JPS6230708A - リポソ−ム製剤の製造法 - Google Patents
リポソ−ム製剤の製造法Info
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- JPS6230708A JPS6230708A JP61082700A JP8270086A JPS6230708A JP S6230708 A JPS6230708 A JP S6230708A JP 61082700 A JP61082700 A JP 61082700A JP 8270086 A JP8270086 A JP 8270086A JP S6230708 A JPS6230708 A JP S6230708A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
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- A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は凍結・融解に対し安定なリポソーム製剤の製造
法に関する。
法に関する。
従来の技術
リポソームは、内部の水相やリン脂質二分子膜中に薬物
をはじめ、種々の物質を取り込むことができるので、医
学、薬学の分野では、薬物の選択分布、放出制御、吸収
促進を目的とする薬物キャリアーとしての応用が期待さ
れている。
をはじめ、種々の物質を取り込むことができるので、医
学、薬学の分野では、薬物の選択分布、放出制御、吸収
促進を目的とする薬物キャリアーとしての応用が期待さ
れている。
春＋１＋１占く偽ｎプｋｌ 、らシ＋ス丘ｑす看占リ
ポソームを薬物のキャリアーとして実用化する場合、リ
ポソームを室温下に安定に保存することが困難であり、
このために凍結保存、凍結乾燥、冷所保存等の対策が試
みられている。これらの中で、凍結保存は比較的簡単に
実施でき、リポソームを化学的変化から、保護するのに
は有効な方法である。しかしながら、薬物を取り込ませ
たリポソームを凍結し、使用に際し室温に戻して融解す
ると、リン脂質分子膜構造に変化を生じ、内容薬物の漏
出が促進されるという問題点があり、親水性薬物の場合
この漏出が顕著である。
ポソームを薬物のキャリアーとして実用化する場合、リ
ポソームを室温下に安定に保存することが困難であり、
このために凍結保存、凍結乾燥、冷所保存等の対策が試
みられている。これらの中で、凍結保存は比較的簡単に
実施でき、リポソームを化学的変化から、保護するのに
は有効な方法である。しかしながら、薬物を取り込ませ
たリポソームを凍結し、使用に際し室温に戻して融解す
ると、リン脂質分子膜構造に変化を生じ、内容薬物の漏
出が促進されるという問題点があり、親水性薬物の場合
この漏出が顕著である。
問題点を解決するための手段
本発明者らは、凍結・融解に対するリポソーム膜の安定
化、取り込ませた薬物の漏出防止法について鋭意、研究
を重ねた結果、ある種の糖水溶液の存在下に凍結させた
リポソーム製剤が上記目的に沿うものであることを発見
し、さらに研究して本発明を完成した。
化、取り込ませた薬物の漏出防止法について鋭意、研究
を重ねた結果、ある種の糖水溶液の存在下に凍結させた
リポソーム製剤が上記目的に沿うものであることを発見
し、さらに研究して本発明を完成した。
すなわち、本発明はグルコース、ガラクトース、マンノ
ース、マルトースおよびマルトトリオースの１種又は２
種以上（以下、単に糖類という）と親水性薬物とを取り
込ませたリポソームを、該糖類水溶液の存在下に凍結さ
せることを特徴とする安定なリポソーム製剤の製造法で
ある。
ース、マルトースおよびマルトトリオースの１種又は２
種以上（以下、単に糖類という）と親水性薬物とを取り
込ませたリポソームを、該糖類水溶液の存在下に凍結さ
