］−２〜ヒドロキシ−１−オキソヘキシル
］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを極めて粘
稠な無色油状物で邊る。ＴＬＣ（シリカゲル、メタノー
ル／塩化メチレフ＝５　：９５）、Ｒｆ　＝０．３６゜
ｊ）１−［（Ｓ）−６−（［（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノ］−２−［［１−［（（Ｓ）−６−［：
（（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ３−２−（
（シクロブチルカルボニル）アミン〕−１−オキソヘキ
シル〕アミン〕−２−フェニルエチル〕ヒドロキシホス
フィニル〕オキシ］−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロ
リン・フェニルメチルエステル ［１−［［Ｎ２−　（シクロブチルカルボニル）−Ｎ６
−〔（フェニルメトキシ）カルボニル’１−Ｌ−リシル
〕アミノ］−２−フェニルエチル〕ホスホン酸（５００
巧、０．９１ミリモル）を、１−〔（ｓ）−６−［（（
フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒドロ
キシ−１−オキソヘキシル’１−Ｌ−プロリン・フェニ
ルメチルエステル（４２６ｍ９，０．９１ミリモル）と
共石こピリジン（１０ｍｅ　）に溶解する。ジシクロへ
キシルカルボジイミド（２２４ｍ９．１．０９ミリモル
）を加え、混合物を室温で一夜攪拌する。次いでこれを
減圧濃縮し、濾過してジシクロヘキシル尿素を除去して
から、酢酸エチルと５％種硫酸カリウム間Ｉこ分配する
。酢酸エチル層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮して１−（（Ｓ）−６−（（（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕アミン］−２−ＣＣ［１−［［（Ｓ）
−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン］
−２−Ｃ（シクロブチルカルボニル）アミノ１−１−オ
キソヘキシルコアミノ１−２−フエニルエチル〕ヒドロ
キシホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−
Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを粗油状物て碍
る。ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール
／酢酸＝２０　：　１　：１）　、Ｒｆ＝０．３３゜ｋ
）１−［（Ｓ）−６−アミノ−２−（（（１−［［（Ｓ
）−６−アミノ−２−〔（シクロブチルカルボニル）ア
ミノコ−１−オキソヘキシル〕アミン〕−２−フェニル
エチル］ヒドロキシホスフィニル］オキシ〕−１−オキ
ソヘキシル〕−Ｌ−プロリン 上記（ｊ）のフェニルメチルエステル生成物ヲメタノー
ル（５０ｒｎｅ）ｉこ溶解し、大気水素下で２０％水酸
化パラジウム／炭素触媒（１２０＋ｆｐ９）と共ｌこ一
夜攪拌する。溶液をセライトで濾過し、濃縮して油状物
とする。この油状物をアセトニトリル／水（１：１）勾
配で溶離するクロマトグラフィー（ＨＰ−２０）に付す
。生成物含有画分をコンバインし、濃縮してガラス状物
とする。このガラス状物を水に溶解し、濾過（ミリボア
）し、冷凍し、凍結乾燥して２５３■の固体の、１−４
（Ｓ）−６−アミノ−２−［［：［−（［（Ｓ）−６−
アミノ−２−［（シクロブチルカルボニル）アミノコ−
１−オキソヘキシル］アミン］−２−フェニルエチル〕
ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−″オキソヘキ
シル〕−Ｌ−プロリン（２００゜でガラス状）を得る。
〔α］Ｄ＝−１８，５（Ｃ＝１．０、メタノール）。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／アンモニア／水
＝７：２：１）。
Ｒｆ＝０．１７および０．２１゜ 元素分析（Ｃ３０Ｈ４ＢＮ５０ＢＰ　・４．４Ｈ２０と
して）計算値：Ｃ５０，２９、Ｈ７，９９、Ｎ９．７８
、Ｐ４．３２ 実測値：Ｃ５０，２９、Ｈ７，８９、Ｎ９．５９、Ｐ４
．１０ 実施例３ １−［（Ｓ）−２１（（１−（（（Ｓ）−６−アミノ−
２−［（シクロブチルカルボニル）アミノコ−１−オキ
ソヘキシル〕アミノ〕−２−フェニルエチル〕ヒドロキ
シホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ
−プロリンの製造：　− ａ）１−［（Ｓ）−２−（（ヒドロキシ〔２−フェニル
−１−［（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕
エチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル
〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル ジクロロメタン（３０ｍｔ）中の〔２−フェニル−１−
４（（フェニルメトキシ〕カルボニル〕アミノ〕エチル
〕ホスフィン酸（３，１９ｇ、１０ミリモル）〔実施例
２（ａ）の記載に準じ製造〕および１−（（Ｓ）−２−
ヒドロキシ−１−オキソプロピルＪ−Ｌ、−フロリン・
フェニルメチルエステル（２，７７ｇ、１０ミリモル）
の混合物をアルゴン下、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド（２，２ｇ、１１ミリモル）およびジメチルアミノピ
リジン（３５０ｍ９）で処理する。室温で４時間攪拌後
、追加量のジシクロへキシルカルボジイミド（１，５ｇ
）およびジメチルアミノピリジン（１００ｍ９）を加え
る。反応混合物を更に２時間攪拌し、次いで濾過してジ
シクロヘキシル尿素を除去する。酢酸エチルを加え、得
られる溶液を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウ
ムおよび塩水で洗う。これを再度濾過しで、ジシクロヘ
キシル尿素を除去し、減圧ｅ１ｍして油状物とする。
この油状物をジオキサン（１５耐）に溶解する。
水（１５＋ｎｆ）中のメタ過沃素酸ナトリウム（２，３
４ｇ）の溶液を加える。混合物を室温で４時間攪拌する
。反応液を酢酸エチルと酸性水間に分配する。
酢酸エチル層を冷型亜硫酸塩溶液で洗って脱色し、次い
で塩水で洗う。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、製網
して油状物とする。
この粗油状物を最小量の酢酸エチルに溶解し、エーテル
（５０ｉ１２）中のアダマンタンアミン（１゜８ｇ）の
溶液を加える。沈殿した固体をヘキサンで繰返しトリチ
ュレートシ、次いで酢酸エチルとＩＮ塩酸間に分配する
。酢酸エチル層を塩水で洗い、硫酸ナトＩＪウム上で乾
燥し、減圧濃縮して所望生成物を得る。また別途、エー
テル／酢酸エチル上層液から生成物を回収して、トータ
ル４．１２ｇのｘ−（（Ｓ）−２−（（ヒドロキシ〔２
−）工二ル〜１−（（（フェニルメトキシ）カルボニル
〕アミン〕エチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキ
ソプロピル）−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル
を得る。
ｂ）１−（（ｓ）−２−（（ヒドロキシ〔２−フェニル
−１〜（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕
エチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル
〕−Ｌ−プロリン上記（ａ）のフェニルメチルエステル
生成物（４゜１２ｇ、６．９ミリモル）をジオキサン（
１５ｍｆｌ）およびＩＮ水酸化リチウム（１５ｍＱ）に
溶解する。
エタノール（数ｍｆｆ１）を加えて、塩を可溶化せしめ
、反応混合物をアルゴン下室温で一夜攪拌する。反応混
合物を水で希釈し、エーテルおよび酢酸エチルで洗う。
この水溶液を酸性化し、酢酸エチルで抽出する。この酢
酸エチル溶液を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、濃縮して１−（（Ｓ）−２−（（ヒドロキシ〔２−フ
ェニル−１−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕エチルＪホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプ
ロピル）−Ｌ−プロリンを粘稠白色油状物て得る。
ｃ）１−（（Ｓ）−２−［（メトキシ〔２−フェニル−
１−（（（フェニルメトキシ）カルホニル〕アミノ］エ
チル］ホスフィニル〕オキシ」−１−オ牛ンプロピル〕
−Ｌ−プロリン・メチルエステル 上記（ｂ）のし−プロリン生成物を酢酸エチル（２５ｍ
Ｑ）に溶解し、ジアゾメタン／エーテルで処理する。２
．３滴の酢酸を加えで、過剰のジアゾメタンを分解する
。反応混合物を濃縮しで、１．７４ｇの透明油状物を得
る。この油状物をシリカゲル（ＬＰＳ−１，２００■）
（こで酢酸エチルて溶離するクロマトグラフィーに付し
、１．３６ｇの１−［（Ｓ）−２−Ｍメトキシ〔２−フ
ェニル−１−（（（フェニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕エチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプ
ロピル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステルヲ透明油状物
で得る。
ｄ）１−（（Ｓ）−２−（［（１−アミノ−２−フェニ
ルエチル）メトキシホスフィニル」オキシ］−１−オキ
ソプロピル〕−Ｌ−−プロリン・メチルエステル 上記（Ｃ）のメチルエステル生成物（１，３６ｇ。
２．６ミリモル）をメタノール（３０ｍＲ）に溶解し、
大気圧下２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（２２６Ｒ
９’）を用いて水素添加する。溶液をセライトでｐ過し
、ｅ縮Ｌｒ７２０’ｌＰの１−　Ｃ（Ｓ）−２−［（（
１−アミノ−２〜フエニルエチル）メトキシホスフィニ
ル］オキシ〕−１−オキソプロピｌしＪ−Ｌ−プロリン
中メチルエステルｅ）ｌ−［（Ｓ）−２−［（Ｅｌ−（
（（Ｓ）−６−　［　［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミｙ）−２−（（シクロブチルカルボニル）アミ
ノコ−１ーオ千ソヘキシル］アミノ〕−２−フェニルエ
チル〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプ
ロピル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステル Ｎ２−（シクロブチルカルボニル）−Ｎ６−［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル）　−　Ｌ　−　１シン（３４
０ＩＩｒ９、０．９４ミリモル）〔実施例１　（ｇ）（
７）記載に準じ製造〕をテトラヒドロフラン（５ｍＲ）
に溶解し、溶液をアルゴン下Ｏ０ζこ冷却する。トリエ
チルアミン（０、３　２ｍＬ　　０．２　３　ｇ，　　
２．３ミリモル）およびトリメチルアセチルクロリド（
０．１３ｍρ、０．１２ｇ，１ミリモル）を加え、得ら
れる白色懸濁欣を００で１時間攪拌する。１−［（Ｓ）
−２−［［：（１−アミノ−２−フェニルエチル）メト
キシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−
Ｌ−プロリン・メチルエステル（３６０ｍ９、０．９４
ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温まで温ため、７
２時間攪拌する。次いて反応混合物を５％重硫改カリウ
ムと酢酸エチル間に分配する。酢酸エチル溶液を半飽和
重炭酸塩および塩水で洗０）、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮しで７５０ηの透明油状物を得る。この油状物
をシリカゲル（ＬＰＳ−１）にでアセトン／ヘキサン（
９：１）で溶離するクロマトグラフィー］こ付し、４８
０ｍ９の１−（（Ｓ）−２−［（（１−（（（Ｓ）−６
−（［：（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−
２−（（シクロブチルカルボニル）アミノコ−１−オキ
ソヘキシル〕アミノ〕−２−フェニルエチル〕メトキシ
ポスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−
プロリン・メチルエステル生成物。
ｆ）１−（（Ｓ）−２−（［（１−Ｍ（Ｓ）−６−（（
（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノＪ−２−［（
シクロブチルカルボニル）アミンクー１−オキソヘキシ
ル〕アミノ〕−２−フェニルエチル〕ヒドロキシホスフ
ィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリ
ン・メチルエステル 上記（ｅ）のメチルエステル生成物（４８０ｎ′ｉ。
０．６ミリモル）を加圧チューブ内でアセトン（６ｍＱ
　）　ｌこ溶解する。トリエチルアミンを吹き込み、溶
液を飽和にする。チューブを密ｌこフタをし、９５°ま
で一夜加熱する。溶液を濃縮して油状物とし、これを酢
酸エチルと５％重硫酸カリウム間に分配する。酢酸エチ
ル層を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し
て４３２ηの１−〔（Ｓ）−２−［（（１−（［（Ｓ）
−６−（［（フェニルメトキシ）カルボニルロアミノ）
−２−〔（シクロブチルカルボニル）アミンクー１−オ
キソヘキシル〕アミノ〕−２−フェニルエチル〕ヒドロ
キシホスフィニル〕オキシＪ　−１−オーｔ−７プロピ
ル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステルを透明ガラス状物
で得る。
ｇ）１−［（Ｓ）−２−［（［１−（（（Ｓ）−６−（
（（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−２−（
（シクロブチルカルボニル）アミノコ−１−オキソヘキ
シル〕アミノ〕−２−フェニルエチル〕ヒドロキシホス
フィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロ
リン上記（ｆ）のメチルエステル生成物（４３２η、０
．５９ミリモル）を、ＩＮ水酸化リチウム（１，２ｔｎ
Ｑ）と共１こジオキサン（２ａ＋Ｆりに溶解し、−夜攪
拌する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと冷型硫酸カ
リウム間に分配する。酢酸エチル層を濃縮しで、３１０
ηのｘ−［（Ｓ）−２−［（［１−［［（Ｓ）−６−（
［：（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−２−
（（シクロブチルカルボニル）アミノコ−１−オキソヘ
キシル〕アミノ〕−２−フェニルエチルコヒドロキシホ
スフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プ
ロリンを１与る。
ｈ）１−（（Ｓ）−２−（［：（１−（［（Ｓ）−６−
アミノ−２−（（シクロブチルカルボニル）アミノＪ−
１−オキソヘキシルコアミノ〕−２−フェニルエチル〕
ヒドロキシホスフィニル〕オキシコ−１−オキンブロピ
ル）−Ｌ−プロリン上記（ｇ）のし−プロリン生成物（
３１０〜、０゜４５ミリモル）をメタノール（５０ｍｅ
）ｉこ溶解し、大気圧下２０％水酸化パラジウム／′炭
素触媒（５０ｑ）を用いて一夜水素添加する。溶液をセ
ライトで濾過し、ｃｍｈし、水に再溶解し、ポリカーボ
ネート膜（ミリポア）で濾過し、冷凍し、凍結乾燥して
２１０”’９の白色固体の、１−［（Ｓ）−２−（（［
１−［（（Ｓ）−６−アミノ−２−〔（シクロブチルカ
ルボニル）アミノコ−１−オキソヘキシル〕アミノ〕−
２−フェニルエチル〕ヒドロキシホスフィニル）オキシ
クー１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（１７０°で
ガラス状、収縮）を得る。〔α３Ｄ＝−４３，４°　（
ｃ＝１．０、メ９／−ル）。ＴＬＣ（シリカゲル、イン
プロパツール／アンモニア／水−７＋２：１）、Ｒｆ　
＝０．４１゜ 元素分析（Ｃ１７Ｈ４１Ｎ４０８Ｐ・１．８５）１２０
として） 計算値：Ｃ５２，８２、Ｈ７，３４、Ｎ９．１３、Ｐ５
．０４実測値：Ｃ５２，８２、Ｈ７，０６、Ｎ８．８９
、Ｐ５．０実施例４ １−［（Ｓ）−２−（［（１−［［（Ｓ）−６−７ミ／
−２−（（シクロへキシルカルボニル）アミノクー１−
オキソヘキシル〕アミノコペンチル〕ヒドロキシホスフ
イニル〕オキシ〕−１−オキソプロピルＪ−Ｌ−プロリ
ン（異性体Ａ）の製造ニー ａ）１−（（Ｓ）−２−（（ヒドロキシ〔１−［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］アミノ〕ペンチル〕ホス
フィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロ
リン １−［（Ｓ）−２−（１：ヒドロキシ（４−（［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕ホスフ
ィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピルＪ　−Ｌ−７’
ロリン・フェニルメチルエステル（５，５ｇ、９．８ミ
リモル）〔実施例１（ｅ）の記載に準じ製造〕を、ＩＮ
水酸化リチウム（２０ｍ１２）およびジオキサン（２０
ｍｆｉ）の混合物に溶解し、アルゴン下で一夜撹拌する
。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水とエーテル間に分
配する。水性層をエーテルおよび酢酸エチルで十分ｌこ
洗う。この酢酸エチル溶液を塩水で洗い、硫酸すｌ−Ｉ
Ｊウム上で乾燥し、濃縮して３．３ｇの１−（（Ｓ）−
２−〔〔ヒドロキシ（１−１：（（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕ホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリンを透明油状物
で得る。
ｂ）１−［（Ｓ）−２−（［メトキシ〔１−〔〔（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕ペンチル〕ホスフ
ィニル］オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリ
ン・メチルエステル上記（ａ）のジ酸生成物（３，３ｇ
、７ミ’Ｊモル）を酢酸エチル（５０耐）に溶解し、ジ
アゾメタン（７ｇのＮ−メチル−Ｎ′−二トローＮ−ニ
トロングアニジン、２１ｍＱの４０％水酸化カリウムお
よび９０ｍｇのエーテルから作成）で、エステル化が終
了するまで処理する。溶液を濃縮し、生成物を酢酸エチ
ルで溶離するクロマトグラフィー（シリカゲル、ＬＰＳ
−１）に付す。生成物含有画分をコンバインし、濃縮し
て２．２３ｇの１−［（Ｓ）−２−メトキシ［１−［［
（フェニルメトキシ）カルボニル］アミン］ペンチル〕
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−
プロリン・メチルエステルを得る。
ｃ）１−（（Ｓ）−２−（（（（１−アミノ）ペンチル
〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピ
ル］−Ｌ−プロリン・メチルエステル 上記（ｂ）のメチルエステル生成物（１，０２ｇ。
２．０６ミリモル）をアルゴン下室温でメタノール（２
５ｍｆｆ）ｌこ溶解する。溶液を大気圧下２０％水酸化
パラジウム／炭素触媒を用いて２．５時間水素添加する
。次いで混合物をセライトで沖過して触媒を除去し、揮
発分を蒸発させで７１２”’９の１−（（Ｓ）−２−［
［［（１−アミノ）ペンチル］メトキシホスフィニル〕
オキシ〕−゛１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・メ
チルエステル上記６゜ｄ）Ｎ２−（シクロへキシルカル
ボニル）−Ｎ６−［（フェニルメトキシ）カルボニルＪ
　−Ｌ　−１シン Ｎ６−［（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシ
ン（３，５４ｇ、１２．６５ミリモル）をアルゴン下室
を晶でアセトニトリル（３７ｍ（りに溶解する。ビス（
トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（１４ｍ
Ｑ）を加え、得られる混合物を１．５時間攪拌する。混
合物を００に冷却し、シクロヘキサンカルボン酸クロリ
ドのテトラヒドロフラン溶液（１，７ｎ＋ｆ、　１２．
６５ミリモル）を１５分Ｅこわたつて滴下する。反応混
合物を室温まで温なめ、４時間攪拌する。混合物を酢酸
エチルと水量に分配し、有醜層を硫酸ナトリウム上で乾
燥する。
揮発分を蒸発し、残渣をヘキサンより晶出させ、減圧乾
燥して４．５２５ｇのＮ２−（シクロヘキシルカルボニ
ル）−Ｎ　　　（（フェニルメトキン）カルボニル〕−
Ｌ−リシンを得ル。
ｅ）１−（（Ｓ）−２−［［（１−（１’（Ｓ）−６−
（（（７−１−ニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−
２−［（シクロへキシルカルボニル）アミノコ−１−オ
キソヘキシル〕アミノ〕ペノチル〕メトキシホスフイニ
ル〕オキン〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・
メチルエステルＮ−−（’ｚクロヘキシルカルボニル）
−Ｎ６−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リ
シン（２８１ｍ９．０．７２ミリモル）をアルゴンＦ室
温でテトラヒドロフラン（４ｍＱ）に溶解する。、混合
物を００に冷却し、トリエチルアミン（０，２５ｒｎＱ
、１．７６　ミリモル）および塩化ピバロイル（０゜１
ｏｍｂ）で処理する。０°で１時間後、反応混合物をテ
トラヒドロフラン（４ｍＱ）中の１−［（Ｓ）−２−（
（（（１−アミノ）ペンチル〕メトキシホスフィニル〕
オキシ］　−１−ｔ−１−ソプロピル〕−Ｌ−プロリン
・メチルエステル（３３５η、０．７２ミＩＪモル）の
溶液で処理し、室温まで温ためる。−夜攪拌後、反応混
合物を酢酸エチルと５％重硫酸カリウム間に分配する。
有醜層を重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、沖過する。揮発分を蒸発後、残渣を
１０％ヘキサン／アセトンで溶離するカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ＬＰＳ−１）で精製しで、３５
７ｍ９の１−（（Ｓ）−２−１：［：［１−（（（Ｓ）
−６−［［：（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ
〕−２−Ｃ（シクロへキシルカルボニル）アミノＪ−１
−オキソヘキシル〕アミン〕ペンチル〕メトキシホスフ
ィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリ
ン・メチルエステルを得る。
ｒ）１−［（Ｓ）−２−［（（１−［（（Ｓ）−６−［
［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−２−［
（シクロへキシルカルボニル）アミノコ−１−オキソヘ
キシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕
オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・メチ
ルエステルアセトン（６ｍＱ）中の上記（ｅ）のメチル
エステル生成物（３５７ｒｎ９．０．４１ミリモル）の
溶液にトリメチルアミンを、混合物が飽和になるまで（
約２０分）吹き込む。反応混合物を密閉チューブに入れ
、９５°に加熱し、該温度で６時間保持する。混合物を
室温まで一夜冷却せしめる。次０で混合物を酢酸エチル
と５％重硫酸カリウム間に分配する。有機層を塩水で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、沖過し、揮発分を蒸発
させて３４７ｍ９の１−［（Ｓ）−２−［（［１−（（
（Ｓ）−６−（（（フェニルメトキシ）カルボニルコア
ミノＪ−２−［（シクロへキシルカルボニル）アミノＪ
−１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシ
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−
プロリン・メチルエステルを得る。
ｇ）１−（（Ｓ）−２−［（（１−（（（ｓ）−６−［
：（（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−２−
（（シクロへキシルカルボニル）アミノクー１−オキソ
ヘキシル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル
〕オキシ〕−１−オキソプロピルＪ−Ｌ−プロリン ジオキサン（２ｍｆ）中の上記（ｆ）のメチルエステル
生成物（３４７ｍ９．０．４１ミリモル）の溶液（こ、
アルゴン下室温でＩＮ水酸化リチウム（２ｍりを加える
。得られる混合物を一夜攪拌し、酢酸エチルとｂ トリウム上で乾燥し、−過する。揮発分を蒸発させで、
２７２ｍ９の１−［（Ｓ）−２−［［［−（（（Ｓ）−
６−（（（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ〕−
２−（（シクロへキシルカルボニル）アミンクー１−オ
キソヘキシル］アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイ
ニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン
を得る。
ｈ）　　１−（（Ｓ）−２−（（（１−［［（Ｓ）−６
−アミノ−２−（（シクロへキシルカルボニル）アミノ
