JPS6230777A - イミダゾ−ル誘導体 - Google Patents
イミダゾ−ル誘導体Info
- Publication number
- JPS6230777A JPS6230777A JP60170084A JP17008485A JPS6230777A JP S6230777 A JPS6230777 A JP S6230777A JP 60170084 A JP60170084 A JP 60170084A JP 17008485 A JP17008485 A JP 17008485A JP S6230777 A JPS6230777 A JP S6230777A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- methylthioimidazole
- compound expressed
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規なイミダゾール誘導体、更に詳細には癌
の放射線治療において放射線増感作用を有する新規なビ
ニルイミダゾール誘導体に関する。
の放射線治療において放射線増感作用を有する新規なビ
ニルイミダゾール誘導体に関する。
従来の技術
腫瘍中には放射線感受性の低い低酸素性の腫瘍細胞が存
在し、この細胞に如何に対処するかは放射線治療上の大
きな問題の一つとなっている。
在し、この細胞に如何に対処するかは放射線治療上の大
きな問題の一つとなっている。
イミダゾール誘導体は、抗寄生虫剤および抗菌剤などに
広く用いられているが、癌の放射線治療効果を高める放
射線増感剤としても１−（２−二トロー１−イミダゾリ
ル）−３−プロパツール［ミソニダゾール］など、いく
つか知られている。
広く用いられているが、癌の放射線治療効果を高める放
射線増感剤としても１−（２−二トロー１−イミダゾリ
ル）−３−プロパツール［ミソニダゾール］など、いく
つか知られている。
発明が解決しようとする手段
従来の放射線増感剤は、効果、毒性いずれの点において
も未だ充分とは言い難く、ミソニダソールにおいても、
放射線単独照射の場合に比べ１．５〜２．３倍も増感さ
れているものの、人に対して用いた場合、ある量を越え
ると末梢神経系に対して毒性を示すなど、使用量に限界
がある。
も未だ充分とは言い難く、ミソニダソールにおいても、
放射線単独照射の場合に比べ１．５〜２．３倍も増感さ
れているものの、人に対して用いた場合、ある量を越え
ると末梢神経系に対して毒性を示すなど、使用量に限界
がある。
現在は毒性が少なく、増感作用の大きい新しい放射線増
感剤が望まれている。
感剤が望まれている。
問題を解決するだめの手段
本発明者は、イミダゾール環の２位炭素にメチルチオ基
、メチルスルフィニル基またはメチルスルボニル基を導
入し、５位炭素に電子吸引性ビニル基を導入することに
より放射線増感活性を有する新規なビニルイミダゾール
誘導体が得られることを見い出して、本発明を完成した
。
、メチルスルフィニル基またはメチルスルボニル基を導
入し、５位炭素に電子吸引性ビニル基を導入することに
より放射線増感活性を有する新規なビニルイミダゾール
誘導体が得られることを見い出して、本発明を完成した
。
本発明は、一般式１１
し式中、ｎは０，１または２を示す、］で表わきれるビ
ニルイミダゾール誘導体に関する。
ニルイミダゾール誘導体に関する。
本発明の一般式Ｉで示される化合物において、式、
で示される基とは、メチルチオ基、メチルスルフィニル
基またはメチルスルホニル基である。
基またはメチルスルホニル基である。
本発明の一般式Ｉで示きれる化合物は、下記の反応式で
示されるように、新規なアルデヒド化合物■と公知のデ
ヒドロ酢酸■とのクネーベナーゲル反応により製造する
ことができる。
示されるように、新規なアルデヒド化合物■と公知のデ
ヒドロ酢酸■とのクネーベナーゲル反応により製造する
ことができる。
硯 、
反応溶媒、触媒などの反応条件は、一般的なりネーベナ
ーゲル反応の条件が適用できる［オーガニック リアク
ション（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ） 、 １
５ 。
ーゲル反応の条件が適用できる［オーガニック リアク
ション（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ） 、 １
５ 。
２０４（１９６７）、テトラヘドロン レターズ（Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ＞ ＋ １９７
０ 、４７２３コ。
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ＞ ＋ １９７
０ 、４７２３コ。
式■のアルデヒド化合物は、公知の５−メトキシカルボ
ニル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾールを水素