せることを特徴とする安定なリポソーム製剤の製造法で
ある。
本発明においては、リポソームは、主としてリン脂質が
部分子膜構造を形成してなる微少胞球で、水相を単一の
リン脂質二分子膜が取り囲んだ一枚膜、リン脂質二分子
膜が水相を介して、何層にも重なった多重層の形状で利
用される。リポソームを形成させるために用いるリン脂
質としては卵黄。
部分子膜構造を形成してなる微少胞球で、水相を単一の
リン脂質二分子膜が取り囲んだ一枚膜、リン脂質二分子
膜が水相を介して、何層にも重なった多重層の形状で利
用される。リポソームを形成させるために用いるリン脂
質としては卵黄。
大豆あるいはその他の動・植物に由来するホスファヂノ
ルコリン、ホスファデジルエタノールアミン。
ルコリン、ホスファデジルエタノールアミン。
ホスファチジルイノシトール、ボスファチジルセリン、
スフィンゴミエリンや、合成により得られるジパルミト
イルレシヂン、ジステアロイルレシチン、シミリストイ
ルレシチン等を挙げることができる。
スフィンゴミエリンや、合成により得られるジパルミト
イルレシヂン、ジステアロイルレシチン、シミリストイ
ルレシチン等を挙げることができる。
次に、リポソームに取り込ませる親水性薬物としては、
例えばアドリアマイシン、アクチノマインン、マイトマ
イシン、ｌ−β−アラビノフラシルシトノン、プレオマ
イノン、ノスブラチン等の抗癌剤、インターフェロン等
の抗ウィルス剤、アミノ配糖体（例、ゲンタマイシン）
、β−ラクタム系（例、スルベニノリン、セフオチアム
、セフメツキシム）等の抗生物質、Ｔ ＲＨ、リュウプ
ロライド。
例えばアドリアマイシン、アクチノマインン、マイトマ
イシン、ｌ−β−アラビノフラシルシトノン、プレオマ
イノン、ノスブラチン等の抗癌剤、インターフェロン等
の抗ウィルス剤、アミノ配糖体（例、ゲンタマイシン）
、β−ラクタム系（例、スルベニノリン、セフオチアム
、セフメツキシム）等の抗生物質、Ｔ ＲＨ、リュウプ
ロライド。
インスリン等のベプチドポルモン剤、リゾチーム。
アスパラギナーゼ、グルコシダーゼ等の酵素剤、ムラミ
ルジベプヂド、ムラミルトリペプチド等の免疫賦活剤、
イミュノグロプリン、各種トキシン等の蛋白質があげら
れる。
ルジベプヂド、ムラミルトリペプチド等の免疫賦活剤、
イミュノグロプリン、各種トキシン等の蛋白質があげら
れる。
糖類と親水性薬物とをリポソームに取り込ませるには、
通常のリポソーム形成法が採用でき、次のような方法で
実施できる。
通常のリポソーム形成法が採用でき、次のような方法で
実施できる。
たとえば、リン脂質を有機溶媒（例、クロロポルム）で
溶解し、次いで溶媒を留去し、リン脂質の膜を形成させ
る。 この溶解時には、ジャチルリン酸。ステアリルア
ミンなどのようにリン脂質に電荷を与える物質を共存さ
せてもよい。
溶解し、次いで溶媒を留去し、リン脂質の膜を形成させ
る。 この溶解時には、ジャチルリン酸。ステアリルア
ミンなどのようにリン脂質に電荷を与える物質を共存さ
せてもよい。
かくして得られたリン脂質の膜に、糖類と親水性薬物の
水溶液を加えてリポソームを形成させる。
水溶液を加えてリポソームを形成させる。
この場合、糖類の濃度は単糖残基として約０．１〜２Ｍ
の範囲であることが好ましく、一方親水性薬物の濃度は
薬効を示すに必要な爪となるようにその種類や治療目的
等に応じて適宜に選択することができる。リポソームの
形成には自体公知の方法［ディ・ダブリュー・ディマー
、ピー・ニス・ウスター、“リポソーム”エム・リュー
・オストロ編集、マーセル・デツカ−・インク・、エヌ
・ワイ。
の範囲であることが好ましく、一方親水性薬物の濃度は
薬効を示すに必要な爪となるようにその種類や治療目的
等に応じて適宜に選択することができる。リポソームの
形成には自体公知の方法［ディ・ダブリュー・ディマー