コ−１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキ
シホスフイニル）オキシ〕−１−オキソプロピルＪ−Ｌ
−プロリン（異性体Ａ）上記（ｇ）のＬ−プロリン生成
物（２７２〜、０゜３．２ミリモル）をアルゴン下室温
でメタノール（７ｍ２）に溶解する。溶液を室温、大気
圧下で２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（５０■）を
用いて２．５時間水素添加する。混合物をセライトでｐ
過して触媒を除去し、粗物質をＨＰ−２０にで水から水
／アセトニトリル（１：１）勾配で溶離するカラムクロ
マトグラフィーで精製しで、８０ｍ９の１−１：（Ｓ）
−２−［（（１−（（（Ｓ）−６−アミノ−２−［（シ
クロへキシルカルボニル）アミノクー１−オキソヘキシ
ル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オキ
シ〕−１−オキソプロピルＪ−Ｌ−プロリン（異性体Ａ
）を固体で得る。ｍ、ｐ、　　１６２〜１７００（分解
）、［ｉ、）　＝　−５２，０°（ｃ＝０．４、水）。
ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパツール／アンモニア／
水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．３３゜ 元素分析（Ｃ２６Ｈ４７Ｎ４０８Ｐ　・１．７５　Ｈ２
０として） 計算値：Ｃ５１，５２、Ｈ８，４０、Ｈ９，２４、Ｐ５
．１１ 実測値：Ｃ５１，５２、Ｈ８，１５、Ｈ９，２５、Ｐ５
．１０ 実施例５ １−［（Ｓ）−２−（（［１−（（（Ｓ）−６−アミノ
−２−（（シクロへキシルカルボニル）アミノコ−１−
オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフ
イニル〕オキシ〕−１−オキソプロピルＪ−Ｌ−プロリ
ン（異性体Ｂ）の製造ニー 実施例４（ｈ）のカラムクロマトグラフィーを行い、５
３ｍ９の１−　（（Ｓ）−２−（（［１−（（（Ｓ）−
６−アミノ−２−〔（シクロへキシルカルボニル）アミ
ノロー１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル］ヒドロ
キシホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−
Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）を同体で得る。ｍ、　ｐ、　
１６５〜１７０゜（分解）、〔α］Ｄ＝−３８，３°　
（ｃ＝０．３５、水）。ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロ
パツール／アンモニア／水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．
２９゜元素分析（Ｃ２６Ｈ４７Ｎ４０８Ｐ・１．７Ｈ２
０として） 計算値：Ｃ５１，５９、Ｈ８，３９、Ｈ９，２６、Ｐ５
．１２ 実測値：Ｃ５１，５９、Ｈ８０５、Ｈ９，２４、Ｐ５．
３０ 実施例６ ｌ−（（Ｓ）−２−（［［１−８２−［（シクロブチル
カルボニル）アミノコ−１−オキソプロピル〕アミノ〕
ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オキシ〕−１−オ
キソプロピル」−Ｌ−プロＩＪン・ジリチウム塩の製造
ニー ａ）Ｎ−（シクロブチルカルボニル）−Ｌ−アラニン・
メチルエステル Ｌ−アラニン・メチルエステル・４酸塩（１，７７ｇ、
１２．６５ミリモル）をアルゴン下室温でジクロロメタ
ン（３０ｍＲ）に懸濁する。混合物を００に冷却する。
トリエチルアミン（３，５３ｍＬ　　２５゜３ミリモル
）を加えた後、シクロブタンカルボン酸クロリド（１，
５０ｇ、１２．６５ミリモル）を滴下する。混合物をジ
クロロメタンで希釈し、５％重硫酸カリウム、飽和水性
重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。有礪層を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、揮発分を蒸発させて２．１
４ｇのＮ−（シクロブチルカルボニル）−Ｌ−アラニン
・メチルエステルを得る。
ｂ）Ｎ−（シクロブチルカルボニル）−Ｌ−アラニン ジオキサン（９０ｍ［）中のＮ−（シクロブチルカルボ
ニル）−Ｌ−アラニン・メチルエステル（２，１３ｇ、
　１１．５５ミリモル）の溶液に、アルゴン下室温にで
ＩＮ水酸化リチウム（２３，１ｍＲ１２３゜１ミリモル
）を加える。２．５時間静置後、ジオキサンを蒸発させ
、得られる混合物を酢酸エチルと５％重硫酸カリウム間
に分配する。有峨層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
する。揮発分を蒸発させで、１．５３ｇのＮ−（シクロ
ブチルカルボニル）−Ｌ−アラニンを得る。
ｃ）１−［（Ｓ）−２−（［（１−（（２−［（シクロ
ブチルカルボニル）アミノクー１−オキソプロピル］ア
ミノ〕ペンチル〕メトキシホスフイニル〕オキシ〕−１
−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステル １−〔・（Ｓ）−２−［［［（１−アミノ）ペンチル〕
メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル
］−Ｌ−プロリン・メチルエステル（３５５Ｉｎ９．０
．７２ミリモル）、Ｎ−（シクロブチルカルボニル）−
Ｌ−アラニン（１２３”’？、０゜７２ミリモル）、ト
リエチルアミン（０，２５ｍＱ、１、フロミリモル）お
よび塩化ピバロイル（０，１０ｍｆｆ１）をテトラヒド
ロフラン（８ｍＱ）中、実施例４（ｅ）と同様にして１
７１ｍ９の１−（（Ｓ）−２−（（（１−［［２−［（
シクロブチルカルボニル）アミン］−１−オキソプロピ
ル〕アミノ〕ペンチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロビル、１−Ｌ−プロリン・メチルエ
ステルを得る。
ｄ）１−（（Ｓ）−２−（（（１−（［２−［（シクロ
ブチルカルボニル）アミノクー１−オキンブロピル〕ア
ミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オキシ〕−
１−オキソプロピル３−Ｌ−プロリン・メチルエステル 上記（Ｃ）のメチルエステル生成物（１７１η、０．２
６ミリモル）／アセトン（６ｍｆｆｉ）を実施例４（ｒ
）の操作に従ってトリメチルアミンで処理しで、１６２
巧の１−（（Ｓ）−２−（（（１−（（２−（（シクロ
ブチルカルボニル）アミノＪ−１−オキソプロピル〕ア
ミノ」ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−
１−オキンプロピル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステル
を得る。
ｅ）１−（（Ｓ）−２−（（（１−（（２−［（シクロ
ブチルカルボニル）アミノクー１−オキソプロピル〕ア
ミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オキシ〕−
１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩 ジオキサン（２ｍＱ）中の上記（ｄ）のメチルエステル
生成物（１６１１１Ｎｌ、０．２６ミリモル）の溶液に
、アルゴン下室温にでＩＮ水酸化リチウム（２ｍ！、２
．０ミＩＪモル）を加える。寿られる混合物を一夜攪拌
する。揮発分を蒸発後、水からアセトニトリル／水（１
：１）勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（ＨＰ
−２０）を行い、凍結乾燥し’？−８ｏｍ９の１−（（
Ｓ）−２−（［：［１−（［２−（（シクロブチルカル
ボニル）アミノコ−１−オキンプロピル〕アミノ〕ペン
チル］ヒドロキシホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソ
プロピルＪ−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩を固体で得る
。
ｍ、ｐ、　　１６０〜１７０°（分解）、〔α〕Ｄ＝　
−４９，７°　（ｃ＝０．３３、水〕。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、インプロパツール／アンモニア／水＝７：２：１
）、Ｒｆ＝０．５１゜ 元素分析（Ｃ２□Ｈ３４Ｎ３０８Ｐ・２Ｌｉ・１．７９
Ｈ２０として） 計算値：Ｃ４７，３０、Ｈ７，１０、Ｈ７，８８、Ｐ５
．８０ 実測値：Ｃ４７，３０、Ｈ６，９４、Ｈ７，７５、Ｐ５
．７０ 実施例７ ｌ−（（Ｓ）−２−（（（１−［（（Ｓ）−２−〔シク
ロブチルカルボニル〕アミノ）　−１−ｔキソへキシル
〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・ジリチウム
塩の製造ニーａ）Ｎ−（シクロブチルカルボニル）−Ｌ
−フルロイシン・メチルエステル Ｌ−ノルロイシン・メチルエステル・塩Ｗ塩（２，３ｇ
、　　１２．６５　ミリモル）をアルゴン下室温でジク
ロロメタン（３０ｍＲ）に懸濁する。混合物を０°に冷
却する。トリエチルアミン（３，５３ｍＱ。
２５．３ミリモル）を加えた後、シクロブタンカルボン
葭クロリド（１，５ｇ、　　１２．６５ミリモル）を滴
下する。混合物をジクロロメタンで希釈し、５％重硫酸
カリウム、飽和重炭酸すＩ−ＩＪウム水溶液、および塩
水で洗う。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、−過し
、揮発分を蒸発させて２．５３ｇのＮ−（シクロブチル
カルボニル）−り一ノルロイシン・メチルエステル生成
物。
ｂ）Ｎ−（シクロブチルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシ
ン ジオキサン（８５ｍｆｆｉ）中のＮ−（シクロブチルカ
ルボニル）−Ｌ−ノルロイシン−メチルエステル（２，
５３ｇ、１１．１５ミリモル）の溶液を、アルゴン下室
温にてＩＮ水酸化リチウム（２２，３＋ｔ＋１！％２２
．３ミＩＪモル）で処理する。２．５時間攪拌後、ジオ
キサンを蒸発し、得られる残渣を５９（重硫酸カリウム
と酢酸エチル間に分配する。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、押退し、揮発分を蒸発させて２．７５ｇのＮ
−（シクロブチルカルボニル）−Ｌ−ノルロイシンを得
る。
ｃ）１−［（Ｓ）−２−（（（１−［［２−［（シクロ
ブチルカルボニル）アミノクー１−オキソヘキシル〕ア
ミノ〕ペンチル〕メトキシホスフイニル〕オキシ〕−１
−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・メチルエステル １−１：（ｓ）−２−（［（（１−アミン）ペンチル〕
メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル
〕−Ｌ−プロリン・メチルエステル（３７２ｍ９．０．
７５ミリモル）、Ｎ−（シクロブチルカルボニル）−Ｌ
−ノルロイシン（１６０〜、０．７５ミリモル）、トリ
エチルアミン（０，２６ｍＱ。
１．８３ミリモル）および塩化ピバロイル（０，１１ｍ
Ｑ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌり中、実施例４（ｅ
）と同様に反応させで、２５０〜の１−　（（Ｓ）−２
−（（（１−（［２−（（シクロブチルカルボニル）ア
ミンクー１−オキソヘキシル〕アミン〕ペンチル〕メト
キシホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−
Ｌ−プロリン・メチルエステルを得る。
ｄ）ｘ−［（ｓ）−＞−［［［１−［［２−［：（シク
ロブチルカルボニル）アミノクー１−オキソヘキシル］
アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル］オキシ］
−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステ
ル 上記（ｃ）のメチルエステル生成物（２５０１１Ｉ９．
０．３６ミリモル）／アセトン（６ｍＱ）を実施例４（
１）の操作に従いトリメチルアミンで処理しで、２３０
ｍ９の１−（（Ｓ）−２−（（（１−（［２−［（シク
ロブチルカルボニル）アミノ３−１−オキソヘキシル〕
アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ）
−１−オキソプロピル〕−Ｌ−７’ロリン・メチルエス
テルを得る。
ｅ）１−（（Ｓ）−２−［［（１−［（（Ｓ）−２−（
（シクロブチルカルボニル）アミノロー１−オキソヘキ
シル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピルＪ−Ｌ−プロリン・ジリチ
ウム塩 上記（ｄ）のメチルエステル生成物（２３０ｍ９．０．
３４ミリモル）／ジオキサン（３ｎ＋ｅ）の溶液を、Ｉ
　Ｎ水酸化リチウム（３ｍＲ１３，０ミリモル）で処理
する。得られる混合物を室温で一夜攪拌する。
ジオキサンを蒸発し、得られる組物質を水からアセトニ
トリル／水（１：１）勾配で溶離するカラムクロマトグ
ラフィー（ＨＰ−２０）で精製し、凍結乾燥して１４４
ηの１−　［（Ｓ）−２−［［：１−（［（Ｓ）−２−
（（シクロブチルカルボニル）アミノロー１−オキソヘ
キシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕
オキシ〕−１−オキンプロピル］−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩を固体で得る。ｍ、ｐ、１５８〜１６８°（分
解）、〔α］Ｄ＝−５１，３°（ｃ＝０．４７、水）。
ＴＬＣ（シリカケノペインプロパノール／アンモニア／
水−７：２：１）、Ｒｆ＝０．６１゜元素分析（Ｃ２４
Ｈ４ＯＮ３０８　Ｐ　・２Ｌ　＋　・２．６　Ｈ２Ｏと
して） 計算値二Ｃ４８，８４、Ｈ７，７２、Ｎ７．１２、Ｐ５
，２ 実測値：Ｃ４８，８４、Ｈ７，３７、Ｎ６．７３、Ｐ５
．１ 実施例８ １−　［（Ｓ）　−６−アミノ−２−〔１：［１−［［
（Ｓ）−６−アミノ−２−（（シクロブチルカルボニル
）アミ／〕−１−オキソヘキシル〕アミ／〕ペンチル〕
ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシ
ル〕−Ｌ−プロリンの製ａ’−ａ）（Ｓ）−２−ヒドロ
キシ−６−４〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕ヘキサン峻頭上撹拌機、滴下漏斗および温度計を具
備する２ｇの３ツ首丸底フラスコの２Ｎ水酸化リチウム
Ｍ液（３６０ｍＲ）に、Ｌ−リシン・モノ塩酸塩（１３
０！１）を溶解する。この激しく撹拌した溶液ニ約５°
の温度で、ベンズアルデヒド（７６，４ｍｅ）を滴下す
る。反応混合物は最初副りだし、次いでどろつとした白
色沈殿物となる。残りのベンズアルデヒドをトルエン（
３００ｍ１２）と共に加え、撹拌の困難を改良する。反
応混合物を約５°で３時間撹拌する。混合物を担い焼結
ガラス漏斗で濾過する。固体を氷冷水（５０ｍＱ）、水
冷エタノール（１１５＋ｎＱＸ２）で洗い、次いで付加
的に無水工−チルで洗う。生成物を１６時間にわたって
減圧乾燥して、（Ｓ）　−２−アミノ−６−〔（ベンジ
リデン）アミノ〕へキサン酸を白色粉末で得る。
ｍ、ｐ、１９６〜２００°。
このヘキサン酸化合物（５０ｇ、０．２１３６モル）を
、温度計、頭上撹拌機、滴下漏斗およびコンデンサーを
具備した１ｅの３ツ首丸底フラスコの水（３５０ｍＱ）
および濃硫酸（３０ｍｆｆｉ）に溶解する。この混合物
を８０°で加熱し、亜硝酸すｌ−ＩＪウム溶液（４４，
９／水１５０ｍＱ）を４時間にわたって滴下する。反応
液を８０°で１６時間撹拌し、次いて室温に冷却する。
反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＱ）で２回洗い、０
°で４０％水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを１０〜
１１に調整する。
〔（フェニルメトキシ）カルボニルコクロリド（３３，
４ｍ＋りを少量づつ加え、反応液に水酸化ナトリウム溶
液を加えてｐＨ１０で約１．５〜２時間保持する。反応
混合物を酢酸エチル（２００ｍｆｆｉ）で２回洗い、水
性層のｐＨが約１〜２となるまで濃塩酸で酸性化し、酢
酸エチル（２００ｍｆｆｉ）で３回抽出する。有機層を
コンバインし、乾燥（Ｍｇ　ＳＯ４）し、濾過し、蒸発
して溶媒を除去する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（約
１−１）で晶出させて、３２．５ｇの生成物を得る。母
液を再結晶して、別途１．９６．９の生成物、すなわち
トータール３５．４６ｙの（Ｓ）　−２−ヒドロキシ−
６−Ｃ［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ヘ
キサン酸を得る。ｍ、ｐ、　７９〜８１°、〔α］Ｄ＝
＋３．９°、〔α〕３６５＝＋２３．７°（ｃ＝１、り
ｏロホルム）。Ｔ、ＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／
メタノール／酢酸−１７：　１．５　：　１．５　）　
、Ｒ（＝　０．５３゜元素分析（Ｃ１４Ｈ工ｇ　Ｎ　Ｏ
５として）計算値：Ｃ５９，７７、Ｈ６，８０、Ｈ４，
９７実測値：　Ｃ５９，７１，Ｈ６，７５、Ｈ５，０２
ｂ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−〔（１−リフルオロ
アセチル）アミノ〕ヘキサン酸 （Ｓ）　−２−ヒドロキシ−６−［Ｃ（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕ヘキサン酸（２０ｐ、　７２
．２　ミ’Ｊモル）を、パールボトルのメタノール（１
００ｒｎＱ）に溶解する。水（５０＋ｎＱ）を徐々に加
える。溶液にアルゴンを吹き込んでガス抜きし、次いで
パールシェーカーにて２０％水酸化パラジウム／炭素触
媒（１，５ｇ）の存在下で水素添加するっ反応の終了後
、触媒を戸去し、溶液を減圧濃縮して１０゜６２ｙベ一
ジユ色固体の（Ｓ）−（６−アミノ−２−ヒドロキシ）
ヘキサン酸を得る。
この（Ｓ）　−（６−アミノ−２−ヒドロキシ）ヘキサ
ン酸（５ｇ、３４ミリモル）をアルゴン下室温でメチル
トリフルオロアセテート（１７，１ｍＱ）と混合する。
混合物を１．１．３．３−テトラメチルグアニジンで処
理すると、温たかくなる。これを水浴で元の室温まで冷
却し、次いで室温で約６０時間撹拌する、 水（２５ｍＲ）を加え、溶液を塩で飽和にし、ｐｉ（１
に酸性化する。生成物を酢酸エチルに抽出し、次いで濃
縮して油状物とする。この油状物を水に溶解し、水溶液
を塩化メチレンで洗って、非極性不純物を除去する。次
いで水（８Ｗを濃縮して油状物とし、これを酢酸エチル
に溶解し、ＩＮ塩酸で洗って残留テトラメチルグアニジ
ンを除去する。
酢酸エチル溶液を濃縮して、７ｇの（Ｓ）　−２−ヒド
ロキシ−６−［（１−リフルオロアセチル）アミン］ヘ
キサン酸を得る。ＴＬＣ（シリカゲノペイソプロバ／−
ル／アンモニア／水＝７：２：１）、Ｒ，＝０．６４゜ 元素分析（Ｃ８Ｈ工。Ｆ３ＮＯ４として）計算値：Ｃ３
９，５１、Ｈ４，９８、Ｈ５，７６、Ｆ２３．４４ 実測値：Ｃ３８，１７、Ｈ４，７１、Ｈ５，３２、Ｆ２
２．６７ ｃ）　　（Ｓ）　−１−Ｃ２−ヒドロキシ−１−オキソ
−６−Ｃ（トリフルオロアセチル）アミノ〕ヘキシル）
−Ｌ−プロリン・エチルエステル（Ｓ）　−２−ヒドロ
キシ−６−［（トリフルオロアセチル）アミ／〕ヘキサ
ン酸（１，３６、ｐ１５．５８ミリモル）およびＬ−プ
ロリン・エチルエステル・モノ塩酸塩（１，９１５，５
８ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＱ）に懸蜀
する。混合物を０°に冷却し、トリエチルアミン（０，
９３ｍ（！、６７５＃、６．６８ミリモル）、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（８００ｍ’７，５．
９２ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド
（１，６タ、７．７６ミｌＪモル）を加える。反応液を
０°で３時間、室温で２時間撹拌する。次いでこれを濾
過し、酢酸エチルと５％重硫酸カリウム間に分配する。
酢酸エチル層を重炭酸塩および塩水で洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。次いでこれ゛を油状物に濃縮し、酢
酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離するクロマトグラ
フィー（シリカゲ／ｌ／、ＬＰＳ−１）に付す。生成物
含有画分をコンバインして、１．３５．７の（Ｓ）−１
−［２−ヒドロキシ−１−オキソ−６−１：（１−リフ
ルオロアセチル）アミノ〕ヘキシル）−Ｌ−７’ロリン
・エチルエステルを得る。
ｄ）’　１−［（Ｓ）−６−１：（トリフルオロアセチ
ル）アミ／）−１−〔［ｌ−［：Ｃ（フェニルメトキシ
）カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン
・エチルエステル （Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−オキソ−６−［（
１−リフルオロアセチル）アミ／］ヘキシル）−Ｌ−７
’ロリン・エチルエステル（１，３５，ｐ、３．７ミＩ
Ｊモル）および［１−［Ｃ（フェニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミ／〕ペンチル〕ホスフィン酸（１，１６，ｐ
、４０７ミリモル）〔実施例１（Ｃ）の記載にやじ製造
〕を、アルゴン下ジクロロメタン（１０＋＋ｒＱ）ｉこ
懸濁する。ジシクロへキシルカルボジイミド（９９１＊
’７．４．８１ミリモル）およびジメチルアミノピリジ
ン（ｓ　ｏ　ｍｑ　）　ヲ加え、反応混合物を室温で２
時間撹拌する。これを濾過し、酢酸エチルと５％重硫酸
カリウム間に分配する。酢酸エチル層を飽和重炭酸塩お
よび塩水で洗う。次いでこれを減圧０縮する。得られる
面状物をジオキサン（１０ｍＱ）に溶解し、水（１０ｍ
Ｒ）中の過沃素酸ナトリウム（９８０■、４．６ミリモ
ル）の溶液を加え、混合物を一夜撹拌する。次いでこれ
を酢酸エチルと５％重硫酸カリウム間に分配する。酢酸
エチル層を冷型亜硫酸塩で洗い脱色し、塩水で洗う。こ
れを硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、濃縮して２．０２
，９の１−　［（Ｓ）−ｓ　−［（トリフルオロアセチ
ル）アミノ）−２−［（（１−［［（フェニルメトキシ
）カルボニル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリン
・エチルエステルを黄色油状物で得る。
ｅ）　　１−１：（Ｓ）−６−［（トリフルオロアセチ
ル）アミ／）−２−（Ｃ［ｔ−［（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミ／〕ペンチル〕メトキシホスフィニル
〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・エ
チルエステル 上記（ｄ）のエチルエステル生成物（２，０２，ｐ、２
．９７ミｌＪモル）を酢酸エチル（５０＋ｎＱ）に溶解
し、ジアゾメタン（２ＦのＮ−メチル−Ｎ’−二りロー
Ｎ−二トロングアニジン、６ｍ１２の４０％水酸化カリ
ウムおよび２５ｍＱのエーテルから製造）で処理する。
溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで溶離するクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ＬＰＳ−１）に付す。生成物含有
画分をコンバインして、１．７５．９の１−（（Ｓ）−
ｓ−［（＋−リフルオロア七チル）アミノ）−２−Ｍ［
−［（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ペン
チル〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘ
キシル）−Ｌ−プロリン・エチルエステルヲ透明浦状物
で得る。
ｆ）　　ｔ−４（Ｓ）−６−［（１−リフルオロアセチ
ル）アミノ］−２−ＣＣＣ（１−アミノ）ペンチル〕メ
トキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル）
−Ｌ−プロリン・エチルエステル上記（ｅ）のエチルエ
ステル生成物（１，７ｓ＃、２．６３ミｌＪモル）をア
ルゴン下室温でメタノール（７５ｍｉりに溶解する。溶
成を室温、大気圧下で２０％水酸化パラジウム／炭素触
媒（３００１１９）を用いて３時間水素添加する。反応
液をセライトで濾過して触媒を除去し、揮発分を蒸発さ
せて、１．７ｙの１−［（Ｓ）−６−［（トリフルオロ
アセチｌし）アミ／］−２−４（［（１−アミノ）ペン
チル〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘ
キシル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステルを得る。
ｇ）　　１−　［（Ｓ）−６−［（トリフルオロアセチ
ル）アミノ’］−２−［［１−（Ｃ（Ｓ）−ｓ−４〔（
フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ〕−２−（（シ
クロブチルカルボニル）アミ／］−１−オキソヘキシル
〕アミノ］ペンチル〕メトキシホスフィニル］オキシ〕
−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステ
ル １−　（（Ｓ）−６−［（）リフルオロアセチル）アミ
ノ３−２−ＣＣ［：（１−アミノ）ペンチル〕メトキシ
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−
プロリン・エチルエステル（１，７，５ｉ’、２．６３
ミリモル）、Ｎ２−（シクロブチルカルボニル）−Ｎ６
−［（フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−リシン（
９５２認、２．６３ミリモル）し実施例１（ｇ）の記載
に準じ製造〕、トリエチルアミン（０，９１ｍ１！、６
，４４ミリモル）および塩化ピバロイル（０，３７ｍρ
）をテトラヒドロフラン（３０ｍＱ）中、実施例４（ｅ
）と同様）こ反応させて、１．０３，７の１−［（Ｓ）
−６−４（トリフルオロアセチル）アミノ）−２−［［
［１−［（（Ｓ）−６−（Ｃ（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミ／）−２−［（シクロブチルカルボニル）
アミノコ−１−オキソヘキシル〕アミ／〕ペンチル〕メ
トキシホスフイニル〕オキシ］−１−オキソヘキシル〕
−Ｌ−７’ロリン・エチルエステル上記ル。
ｈ）　　１−　（（Ｓ）　−６−Ｃ（）リフルオロアセ
チル）アミノ）−２−［［−（［（ｓ）−６−［〔（フ
ェニルメトキシ）カルボニルコアミノ〕−２−［（シク
ロブチルカルボニル）アミノコ−１−オキソヘキシル〕
アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オキシ〕
−１−オキソヘキシル）−Ｌ−プロリンのエチルエステ
ル 上記（ｇ）のエチルエステル生成物（１，０３，９，１
，１７ミリモル）／アセトン（６ｍｆｆｉ）を実施例４
（ｆ）ノ操作に従ってトリメチルアミンで処理して、１
．１７１の１−４（Ｓ）−６−［（トリフルオロアセチ
ル）アミノ）−２−Ｃ［［−（Ｃ（Ｓ）−６４（（フェ
ニルメトキシ）カルボニルコアミノ：ｌ−２−（（シク
ロブチルカルボニル）アミノコ−１−オキソヘキシル〕
アミ／′〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オキシ
〕−１−オキソへ千シル）−Ｌ−プロリン・エチルエス
テル上記る。
ｌ）　　ｔ−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（［１−［
［（Ｓ）　−６−［（（フェニルメトキシ）カルボニル
コアミノ’］−２−Ｃ（シクロブチルカルボニル）アミ
ノ’１−１−オキソヘキシル〕アミノ］ペンチル〕ヒド
ロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン ジオキサン（ｘｏｍＱ）中の上記（ｈ）のエチルエステ
ル生成物（１，１７ｇ、１．１７ミリモル）の溶液をア
ルゴン下室温にて、ＩＮ水酸化リチウム（１０ｍ（りで
処理する。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。混合
物を酢酸エチルと５％重硫酸カリウム間に分配し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過する。揮発分を蒸発させて
、１．０ｙの１−〔（Ｓ）　−６−アミ／　−２−Ｃ［
Ｃ１−［（（、Ｓ）　−６−［（（フェニルメトキシ）
カルボニルコアミノ）−２−［（シクロブチルカルボニ
ル）アミ／ツー１−オキソヘキシル〕アミ／〕ペンチル
〕ヒドロキンホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソヘキ
シル）−Ｌ−プロリンを得る。
ｊ）　　１−　（（Ｓ）−６−アミノ−２−（［［１−
（［（Ｓ）−６−アミノ−２−〔（シクロブチルカルボ
ニル）アミノコ−１−オキソヘキシル〕アミ／〕ペンチ
ル］ヒドロキシホスフイニル］オキシ）−１−オキソヘ
キシル〕−Ｌ−プロリン上記（１）のし−プロリン生成
物（１，１？、９．１゜１７ミリモル）をアルゴン下メ
タ／−ル（３０ｍｉりに溶解する。この溶液を室温にて
、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（２００Ｍ４）を
用いて水素添加を３時間で終了する。反応混合物を濾過
して触媒を除去し、水からアセトニトリル／水（１：ｌ
）勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（ＨＰ−２
０）で精製し、凍結乾燥して３８０■の固体の１−　［
（Ｓ）　−６−アミ／−２−〔〔〔１−［［（Ｓ）　−
６−アミ／−２−（（シクロブチルカルボニル）アミノ
コ−１−オキソヘキシル〕アミ／〕ペンチル〕ヒドロキ
シホスフイニル〕オキン〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ
−プロリンを得る。ｍ、ｐ、２００〜２０５’（分解）
、〔α’Ｊｌ）−＝−Ｆ０．５°（ｃ＝０．５５、水）
。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパ／−ル／アンモニア
／水＝４：２：１）、Ｒ［＝０．３６゜ 元素分析（Ｃ２７ＨｓｏＮｓＯｓＰ、　４．０８　Ｎ２
０として）計算値：Ｃ４７，８８、Ｈ８，６６、Ｎ１０
．３４、Ｐ４．５７ 実測値：Ｃ４７，８８、Ｈ８，５４、Ｎ１０．３０゜Ｐ
４．９０ 実施例９ １−　［（Ｓ）　−２−［Ｃヒドロキシ［１−（Ｌ−リ
シルアミ／）ペンチル〕ホスフ・イニル〕オキシ〕−１
−オキソプロピル］−Ｌ−プロリンの製造二　− ａ）　　１−（（Ｓ）−２−１：［［１−［［（Ｓ）−
６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ／：ｌ
−２−４［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕
−１−オキソヘキシル〕アミ／〕ペンチル〕メトキシホ
スフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プ
ロリン・メチルエステル１−〔（Ｓ）−２−（［（１−
アミノ）ペンチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ−１
−オキソプロピル）−Ｌ−７’ロリン・メチルエステル
（３８５１９，０，７８ミリモル）、Ｎ、Ｎ’−ジー〔
（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシン（３２
３１＃、０．７８ミリモル）、トリエチルアミン（０，
２７ｍＱ、　１．９１　ミリモル）および塩化ピバロイ
ル（０，１１ｍ（）をテトラヒドロ７ラン（４ｍ＋Ｑ）
中、実施例４（ｅ）と同様に反応させて、５０１　ＷＱ
の１−（（Ｓ）−２−（（（１−４［（Ｓ）−６−［［
（フェニルメトキシ）カルボニル）７ミ／）−２−［〔
（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキ
ソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕メトキシホスフィニル
〕オキシ〕−１−オキンプロピル〕−Ｌ−プロリン・メ
チルエステルヲ得る。
ｂ）　　１−［（Ｓ）−２−［（１−［（Ｓ）−６−［
［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ／）−２−（
［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オ
キソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン
拳メチルエステル上記（ａ）のメチルエステル生成物／
アセトン（６ｍＱ）を実施例４（ｆ）の操作に従いトリ
メチルアミンで処理して、５５８　ＭＱの１−　［（Ｓ
）　−２−（ＣＣ１−［Ｃ（Ｓ）　−６−（Ｃ（フェニ
ルメトキシ）カルボニルコアミノ〕−２−［（（フェニ
ルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソヘキシ
ル〕アミ／〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキ
シ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・メチルエ
ステル生成物。
ｃ）　　１−［（Ｓ）−２−［（［１−［［（Ｓ）−６
−［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ〕−２−
（［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−
オキソヘキシル〕アミ／〕ペンチル〕ヒドロキシホスフ
ィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリ
ン ジオキサン（２ｍｆｆｉ）中の上記（ｂ）のメチルエス
テル生成物（５５８Ｎ９、約０．５６ミＩＪモル）の溶
液をアルゴン下室温にてＩＮ水酸化リチウム（２ｍｅ、
２ミリモル）で処理する。得られる混合物を室温で一夜
拉拌する。混合物を酢酸エチルと５％重硫酸カリウム間
に分配し、硫酸す）　＋Ｊウム上で乾燥し、濾過する。
揮発分を蒸発させて、３５４ａ１９（７）１−［（Ｓ）
−２−（（（１−Ｍ（Ｓ）−６−〔（フェニルメトキシ
）カルボニル〕アミ／〕−２−［（（フェニルメトキシ
）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソヘキシル〕アミノ
〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキソプロピル）−Ｌ−プロリンを得る。
ａ）　　１−　Ｃ（Ｓ）　−２−〔［ヒドロキシ〔１−
（Ｌ　−ＩＪジルアミ／）ペンチル〕ホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−７”ロリン上記（
ｃ）のし−プロリン生成物（３５４ｑ、０゜４１ミリモ
ル）をアルゴン下室温でメタノール（１０ｍＱ）に溶解
する。この溶液を室温、大気圧下、２０％水酸化パラジ
ウム／炭素触媒（６５ＩＩ！’ｉｌ）を用いて３時間水
素添加する。混合物をセライトで濾過して触媒を除去し
、組物質を水からアセトニトリル／水（１：１）勾配で
溶離するカラムクロマトグラフィー（ＨＰ　−２０）で
精製し、凍結乾燥して８０認の１−　［（Ｓ）　−２−
［［ヒドロキシー（１−（Ｌ−リシルアミ／）ペンチル
〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ
−プロリンを固体で得る。ｍ、ｐ、１９２〜１９７°（
分解）、〔α〕ｐ−２４，１°（ｃ＝０．４１、水）。
ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／アンモニア／
水＝７　：　２　：　１　）、Ｒｆ＝０．２８゜元素分
析（Ｃ０９Ｈ３７Ｎ４０７Ｐ・２．７４　Ｎ２０として
）計算値：Ｃ４４，４１、Ｈ８，３３、Ｎ１０．９０、
Ｐ６．０３ 実測値：Ｃ４４，４１、Ｈ８，２８、Ｎ１υ９６、Ｐ５
．９０ 実施例１０ １−　［（Ｓ）　−２−（［［１−Ｃ［（Ｓ）　−６−
アミ／−２−４：（シクロブチルカルボニル）アミノコ
−１−オキソへ午シル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシ
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−
プロリン（異性体Ｂ）の製造ニーａ）［１−［［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミ／〕ペンチル〕ホスフ
ィン酸（異性体Ｂ）（Ｘ−［［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミ／〕ペンチル〕ホスフィン酸塩ｅ塩＜ｚ
４ｇ、８４ミリモル）を沸とうエタノール（１２０ｍｅ
）に溶解し、濾過する。エタノール（１５ｍＱ）中の（
Ｒ）　−（＋−）−α−メチルベンジルアミン（１１゜
３ｍＱ１８８ミリモル、ｌｏ、６．ｐ）の溶液を加える
。溶液を取出し、種結晶を入れ、室温まで冷却し、−夜
冷凍する。沈殿した４土状結晶をフリットに集め、風乾
して１３．２４．ｐの分割生成物を得る。
エタノールより再結晶（３回）して、８．５ｙの固体を
得る。〔α）ｐ＝　　３０．０°（ｃ＝１．０、メタノ
ール）。この固体（８，５、ｐ、　２０．９ミリモル）
を酢酸エチルとｌＮ−ＨＣＮ間に分配する。酢酸エチル
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して５．４Ｊ
９の白色固体の［ｔ−４（（フェニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕ペンチル〕ホスフィン酸（異性体Ｂ）を
得る。〔α〕ｐ−５１，５°（ｃ＝１．０、メタノール
）。
ｂ）　　１−　Ｃ（Ｓ）　−２−〔［ヒドロキシ〔１−
〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ペンチ
ル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−
Ｌ−プロリン旬エチルエステル［１−ＥＣ（フェニルメ
トキシ）カルボニル〕アミ／〕ペンチル〕ホスフィン酸
（異性体Ｂ）（４，０２１ｇ、１４．１１ミリモル）お
よび１−〔（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピ
ル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル（２，７６、Ｆ、
１２゜８３ミリモル）を、アルゴン下室温で塩化メチレ
ン（４０ｍＱ）に懸濁する。ジシクロへキシルカルボジ
イミド（３，４４，ｌおよびジメチルアミノピリジン（
１７４ＩＩ！！７）を加え、得られる混合物を２゜５時
間撹拌する。混合物を酢酸エチルと５％重硫酸カリウム
間に分配し、有機層を重炭酸すｔｌｌラム１回、塩水で
１回抽出する。有機層を減圧濃縮し、残渣をｐ−ジオキ
サン（４０ｍＱ）に溶解する。水（４０ｍｆｆｉ）中の
メタ過沃素酸（３，４，９，１５，９４ミｌＪモル）の
溶液を加え、得られる混合物を一夜撹拌する。混合物を
酢酸エチルと５％重硫［俊カリウム間に分配し、有機層
を水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。有機層を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、揮発分を蒸発させて
６．２３ｙの１−　［（Ｓ）　−２−［［ヒドロキシ〔
１−〔（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ／〕ペ
ンチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル
）−Ｌ−プロリン・エチルエステル（１体Ｂ）を得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸／メタ／−ル
＝２０　：　１　：　１　）、Ｒ（＝０゜２４゜ ｃ）　　１−　〔（Ｓ）　−２−（［メトキシＣ１−［
（（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ／〕ペンチル
〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル’１−
Ｌ−プロリン・エチルエステル（ｇａ体Ｂ） 上記（ｂ）のエチルエステル生成物（６，２３，＠、１
２．５ミリモル）／酢酸エチル（１５０ｍＭ）を実施例
４（ｂ）の操作に従ってジアゾメタンで処理する。粗残
渣をシリカゲル（ＬＰＳ−１）にて、酢酸エチルで溶離
するカラムクロマトグラフィーで精製し、４．８６．！
；？の１−［（Ｓ）−２−［メトキシ［１−Ｃ［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕ペンチル〕ホスフ
ィニル〕オキシ〕−１オキソプロピル）−Ｌ−プロリン
・エチルエステル（異性体Ｂ）を得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、塩化メチレン／酢酸／メタ／−ル＝２０：ｌ：１
）、Ｒｆ　＝０．５６゜ ｄ）　　１−　［（Ｓ）−２−（（（（１−アミノ）ペ
ンチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ）−１−オキソ
プロピル’］−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体
Ｂ） 上記（Ｃ）のエチルエステル生成物（，２，３ｇ、４゜
４９ミリモル）をアルゴン下メタ／−ル（６０ｍＱ）に
溶解する。溶液を室温で２０％水酸化パラジウム／炭素
触媒を用いて２．５時間水素添加する。
混合物をセライトで濾過して触媒を除去し、揮発分を蒸
発させて１．６９．９のｘ−（（Ｓ）−２−〔〔Ｃ（１
−アミノ）ペンチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕
−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・エチルエステ
ル（異性体Ｂ）を得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン
／アセトン−１：１）、Ｒｆ＝Ｏ，１３゜ ｅ）　　１−Ｃ（Ｓ）　−２−〔〔１−（Ｃ（Ｓ）　−
６−（［（フェニルメトキシ）カルボニル〕・アミン〕
−２−Ｃ（シクロブチルカルボニル）アミノコ−１−オ
キンヘキシル〕アミ／〕ペンチル〕メトキシホスフイニ
ル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン・
エチルエステル（Ｘ性体Ｂ）Ｎ２−（シクロブチルカル
ボニル）−Ｎ”−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕
−Ｌ−リンン（１゜６２．９１４．４７　ミＩＪモル）
をアルゴン下室温でテトラヒドロフラン（２８ｍｉりに
溶解する。混合物を０９に冷却し、トリエチルアミン（
１，５５ｍ（！１１Ｏ，Ｃ＋Ｓミリモル）および塩化ピ
バロイル（０，６３ｍρ）で処理する。０°で１時間後
、反応混合物を実施例４（ｅ）の操作に従い、テトラヒ
ドロフラン〔２５ｍＱ）中の１−　［（Ｓ）　−２−［
ＣＣ（１−アミ／）ペンチル］メトキシホスフィニル〕
オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチ
ルエステル（異性体Ｂ）（１，６９ｇ、４．４７ミリモ
ル）の溶液で処理する。粗反応混合物を２０％へ牛サン
／アセトンで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル）で精製し、１．１６．９の１−［（Ｓ）−２−
［［（１−［Ｃ（Ｓ）−６−〔（（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミ／）−２−（（シクロブチルカルボニ
ル）アミノコ−１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル
〕メトキシホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピ
ル）　−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）を
得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸／メタノール
−２０：　１　：　１　）、Ｒｆ＝０．５５゜ｆ）　　
１−　［（Ｓ）　−２−（（［１−［（（Ｓ）　−６−
〔［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ／）−２−
［（シクロブチルカルボニル）アミ／〕−１−オキソヘ
キシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕
オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチ
ルエステル（異性体Ｂ） アセトン（６ｍｆｆｉ）中の上記（ｅ）のエチルエステ
ル生成物（１，１６，ｐ、１．６１ミリモル）の溶液に
、実施例４（ｆ）の操作に従ってトリメチルアミンを吹
き込み、１．０２，９の１−［（Ｓ）−２−Ｃ［［１−
（〔（Ｓ）　−６−１：　（（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノ）−２−［（シクロブチルカルボニル）
アミノコ−１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒ
ドロキシホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル
］−Ｌ−プロリン・ニーｆ−ルエステル（異性体Ｂ）を
得る。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／アンモ
ニア／水＝７　：　２：　１　）、Ｒｆ＝　０．５８゜ ｇ）　　１−　〔（Ｓ）　−２−〔［［１−［Ｃ（Ｓ）
　−６−〔Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ
：ｌ−２−４（シクロブチルカルボニル）アミノコ−１
−オキソヘキシル］アミ／〕ペンチル〕ヒドロキシホス
フイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロ
リン（異性体Ｂ） ｐ−ジオキサン（１０ｍＱ）中の上記（ｆ）のエチルエ
ステル生成物（１，０２，９，１，４４ミリモル）。
の溶液に、実施例４（ｇ）の操作に従ってＩＮ水酸化リ
チウム（１０ｍｅ）を加え、８８０　Ｍ！７の１−〔（
Ｓ）−２−［［［１−［（（Ｓ）−６−（［（フェニル
メトキシ）カルボニル〕アミ／］−２−〔（シクロブチ
ルカルボニル）アミノ〕−１−オキンヘキシル〕アミノ
〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）を得る。
ＴＬＣ（シ、リカゲ／ｌ／、インプロパ／−ル／アンモ
ニア／水＝７：２：　１　）、Ｒｆ＝０．６５゜ ｈ）１−Ｃ（Ｓ）−２−４（［１−［（（Ｓ）−６−７
ミ／−２−［（シクロブチルカルボニル）アミノコ−１
−オキソヘキシル〕アミ／〕ペンチル〕ヒドロキシホス
フイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロ
リン（異性体Ｂ）上記（ｇ）のし−プロリン生成物（８
８０１９，１゜２９ミリモル）をアルゴン下室温でメタ
ノール（３０＋ｎｆ）に溶解する。溶液を室温、大気圧
下２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（２００■）を用
いて３時間水素添加する。混合物をセライトで濾過して
触媒を除去し、組物質をＨＰ−２０にて水からアセトニ
トリル／水（１：　ｌ）勾配で溶離するカラムクロマト
グラフィーで精製し、凍結乾燥して３７０■の１−（（
Ｓ）−２−（［（１−Ｃ［（Ｓ）　−６−アミノ−２−
（（シクロブチルカルボニル）アミ／：１−１−オキソ
ヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル
〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン（異
性体Ｂ）を得る。ｍ、ｐ、１４０〜１４５°（分解）、
〔α）、−−９１，３°　（ｃ＝０．４、水）。ＴＬＣ
（シリカゲル、インプロパ／−ル／アンモニア／水＝７
　：　２　：　１　）、Ｒｆ＝０．２１元素分析（Ｃ２
４Ｈ４３Ｎ４０８Ｐ・２Ｈ２０として）計算値：Ｃ４９
，４７、Ｈ８，３９、Ｈ９，６２、Ｐ５．３２ 実測値：Ｃ４９，２６、Ｈ８，０６、Ｈ９，４１゜Ｐ５
．４０ 実施例１１ １−［：（ｓ）−２−［［：［１−［ＣＮ６−アセチル
−Ｎ２　　　（シクロブチルカルボニル）−Ｌ−リシル
〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）
の製造ニー 実施例１０の生成物（２３０η、０．４ミｌＪモル）を
アルゴン下室温でピリジン（０，４８ａ＋ｅ、６．０ミ
リモル）に溶解する。無水酢酸（０，４９ａｘｌ、５゜
２ミリモル）を加え、得られる混合物を３．５時間撹拌
する。揮発分を蒸発させ、残渣をトルエン（２５ｍＪＸ
３）で追い出す。残渣を水から水／アセトニトリル（１
：１）勾配で溶離するカラムクロマトグラフィー（ＨＰ
−２０）で精製し、凍結乾燥して１６７！ｎ９ノ１−Ｃ
（ｓ）−２−（Ｉ　Ｃ［Ｉ　１−Ｃ〔Ｈ６−アセチル−
Ｎ２　　　（シクロブチルカルボニル）−Ｌ−リシル〕
アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕
−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロＩＪン（異性体Ｂ）
を得る。ｍ、ｐ。
１７０〜１７５°（分解）、〔α〕っ＝−９０，２°（
Ｃ＝０．４８、水）。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパ
ツール／アンモニア／水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．４
７゜ 元素分析（Ｃ２６Ｈ４５Ｎ４０９Ｐ・１．７２Ｈ２０と
して）計算値：Ｃ５０４０、Ｈ７，８８、Ｈ９，０４、
Ｐ５．０１ く２行 実施例１２ １−Ｃ（ｓ）−２−１：［：［１−１：（Ｈ６−（アミ
ノイミノメチル）−Ｎ２−（シクロブチルカルボニル）
−Ｌ−リシル］アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン
（異性体Ｂ）・ジナトリウム塩の製造ニー 水（２ａｅ）中の実施例１０生成物（２１５〜、０３９
ミリモル）の溶液に室温で重炭酸ナトＩＪウム（２９８
ＴｒＩ９）を加える。２−メチル−２−チオシュード尿
素スルフェート（１６５ｍ９．０．５９ミリモル）を加
え、得られる混合物を４時間撹拌する。揮発分を蒸発さ
せ、残渣を水、５％アセトン／水、および１０％アセト
ン／水で溶離するカラ５人！　１ｌｌｌｌ　値　：Ｃ５
０４０、Ｈ７，８０、Ｎ　９２０、　）ムクロマトグラ
フイー（ＨＰ−２０）で精製し、凍結乾燥して８６■の
１−［：　（ｓ）−２−ＣＣ［：　１−〔１ｍＮ６−（
アミノイミノメチル）−Ｎ２−（シクロブチルカルボニ
ル）−Ｌ−リシル〕アミノ］ペンチル〕ヒドロキシホス
フィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロ
リン（異性体Ｂ）・ジナトリウム塩を得る。ｍ、ｐ、２
００〜２０５°（分解ン、〔α）Ｄ＝−７４，９°（Ｃ
＝０．３５、水）。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツ
ール／アンモニア／水＝７　：　２　：　１　）　、　
Ｒｆ＝０．３９゜元素分析（Ｃ２Ｃ２５Ｈ４３Ｎ６０　
・２Ｎａ　Ｈ３，０５Ｈ２０として） 計算値：Ｃ４３，６７、Ｈ７，２０、Ｎ１２゜２３、Ｐ
４．５０ 実測値：Ｃ４３，５１、Ｈ６，９２、Ｎ１２．２０、Ｐ