、ピー・ニス・ウスター、“リポソーム”エム・リュー
・オストロ編集、マーセル・デツカ−・インク・、エヌ
・ワイ。
バーセル１９８３．２フ頁（Ｄ、Ｗ、 Ｄｅａｍｅｒ、
Ｐ。
Ｐ。
Ｓ、 Ｕｓｔｅｒ、 ”Ｌｉｐｏｓｏｍｅ” ｅｄ、
ｂｙ Ｍ、 Ｊ、 ０ｓｔ−ｒｏ、 Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ、 、ＮＹ、 Ｂａ５ｅ１１
９８３、Ｐ、 ２７）］、たとえばポルテックス法、超
音波照射法、エタノール注入法、エーテル注入法、逆相
蒸発法（ＲＥＶ法）、フレンヂプレス押出法等が適用で
き、これらの方法は必要に応じて２種以上を組み合わせ
て実施してもよい。 かくして糖類および親水性薬物
を取り込んだリポソームを得ることができるが、以下の
説明においてリポソームに取り込まれた糖類および親水
性薬物を含む水溶液を単に「内水相液１と略称すること
がある。
ｂｙ Ｍ、 Ｊ、 ０ｓｔ−ｒｏ、 Ｍａｒｃｅｌ
Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃ、 、ＮＹ、 Ｂａ５ｅ１１
９８３、Ｐ、 ２７）］、たとえばポルテックス法、超
音波照射法、エタノール注入法、エーテル注入法、逆相
蒸発法（ＲＥＶ法）、フレンヂプレス押出法等が適用で
き、これらの方法は必要に応じて２種以上を組み合わせ
て実施してもよい。 かくして糖類および親水性薬物
を取り込んだリポソームを得ることができるが、以下の
説明においてリポソームに取り込まれた糖類および親水
性薬物を含む水溶液を単に「内水相液１と略称すること
がある。
次に、上記のリポソームを前述の糖類、すなわち、グル
コース、ガラクトース、マンノース、マルトースおよび
マルトトリオースの１種又は２種以上を含む水溶液（以
下、単に「外水相液」と略称することがある）の存在下
に凍結させる。この凍結に際し、リポソームに取り込ま
れなかった親水性薬物はその親水性薬物の種類や作用目
的等によって予め除去しておいてもよい。除去の方法と
しては、たとえばゲル濾過、などが挙げられる。一方、
リポソーム内水相液に取り込まれなかった糖類を含む水
溶液はそのまま凍結時に外水相液として利用することが
できるが、前述のように取り込まれなかった薬物を除く
必要のある場合は同時に糖類も除かれるので、別に調製
した糖類水溶液を外水相液として用いる。外水相液の糖
濃度は前述の内水相液と同濃度に近いことが好ましい。
コース、ガラクトース、マンノース、マルトースおよび
マルトトリオースの１種又は２種以上を含む水溶液（以
下、単に「外水相液」と略称することがある）の存在下
に凍結させる。この凍結に際し、リポソームに取り込ま
れなかった親水性薬物はその親水性薬物の種類や作用目
的等によって予め除去しておいてもよい。除去の方法と
しては、たとえばゲル濾過、などが挙げられる。一方、
リポソーム内水相液に取り込まれなかった糖類を含む水
溶液はそのまま凍結時に外水相液として利用することが
できるが、前述のように取り込まれなかった薬物を除く
必要のある場合は同時に糖類も除かれるので、別に調製
した糖類水溶液を外水相液として用いる。外水相液の糖
濃度は前述の内水相液と同濃度に近いことが好ましい。
内水相液および外水相液には、必要に応じて、ｐｌ−Ｉ
Ｎ整剤、抗酸化剤、防腐剤１等張化剤等を添加すること
ができる。
Ｎ整剤、抗酸化剤、防腐剤１等張化剤等を添加すること
ができる。
本発明における凍結温度は約−３０℃以「、好ましくは
約−５０°Ｃ以下であり、凍結の方法は寒剤（例、ドラ
イアイス−アセトン）あるいは凍結機を用いた強制凍結
らしくは自然凍結のいずれでもよく、また凍結速度は特
に限定されないが、一般には約１００°Ｃ／分以下の緩
和な速度における凍結が望ましい。
約−５０°Ｃ以下であり、凍結の方法は寒剤（例、ドラ
イアイス−アセトン）あるいは凍結機を用いた強制凍結