４．６６ 実施例１３ １−Ｃ（ｓ）−２−ＣＣ１−ＣＣ（ｓ）−６−アミノ−
２−［（シクロプロピルカルボニル）アミノコ−１−オ
キソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイ
ニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン
（異性体Ｂ）の製造ニーａ）Ｎ２−（シクロプロピルカ
ルボニル）−一−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル］
　−Ｌ　−ＩＪフラ ン６−１：（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リ
シン（３，５４ｇ、１２．６５ミリモル）をアルゴン下
室温でアセトニトリル（３７ａｔ！　）に溶解する。ビ
ス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（１
４１１１／）を加え、得られる混合物を１．５時間撹拌
する。混合物を０°に冷却し、テトラヒドロフラン（７
，５ｍｌり中のシクロプロパンカルボン酸クロリド（１
，１５屑ｅ、１２．６５ミリモル）の溶液を実施例４（
ｄ）の操作に従って滴下し、３゜１１１（７）Ｎ２−（
シクロプロピルカルボニル）　−Ｎ６−［Ｉ（フェニル
メトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシンを得る。ＴＬＣ（
シリカゲル、塩化メチレン／酢酸／メタノール＝２０　
：　１　：　１　）　、Ｒ（＝０゜４５゜ ｂ）　　１−Ｃ（ｓ）　−２−［：Ｉ：［１ｌ−Ｅｌ：
（ｓ）　　６−ＣＣＣフェニルメトキシ）カルボニルコ
アミノ］−２−Ｃ（シクロプロピルカルボニル）アミノ
クー１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕メトキシ
ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−
プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ） Ｎ２−（シクロプロピルカルボニル）−Ｎ６−［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシン（５８８１１
１Ｓ＋、１．６９ミリモル）をアルゴン下室温でテトラ
ヒドロフラン（９ａｇ　）に溶解する。混合物を０°に
冷却し、トリエチルアミン（０，５９ａｌ／、４．１２
ミリモル）および塩化ピバロイル（０，２５ｍｇ　）で
処理する。０°で１時間後、反応混合物を実施例４（ｅ
）の操作に従い、テトラヒドロフラン（９ｍｌ　）中の
１−Ｃ（Ｓ）−２−ＩＩ（ＩＣ（１−アミノ）ペンチル
〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１＝オキソプロピ
ル］　−Ｌ−フロリン・エチルエステル（異性体Ｂ　）
（８４０■、１．６９ミリモル）の溶液で処理して、８
７０■の１−Ｃ（Ｓ）−２−［Ｉ［１：１−ＣＣ（ｓ）
　−６−［Ｉ［Ｉ（フェニルメトキシ）カルボニルコア
ミノ］　−２−Ｃ（シクロプロピルカルボニル）アミノ
クー１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕メトキシ
ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−
プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）を得る。ＴＬＣ
（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸＝２０
：１　：１）、Ｒｆ＝０．４９゜ Ｃ）　　１−［（ｓ）−２−［［１［：１−（［：（ｓ
）　−６−［：［（フェニルメトキシ）カルボニルコア
ミノ’：ｌ−２−Ｃ（シクロプロピルカルボニル）アミ
ノコ−１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロ
キシホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−
Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ） アセトン（５ｔｎｅ　）中の上記（ｂ）ジエステル生成
物（８７０１ｎ９．１．２３ミリモル）の溶液に、実施
例４（ｆ）の操作に従ってトリメチルアミンを吹き込ん
で、５ｏｏ１ｎ９ノ１−Ｃ（ｓ）　−２−［１１ｊ　−
［ＩＣ（ｓ）　−６ＣＨＩ（フェニルメトキシ）カルボ
ニルコアミノ］　−２−［Ｉ　（シクロプロピル力ルポ
ニル）アミ／）−１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチ
ル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキツプ
ロピル］−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）
を得る。ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパツール／アン
モニア／水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．５６゜ ｄ）　　１−［（ｓ）−２−［［［１−［［：（ｓ）　
−６−（Ｉ［：（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ノ］−２−［Ｉ（シクロプロピルカルボニル）アミノ］
−１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシ
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−
プロリン（異性体Ｂ） ｐ−ジオキサン（ｘＯ＋ｅ）中の上記ｔｃ）エチルエス
テル生成物（８００■、１．１５ミ！ｊモル）の溶液に
ＩＮ水酸化リチウム（１０ｍｌ）を加え、反応混合物を
実施例４（ｇ）の操作に従ってワークアップして、６７
０〜の１−〔（Ｓ）　−２−（［１−Ｃ［Ｉ（ｓ）　−
ｓ　　［１：（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ
：］−２−Ｃ（シクロプロピルカルボニル）アミ／］−
１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホ
スフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プ
ロリン（異性体Ｂ）を得る。ＴＬＣ（シリカゲル、イン
プロパツール／アンモニア／水＝７　：２　：１　）　
、Ｒ（＝０．４３゜ｅ）　　１−［（ｓ）−２−［：［
［１１−Ｃ［：（ｓ）−６アミノー２−［（シクロプロ
ピルカルボニル）アミノ〕−１−オキソヘキシル］アミ
ノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１
−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）上記ｔ
ｄｌ生成物（６７０■、１．０１ミリモル）をアルゴン
下室温でメタノール（２５ｍｅ）に溶ａする。溶液を２
０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１５０■）を用いて
２．５時間水素添加する。反応混合物をセライトで濾過
して触媒を除去し、揮発分を蒸発させる。ＨＰ　−２０
にて水からアセトニトリル／水（１：１）勾配で溶離す
るカラムクロマトグラフィーで精製を行い、凍結乾燥し
て２７５■の１−Ｃ（ｓ）−２−Ｃ［Ｉ［１ｌ−ＣＣ（
ｓ）　　６−アミノ−２−［（シクロプロピルカルボニ
ル）アミノ〕−１−オキソヘキシル］アミノ〕ペンチル
〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキシ−プ
ロピル］−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）を得る。ｍ、ｐ、
ｌ　５５−１６５°（分解）。〔α］Ｄ＝−９２゜１°
　（Ｃ＝０．４８、水）。ＴＬｃ（シリカゲル、イソプ
ロパツール／アンモニア／Ｊ＝７：２：１）　、　Ｒ（
＝　０．２５゜ 元素分析（Ｃ２３Ｈ４□Ｎ４０８Ｐ・１．６８　Ｎ２０
　　として）計算値：Ｃ４９，０７、Ｎ７．９５、Ｎ９
．９５、Ｐ５．５０ 実測値：Ｃ４９，０７、Ｎ７．５１、Ｎ９．８２、Ｐ５
．２０ 実施例１４ １−Ｃ（ｓ）−２−ＣＩ［ｌＩＣ１−〔〔（ｓ）　−６
−アミノ−２−Ｃ（シクロペンチルカルボニル）アミノ
〕−１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキ
シホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ
−プロリン（異性体Ｂ）の製造ニーａ）Ｎ２　　（シク
ロペンチルカルボニル）−Ｎ６−Ｃ（フェニルメトキシ
）カルボニル］　−Ｌ　−ＩＪンン Ｎ６−［Ｉ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リ
シン（３，５４ｇ、１２．６５ミリモル）をアルゴン下
室温でアセトニトリル（３７ａｌ！　）に溶解スル。ビ
ス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（１
４ｍ／）を加え、得られる混合物を２時間撹拌する。混
合物を０°に冷却し、テトラヒドロフラン（８ａｅ）中
のシクロペンタンカルボン酸クロリド（１２，６５ミリ
モル）の溶液を加える。
混合物を室温まで温ため、−夜撹拌する。混合物を酢酸
エチルと水量に分配し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、揮発分を蒸発させる。残渣を１０％メタノール／
塩化メチレンで溶離するカラムクロマトグラフィー（Ｌ
ＰＳ−１シリカ）で精製して、トリフルオロアセトアミ
ドを混入した所望生成物を得る。魂誠吻罎半ｉ；生成物
をエーテルと飽和重炭酸ナトリウム間に分配し、水性層
を濃ＨＣ／でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出
する。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、揮
発分を蒸発させて１．２ｙのＮ２　　（シクロペンチル
カルボニル）−Ｎ６−［：（フェニルメトキシ・）カル
ボニル〕−Ｌ−リシンを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩
化メチレン／メタノール／酢酸）　、　Ｒ（＝　０．５
９゜ ｂ）　　１−Ｃ（ｓ）−２−Ｃ［ＩＣ１−１：［Ｉ（ｓ
）−６−［：［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミ
ノ］−２−Ｃ（シクロペンチルカルボニル）アミノクー
１−オキソヘキシル］アミノ〕ペンチル〕メトキシホス
フイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロ
リン・エチルエステル（異性体Ｂ） Ｎ２　　　（シクロペンチルカルボニル）−Ｎ６−〔（
フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−リシン（８２７
■、２．２０ミリモル）をアルゴン下室温でテトラヒド
ロフラン（１２ａ／）に溶解する。
混合物を０°に冷却し、トリエチルアミン（α７７ｍｇ
、５．４ミリモル）および塩化ピバロイル（０，３３ａ
ｔ　）で処理する。０°で１時間後、反応混合物を実施
例４（ｅ）の操作に従って、テトラヒドロフラン（１２
ｍｇ）中の１−１：（Ｓ）−２−〔１：Ｃ（１−アミノ
）ペンチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オ
キソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性
体Ｂ）（８３０■、２．２０ミリモル）の溶液で処理し
て、９３０■の１−　［Ｉ　（Ｓ）−２−［：［：Ｃ１
−ＣＣ（ｓ）−６−〔Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニ
ルコアミノ］−２−［Ｉ（シクロペンチルカルボニル）
アミノロー１−オキソヘキシル〕アミノ］ペンチル〕メ
トキシホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕
−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）を得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸
＝２０　：１　：１　）　、Ｒｆ＝０．５２゜ｃ）　　
１−［Ｉ（ｓ）　−２−［ＣＣ１−［：Ｃ（ｓ）　　６
−［Ｉ［：（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ’
：］　−２−Ｃ（シクロペンチルカルボニル）アミノク
ー１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシ
ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−
７’ロリンｅエチルエステル（１体Ｂ） アセトン（６ｒｒｔ　）中の上記１ｂｌジエステル生成
物（９３０■、１．２６ミｌＪモル）の溶液に、実施例
４（ｆ）の操作に従ってトリエチルアミンを吹き込み、
７５０”’９の１−Ｃ（ｓ）　−２−［：［：１−〔〔
（ｓ）−６−Ｃ［：　（フェニルメトキシ）カルボニル
コアミノ］−２−１ｍ（シクロペンチルカルボニル）ア
ミンロー１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒド
ロキシホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕
−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）を得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／アンモニア／
水＝７：２：１）。
Ｒｆ＝０．５８゜ ｄ）　　１−Ｃ（ｓ）−２−［１：［１１−（［Ｉ（ｓ
）−６−Ｃｌ：（フェニルメトキシ）カルボニルコアミ
ノ］−２−（（シクロペンチルカルボニル）アミ／ヨー
１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホ
スフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プ
ロリン（異性体Ｂ） ｐ−ジオキサン（１０１１Ｌ／）中の上記ｔｃ＋エチル
エステル生成物（７５０η、１．０４ミリモル）の溶液
にＩＮ水酸化リチウム（１（１＋６’）に加え、反応混
合物を実施例４（ｇ）の操作に従いワークアップを行い
、６２０■の１−［Ｉ（ｓ）−２−ＣＨＩ（１１−＋：
Ｃ（ｓ）−６−［［：（フェニルメトキシ）カルボニル
〕アミノ〕−２−ＣＣシクロペンチルカルボニル）アミ
ノ〕−１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロ
キシホスフィニル〕オキシ〕−１＝オキソプロピル］−
Ｌ−プロリン（ＪＩ体Ｂ）を得る。ＴＬＣ（シリカゲノ
ペイソプロパノール／アンモニア／水＝７　：２　：１
　）　、Ｒ（＝ｏ−ｓｏ。
ｅ）　　１−（Ｉ（ｓ）−２［ＩＣＣ１−１：Ｉ［：（
ｓ）　　６−アミノ−２−Ｃ（シクロペンチルカルボニ
ル）アミノヨー１−オキソヘキシル〕アミン〕ペンチル
〕ヒドロキシホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロ
ピル］−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）上記ｔｄ）生成物（
６１５１１１？、０．８９ミリモル）をアルゴン下室温
でメタノール（２５ｍｌ　）に溶解する。溶液を２０％
水酸化パラジウム／炭素触媒（１５０η）を用いて２．
５時間水素添加する。反応混合物をセライトで濾過して
触媒を除去し、揮発分を蒸発させる。ＨＰ−２０にて水
よりアセトニトリル／水（１：１）の勾配で溶離するカ
ラムクロマトグラフイーで精製を行い、凍結乾燥して２
５０Ｒ９の１−［（ｓ）−２−〔Ｃ［ＩＩ−Ｃ［（ｓ）
−６−アミノ−２−［（シクロペンチルカルボニル）ア
ミノ］−１−オキソヘキシル〕アミ／〕ペンチル〕ヒド
ロキシホスフィニル〕オキシ’：１−１−オ＋ソーｆロ
ピル］−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）を得る。ｍ、ｐ、１
６０−１６５°（分解）、〔α〕Ｄ　＝−８９，８°（
Ｃ＝０．４０、水）。ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパ
ツール／アンモニア／水＝７：２：　１　）、Ｒｆ＝０
．２９゜ 元素分析（Ｃ２５Ｈ４５Ｎ４０８Ｐ・１．５６Ｈ２０と
して）計算値：Ｃ５１，０Ｏ１Ｈ８，２４、Ｎ９．５２
、Ｐ５．２６ 実測値：Ｃ５１，００、Ｎ７．８４、Ｎ９．４９、Ｐ４
．９８ 実施例１５ １−Ｃ（Ｓ）　−２ＣＣＣｌ　　［（Ｎ２−ベジゾイル
ーし一リシル）アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン
（異性体Ｂ）の製造ニーａ）　　Ｎ　　−ベンゾイル−
Ｎ６−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシ
ン Ｎ６−［（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシ
ン（３，５４Ｆ！、１２．６５ミリモル）をアルゴン下
室温でアセトニトリル（３７ａｙｌ）に溶解する。ビス
（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（１４
ａ＋？）を加え、得られる混合物を１．５時間撹拌する
。混合物を０°に冷却し、実施例４（ｄ）と同様にテト
ラヒドロフラン（８ｍｅ）中の塩化ベンゾイル（１，４
７ａｔ、　１２．６５ミリモル）の溶液を加える。反応
混合物を酢酸エチルと水量に分配し、有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過する。揮発分を蒸発させ、粗残
渣を１０％メタノール／塩化メチレンで溶離するクロマ
トグラフィー（ＬＰＳ−１シリカ）で精製し、４．１３
９のＮ２−ベンゾイル−Ｎ６−１：（フェニルメトキシ
）カルボニル〕−Ｌ−リシンを得る。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、塩化メチレン／メタノール／酢酸＝２０：１：１）
、Ｒ（＝０．５０゜ ｂ）　　１−〔（ｓ）　−２−［Ｉ［：［１−［ＩＣ（
ｓ）　　６−Ｃ（：（フェニルメトキシ）カルボニルコ
アミノ］−２−Ｃ（ベンゾイル）アミノコ−１−オキソ
ヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕メトキシホスフイニル〕
オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−７’ロリン・エ
チルエステル（異性体Ｂ） Ｎ２−（ベンゾイル）−Ｎ６−ＣＩ（フェニルメトキシ
）カルボニル］−Ｌ−リシン（４３８■、１．１４ミリ
モル）をアルゴン下室温でテトラヒドロフラン（６ｍＪ
）に溶解する。混合物を０°に冷却し、トリエチルアミ
ン（０，４ｒｎｌ、２．７８ミリモル）および塩化ピバ
ロイル（０，１７ｊｔ／）で処理する。
０°で１時間後、反応混合物を実施例４（ｅ）の操作に
従ってテトラヒドロフラン（６ｄ）中の１−〔〔５）−
２−［Ｉ［ＩＣ（１−アミノ）ペンチル〕メトキシホス
フィニル］オキシ〕−１−オキツブ゛ロピル〕−Ｌ、−
フロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）　（４３０ｒｒ
ｙｉ、１．１４ミリモル）の溶液で処理して、４８０”
Ｓｌの１−Ｃ（ｓ）−２−Ｃ［Ｉ［１−Ｃ（Ｉ（ｓ）−
６−ＣＣ＜フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ’：
］−２−Ｃ（ベンゾイル）アミノコ−１−オキソヘキシ
ル〕アミノ〕ペンチル〕メトキシホスフイニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・エチルエス
テル（異性体Ｂ）を得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／酢酸
＝２０　：１　：１　）、Ｒｆ＝０．６６゜ｃ）　　１
−［（ｓ）−２−１：［［１１−［：Ｉ：（ｓ）　−６
−ＣＣ（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−２
−（（ベンゾイル）アミノクー１−オキソヘキシル〕ア
ミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オキシ〕−
１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・エチルエステル
（Ｊ［ＪＢ）アセトン（６ｒＩｔｅ）中の上記ｔｂｌジ
エステル生成物（４８０ｍ９．０．６５ミリモル）の溶
液に、実施例４（ｆ）の操作に従ってトリメチルアミン
を吹き込み、４３０〜の１−（：（ｓ）　−２−［：［
：［１ｌ−ＣＣ（Ｓ）−６−１：［：（フェニルメトキ
シ）カルボニルコアミノ〕−２−Ｃ（ベンゾイル）アミ
ノクー１−オキソヘキシル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロ
キシホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−
Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性ＢＢ）を得ル。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、イソプロパツール／アンモニア／水
＝７　：　２　：　１　）　、Ｒ（＝０．６８゜ｄ）　
　１−［（ｓ）−２−［：Ｃ［：１−［：ｌ：（ｓ）−
６−［ＩＣ（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ〕
−２−［Ｉ　（ベンゾイル）アミノコ−１−オキソヘキ
シル］アミノ］ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン（異性体
Ｂ） ｐ−ジオキサン（６ａｇ　）中の上記ｔｅｌエチルエス
テル生成物（４３０１１９，０−５９ミリモル）の溶液
に、ＩＮ水酸化リチウム（６ａｅ）を加え、反応混合物
を実施例４（ｇ）と同様にワークアップに付し、３６０
ηのｘ−１：（ｓ）　−２−［ＩＣ［ｌ−［：［（ｓ）
−６−［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−
２−Ｃ（ベンゾイル）アミノ〕−１−オキソヘキシル〕
アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕
−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）を
得る。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／アンモ
ニア／水＝　７：２　：１　）　、Ｒ（＝０．５０゜ ｅ）１−Ｃ（ｓ）−２−Ｃ［Ｉ［：１−１：（Ｎ２−ベ
ンゾイル−し−リシル）アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシ
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−
プロリン（異性体Ｂ） 上記（ｄ）生成物（３６０■、０．５１ミリモル）をア
ルゴン下室温でメタノール（１５ｍｌ）に溶解する。溶
液を２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（９０■）を用
いて２時間水素添加する。反応混合物をセライトで許過
して触媒を除去し、揮発分を蒸発させる。ＨＰ−２０に
て水よりアセトニトリル／水（１：１　）勾配で溶離す
るカラムクロマトグラフィーで精製を行い、凍結乾燥し
て１４３ｕｙｉの１−Ｃ（Ｓ）　−２−ＣＣＣ１−ＣＮ
２−ベンシイ／Ｌ／　−Ｌ　−ＩＪシル〕アミノ〕ペン
チル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ
プロピル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）を得る。ｍ、ｐ
、１６５〜１７０°（分解）、［α］、＝−７６１°（
Ｃ＝０．３５、水）。ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパ
ツール／アンモニア／水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．２
０゜元素分析（Ｃ２６Ｈ４、Ｎ４ｏ８Ｐ・３．０Ｈ２０
として）計算値：Ｃ５０，０９、Ｎ７．６０、Ｎ８．９
９、Ｐ５．ＯＯ 実測値：Ｃ５０，０９、Ｎ７．５４、Ｎ８．８８、Ｐ５
．２４ 実施例１６ １−［（’５）−２−［ｒ［〔１−Ｃ〔（Ｓ）−２−ア
ミノ−１−オキソヘキシル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロ
キシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−
Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）・ジリチウム塩の製造ニー ａ）　　１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣＣ１−ＣＣ（Ｓ）−２
−〔〔（ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１
−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕メトキシホスフ
ィニル〕オキシ−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン
・エチルエステル（異性体Ｂ）Ｎ−［（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−ノルロイシン（４３２
■、１．８７ミリモル）をアルゴン下室温でテトラヒド
ロフラン（１０ｄ）に溶解する。混合物を００に冷却し
、トリエチルアミン（０，６６、／、４．５６ミリモル
）および塩化ピバロイル（０，２８，／）で処理する。
Ｏｏで１時間後、反応混合物を実施例４（ｅ）の操作に
従って、テトラヒドロフラン（１０，／）中の１−〔（
Ｓ）−２−ＣＣＣ（１−アミン）ペンチル〕メトキシホ
スフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−７
’ロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）（７０６■、１
．８７ミＩＪモル）の溶液で処理して、７５９■の１−
Ｃ（Ｓ）−２−〔［１−ＥＣ（’５）−２−〔Ｃ（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−１−オ
キソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕メトキシホスフィニ
ル〕オキシ］−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・
エチルエステル（異性体Ｂ）を得る。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、塩化メチレン／メタノール／酢酸＝２０：１：１）
、Ｒｆ＝０．７４゜ ｂ）　　１−Ｃ（Ｓ）−２−［Ｃ１−〔ｌ：’（Ｓ）−
２−Ｃ（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕ア
ミン〕−１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒド
ロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕
−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ） アセトン（６ｄ）中の上記（ａ）ジエステル生成物（４
８３■、０．８６ミＩＪモル）の溶液に、実施例４（ｆ
）の操作に従ってトリメチルアミンを吹き込み、４３２
岬の１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣＣＩ−［（’Ｓ）−２−（
１ｍ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ
］’］−１−オキソヘキシル〕アミン〕ペンチル〕ヒド
ロキシホスフィニル〕オキシ〕＝１−オキソプロピル〕
−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）を得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／アンモニア／
水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．６０゜ ｃ）　　１−［（Ｓ）−２−Ｃ（〔１−〔Ｃ（Ｓ）−２
−アミノ−１−オキソヘキシル〕アミン〕ペンチル〕ヒ
ドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル
〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ） 上記（ｂ）エチルエステル生成物（２１０−ｖ、０．３
８ミリモル）をアルゴン下室温で塩化メチレン（１ｄ）
に溶解する。反応混合物を００に冷却し、トリフルオロ
酢酸（１−）を加える。３５分後、揮発分を蒸発し、残
渣をトルエン（２５／Ｘ３）で追い出す。残渣を減圧乾
燥して２１０■の１（（Ｓ）−２−〔Ｃ（１−（［（’
５）−２−アミノ−１−オキソヘキシル〕アミン〕ペン
チル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ
プロピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ
）を得る。
ｄ）　　１−Ｃ（Ｓ）−２−〔〔［：’１−Ｃ（（Ｓ）
−２−アミノ−１−オキソヘキシル〕アミン〕ペンチル
〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロ
ピル’］−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）・ジリチウム塩 上記（Ｃ）エチルエステル生成物（２１０■、０．３８
ミリモル）をアルゴン下室温でｐ−ジオキサン（１，２
，／）に溶解する。ＩＮ水酸化リチウム（１，１４ｄ、
１．１４ミＩＪモル）を加え、得られる混合物を２時間
攪拌する。揮発分を蒸発させ、残渣をＨＰ−２０にて水
より水／アセトニトリル（１：１）勾配で溶離するカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、１東結乾燥して１２４
■の１−Ｃ（ｓ）−２−〔ＣＣｌ−ＣＣ（’５）−２−
アミノ−１−オキソヘキシル〕アミン〕ペンチル〕ヒト
７−４シホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル
〕−Ｌ−７’ロリン（異性体Ｂ）・ジリチウム塩を得る
。ｍ、ｐ。
１９５〜２００°（分解）、〔ａ″３Ｄ＝−７８，５°
（Ｃ＝０．４６、水）。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロ
パツール／アンモニア／水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．
３８゜ 実施例１７ １４（Ｓ）−２−〔ＣＣ１−Ｃ〔（Ｓ）−２４Ｃ（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−１−オ
キソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン
（異性体Ｂ）・ジリチウム塩の製造ニー １−〔（Ｓ）−２−［Ｃ’ｌ−［（Ｓ）−２−Ｃ〔（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−１−
オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフ
ィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル’］　−Ｌ−フ
ロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）［２２２■、０．
４０ミリモル、実施例１６（ｂ）の記載に準じ製造〕を
、アルゴン下室温でｐ−ジオキサン（１、ｅ　）に溶解
する。ＩＮ水酸化リチラム（０，８ｄ、０．８ミｌＪモ
ル）を加え、得られる混合物を一夜攪拌する。揮発分を
蒸発させ、残渣をＨＰ−２０にて水より水／アセトニト
リル（１：１）勾配で溶離するカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、凍結乾燥して１７１ｑの１−Ｃ（Ｓ）−２
−Ｃ［１−ＣＣ（Ｓ）−２−ＣＣ（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソヘキシル〕
アミン〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕
−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）・
ジリチウム塩を得る。
ｍ、ｐ、　２００〜２０７°（分解）、ＣＱＪ。＝−７
５，４゜（Ｃ＝０．４８、水）。ＴＬＣ（シリカゲル、
イソプロパツール／アンモニア／水＝７：２：１）。
Ｒｆ＝０．４５゜ 元素分析（ＣＣ２４Ｈ４２Ｎ３０　Ｐ　・２　Ｌｉ　’
　２．３５　Ｈ２０として） 計算値二Ｃ４７，７４、Ｈ７，８０、Ｈ６，９６、Ｐ５
．１３ 実測値：Ｃ４７，８４、Ｈ８，０５、Ｈ７，１６、Ｐ５
．１３ 実施例１８ ［１（Ｒ）’）−１−Ｃ２−［〔１−（Ｌ−アラニルア
ミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−
１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）・ジ
リチウム塩の製造ニーａ）　　１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣ
Ｃ１−ＣＣ（Ｓ）−２−〔〔（ジメチルエトキシ）カル
ボニル〕アミン〕−１−オキソプロピル〕アミン〕ペン
チル〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプ
ロピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ） Ｎ−〔（’１．１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−アラニン（４１０■、２．１７ミリモル）をアルゴ
ン下室温でテトラヒドロフランＣｌ２ｄ＞に溶解する。
混合物を００に冷却し、トリエチルアミン（０，７５ｍ
／、５．３２ミリモル）および塩化ピバロイル（０，３
１，／）で処理する。０°で１時間後、反応混合物を実
施例４（ｅ）の操作に従って、テトラヒドロフラン（１
２，ｒ）中の１−［（Ｓ）−２−Ｃ〔〔（１−アミノ）
ペンチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキ
ソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体
Ｂ　）　（８２０−１，２，１７ミリモル）の溶液で処
理して、６９５１１ＩＦの１−［（Ｓ）−２−〔［１Ｃ
１−［（Ｓ）−２−ＣＣ（ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミン〕ペンチル
〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピ
ル〕−Ｌ−７’ロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）を
得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
／酢酸＝２０　：　１　：　１　）　、Ｒｆ＝０．６５
゜ｂ）１−Ｃ（’５）−２−ＣＣ［１−Ｃ（（Ｓ）−２
−ＣＣＣジメチルエトキシ）カルボニル〕アミン〕−１
−オキソプロピル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロキシホス
フィニル〕オキシ〕−１−オキツブｏピル’１−Ｌ−７
’ロリン・エチルエステル（異性体Ｂ） アセトン（６ｄ）中の上記（ａｌジエステル生成物（６
９５ｆｇ、１．２７ミリモル）の溶液に、実施例４（ｆ
）の操作に従ってトリメチルアミンを吹き込み、６５０
〜の１−［（Ｓ）−２−ＣＣＣ１−ＣＣ（ｓ）−２−〔
Ｃ（ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オ
キソプロピル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン
・エチルエステル（異性体Ｂ）を得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、イソプロパツール／アンモニア／水＝７：２：１
）、Ｒｆ＝０．６５゜ ｃ）［：１（Ｒ）”］−１−Ｃ２−［ＣＣ１−（Ｌ−ア
ラニルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチル
エステル（異性体Ｂ）上記ｆｂ）エチルエステル生成物
（６５０■、１．２２ミリモル）をアルゴン下室温で塩
化メチレン（３，５ｄ）に溶解する。混合物を００に冷
却し、トリフルオロ酢酸（３，５，Ｃ）を加える。３０
分後、トルエンを加え、揮発分を蒸発する。残渣をトル
エン（２５−／Ｘ２）で追い出し、排気して７１０■の
〔１（’Ｒ）’］−１−〔２−Ｃ〔（１−（Ｌ−アラニ
ルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル〕−ｒ−−プロリン・エチルエ
ステル（異性体Ｂ）を得る。ＴＬＣ（シリカゲル、イソ
プロパツール／アンモニア／水＝７　：２　：１　）　
、Ｒｆ＝０．４１゜ｄ）［１（Ｒ）’）−１−Ｃ２−Ｃ
〔ＣＩ−（Ｌ−アラニルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシ
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−
プロリン（異性体Ｂ）・ジリチウム塩 上記（ｃｌエチルエステル生成物（７１０■、１．２２
ミリモル）をアルゴン下室温でｐ−ジオキサン（３，７
，／）に溶解する。ＩＮ水酸化リチウム（７，４ｄ）を
加え、得られる混合物を１８時間攪拌する。
揮発分を蒸発させ、残渣をＨＰ−２０にて水より水／ア
セトニトリル（１：１）勾配で溶離するカラムクロマト
グラフィーで精製し、凍結乾燥して３２０■のＣ１（Ｒ
）’）−１−ｆ：’２−［Ｃ１−（Ｌ−アラニルアミノ
）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）・ジリチ
ウム塩を得る。
ｍ、ｐ、１８５〜１９２°（分解）、〔α〕。＝−７７
，５゜（ｃ＝０．５５、水）　ＯＴ　Ｌ　Ｃ（シリカゲ
ル、イソプロパツール／アンモニア／水＝７：２：１）
。
Ｒｆ＝０．４１゜ 元素分析（Ｃ□６Ｈ２８Ｎ３０７Ｐ・２Ｌｉ・２．３０
Ｈ２０として） 計算値：Ｃ４１，７１、Ｈ７，１３、Ｎ９．１２、Ｐ６
．７２ 実測値：Ｃ４２，１１、Ｈ７，１９、Ｎ８．８５、Ｐ６
．８０ 実施例１９ Ｃ１（Ｒ＊））−１−（２−［〔１−（Ｌ−リシルアミ
ノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１
−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）の製造
ニー ａ）１−Ｃ（Ｓ）−２−［［−（１−ＣＣＮ２．Ｎ６−
ビス〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−り一すシル
〕アミノ〕ペンチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕
−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステ
ル（異性体Ｂ） Ｎ　　、Ｎ　　−ビス〔（フェニルメトキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−リシン（８４５岬、２．０４ミリモル）をア
ルゴン下室温でテトラヒドロフラン（１１／）に溶解す
る。混合物を０°に冷却し、トリエチルアミン（０，７
１，ｒ、５．０ミＩＪモル）および塩化ピバロイル（０
，２９−／）で処理する。０°で１時間後、反応混合物
を実施例４（ｅ）の操作に従って、テトラヒドロフラン
（１１，／）中の１−Ｃ（Ｓ）−２−〔［（１−アミン
）ペンチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オ
キソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性
体Ｂ　）　（７７０＝１．２．０４ミＩＪモル）の溶液
で処理して、８４５■の１−［（Ｓ）−２−１１〔１：
’１−〔ＣＮ２．Ｎ６−ビス〔（フェニルメトキシ）カ
ルボニル’：ｌ　−Ｌ　−ＩＪシル〕アミン〕ペンチル
〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピ
ル］’−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）を
得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール
／酢酸＝７：　２　：　１　）　、　Ｒｆ＝０．５４゜
ｂ）　　１−Ｃ（ｓ）−２−［［１−〔ＣＮ２．Ｎ６−
ビス〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシル
〕アミン〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエス
テル（異性体Ｂ）アセトン（’　６　、ｔ　）中の上記
ｆａ）ジエステル生成物（１，１４ｆ、１．４８ミリモ
ル）の溶液に、実施例４（ｆ）の操作に従ってトリメチ
ルアミンを吹き込み、１．０ｇのｔ−Ｃ（’５）−２Ｃ
Ｃ［１−（ＣＮ　、Ｎ−ビス（フェニルメトキシ）カル
ボニル’：］−Ｌ−リシル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロ
キシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−
Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）を得る。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／アンモニア／水
＝７　：　２　：　１　）　、　Ｒｆ＝０．６３゜ｃ）
１−Ｃ（’５）−２−（１’ＣＣ１−ＣＮ２．Ｎ６−ビ
ス〔（フェニルメトキシ）カルボニル’］−Ｌ−リシル
〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ） ｐ−ジオキサン（５、ｅ　）中の上記（ｂｌエチルエス
テル生成物（１，０８ｙ、１．４２ミリモル）の溶液に
ＩＮ水酸化リチウム（５ｄ）を加え、反応混合物を実施
例４（ｇ）と同様にワークアップ（こ付し、９７９■の
１−１：（Ｓ）−２−〔〔Ｃｌ−ＣＮ　。
Ｎ６−ビス〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
リシル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕
オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン（異性
体Ｂ）を得る。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール
／アンモニア／水＝７：２　：１　）　、Ｒｆ＝０．４
９゜ ｄ）［１（Ｒ＊）］−］１−Ｃ２−ＣＣＣＩ−Ｌ−リシ
ルアミノ）ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ） 上記（ｃｌ生成物（９７９■、１．３４ミリモル）をア
ルゴン下室温でメタノール（４２，／）に溶解する。溶
液を２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（２５０■）を
用いて３時間水素添加する。反応混合物をセライトで押
退して触媒を除去し、揮発分を蒸発させる。ＨＰ−２０
にて水、５％アセトン／水、１０％アセトン／水、およ
び１５％アセトン／水で溶離するカラムクロマトグラフ
ィーで精製を行い、凍結乾燥して１６０−ｙの〔１（Ｒ
＊）〕−〕１−Ｃ！！−ＣＣＣＩ−Ｌ−リシルアミノ）
ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オ
キソプロピル］−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）を得る。ｍ
、ｐ、　１９０〜１９５°（分解）、〔α〕９−−５０
．２°（ｃ＝０．４８、水）。ＴＬＣ（シリカゲル、イ
ンプロパツール／アンモニア／水＝７：２：　１　）　
、　Ｒｆ＝０．２６゜ 元素分析（Ｃ□９Ｈ３□Ｎ４０７Ｐ・３−８５Ｈ２０と
して）計算値：Ｃ４２，７４、Ｈ８，４４、Ｎ１０．５
０、Ｐ５．８０ 実測値：Ｃ４２，８８、Ｈ８，７３、Ｎ１０．６２、Ｐ
６．１１ 実施例２０ ｘ−［（Ｓ）−１−［〔１−［ＣＮ２−（シクロブチル
カルボニル）−Ｌ−リシル〕アミノ〕−２−フェニルエ
チル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ
プロピル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）の製造ニー ａ）［１−〔Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−２−フェニルエチル〕ホスフィン酸（異性体Ｂ） ［１−［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン］、
−２−フェニルエチル〕ホスフィン酸（５０７，１５６
，７ミリモル）を沸騰エタノール（６２５−ｔ　）に溶
解し、押退する。エタノール（６３ｄ　）　中ノ（Ｒ）
　−（＋）−α−メチルベンジルアミン（２０，２，／
、１６３ミリモル）を加える。得られる混合物を加熱を
止めて室温まで冷却し、次いで一夜冷蔵する。沈殿した
白色結晶をガラスフリット（ｆｒｉｔ　）上に集め、風
乾して、溶解生成物３７，５りを得る。エタノールから
再結晶（３回）して、１２．１１ｙの固体を得る。〔ａ
〕、、　＝　−５９，３°（ｃ＝０．５９．９：１ジメ
チルホルムアミド／水）。この固体（１２，１１ｇ、２
７．５ミリモル）を酢酸エチルとＩＮＨＣｒ間に分配す
る。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、押退し
、次いで揮発分を蒸発して〔１−Ｃ（（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕アミン〕−２−フェニルエチル〕ホス
フィン酸（異性体Ｂ）８．ｓｌｙを得る。［（２］、）
＝＝−６８，８°（’　ｃ　＝　０．５９、メタノール
）。
ｂ）　　１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣヒドロキシ〔１−〔〔
（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−フェ
ニルエチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロ
ピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル 〔１−［（フェニルメトキシ〕カルボニル〕アミン〕−
２−フェニルエチル〕ホスフィン酸（異性体Ｂ）（４，
３１ｙ、１３．５ミリモル）および１−〔（Ｓ）−２−
ヒドロキシ−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エ
チルエステルＣ２，５４９゜１２．３ミＩＪモル）をア
ルゴン下、室温にて塩化メチレン（６０，／）に懸濁す
る。ジシクロヘキシルカルボジイミドＣ３，２９９，１
６，０ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（１７
０■）を加え、次いで得られる混合物を３時間攪拌する
。混合物を酢酸エチルおよび５％重硫酸カリウム間に分
配し、次いで有機層を重炭酸ナトＩＪウム水溶液で１回
、塩水で１回抽出する。揮発分を蒸発し、残渣をｐ−ジ
オキサン（６０，／）に溶解する。水（６０１Ｉ／）中
のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３，２７ｙ、１５．２８
ミＩＪモル）の溶液を加え、次いで得られる混合物を一
夜攪拌する。揮発分を蒸発し、残渣を酢酸エチルと５％
重硫酸カリウム間に分配する。
有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄する
。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで
揮発分を蒸発して１−Ｃ（Ｓ）−２−〔〔ヒドロキシ［
１−［：Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕
−２−フェニルエチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキソプロピル〕−Ｌ−７’ロリン・エチルエステル（
異性体Ｂ）６．１３２を得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩
化メチレン：酢酸：メタノール＝２０　：　１　：　１
　’）　Ｒｆ＝０．１４゜ｃ）　　１−Ｃ（’５）−２
−ＣＣメトキシＣ１−Ｃ〔（フェニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミン〕−２−フェニルエチル〕ホスフィニル〕
オキシ〕−１−オキソプロピル’］−Ｌ−７’ロリン・
エチルエステル（異性体Ｂ） 酢酸エチル（１２０，／）中の（ｂ）のエチルエステル
生成物（６，１３ｙ、１１．５ミリモル）を実施例４（
ｂ）の手順に従って、ジアゾメタンで処理する。
粗残渣を酢酸エチルで溶離するシリカゲル（ＬＰＳ−１
）カラムクロマトグラフィーにて精製し、１−Ｃ（Ｓ）
　−２−ＣＣメトキシ［１−〔Ｃ（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミン〕−２−フェニルエチル〕ホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オ千ソプロピル〕−Ｌ−プロリン
・エチルエステル（異性体Ｂ）４．６６ｙを得る。ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸：メタノール＝２
０：１：１）、Ｒｆ＝０．７２゜ ａ）　　１−〔（ｓ）−２＜［（１−アミノ）−２−フ
ェニルエチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異
性体Ｂ） （ｃ）のエチルエステル（２，０３ｙ、３．７ミリモル
）をアルゴン下、メタノール（６０，／）に溶解する。
この溶液を室温で、２０％水酸化パラジウム／炭素触媒
（４６０−１）を用いて２時間水素添加する。混合物を
セライトで押退して触媒を除去し、次いて揮発分を蒸発
して１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣＣ（１−アミン）−２−フ
ェニルエチル〕メトキンホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異
性体Ｂ）１．５７を得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メ
チレンニ酢酸：メタノール＝２０　：　１　：　１　）