らしくは自然凍結のいずれでもよく、また凍結速度は特
に限定されないが、一般には約１００°Ｃ／分以下の緩
和な速度における凍結が望ましい。
かくして本発明の目的とするリポソーム製剤が得られ、
本薬剤は凍結状態で保存され使用に際しては常法により
凍結物をたとえば室温下で融解させ、用いた親水性薬物
の治療目的に応じて生体に投与される。
本薬剤は凍結状態で保存され使用に際しては常法により
凍結物をたとえば室温下で融解させ、用いた親水性薬物
の治療目的に応じて生体に投与される。
実施例
以下に、実験例と共に実施例をあげて本発明をさらに具
体的に説明する。
体的に説明する。
実験例１
卵黄レシチン（２０ｍｍｏｌｅ）−ジセチルリン酸をモ
ル比１０：１の組成でクロロホルムに溶解させ、溶媒を
留去してリン脂質の薄膜を形成させ、これに蛍光マーカ
ー・カルセイン（４Ｘ１０″″’Ｍ）を含有するｐｌｒ
７．２．１０ｍＭ ３−（Ｎ〜モルフォリノ）−プロパ
ンスルフ４−ン酸（ＭＯＰＳ）−ＮａＯ［−１緩衝液を
加え、Ｖ ｏｌｔｅｘで攪拌した後、０℃で３０分間超
音波処理を行い、リポソームを調製した。リポソームに
取り込まれないカルセインは５ｅｐｈ ａｄｅｘ Ｇ
−５０を用いたゲルクロマトグラフィーで分離し、リ
ポソームは各種物質を添加した溶液で溶離した。このリ
ポソーム（卵黄レシチ。
ル比１０：１の組成でクロロホルムに溶解させ、溶媒を
留去してリン脂質の薄膜を形成させ、これに蛍光マーカ
ー・カルセイン（４Ｘ１０″″’Ｍ）を含有するｐｌｒ
７．２．１０ｍＭ ３−（Ｎ〜モルフォリノ）−プロパ
ンスルフ４−ン酸（ＭＯＰＳ）−ＮａＯ［−１緩衝液を
加え、Ｖ ｏｌｔｅｘで攪拌した後、０℃で３０分間超
音波処理を行い、リポソームを調製した。リポソームに
取り込まれないカルセインは５ｅｐｈ ａｄｅｘ Ｇ
−５０を用いたゲルクロマトグラフィーで分離し、リ
ポソームは各種物質を添加した溶液で溶離した。このリ
ポソーム（卵黄レシチ。
ン６ 、４ ｍｍｏｌｅを含む）を試験管に入れ、−７
０’Ｃ１−１６℃、−８℃のドライアイス−メタノール
あるいは無機塩冷媒中に浸し、一定時間（１０分〜２時
間３０分）凍結を維持した後、室温に戻して融解させ、
リポソーム内水相から漏出したカルセインを蛍光光度法
（励起４９０ｎｍ、発光５２０ ｎｍ）でまたリポソー
ムの態度を６００ｎｍおける光学密度で測定した。
０’Ｃ１−１６℃、−８℃のドライアイス−メタノール
あるいは無機塩冷媒中に浸し、一定時間（１０分〜２時
間３０分）凍結を維持した後、室温に戻して融解させ、
リポソーム内水相から漏出したカルセインを蛍光光度法
（励起４９０ｎｍ、発光５２０ ｎｍ）でまたリポソー
ムの態度を６００ｎｍおける光学密度で測定した。
リポソームの凍結・融解に対する安定化の検討には、上
記において力ルセインと共に各種物質を添加してリポソ
ームを調製し、カルゼイン漏出率の減少を測定して評価
した。
記において力ルセインと共に各種物質を添加してリポソ
ームを調製し、カルゼイン漏出率の減少を測定して評価
した。
表１
表 ２
糖濃度： ｌｏｏｍＭ 、ΔＯＤ ６００ｎｍは凍結融
解処理前後の光学密度の差を示す。
解処理前後の光学密度の差を示す。
表１は各種物質を添加物した場合の漏出率を未添加の場
合と比較したものであるが、ＮａｃＱ、ＫｃＱ。
合と比較したものであるが、ＮａｃＱ、ＫｃＱ。
尿素、マンニトールを各１００ｍＭ添加すると、これら
は比較的高い共晶温度（Ｔｅ）を示し、Ｔｅ以上の凍結
温度では大きい漏出率および濁度を示し、リン脂質の構
造変化を生じたことを示している。
は比較的高い共晶温度（Ｔｅ）を示し、Ｔｅ以上の凍結
温度では大きい漏出率および濁度を示し、リン脂質の構
造変化を生じたことを示している。
これに対し、Ｄ−グルコース、Ｄ−ガラクトース。
Ｄ−マンノース１００ｍＭ添加すると一７０℃までＴｅ