、Ｒｆ＝０．２゜ｅ）　　１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣＣ１
−ＣＣ（Ｓ）−６−ＣＣフェニルメトキシ）カルボニル
シアミン〕−２−Ｃ（シクロブチルカルボニル）アミノ
コ−１−オキソヘキシル〕アミン〕２−フェニルエチル
〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソフロビ
ル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ） Ｎ２−　（シクロブチルカルボニル）−Ｎ’−Ｃ（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リソン（６５０■、
１．８ミＩＪモル）をアルゴン下、室温でテトラヒドロ
フラン（１０，／）に溶解する。混合物を０℃に冷却し
、次いでトリエチルアミン（０，６２，／、４．４１ミ
リモル）および塩化ピバロイル（０，２５，ｒ）で処理
する。０°Ｃで１時間後、反応Ｍ合物を実施例４（ｅ）
の手順に従って、１−　Ｃ（Ｓ）−２−［［（１−アミ
ン）−２−フェニルエチル〕メトキシホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチル
エステル（異性体Ｂ）（７４２〜、１．８ミリモル）の
テトラヒドロフラン（１０，／）溶液で処理する。粗反
応物を２０％へキサン／アセトンで溶離するカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル）で精製して、１−［（Ｓ
）−２−［Ｃ１−ＣＣ（Ｓ）−６−〔Ｃ（フェニルメト
キシ）カルボニルシアミン〕−２−〔（シクロブチルカ
ルボニル）アミン］−１−オキソヘキシル〕アミノ〕−
２−フェニルエチル〕メトキシホスフィニル〕オキン〕
−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・エチルエステ
ル（異性体Ｂ）６２８ｎＩを得る。ＴＬＣ（シリカゲル
、塩化メチレン：酢酸：メタノール＝２０：１：１）、
Ｒｆ＝０．５７゜ ｆ）　　１−Ｃ（Ｓ）−２−Ｃ〔ＣＩ−〔〔（Ｓ）−６
−［Ｃ（フェニルメトキシ〕カルボニル〕アミノ〕−２
−Ｃ（シクロブチルカルボニル）アミン〕−１−オキソ
ヘキシル〕アミン〕−２−フェニルエチル〕ヒドロキシ
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−
プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ） 実施例４（ｆ＋の手順に従って、アセトン（６，／）中
の（ｅｌのエチルエステル生成物（６２８−ｖ、０．８
３ミリモル）の溶液にトリメチルアミンを泡立てながら
加え、１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣＣＩ−ＣＣ（Ｓ）−６−
［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）　−２−
［（シクロブチルカルボニル）アミン〕−１−オキソヘ
キシル〕アミン〕−２−フェニルエチル〕ヒドロキシホ
スフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プ
ロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）５６９■を得る。
ｇ）１−Ｃ（Ｓ）−２−（Ｌｌ：１−Ｃ［（’５）−６
−［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−２−
Ｃ（シクロブチルカルボニル）アミノコ−１−オキソヘ
キシル〕アミノ〕−２−フェニルエチル〕ヒドロキンホ
スフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プ
ロリン（異性体Ｂ）実施例４（ｇｌの手順に従って、ｐ
−ジオキサン（８、／）中の（ｆ）のエチルエステル生
成物（５６９−ｖ、０．７７ミリモル）の溶液にＩＮ水
酸化リチウム（８、／）を加え、１−（（Ｓ）−２−Ｃ
Ｃ（１−［Ｃ（Ｓ）−６−、［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミン’３−２−ＣＣシクロブチルカルボニ
ル）アミノコ−１−オキソヘキシル〕アミン〕−２−フ
ェニルエチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１
−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）４６０
−ｙを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール：
アンモニア：水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．５４゜ ｈ）１−（（Ｓ）−２−〔Ｃ〔１−Ｃ〔Ｎ２−（シクロ
ブチルカルボニル）−Ｌ−リンル〕アミン〕−２−フェ
ニルエチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキン〕−１−
オキソプロピル］−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ） （ｇ）のし−プロリン生成物（４６０＃、０．６４ミリ
モル）をアルゴン下、室温でメタノール（２５−）１こ
溶解する。溶液を室温および大気圧において２０％水酸
化パラジウム／炭素触媒（１１６■）を用いて２時間水
素添加する。混合物をセライトで押退して触媒を除去し
、次いで粗物質を水〜アセトニトリル／水（１：１）勾
配で溶離するＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィーに
付して精製し、凍結乾燥して１−Ｃ（Ｓ）−２−［Ｃ［
１−［ＣＮ２−　＜シクロブチルカルボニル）−Ｌ−！
Ｊシル〕アミン〕−２−フェニルエチル〕ヒドロキシホ
スフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プ
ロリン（異性体Ｂ）１５１〜を得る。ｍ、ｐ。
１７０〜１７５°（分解）；〔α］、＝−９５．６°（
Ｃ＝０．５９、水）；ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパ
ツール：アンモニア：水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０２３
゜ 元素分析（Ｃ２Ｃ２７Ｈ４１Ｎ４０　・２．０６　Ｈ２
Ｏとして）計算値：Ｃ５２，５０、Ｎ７．３６、Ｎ９．
０７、Ｐ５．０１ 実測値：Ｃ５２，７１、Ｎ７．２６、Ｎ９．０４、Ｐ５
．１６ 実施例２１ １−１：’　（Ｓ）−２−〔Ｃヒドロキシ［１−（Ｌ−
リシルアミノ）−２−フェニルエチル〕ホスフィニル〕
オキシ〕−１−オキンプロピル］−Ｌ−プロリン（異性
体Ｂ）の製造ニー ａ）　　１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣＣ１−Ｃ（Ｎ”、Ｎ６
−ビス〔（フェニルメトキシ）カルボニルＩ）−Ｌ−リ
シル〕アミン〕−２−フェニルエチル〕メトキシホスフ
ィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリ
ン・エチルエステル（異性体Ｂ）Ｎ２　、　Ｎ６−ビス
〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシン（７
８８−９，１，９ミリモル）をアルゴン下、室温でテト
ラヒドロフラン（１１□ｅ′。
に溶解する。混合物を０°まで冷却し、トリエチルアミ
ン（０，７１，ｔ、５．０ミリモル）および塩化ピバロ
イル（０，２７，ｚ）で処理する。０℃にて１時間後、
反応混合物を実施例４（ｅ）の手順に従ってテトラヒド
ロフラン（１１，ｒ）中の１−１ニー（Ｓ）−２−［［
Ｃ（１−アミノ）−２−フェニルエチル〕メトキシホス
フィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロ
リン・エチルエステル（異性体Ｂ）（７８５■、１．９
ミＩＪモル）の溶液で処理して、１−Ｃ（Ｓ）−２−［
［（１−ＣＣＮ２．Ｎ”ビス〔（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕−Ｌ−リシル〕アミノ〕−２−フェニルエチ
ル〕メトキンホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロ
ピル）　−Ｌ−フロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）
１．１ｙを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン：
メタノール：酢酸＝２０：１：１）、Ｒｆ＝０．６２゜ ｂ）１−Ｃ（Ｓ）　−２−ＣＣＣ１−ＣＣＮ２．Ｎ”ビ
ス〔（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル〕
アミノ〕−２−フェニルエチル〕ヒドロキシホスフィニ
ル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・
エチルエステル（異性体Ｂ）実施例４（ｆ）の手順に従
って、アセトン（６ｄ）中の（ａｌのジエステル生成物
（１，１ｇ、１．３６ミリモル）の溶液にトリエチルア
ミンを泡立てながら加え、１（（Ｓ）−２−ＣＣＣ１−
ＣＣＮ２．Ｎ６−ビス〔（フェニルメトキシ）カルボニ
ル’：１−Ｌ−リシル〕アミノ〕−２−フェニルエチル
〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロ
ピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）１
．０３ｙを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツー
ル：アンモニア：水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．６７゜ ｃ）　１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣＣ１−ＣＮ２．Ｎ６−ビ
ス〔（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシル〕
アミノ〕−２−フェニルエチル〕ヒドロキシホスフィニ
ル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン（
異性体Ｂ） ｐ−ジオキサン（１３，ｚ）中の（ｂ）のエチルエステ
ル生成物の溶液にＩＮ水酸化リチウム（１３Ｒｅ）を加
え、次いで実施例４（ｇ）の手順に従って操作を行ない
１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣＣ１−［Ｎ２．Ｎ６−ビス〔（
フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−リシル〕アミノ
〕−２−フェニルエチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン（異性体
Ｂ）８２７１ＩＩｆを得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール：アンモニア：
水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．５２゜ｄ）　　１−Ｃ（
Ｓ）−２−［Ｃヒドロキシ〔１−（Ｌ−リシルアミノ）
−２−フェニルエチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ） （ｃ）の生成物（８０７■、１．０５ミリモル）をアル
ゴン下、室温にてメタノール（４５，Ｚ）に溶解する。
溶液を２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（２１０■）
を用いて２．５時間水素添加する。反応混合物をセライ
トで押退して触媒を除去し、次いで揮発物を蒸発する。
水〜２５％メタノール／水勾配で溶離するＨＰ−２０の
カラムクロマトグラフィーで精製後、凍結乾燥して１−
Ｃ（Ｓ）−２−〔〔ヒドロキシ［１−（Ｌ−リシルアミ
ノ）−２−フェニルエチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−
１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）１０
５■を得る。ｍ、ｐ、　１９３〜１９８°（分解）；　
〔ａ〕、、　＝　−５５，１°（ｃ＝０．６８、水）。
ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール：アンモニア：
水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．１４゜ 元素分析（Ｃ２２Ｈ３５Ｎ４０７Ｐ　・２．２４　Ｎ２
０として）計算値：Ｃ４９，０３、Ｎ７゜３８、Ｎ１０
．４０、Ｐ５．７５ 実測値：Ｃ４９，０４、Ｎ７．４７、Ｎ１０．４３、Ｐ
５．７９ 実施例２２ １−Ｃ（Ｓ）−２−〔〔ヒドロキシ〔１−〔〔Ｎ２−（
４−モルホリニルカルボニル）　−Ｌ−ＩＪシル〕アミ
ノ〕ペンチル〕ホスフィニル〕オキシ〕＝１−オキソプ
ロピル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）の製造ニー ａ）　Ｎ２−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル’：］−Ｎ　（（フェニルメトキシ）カルボニル）　
−Ｌ　−１）シン・エチルエステルＮ２−［−（１，１
−ジメチルエトキシ）カルボニル）−Ｎ’−［ｒ（フェ
ニルメトキシカルボニル〕−Ｌ−リシン（５，４８Ｐ、
１４．４ミリモル）を酢酸エチル（’　１３０　、ｚ　
）に溶解する。黄色が持続するまでジアゾメタンを加え
る。酢酸を加えて過剰のジアゾメタンを分解し、次いで
揮発分を蒸発する。
残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトＩＪウム間に分配し
、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで
揮発分を留去する。残渣を３０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離するＬＰＳ−１シリカのカラムクロマトグラフィ
ーに付して精製し、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル〕−Ｎ６−［−（フェニルメトキシ）カル
ボニル］−Ｌ−リシン・メチルエステル４．０ｙを得ル
。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：アセトン＝１：１）
、Ｒｆ＝０．６９゜ ｂ）Ｎ６−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
リシン・メチルエステルトリフルオロ酢酸塩 （ａ）のメチルエステル生成物（４，０ｐ、１０．１５
ミリモル）をアルゴン下、室温にて塩化メチレン（’　
３０　ｄ　）に溶解する。混合物をＯ″Ｃ７こ冷却し、
トリフルオロ酢酸（３０，／）を加え、次いて得られる
混合物を３０分間攪拌する。トルエンを加え、揮発分を
蒸発する。残渣をトルエンで洗浄（２回）シ、完全に排
気してＮ−〔（フェニルメトキン）カルボニル〕−Ｌ−
リシン・メチルエステルトリフルオロ酢酸塩４．０７を
得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：アセトン＝１：
１、Ｒｆ＝０．１０゜ｃ）Ｎ２−〔（４−モルホリニル
）カルボニル〕−Ｎ’−［（フェニルメトキシ）カルボ
ニル〕−Ｌ−リシン・メチルエステル トルエン（１２，６２，ｒ、２４．３６ミリモル）中の
１．９３Ｍホスゲン溶液にアルゴン下室温にて、塩化メ
チレン（２０−／）を加える。混合物を−３５゜に冷却
し、次いでモルホリン（１，０６，／、１２．１８ミリ
モル）、Ｎ−メチルモルホリン゛（３，ｏｍｅ１２６．
８ミリモル）および塩化メチレン（’　７５−ｉ　）を
含有する溶液を２５分間かけて滴加する。混合物を室温
まで温め、さらに３０分間攪拌する。揮発分を蒸発して
塩化メチレン（２０，ｚ）を加え、次いで再び揮発分を
蒸発する。Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−
Ｌ−リシン・メチルエステルトリフルオロ酢酸（４，Ｏ
ｒ、１０．１５ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリンＣ２
，４６ｄ、２２．３ミリモル）および塩化メチレン（１
００，ｒ）を含有する溶液を加え、次いで得られる混合
物をアルゴン下室温で一夜攪拌する。揮発分を蒸発し、
次いで残渣を酢酸エチルと水量に分配する。水性層を酢
酸エチルで２回抽出し、有機層を合せて水、１０％ＨＣ
ｔ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で抽出する
。有機層を硫酸ナトＩＪウム上で乾燥し、濾過し、次い
て揮発分を蒸発する。残渣を３０％アセトン／ヘキサン
および１：１アセトン／ヘキサンで溶離するカラムクロ
マトグラフィー（ＬＰＳ−１シリカ）に付して精製し、
Ｎ−〔（４−モルホリニル）カルボニル〕−Ｎ６−［（
フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リジン・メチル
エステル１．８ｙを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサ
ン：アセトン−１：１）、Ｒｆ＝０．３１゜ｄ）Ｎ−１
：’（４−モルホリニル）カルボニル〕−Ｎ６−〔（フ
ェニルメトキシカルボニル’：］−Ｌ−リシン ｐ−ジオキサン（３５，／）中の（ｄのメチルエステル
生成物（１，８ｙ、　４．４２　ミＩＪモル）の溶液に
、アルゴン下室温で、ＩＮ水酸化リチウム（３５，／）
を加える。得られる混合物を一夜攪拌し、次いで揮発分
を蒸発する。残渣を酢酸エチルと５ｑ６重硫酸カリウム
間に分配する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次
いで揮発分を蒸発してＮ−〔（４−モルホリニル）カル
ボニル］−Ｎ’−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕
−Ｌ−リソン１．５ｙヲ得ル。ＴＬＣ（シリカゲル、塩
化メチレ７二酢酸：メタ／−ル＝２０　：　１　：　１
　）、Ｒｆ＝０．２０゜ｅ）　　１−Ｃ（Ｓ）−２−Ｃ
ＣＣ１−ＣＣ（Ｓ）−６−〔〔（フェニルメトキン）カ
ルボニルジアミン〕−２−Ｃ（４−モルホリニルカルボ
ニル）アミン〕−１−オキソヘキシル〕アミン〕ペンチ
ル〕メトキシホスフィニル〕オキン〕−１−オキソプロ
ピル：）　−Ｌ−フロリン・エチルエステル（異性体Ｂ
） Ｎ２−ＣＣ４−モルホリニル）カルボニル）−Ｎ６−フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシン（６７２−
ｖ、１．７１ミリモル）をアルゴン下室温で、テトラヒ
ドロフラン（１０，／）に溶解する。
混合物を０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（Ｑ、
６＊、４．１９ミリモル）および塩化ピバロイル（０，
２４，／）で処理する。０°で１時間後、反応混合物を
実施例４（ｅ）の手順に従って、テトラヒドロフラン（
１０＝Ｉ／）中の１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣ［（１−アミ
ン）ペンチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異
性体Ｂ）（５４７■、１．７１ミリモル）の溶液で処理
して、１−（（Ｓ）−２−＋：［ｘ−〔〔（Ｓ）−６−
［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ’：］−２
−Ｃ（４−モルホリニルカルボニル）アミン〕−１−オ
キソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕メトキシホスフィニ
ル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−７’ロリン
・エチルエステル（異性体Ｂ　）　８６０■を得る。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン：酢酸：メタノール＝
２０：１：１）、Ｒｆ＝０．５６゜ｆ）　　　ｘ−［（
ｓ）−２−ＣＣ［−〔［（Ｓ）−６−〔Ｃ（フェニルメ
トキシ）カルボニルジアミン〕−２−Ｃ（４−モルホリ
ニルカルボニル）アミンジ−１−オキソヘキシル〕アミ
ン〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オキシ〕−１
−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル（
異性体Ｂ） 実施例４（ｆ）の手順に従って、アセトン（６ｄ）中の
（ｅ）のジエステル生成物（８６０ｗｊ９．１．１４ミ
リモル）の溶液にトリエチルアミンを泡立てながら加え
て、１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣＣ１−ＣＣ（ｓ）−６−Ｃ
Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ１−２−〔
（４−モルホリニルカルボニル）アミン〕−１−オキソ
ヘキンル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル
〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エ
チルエステル（異性体Ｂ）８１４−ｖを得る。ＴＬＣ（
シリカゲル、イソプロパツール：アンモニア：水＝７：
２＝１）、Ｒｆ＝０．６５゜ ｇ）１−Ｃ（Ｓ）−２−［Ｃ１１−［（Ｓ）−６−［（
フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−２−Ｃ（４
−モルホリニルカルボニル）アミンジ−１−オキソヘキ
シル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン（異性体
Ｂ）ｐ−ジオキサン（１３，／）中の（ｆｌのエチルエ
ステル生成物（８１４■、１．１０ミＩＪモル）の溶液
にＩＮ水酸化リチウム（１３，ｒ）を加え、次いで反応
混合物を実施例４（ｇ）の手順に従って処理して、１−
Ｃ（Ｓ）−２−［［：　１−ＣＣ（Ｓ）−６−［（フェ
ニルメトキン）カルボニルジアミン〕−２−Ｃ（４−モ
ルホリニルカルボニル）アミンジ−１−オキソヘキシル
〕アミン〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニル〕オキシ
〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）
４７４■を得る。
ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール：アンモニア：
水＝７　：　２　：　１　）、Ｒｆ＝０．５５゜ｈ）　
　１−Ｃ（Ｓ）−２−Ｅｌ’（ヒドロキシ〔１−〔ＣＮ
２−Ｃ４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−リシル〕ア
ミン〕ペンチル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ
プロピル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ） ｆｇｌの生成物（４７４■、０．ロアミリモル）をアル
ゴン下室温にてメタノール（３０，／）に溶解する。溶
液を２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１２５■）を
用いて２．５時間水素添加する。反応混合物をセライト
で押退して触媒を除去し、次いで揮発分を蒸発する。残
渣を水〜１：１アセトニトリル／水の勾配で溶離するＨ
Ｐ−２０のクロマトグラフィーに付して精製し、凍結乾
燥して１−Ｃ（Ｓ）−２−Ｃ［ヒドロキシＣＩ−［Ｎ２
−（４−モルホリニルカルボニル）−Ｌ−リシル〕アミ
ノパンチル〕ホスフィニル〕オキン〕−１−オキソプロ
ピル〕−Ｌ−プロリン（異性体Ｂ）２４５■を得る。ｍ
、ｐ、　１６５〜１７０°；〔ａ′３Ｉ）ニー５５゜（
ｃ＝０．６４、水）。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパ
ツール：アンモニア：水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．４
８゜ 元素分析（Ｃ２４Ｈ４４Ｎ５０９Ｐ・１．６Ｈ２０とし
て）計算値：Ｃ４７，５３、Ｈ７，８４、Ｎ１１．５５
、Ｐ５．１１ 実測値：（４７，５７、Ｈ７，６２、Ｎ１１．５３、Ｐ
５．１８ 実施例２３ １−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣＣＩ　（（Ｓ）−６−アミノ−
２−ＣＣ４−モルホリニルカルボニル）オキシシー１−
オキソヘキシル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロキシホスフ
イニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル’］−Ｌ−プロ
リン（異性体Ｂ）の製造ニーａ）　（Ｓ）　−６−ＣＣ
（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−ヒド
ロキシヘキサン酸メチルエステル 酢酸エチル（１５０．／）中の（Ｓ）−６−［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル〕アミン〕ー２ーヒドロキシヘ
キサン酸（：１３７ｙ、１２ミリモル）の溶液にジアゾ
メタンを黄色が持続するまで加える。酢酸を加えて過剰
のジアゾメタンを分解し、次いで揮発分を蒸発する。残
渣を酢酸エチルと飽和重炭酸す）　ＩＪウム間に分配す
る。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、押退し、次い