は観測できず、−７０℃以上の温度での凍結におけるカ
ルセインの漏出率は３〜７％にすぎず、濁度も小さく（
表２参照）、凍結、融解に対してリポソーム膜が安定化
されたことが明らかである。なお、Ｔｅは示差走査熱量
計（島津製作所製ＤＳＣ−３０形）を用いて測定した。
は観測できず、−７０℃以上の温度での凍結におけるカ
ルセインの漏出率は３〜７％にすぎず、濁度も小さく（
表２参照）、凍結、融解に対してリポソーム膜が安定化
されたことが明らかである。なお、Ｔｅは示差走査熱量
計（島津製作所製ＤＳＣ−３０形）を用いて測定した。
実験例２
実験例１と同様に、カルセインとＤ−グルコースあるい
はＤ−マルトースを内水相および外水相に含有するリポ
ソームの調製において、添加する糖濃度を変化させて、
カルセインの漏出率を測定した。
はＤ−マルトースを内水相および外水相に含有するリポ
ソームの調製において、添加する糖濃度を変化させて、
カルセインの漏出率を測定した。
結果は第１図のとおりでＤ−グルコースでは１００ｍＭ
以上、マルトースでは５０ｍＭ以上の添加で著しいカル
セイン漏出の抑制が認められ、Ｄ−グルコース単位とし
て１００ｍＭ以上の添加により明確な漏出抑制効果が認
められた。
以上、マルトースでは５０ｍＭ以上の添加で著しいカル
セイン漏出の抑制が認められ、Ｄ−グルコース単位とし
て１００ｍＭ以上の添加により明確な漏出抑制効果が認
められた。
実験例３
実験例１と同様にカルセインとＤ−グルコース。
Ｄ−マルトース、Ｄ−マルトトリオース、Ｄ−マルトペ
ントース各３０ｍＭあるいはデキストランＴ１０ （
ｄｅｘｔｈｒａｎＴｌｏ ） Ｉ ＯｍＭのいずれかを
内水相液および外水相液に含有するリポソームを調製し
、糖を構成する単糖残基数とカルゼイン漏出率および濃
度との関係を測定した。
ントース各３０ｍＭあるいはデキストランＴ１０ （
ｄｅｘｔｈｒａｎＴｌｏ ） Ｉ ＯｍＭのいずれかを
内水相液および外水相液に含有するリポソームを調製し
、糖を構成する単糖残基数とカルゼイン漏出率および濃
度との関係を測定した。
その結果を第２図に示すが、図中ｎはグルコース残基を
示しｎ＝１はＤ−グルコースをｎ＝２はマルトースを、
ｎ＝３はマルトトリオースをｎ＝５はマルトペントース
を、またｎ＝６２はデキストランＴＩＯを用いたことを
示す。第２図から明らかなように単糖残基数３以下で構
成する糖の添加が凍結によるカルゼイン漏出率および測
度の増加抑制に有効であることが認められた。
示しｎ＝１はＤ−グルコースをｎ＝２はマルトースを、
ｎ＝３はマルトトリオースをｎ＝５はマルトペントース
を、またｎ＝６２はデキストランＴＩＯを用いたことを
示す。第２図から明らかなように単糖残基数３以下で構
成する糖の添加が凍結によるカルゼイン漏出率および測
度の増加抑制に有効であることが認められた。
実施例１
実験例１においてカルセインの代わりにＩＯｍＭａｒａ
−（１−β−アラビノフラノシルシトンン）あるいはＩ
ＯｍＭａｒａ−Ｃと１００ｍＭのＤ−グルコースを加え
、同様の処理を行い、リポソームを調製した。このリポ
ソームを試験管に入れ、−７０℃冷媒に浸し、３０分間
凍結後、室温に戻してリポソームから漏出したａｒａ−
Ｃを１９６ｎｍの吸光度で測定した。
−（１−β−アラビノフラノシルシトンン）あるいはＩ
ＯｍＭａｒａ−Ｃと１００ｍＭのＤ−グルコースを加え
、同様の処理を行い、リポソームを調製した。このリポ
ソームを試験管に入れ、−７０℃冷媒に浸し、３０分間
凍結後、室温に戻してリポソームから漏出したａｒａ−
Ｃを１９６ｎｍの吸光度で測定した。
添加物 漏出率
Ｄ−グルコース１ｏＯｎ＋Ｍ ６％な
し ５３％実施例２ 実験例１において力ルセインの代りに１０ｍＭ）リュプ
ロライドあるいは１０ｍＭリュプロライドとＩＭのＤ−
カラクトースを加え、同様の処理を行い、リポソームを
調製した。このリポソームを試験管に入れ、−７０℃冷
媒に浸し、３０分間凍結後、室温に戻してリポソームか
ら漏出したりュプロライドを液体クロマトグラフィによ
り２２０ ｎｍの吸光度で測定した。
し ５３％実施例２ 実験例１において力ルセインの代りに１０ｍＭ）リュプ
ロライドあるいは１０ｍＭリュプロライドとＩＭのＤ−
カラクトースを加え、同様の処理を行い、リポソームを
調製した。このリポソームを試験管に入れ、−７０℃冷
媒に浸し、３０分間凍結後、室温に戻してリポソームか
ら漏出したりュプロライドを液体クロマトグラフィによ
り２２０ ｎｍの吸光度で測定した。
添加物 漏出率
Ｄ−ガラクトースＩＭ ４％な
し ４０％実施例３ 実験例１においてカルセインの代りにｌ＋ｎｇのシスプ
ラチンを含む生理食塩水溶液１０ｄ（Ａ）と、１ｍｇの
シスプラチンを含む生理食塩水−Ｄグルコース混合溶液
１０蔵（生理食塩水：２７８ｍＭＤ−グルコース水溶液
＝８：２）（Ｂ）を用いてリポソームを調製した。リポ
ソームにとりこまれなか９た。７ブウ、ッ（よ透析膜（
Ｘ’＜７ト９ボア■１、分画分子量 ６００（１−８０
００）を用いて除去した。
し ４０％実施例３ 実験例１においてカルセインの代りにｌ＋ｎｇのシスプ
ラチンを含む生理食塩水溶液１０ｄ（Ａ）と、１ｍｇの
シスプラチンを含む生理食塩水−Ｄグルコース混合溶液
１０蔵（生理食塩水：２７８ｍＭＤ−グルコース水溶液
＝８：２）（Ｂ）を用いてリポソームを調製した。リポ
ソームにとりこまれなか９た。７ブウ、ッ（よ透析膜（
Ｘ’＜７ト９ボア■１、分画分子量 ６００（１−８０
００）を用いて除去した。
このリポソームを試験管に入れ一７０℃冷媒に浸し３０
分間凍結後、室温に戻し、リポソームより一で定量した
。
分間凍結後、室温に戻し、リポソームより一で定量した
。
この結果より、塩化ナトリウムを含む系においても、Ｄ
−グルコースの存在下では、凍結融解に対して安定性が
向上することが認められた。
−グルコースの存在下では、凍結融解に対して安定性が
向上することが認められた。
発明の効果
本発明方法は人体等に安全な糖類を利用するものであり
、得られるリポソーム製剤は、内水相に親水性薬物が安
定に保持されており長期間凍結保存が可能であり、使用
に際して凍結品を融解しても、該親水性薬物の漏出量が
きわめて少ない。従って、リポソームを薬物のキャリア
ーとして実用上有利に利用できる。
、得られるリポソーム製剤は、内水相に親水性薬物が安
定に保持されており長期間凍結保存が可能であり、使用
に際して凍結品を融解しても、該親水性薬物の漏出量が
きわめて少ない。従って、リポソームを薬物のキャリア
ーとして実用上有利に利用できる。
第１図はカルセインと、Ｄ−グルコースまたはＤ−マル
ト−スを取り込ませたリポソームをこれら糖類の水溶液
の存在下に凍結させた製剤を融解したときの糖類の濃度
とカルセインの漏出率との関係を示す。同様に、第２図
は、Ｄ−グルコースで構成される糖のＤ−グルコース残
基数（ｎ）とカルセインの漏出率との関係を示す。 第１図 濃度（ｍＭ） ○ Ｄ−グルコース ・ Ｄ−マルトース
ト−スを取り込ませたリポソームをこれら糖類の水溶液
の存在下に凍結させた製剤を融解したときの糖類の濃度
とカルセインの漏出率との関係を示す。同様に、第２図
は、Ｄ−グルコースで構成される糖のＤ−グルコース残
基数（ｎ）とカルセインの漏出率との関係を示す。 第１図 濃度（ｍＭ） ○ Ｄ−グルコース ・ Ｄ−マルトース
Claims (1)
- グルコース、ガラクトース、マンノース、マルトースお
よびマルトトリオースの１種又は２種以上と親水性薬物
とを取り込ませたリポソームを、該糖類水溶液の存在下
に凍結させることを特徴とする安定なリポソーム製剤の
製造法
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