で揮発分を蒸発して（Ｓ）−６−ＣＩ（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕アミン〕ー２ーヒドロキシヘキサン酸
メチルエステル３．５５ｙを得る。ＴＬＣ（シリカゲル
、ヘキサン：酢酸エチル−１：１）、Ｒｆ＝０、４４。
ｂ）　　（Ｓ）−２−Ｃ　（　４−モルホリニルカルボ
ニル）オキシ〕ー６ーＣＣフェニルメトキシ）カルボニ
ル〕アミン〕ヘキサン酸メチルエステルトルエン（１２
．４．／，２４ミリモル）中の１．９３Ｍホスゲン溶液
に、アルゴン下室温で塩化メチレン（２０−）を加える
。混合物を一３５°に冷却し、次いで塩化メチレン（７
５．り中の（Ｓ）−６−Ｃ〔（フェニルメトキン）カル
ボニル〕アミン〕ー２ーヒドロキシヘキサン酸メチルエ
ステル（３．５５）１　１２ミリモル）およびＮ−メチ
ルモルホリン（２．９６．／、２６、４ミリモル）の溶
液を約２５分間で滴加する。混合物を一３５°で３０分
間攪拌し、次いで室温でさらに３０分間攪拌する。揮発
分を蒸発し、残渣に塩化メチレン（　２　０　ｔ＋／　
）を加え、次いで再度揮発分を蒸発する。塩化メチレン
（１００ｍｌ）中のモルホリン（１ｏ．４．ｒ、１２ミ
リモル）およびＮ−メチルモルホリン（２．７．／、２
４ミリモル）の溶液を加え、得られる混合物を室温で一
夜攪拌する。揮発分を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水
量に分配する。水性層を酢酸エチルで抽出（２回）し、
次いで合わせた有機層を水、１０％ＨＣｌ、飽和重炭酸
す）　ＩＪウム水溶液および塩水で洗浄する。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、押退し、揮発分を蒸発させ
る。残渣を１：１ヘキサン／アセトンで溶離するカラム
クロマトグラフィー（　ＬＰＳ−１シリカ）で精製して
、（Ｓ）　−　２−ＣＣ４−モルホリニルカルボニル）
オキシ〕−６−、Ｃ〔（フェニルメトキシ）カルボニル
〕アミン〕ヘキサン酸メチルエステル３．４８ｆを得る
。
ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢酸＝１：１）、Ｒｆ
＝０．３６。
ｃ）（Ｓ）−２−Ｃ（４−モルホリニルカルボニル）オ
キシ’］　−６−Ｃ　Ｃ　（フェニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミン〕ヘキサン酸 ｐ−ジオキサン（７０．ｚ）中の（ｂ）のメチルエステ
ル精製物（３．４３ｙ、８．４１ミＩＪモル）の溶液に
ＩＮ水酸化リチウム（７０−／）を加える。得られる混
合物を一夜攪拌し、次いて揮発分を蒸発させる。残渣を
酢酸エチルと５５重硫酸カリウム間に分配する。有機層
を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、揮発分を蒸発させて
（Ｓ）−２−Ｃ（４−モルホリニルカルボニル）オキシ
］−６−ＣＣ（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ
〕ヘキサン酸３８２ノを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩
化メチレン：酢酸：メタノール＝２０：１：１）、Ｒｆ
＝０．２３。
ａ）１−［（Ｓ）−２−〔ＣＣＩ−Ｃｌｒ（Ｓ）−６−
〔Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ〕−２−
〔（４−モルホリニルカルボニル）オキン〕ー１ーオキ
ソヘキシル〕アミン〕ペンチル〕メトキンホスフィニル
〕オキシ〕−１−オキソプロヒル−Ｌ−７’ロリン・エ
チルエステル（　異性体Ｂ） （Ｓ）−２−Ｃ（４−モルホリニルカルボニル）オキシ
）−６−Ｃ〔（フェニルメトキン）カルボニル〕アミン
〕ヘキサン酸（９９３ｍｇ、２．５２ミリモル）をアル
ゴン下、室温でテトラヒドロフラン（１５，！／）に溶
解する。混合物を００に冷却し、トリエチルアミン（０
，８８，／、６．１７ミリモル）および塩化ピバロイル
（０，３５、ｔ　）で処理する。
０°にて１時間後、反応混合物を実施例４（ｅ）の手順
に従って、テトラヒドロフラン（１５，／）中の１−Ｃ
（Ｓ）−２−ＣＣＣ（１−アミン）ペンチル〕メトキシ
ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］　−Ｌ
−７”ロリン・エチルエステル（異性体Ｂ）（９５１＃
ｖ、２．５２ミリモル）で処理して、１−［（Ｓ）−２
−［ＩＬＣｌ−Ｃ［（Ｓ）−６−［（フェニルメトキシ
）カルボニルコアミノ〕−２−［（４−モルホリニルカ
ルボニル）オキシ〕−１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペ
ンチル〕メトキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ
プロピル）−Ｌ−プロリン・エチルエステル（異性体Ｂ
）６７０〜を得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン
：酢酸：メタノール＝２０：１：１）、Ｒｆ＝０．６０
゜ ｅ）　　１−［（Ｓ）−２−［ＣＣ１−〔〔（’５）−
６−〔Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕−
２−〔（４−モルホリニルカルボニル）オキシジ−１−
オキソヘキシル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロキシホスフ
イニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル−し−プロリン
・エチルエステル（異性体Ｂ） 実施例４（ｆ）の手順に従って、アセトン（６−）中の
（ｄ）のジエステル生成物（６７０■、０．８９ミリモ
ル）の溶液ｉこトリメチルアミンを泡立てながら加えて
、１−Ｃ（ｓ）−２−ＣＣ〔ｘ−［Ｃ（Ｓ）−６−ＣＩ
：’（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ）−２−
Ｃ（４−モルホリニルカルボニル）オキシジ−１−オキ
ソヘキシル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニ
ル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・
エチルエステル（異性体Ｂ）７００ｖを得る。ＴＬＣ（
シリカゲル、インプロパツール：アンモニア：水＝７＝
２：１）、Ｒｆ＝０．６５゜ ｒ）　　１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣＣ１−ＣＣ（Ｓ）−６
−［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕−２−
Ｃ（４−モルホリニルカルボニル）オキシロー１−オキ
ソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフイニ
ル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン（
異性体Ｂ）ｐ−ジオキサン（１１ｍ／）中のｔｅｌのエ
チルエステル生成物（’　７００■、０．８９ミＩＪモ
ル）の溶液にＩＮ水酸化リチウム（１１，７）を加え、
実施例４（ｇ）の手順に従って、反応混合物を処理して
１−［（Ｓ）−２−［［１−ＣＣ（Ｓ）−６−ＣＣ（フ
ェニルメトキノ）カルボニル〕アミン〕−２−Ｃ（４−
モルホリニルカルボニル）オキシ’：１−１−オキソヘ
キシル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロキンホスフィニル〕
オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プＯＩＪン（異
性体Ｂ）３００■ヲ得ル。ＴＬＣ（シリカゲル、インプ
ロパツール：アンモニア：水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０
．４７゜す１−Ｃ（Ｓ）−２−（Ｉ　Ｉ：Ｉ　Ｃ１−Ｃ
（Ｓ）−６−アミノ−２−（（４−モルホリニルカルボ
ニル）オキシロー１−オキソヘキシル〕アミノ〕ペンチ
ル〕ヒドロキシホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプ
ロピル）−Ｌ−プロリン（異性体８）ｔｆ）の生成物（
３００■、０．４ミリモル）をアルゴン下室温にてメタ
ノール（２０ｍｌりに溶解する。
２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（１２５η）を用い
て２時間水素添加する。反応混合物２セライトで濾過し
て触媒を除去し、揮発分を蒸発させる。水−１：１アセ
トニトリル／水勾配で溶離するＨＰ−２０のクロマトグ
ラフィーにて残渣ヲ精裂し、凍結乾燥して１−Ｃ（Ｓ）
−２−Ｃ［ｌ：ｘ−Ｃ（Ｓ）−６−アミ／−２−（（４
−モルホリニルカルボニル）オキシ〕−１−オキソヘキ
シル］アミノ〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕オ
キシ〕−１−オキソプロピル］　−Ｌ−フロリン（異性
体Ｂ）２１０’９を得る。ｍ、ｐ、１４５−１５０゜（
分解）：〔α）Ｄ＝、−５３，５°（Ｃ＝０．４１、水
）。
ＴＬＣ（シリカゲル、イソブロパノール：アンモニア：
水＝７：２：１）、Ｒ（＝０．３１０元素分析（Ｃ２４
Ｈ４３Ｎ４０１ｏＰ・１．３４Ｈ２０として） 計算値：Ｃ４７，８２、Ｈ７，６４、Ｎ９．３０、Ｐ５
．１４ 実測値：Ｃ４８，０Ｏ１Ｈ７，３３、Ｎ９．２３、Ｐ５
．１６ 実施例２４ １−Ｃ（Ｓ）−２−Ｃ［２（Ｓ）−Ｃ［Ｉ　（Ｓ）−６
−アミノ−２−［Ｉ（シクロブチルカルボニル）アミン
］−１−オ＋ソヘキシル〕アミノ］ヘキシル〕ヒドロキ
シホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］−Ｌ
−プロリンの製造ニー ａ）（Ｓ）　　２−Ｃ［Ｉ（４−メチルフェニル）スル
ホニル］アミノ〕−１−ヘキサノール・４−メチルベン
ゼンスルホン酸エステル 無水エタノール（７０ａｙｅ）にＬ−ノルロイシン（ａ
５５Ｆ、４９．５ミリモル）を懸濁し、０°に冷却（水
浴）し、ＨＣ／ガスで飽和する。混合物を室温まであた
ため、−夜撹拌する。次いで、溶液に窒素ガスを通して
大部分のＨＣ／を除去し、混合物を蒸発乾燥する。固体
残渣をイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過
し、乾燥してＬ−ノルロイシン・メチルエステル七ノ塩
酸塩９．１０ｇを綿毛状の白色固体で得る。ｍ、ｐ、１
３１〜１３２°；〔α］　Ｄ　＝＋　１５．４°（Ｃ＝
１．１０、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メ
チレン：酢酸：メタノール＝８：１：１）、Ｒｆ＝０．
５１゜５０％水性エタノール（１２０ｍ／）中のホウ水
素化ナトリウム（７，８ｐ、２０６ミリモル）の溶液に
室温で５０％水性エタノール（１２０ａ（’）中のし一
ノルロイシン・メチルエステル七ノ塩酸塩（８，６０ｇ
、４３．９ミリモル）の溶液を滴下する。
添加終了後、混合物を５時間還流し、次いで室温にて一
夜放置する。エタノールと大部分の水を蒸発除去し、残
渣を酢酸エチルと水（各々７５ｍｅ）間に分配する。酢
酸エチル相を分離して、水性相を酢酸エチルで再抽出す
る。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して粗アミノアルコール
３．８５１を得る。
この粗アミノアルコール（３，８ｇ、３２．８ミＩＪモ
ル）を乾燥ピリジン（３０ｙｔｌ　）に溶解し、アルゴ
ン下水浴で冷却し、少量のｐ−）ルエンスルホニルクロ
リド（１２，１１６６ミリモル）で１５分間にわたって
処理する。混合物を室温までゆっくりとあたためる。３
時間後、混合物を酢酸エチルとＩＮＨＣｇ間に分配する
。酢酸エチル相をｌＮＨＣｌ、飽和重炭酸す）　ＩＪウ
ムおよび飽和塩化ナトリウムで連続的に洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸発する。橙色残渣を塩化メチレ
ンで溶離してシリカゲル（７５ｇ）パッドを通して濾過
する。塩化メチレンを蒸発させ、残渣をジイソプロピル
エーテルでトリチュレートシて、（Ｓ）−２−［ＩＣ（
４−メチルフェニル）スルホニル〕アミ／］−１−ヘキ
サノール・４−メチルベンゼンスルホン酸エステル１０
．５５９　ヲ得ル。ｍ、ｐ、９３〜９４°。分析用サン
プルを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶する。ｍ、ｐ、
９３−９４°：〔α〕Ｄ＝−４８，３°（Ｃ＝１．０、
メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：２）、Ｒｆ＝０．４２゜ ｂ）（Ｓ）−［２−［［（４−メチルフェニル）スルホ
ニル〕アミノ〕ヘキシル〕ホスホン酸ジエチルエステル 冷却器を備えた２５０ａｅ丸底三ツロフラスコ中の乾燥
テトラヒドロフラン（１２５ｍ／）にアルゴン下、ジエ
チルホスファイト（８，９ｍｅ、６９ミリモル）を溶解
する。少量の水素化ナトＩＪウム（２゜４ｇ）を泡立て
ながら加える。水素の発生が終わった時、反応混合物を
室温に冷却し、次いて（Ｓ）−２−ＣＣＣ４−メチルフ
ェニル）スルホニル〕アミノ〕−１−ヘキサノール・４
−メチルベンゼンスルホン酸エステル（１８，１ミリモ
ル）の溶液を５分間に渡って滴下する。白色固体が沈殿
する。
次いで混合物を３．５時間加熱還流する。冷却し、酢酸
エチルと５％重硫酸カリウム間に分配する。
酢酸エチル層を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸すｌ−
ＩＪウムおよび塩水で洗浄し、次いで減圧濃縮する。得
られるゴム状物をヘキサンでトリチュレ−トして、（Ｓ
）−［２−１：［：４−メチルフェニルスルホニル〕ア
ミノ〕ヘキシル〕ホスホン酸ジエチルエステル６．４５
Ｐをベージュ色固体で得る。
ｃ）（Ｓ）−［：　２−ＣＣ（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕ヘキシル〕ホスホン酸フェノール（１
０，４５Ｆ）とともにｌｂｌのジエチルエステル生成物
（６，４５ｐ、１７．１ミリモル）を４８％臭化水素（
１３０ｍｅ）に溶解し、６時間還流する。混合物を冷却
し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。水性層を濃縮
して橙色シロップを得、水で臭化水素を除去して（Ｓ）
−２−（アミノヘキシル）ホスホン酸を油状物で得る。
この油状物を水（３（１＋／りに溶解し、０°に冷却ス
ル。ベンジルクロロホルメート（１，４ｍ／’）を加え
、水酸１ヒナトリウムでｐＨ：９．５に調整する。
反応混合物を室温で一夜撹拌する。水性溶液を酢酸エチ
ルで洗浄し、ｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出する
。酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、濃縮シて（Ｓ）−
Ｃ２−［（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ヘ
キシル〕ホスホン酸９５０■を澄色固本で得る。
ｄ）（Ｓ）−ＣＩ　２−ＣＣ（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕ヘキシル〕ホスホン酸モノエチルエス
テル ＩｃＩのホスホン酸生成物（１，２９５’、４．１ミリ
モル）を酢酸エチル（５０ｒｕｇ　）に溶解し、過剰の
ジアゾメタンで処理する。酢酸エチル溶液に酢酸２〜３
滴加えて脱色し、次いで溶液を飽和重炭酸塩および塩水
で洗浄し、濃縮して（Ｓ）−［Ｉ２−１：［Ｉ（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］アミノ〕ヘキシル〕ホスホン
酸ジメチルエステル１．３８９を得る。
このジメチルエステル（１，３８５／、４．０１ミリモ
ル）ヲアルゴン下、ジオキサン（４ｆｆｉｅ）およびＩ
Ｎ水酸化リチウム（４ａｔ　）とともに撹拌する。
反応は非常（こゆっくりと進むので、溶液を５０°で一
夜加熱する。塩基性反応混合物を酢酸エチルで２回洗浄
し、次いで酸性化した後酢酸エチルで再度抽出する。後
の酢酸エチル層を濃縮して（Ｓ）　−［：２−（Ｃ（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ヘキシル〕ホス
ホン酸モノメチルエステル５ｏｏｌｎ９（得る。ＴＬＣ
（シリカゲノペ塩化メチレン：メタノール：酢酸＝２０
：１：１）、Ｒｆ＝０．２１゜ ｅ）１−Ｃ（Ｓ）　　２−ＣＣメトキシ［１Ｉ（Ｓ）−
２−［Ｉ［Ｉ（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン
〕ヘキシル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソプロ
ピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル塩化メチレン（
４ｍｌ　）に五塩化リン（０５４ｇ、２．６ミｌＪモル
）を懸濁し、−１０°に冷却する。
塩１ヒメチレン（４ｍｌ　）中の（Ｓ）−Ｃ２−ＣＣ（
フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕ヘキシル〕ホ
スホン酸モノメチルエステル（７５０’？、２゜２７ミ
リモル）の溶液を加える。混合物を室温まで暖め、１．
５時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去（ベンゼンで追い
出す）し、黄色油状物を得る。
この油状物を塩化メチレンに溶解し、−７８°に冷却す
る。塩化メチレン（５ゴ）中の１−１：（Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチ
ルエステル（５１３”？、２．６ミリモノリの溶液を加
え、次いでトリエチルアミン（０，５ゴ）とジメチルア
ミノピリジン（１００１１Ｍ１）ｅ加える。反応混合物
を室温まで徐々に暖ため、２時間撹拌する。次いで、５
％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分配する。酢酸エチ
ル溶液を飽和重炭酸すｌ−ＩＪウムと塩水で洗浄し、減
圧下に濃縮して油状物１．２２９を得る。この油状物を
酢酸エチルで溶離するシリカ（ＬＰＳ−１）クロマトグ
ラフィーに付し、１−Ｃ（Ｓ）−２−〔Ｃメトキシ〔（
Ｓ）−２−１１ｍ（フェニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕ヘキシル〕ホスフィニル〕オキシ〕−１−オギソ
プロピル］−Ｌ−プロリン・エチルエステル７００巧を
得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン：メタノール
：酢酸＝２０：１：１）、Ｒｆ＝０．７９゜ ｆ）１−ＣＩ　（Ｓ）−２−ＣＣ（Ｓ）−２−（アミ／
ヘキシル）メトキシホスフィニル〕オキシ）−１−オキ
ソプロピル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル （ｅ）のジエステル生成物（７００’１１９．１．３３
ミリモル）ヲメタノール（５０ｍｌ　）に溶解シ、２０
％パラジウム／炭素触媒（１２（１）で水素添加する。
反応完了後、溶液を濾過し、濃縮して１−〔（Ｓ）−２
−ＣＣ（Ｓ）−２−（アミノヘキシル）メトキシホスフ
ィニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ−プロリ
ン・エチルエステル５２０ｍ９を得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、塩化メチレン：メタノール：酢酸＝２０：１：１
）、Ｒｆ＝０．０７゜紗１−１：（Ｓ）−２−［Ｃ２（
Ｓ）−〔〔（Ｓ）−６−ＣＣ（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノ］−２−Ｃ（シクロブチルカルボニル）
アミノロー１−オキソヘキシル〕アミン〕ヘキシル〕メ
トキシホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル］
−Ｌ−プロリン・エチルエステルＮ２　　　（シクロブ
チルカルボニル）−Ｎ６　［Ｉ（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−リシン（４８１ｍ９．１．３３ミリモ
ル）をアルゴン下、テトラヒドロフラン（５ｍｇ）に溶
解し、０°に冷却する。
トリエチルアミン（０，４５ｍ／）、次いで塩化ピパロ
イル（０，１８ｍ／、０．１７６）、１．４６ミリモル
）を加える。得られる悪濁液を０°で１時間撹拌する。
１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣ（Ｓ）−２−（アミノヘキシル
）メトキシホスフィニル〕オキシ］−１−オキソプロピ
ル］−Ｌ−プロリン・エチルエステル（５２０η、１．
３２ミリモル）を加える。反応混合物をゆっくりと室温
まで暖め、−夜撹拌する。
酢酸エチルと５％重硫酸カリウム間に分配する。
酢酸エチル溶液を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナト
ＩＪワムおよび水で洗浄し、次いで濃縮して１．０７ｇ
の粗油状物を得る。これを１０％ヘキサン／アセトンで
溶離するシリカ（ＬＰＳ−１）クロマトグラフィーに付
す。生成物含有画分を合せて、１−［Ｉ　（Ｓ）−２−
Ｃ［Ｉ　［Ｉ　２　（Ｓ）−１ｍ　［Ｉ　（Ｓ）−６−
（：（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−２−
Ｃ（シクロブチルカルボニル）アミノコノし シホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ
−’：；’ロリン・エチルエステル７００■ヲ得る。
Φ１−Ｃ（Ｓ）−２−［ＣＣ２（Ｓ）−〔〔（Ｓ）−６
−［：［：（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ〕
−２−Ｃ（シクロブチルカルボニル）アミノ〕−１−オ
キソヘキシル〕アミン〕ヘキシル〕ヒドロキシホスフィ
ニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル−し−プロリン・
エチルエステルｔｇ＋のジエステル生成物（７００ｍｇ
、０．９５ミリモル）をアセトン（１０ｍｇ）に溶解す
る。溶液をトリエチルアミンで飽和し、次いで、封管中
で９５°に加熱する。混合物を酢酸エチルと５％重硫酸
カリウム間に分配する。水層を濃ＨＣ／で酸性化し、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル溶液を合せ、５％重硫
酸カリウムおよび塩水で洗浄し、減圧濃縮して、１−Ｃ
（Ｓ）−２−ＣＣ〔２（Ｓ）−［ＩＣ（Ｓ）−６−Ｃ［
Ｉ　（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−２−
Ｃ（シクロブチルカルボニル）アミノロー１−オキソヘ
キシル〕アミノ〕ヘキシル〕ヒドロキシホスフイニル〕
オキシ］−１−オキソプロピル−し−プロリン・エチル
エステルを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン：
メタノール：酢酸＝２０：１：１）、Ｒｆ＝０．２５゜
ｉ）１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣＣ２（Ｓ）−［Ｉ　Ｃ（Ｓ
）−６−１：Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミ
／］−２−ＣＩ（シクロブチルカルボニル）アミノクー
１−オキソヘキシル〕アミノ〕ヘキシル〕ヒドロキシホ
スフイニル〕オキン〕−１−オキソプロピル］−Ｌ−プ
ロリン ｉｈ）のエチルエステル生成物をジオキサン（３ｍｌ）
中にＩＮ水酸化リチウム（３ａｅ）とともに溶解し、ア
ルゴン下、−夜撹拌するっ反応混合物を酢酸エチルと５
％重硫酸カリウム間に分配する。
酢酸エチル層を５％重硫酸カリウムおよび塩水で洗浄し
、濃縮して１−［Ｉ（Ｓ）−２−ＣＣ［２（Ｓ）−［Ｉ
（Ｉ（Ｓ）−６−［Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル
コアミノ］−２−Ｃ（シクロブチルカルボニル）アミン
ロー１−オキソヘキンル〕アミノ〕ヘキシル〕ヒドロキ
シホスフイニル］オキシ〕−１−オキソプロピル〕−Ｌ
−プロリンを油状物で得ル。ＴＬＣ（シリカゲル、イン
プロパツール：アンモニア：水＝７：２：１）、Ｒｆ二
０．６５゜ｊ）１−１：（Ｓ）−２−Ｃ［Ｉ［Ｉ２（Ｓ
）−ＣＣ（Ｓ）−６−アミノ−２−Ｃ（シクロブチルカ
ルボニル）アミノコ−１−オキソヘキシル〕アミノ〕ヘ
キシル〕ヒドロキシホスフイニル〕オキシ〕−１−ｔキ
ソプロビルーＬ−プロリン ｆｉｌの生成物をメタノール（５００＋＋（’）に溶解
し、２０％水酸化パラジワム／炭素触媒（５０■）とと
もに水素下、−夜撹拌する。溶液を濾過して濃縮して得
た油状物を水ニアセトニトリル（１：１）勾配で溶離す
るＨＰ　−２０のクロマトグラフィーに付し精製する。
生成物含有画分を濃縮し、水に溶解し、ミリポア濾過、
冷凍および凍結乾燥して、１−［Ｉ（Ｓ）−２−（［［
ｌ２（Ｓ）−Ｃ［（Ｓ）−６−アミノ−２−Ｃ（シクロ
ブチルカルボニル）アミノコ−１−オキソヘキシル〕ア
ミノ〕ヘキシル〕ヒドロキシホスフイニル〕オキシ〕−
１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン５５〜を固体で得
る。
１４０°でガラス質になる。〔α］Ｄ＝−３７．２゜（
ｃ＝ｏ、ｓｏ、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、・
インプロパツール：アンモニア：水＝７：２：１）、Ｒ
ｆ＝０．４５゜ 元素分析（Ｃ２５Ｈ４８Ｎ４０８Ｐ・１．５５Ｈ２０と
して）計算値：Ｃ５１，０１、Ｈ８，２４、Ｈ９，５２
、Ｒ５，２６ 実測値：Ｃ５１，０１、Ｈ８，４０、Ｈ９，５６、Ｒ５
，２８ 実施例２５〜４７ 同様にして次式で示す化合物を得ることができる 実施例　　　Ｒ２４Ｒ４Ｒ２ Ｒ３ｎ　　　ＲＩＸ 実施例　　　Ｒ２４Ｒ４Ｒ２Ｒ３ ｎ　　　ＲＩ　　　　　　　　　　Ｘ 実施例　　　Ｒ２４Ｒ４Ｒ２Ｒ３ ｎ　　　ＲＩ　　　　　　　　　　Ｘ Ｏ−ＣＨ３−ＮＨ−ＣＨ９−ＣＯＯＨ ｎ　　　ＲＩＸ Ｌ） ０−（ＣＨ２）４−Ｎ）Ｔ２−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨＨ
３ Ｏ−ＣＨ３−ＮＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨ 遺 Ｌ） ｏ−ＣＨ３−ＮＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨ ！ ｌ−ＣＨ３−ＮＨ，−ＣＨ−Ｃ０ＯＨ 実施例　　　Ｒ２４Ｒ４Ｒ２ Ｒ３ｎ　　　ＲＩ　　　　　　Ｘ 実施例４８ 成分 ｘ−（（Ｓ）−２−［〔１−［（ｓ）−６−アミノ−２
−Ｃ（シクロブチルカルボニル）アミノ〕−１−オキソ
ヘキシル〕アミン〕ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル
〕オキシ〕−１−オキソプロピル’：］−Ｌ−プロリン
　　　　　・・・　１００　■コーンスターチ　　　　
　　　　　・・　５０　■ゼラチン　　　　　　　　　
　　・・・・・　　７５■アビセル（Ａｖｉｃｅｌ　、
　微結晶セルロース）・・・・　２５− ステアリン酸マグネシウム　　　−・・　　２，５■計
１８５■ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。即ち、実施例１の生成物および
コーンスターチをゼラチンの水溶液と混合する。混合物
を乾燥し、粉砕して微粉末トスる。アビセル、次いでス
テアリン酸マグネシウムを粗砕しながら混合する。次い
でこの混合物をタブレット成形機にて打錠し、１００〜
の活性成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を形成
する。同様な操作で５０呵の活性成分を含有する錠剤も
形成することができる。
同様にして、実施例２〜４７のいずれかの生成物１００
■を含有する錠剤を製造することができる。
実施例４９ ツーピース＃１ゼラチンカプセル剤に、下記成分混合物
を充填する。
成分 １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−Ｃ［１−［（Ｓ）　−
６−アミノ−２−〔（シクロブチルカルボニル）アミン
ヨー１−オキソヘキシル〕アミン〕−２−フェニルエチ
ル〕ヒドロキシホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソヘ
キシル］−Ｌ−プロリン・・・　１００　呵 ステアリン酸マグネシウム　　　・・・　　　７＃Ｉ９
ラクトース　　　　　　　　　　・・・・１９３　町計
３００■ 同様にして、実施例１および３〜４７のいずれかの生成
物１００■を含有するカプセル剤を製造することができ
る。
実施例５０ 注射液を以下の手順で製造する。
１−Ｃ（Ｓ）−２−ＣＣＣ１−ＣＣ（Ｓ）−６−アミン
−２−［：’（シクロブチルカルボニル）アミノコ−１
−オキソヘキシル〕アミン〕−２−フェニルエチル〕ヒ
ドロキンホスフィニル〕オキノ〕−１−オキソプロピル
〕−Ｌ−プロリン ・・　５００７ メチルパラベン　　　　　　　　　　　　５Ｌ／プロピ
ルパラベン　　　　　　　　・・　　　１ｑ塩化ナトリ
ウム　　　　　　　　・・　　２５７注射用水　　　　
　　　　　　　−・　　　５１上記活性物質、保存剤お
よび塩化す）　ＩＪウムを３１の注射用水に溶解し、次
いて容量を５１に調整する。溶液を殺菌フィルターで押
退し、これを殺菌バイアルに無菌的に充填し、殺菌ゴム
栓て蜜閉する。各バイアルは５　ｌ！ｅの注射液を含有
し、該注射液の濃度は活性成分１００巧／ゴである。
実施例１，２および４〜４７のいずれかの生成物に対し
ても、同様に１００■活性成分／ｄを含有する注射液を
製造することができる。
実施例５１ 成分 １−〔（Ｓ）−２−［ＩＣ１−ＣＣ（Ｓ）−６−アミノ
−２−［（シクロブチルカルボニル）アミノコ−１−オ
キソヘキシル〕アミノ〕ペンチル〕ヒドロキンホスフイ
ニル〕オキシ〕−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン
　　　　　・　１００　　■アビセル　　　　　　　　
　　　　　１００　暫ヒドロクロロチアジド　　　　　
・　　１２．５ｑラクトース　　　　　　　　　　・・
・・１１３−コーンスターチ　　　　　　　　　　　１
７．５噌ステアリン酸　　　　　　　　　・・　　７−
１計３５０■ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から製造する。即ち、実施例１の生成物、アビ
セル、および一部のステアリン酸をスラップする。かか
るスラップを粉砕し、＃２スクリーンに通し、次いでヒ
ドロクロロチアジド、ラクトース、コーンスターチおよ
び残りのステアリン酸と混合する。混合物をタブレット
成形機にて３５０ｑのカプセル型錠剤に打錠する。タブ
レットには半分分割のきざみ目を入れる。
同様にして、実施例２〜４７のいずれかの生成物１００
■を含有する錠剤を製造することができる。
特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
　インコーホレイテッド

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿４はそれぞれ独立して、水素
    、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｃｌ、−（ＣＨ
    ＿２）＿ｒ−Ｂｒ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｆ、−ＣＦ＿
    ３、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−シクロアルキル、−（ＣＨ＿２）
    ＿ｒ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ
    ＿２）＿ｒ−Ｓ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等
    があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ 、または▲数式、化学式、表等があります▼ ； ｎは０または１； Ｒ＿２は低級アルキル、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
    ｒ−シクロアルキルまたは−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿
    ２； Ｒ＿３は水素、低級アルキル、アルカリ金属塩イオン、
    アルカリ土類金属塩イオンまたは ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿４はＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または−Ｏ−Ｃ−Ｒ＿２＿５； Ｒ＿２＿５は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
    等があります▼ 、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼ 、または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿６は低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｑ−シク
    ロアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
    学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿７は水素、低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ
    −シクロアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼
    、または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿８は低級アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シク
    ロアルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼ 、またはＲ＿２＿７とＲ＿２＿８はそれらが結合するＮ
    原子と合して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ の複素環基； ｍは０または１〜４の整数； ｒは１〜７の整数； ｑは１〜４の整数； Ｘは式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ で示されるアミノ酸基またはイミノ酸基あるいはエステ
    ル基； Ｒ＿７は水素、低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、アミノ、▲数式、
    化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される１−もし
    くは２ −ナフチル、▲数式、化学式、表等があります▼で示さ れる置換１−もしくは２−ナフチル、 −（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、▲数式、化学式
    、表等があります▼、−Ｏ−低級アルキル、▲数式、化
    学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ で示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、▲数式、
    化学式、表等があります▼で示される置換１ −もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される１−もし
    くは ２−ナフチルチオ、▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒ＿８
    は低級アルキル、ハロゲン、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、 −Ｏ−低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります
    ▼で示 される１−もしくは２−ナフチルオキシ、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される置換１ −もしくは２−ナフチルオキシ、−Ｓ−低級アルキル、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される１−もし
    くは ２−ナフチルチオ、▲数式、化学式、表等があります▼ で示される置換１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒ＿９
    は低級アルキル、ケト、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿１＿０はハロゲンまたはＹ−Ｒ＿１＿６；Ｒ＿１＿
    １、Ｒ′＿１＿１、Ｒ＿１＿２およびＲ′＿１＿２はそ
    れぞれ個別に水素または低級アルキル、もしくはＲ′＿
    １＿１、Ｒ′＿１＿２およびＲ′＿１＿２が水素でＲ＿
    １＿１が▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
    式、化学式、表等があります▼；Ｒ＿１＿３は炭素数１
    〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、
    炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フ
    ルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、
    フェノキシ、フェニルチオまたはフェニルメチル； Ｒ＿５は炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の
    低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、ク
    ロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒ
    ドロキシ； ｐは１、２または３（但しＲ＿１＿３とＲ＿５のいずれ
    かがメチル、メトキシ、クロロ、ブロモまたはフルオロ
    である場合、ｐは１より大）； Ｒ＿１＿４は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
    ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼； Ｒ＿１＿５は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；
    Ｙは酸素または硫黄； Ｒ＿１＿６は炭素数１〜４の低級アルキル、▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、 もしくは２個のＲ＿１＿６が合して構成される非置換５
    もしくは６員環式基、あるいは１個ないしそれ以上の環
    形成炭素原子が低級アルキル（炭素数１〜４）置換基ま
    たはジ低級アルキル（炭素数１〜４）置換基を有する置
    換５もしくは６員環式基；Ｒ＿１＿７は水素、低級アル
    キル、シクロアルキルまたはフェニル； Ｒ＿１＿８は水素、低級アルキル、低級アルコキシまた
    はフェニル； ｖは０、１または２； Ｒ＿１＿９は低級アルキルまたは▲数式、化学式、表等
    があります▼； Ｒ＿２＿０は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
    −（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロアルキル、▲数式、化学式
    、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化
    学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿１は水素、低級アルキル、▲数式、化学式、表
    等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、
    −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
    ｒ−ＮＨ＿２、 −（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−
    低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼また
    は ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿２は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル
    ； Ｒ＿２＿３は水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェ
    ネチル；および Ｒ＿６は水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒドリ
    ル、アルカリ金属塩イオン、アルカリ土類金属塩イオン
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−（ＣＨ＿２
    ）＿２Ｓｉ（ＣＨ＿３）＿３を表わす］ で示される化合物またはその薬理学的に許容しうる塩。 ２、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿７が水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、炭素数
    １〜４の低級アルキル、シクロヘキシル、アミノ、炭素
    数１〜４の−Ｏ−低級アルキル、炭素数１〜４の−Ｓ−
    低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； ｍが０、１または２； Ｒ＿１＿３がメチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、ブ
    ロモ、メチルチオまたはヒドロキシ、 ｔが２または３； Ｒ＿２＿０が▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿１が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
    低級アルキル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
    数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
    ４−ＮＨ＿２、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 −ＣＨ＿２−ＳＨ、−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿３、▲数式
    、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
    等があります▼； Ｒ＿６が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カ
    ルシウムイオン、リチウムイオン または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿１＿７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
    低級アルキル、シクロヘキシルまたはフェニル；および Ｒ＿１＿８が水素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分
    枝鎖低級アルキル である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級ア
    ルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿２または▲数式、
    化学式、表等があります▼； Ｒ＿２が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級アルキ
    ル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼； Ｒ＿３が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カ
    ルシウムイオン、リチウムイオンまたは▲数式、化学式
    、表等があります▼； Ｒ＿４が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖低級
    アルキル、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿２、▲数式、化
    学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼； Ｒ＿２＿４が−ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２＿５が−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロプロピル、−
    （ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロブチル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ
    −シクロペンチル、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−シクロヘキシ
    ル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼； ｒが３〜５の整数； ｍが０、１または２； Ｒ＿５がメチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロ
    モ、フルオロまたはヒドロキシ、 Ｒ＿１＿７が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖
    低級アルキル、シクロヘキシルまたはフェニル；および Ｒ＿１＿８が水素または炭素数１〜４の直鎖もしくは分
    枝鎖低級アルキル である前記第２項記載の化合物。 ４、Ｘが ▲数式、化学式、表等があります▼；および Ｒ＿６が水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カ
    ルシウムイオンまたはリチウムイオン である前記第３項記載の化合物。 ５、ｎが０； Ｒ＿１がメチルまたは−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ＿２；
    Ｒ＿２がメチル、ｎ−ブチルまたはベンジル；Ｒ＿３が
    水素、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウム
    イオン、またはリチウムイオン；Ｒ＿４がメチル、ｎ−
    ブチル、−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨ＿２、▲数式、化学
    式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼；および Ｒ＿２＿４が−ＮＨ＿２、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ である前記第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＿２＿４がＮＨ＿２である前記第５項記載の化合
    物。 ７、Ｒ＿２＿４が▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ 、▲数式、化学式、表等があります▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼である前記第５項記
    載の化合物。 ８、Ｒ＿２＿４が▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある前記 第７項記載の化合物。 ９、Ｒ＿２＿４が▲数式、化学式、表等があります▼で
    ある前記第 ７項記載の化合物。 １０、Ｒ＿２＿４が▲数式、化学式、表等があります▼
    である前 記第７項記載の化合物。 １１、Ｒ＿２＿４が▲数式、化学式、表等があります▼
    である前 記第７項記載の化合物。 １２、Ｒ＿２＿４が▲数式、化学式、表等があります▼
    である前記第７項記載の化合物。 １３、Ｒ＿２＿４が▲数式、化学式、表等があります▼
    である前記第 ５項記載の化合物。 １４、Ｒ＿２＿４が▲数式、化学式、表等があります▼
    である前記第５項記載の化合物。 １５、Ｒ＿２＿４が▲数式、化学式、表等があります▼
    である前記第５項記載の化合物。 １６、ｎが１である前記第４項記載の化合物。 １７、医薬的に許容しうる担体および式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿２
    ＿４およびＸは前記第１項と同意義〕 で示される抗高血圧性化合物から成ることを特徴とする
    哺乳動物の高血圧症の治療用医薬組成物。 １８、医薬的に許容しうる担体および式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿６
    、Ｒ＿２＿１およびＲ＿２＿４は前記第１項と同意義〕 で示されるエンケフェリナーゼ抑制化合物から成ること
    を特徴とする鎮痛剤用医薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5217958A (en) * 1988-03-03 1993-06-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof
HUT52785A (en) * 1988-03-03 1990-08-28 Squibb & Sons Inc Process for producing 1,2-hydroxy-phosphonates and derivatives
US5468732A (en) * 1989-02-16 1995-11-21 Pfizer Inc. Phosphorus containing renin inhibitors
US5504070A (en) * 1991-12-05 1996-04-02 Berlex Laboratories, Inc. Inhibitors of the conversion of big endothelin to endothelin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR73085B (ja) * 1977-12-20 1984-01-31 Hoffmann La Roche
US4555506A (en) * 1981-12-24 1985-11-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503801A (ja) * 2002-04-01 2006-02-02 ザ ガバナーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ アルバータ グルコース利用を刺激する化合物および使用方法
JP2010090166A (ja) * 2002-04-01 2010-04-22 Governors Of The Univ Of Alberta グルコース利用を刺激する化合物および使用方法

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