化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物で還元して
５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾールとし、次いで二酸化マンガンなどで酸化する
ことにより得られる。
ニル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾールを水素
化リチウムアルミニウムなどの金属水素化物で還元して
５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾールとし、次いで二酸化マンガンなどで酸化する
ことにより得られる。
２位炭素の置換基がメチルスルフィニル基である式■の
アルデヒド化合物は、メチルチオ基をメタ過ヨウ素酸ナ
トリウムなどで酸化することにより、また２位炭素の置
換基がメチルスルホニル基である式Ｉのアルデヒド化合
物は、メチルスルフィニル基をメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ムまたはメタクロル過ヨウ素酸などで酸化することによ
り、製造することができる。
アルデヒド化合物は、メチルチオ基をメタ過ヨウ素酸ナ
トリウムなどで酸化することにより、また２位炭素の置
換基がメチルスルホニル基である式Ｉのアルデヒド化合
物は、メチルスルフィニル基をメタ過ヨウ素酸ナトリウ
ムまたはメタクロル過ヨウ素酸などで酸化することによ
り、製造することができる。
一方、本発明の一般式Ｉで示される化合物においてｎ＝
１またはｎ＝＝２の化合物は、それぞれ、ｎ＝０または
ｎ−１の化合物を上記と同様に酸化して得ることもでき
る。
１またはｎ＝＝２の化合物は、それぞれ、ｎ＝０または
ｎ−１の化合物を上記と同様に酸化して得ることもでき
る。
え奥五皇ス
本発明のイミダゾール誘導体は、放射線増感作用を有し
、癌の放射線治療の効果を高めるものである。
、癌の放射線治療の効果を高めるものである。
火」１例
次に、本発明を実施例を挙げて更に詳細に説明する。
実施例１
５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾールの製造 ５−メトキシカルボニル− チルチオイミダゾール１０． ３９ｇ（５５． ９ ミ
リモル）のエーテル溶液２００＋ｙｄｌに水素化リチウ
ムアルミニウム１、 ０６ｇ（２８ミリモル）を室温で
４回加え、２０分間攪拌した．反応液をロッセル塩の５
０％水溶液２１に加え、酢酸エチルで抽出して得られた
粗生酸物をニーデル−石油エーテルより再結晶し、フ１
；（色針状晶８．１６ｇ（収率９２，４％）を得た。
ミダゾールの製造 ５−メトキシカルボニル− チルチオイミダゾール１０． ３９ｇ（５５． ９ ミ
リモル）のエーテル溶液２００＋ｙｄｌに水素化リチウ
ムアルミニウム１、 ０６ｇ（２８ミリモル）を室温で
４回加え、２０分間攪拌した．反応液をロッセル塩の５
０％水溶液２１に加え、酢酸エチルで抽出して得られた
粗生酸物をニーデル−石油エーテルより再結晶し、フ１
；（色針状晶８．１６ｇ（収率９２，４％）を得た。
ｍ、ｐ、８５〜８６℃
元素分析 Ｃ６Ｈ，。Ｎ、Ｏ５として
理論値（％） Ｃ：４５．５５．Ｈ：６．３７．Ｎ：
１７．７１実４１ｕ値（％） Ｃ：４５．７２．Ｈ：
６．２２．Ｎ：１７．８７実施例２ ５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダソー
ルの製造 ５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾール７、８７ｇ＜４９．８ ミリモル）、クロロ
ポルム３００ｍ１および二酸化マンガン６３３（７２７
ミリモル）の４％合物を還流下で１５時間攪拌した。冷
却後、二酸化マンガンを濾去し、クロロホルムを減圧留
去して得られた粗生成物をエーテル−石油エーテルより
再結晶し、無色針状晶７．４ｓｇ（収率９６．３％）を
得た。
１７．７１実４１ｕ値（％） Ｃ：４５．７２．Ｈ：
６．２２．Ｎ：１７．８７実施例２ ５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダソー
ルの製造 ５−ヒドロキシメチル−１−メチル−２−メチルチオイ
ミダゾール７、８７ｇ＜４９．８ ミリモル）、クロロ
ポルム３００ｍ１および二酸化マンガン６３３（７２７
ミリモル）の４％合物を還流下で１５時間攪拌した。冷
却後、二酸化マンガンを濾去し、クロロホルムを減圧留
去して得られた粗生成物をエーテル−石油エーテルより
再結晶し、無色針状晶７．４ｓｇ（収率９６．３％）を
得た。
ｍ、ｐ、６３〜６４℃
元素分析 Ｃ，Ｈ，Ｎ、Ｏ３として
理論値（％＞ Ｃ：４６．１４．Ｈ：５．１６．Ｎ：
１７゜９３実？１ｉｌｌ値（％） Ｃ：４６．３２．
Ｈ：５．１９．Ｎ：１８．０８実施例３ ５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルフィニルイ
ミダゾールの製造 ５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダソー
ル７．４８ｇ（４７，９ミリモル〉、水６０ｍ１および
０．５モル濃度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液９５
．８社（４７，９ミリモル）の混合物を、室温で２３．
５時間反応した。水を減圧留去後、結晶を塩化メチレン
で洗い、塩化メチレンを減圧留去して得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１７０ｇ、ベ
ンゼン：アセトン＝９７：３）によす精製、エーテル−
石油エーテルより再結晶し、無色針状晶７．９６ｇ（収
率９６．６％）を得た。
１７゜９３実？１ｉｌｌ値（％） Ｃ：４６．３２．
Ｈ：５．１９．Ｎ：１８．０８実施例３ ５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルフィニルイ
ミダゾールの製造 ５−ホルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダソー
ル７．４８ｇ（４７，９ミリモル〉、水６０ｍ１および
０．５モル濃度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶液９５
．８社（４７，９ミリモル）の混合物を、室温で２３．
５時間反応した。水を減圧留去後、結晶を塩化メチレン
で洗い、塩化メチレンを減圧留去して得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１７０ｇ、ベ
ンゼン：アセトン＝９７：３）によす精製、エーテル−
石油エーテルより再結晶し、無色針状晶７．９６ｇ（収
率９６．６％）を得た。
ｍ、ｐ、７４〜７５．５℃
元素分析 Ｃ＝ Ｈａ Ｎ ｘ Ｏｚ Ｓとして理論値
（％） Ｃ：４Ｌ、８５．Ｈ：４．６８．Ｎ：１６．
２７実測値く％） Ｃ：４２．１５．Ｈ＋４．７２．
Ｎ：１６．２６実施例４ ５−ポルミル−１−メチル−２−メチルスルボニルイミ
ダゾールの製造 ５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルフィニルイ
ミダゾール３．４４ｇ（２０ミリモル）、水１０ｍ１ｌ
および０．５モル濃度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶
液８０ｍ （４０ミリモル）の混合物を、還流下で１０
時間反応した。冷却後、以下実施例３と同様に処理して
、無色針状晶３．３０ｇ（収率８７．８％）を得た。
（％） Ｃ：４Ｌ、８５．Ｈ：４．６８．Ｎ：１６．
２７実測値く％） Ｃ：４２．１５．Ｈ＋４．７２．
Ｎ：１６．２６実施例４ ５−ポルミル−１−メチル−２−メチルスルボニルイミ
ダゾールの製造 ５−ホルミル−１−メチル−２−メチルスルフィニルイ
ミダゾール３．４４ｇ（２０ミリモル）、水１０ｍ１ｌ
および０．５モル濃度のメタ過ヨウ素酸ナトリウム水溶
液８０ｍ （４０ミリモル）の混合物を、還流下で１０
時間反応した。冷却後、以下実施例３と同様に処理して
、無色針状晶３．３０ｇ（収率８７．８％）を得た。
ｍ、ｐ、１１９．５〜１２１℃
元素分析 Ｃ５ＨａＮａＯｓｓとし”ｔＴ理論値（％）
Ｃ：３８．２９．Ｈ：４．２８．Ｎ：１４．８８実
測値（％） Ｃ：３８．６７、Ｈ：４．２５．Ｎ：１
４．９８実施例５ ４−ヒドロキシ−６−メチル−３−［３−（１−メチル
−２−メチルチオ−５−イミダゾリル）プロペノイル］
−２８−ピラン−２−オンの製造実施例２で得た５−ホ
ルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾール３１
２ｍｇ（２，０ミリモル）、デヒドロ酸ａ ３３６ｍｇ
（２，０ミリモル）、ピペリジン３４ｍｇ（０，４ミリ
モル）、酢酸２４ｍｇ（０，４ミリモル）およびベンゼ
ン５ｍＱの混合物を、還流下で３２時間反応した。冷却
後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ベ
ンゼン：アセトン＝９９：１）により精製、酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶して、黄色針状晶２９０ｍｇ＜収
率４７．４％）を得た。
Ｃ：３８．２９．Ｈ：４．２８．Ｎ：１４．８８実
測値（％） Ｃ：３８．６７、Ｈ：４．２５．Ｎ：１
４．９８実施例５ ４−ヒドロキシ−６−メチル−３−［３−（１−メチル
−２−メチルチオ−５−イミダゾリル）プロペノイル］
−２８−ピラン−２−オンの製造実施例２で得た５−ホ
ルミル−１−メチル−２−メチルチオイミダゾール３１
２ｍｇ（２，０ミリモル）、デヒドロ酸ａ ３３６ｍｇ
（２，０ミリモル）、ピペリジン３４ｍｇ（０，４ミリ
モル）、酢酸２４ｍｇ（０，４ミリモル）およびベンゼ
ン５ｍＱの混合物を、還流下で３２時間反応した。冷却
後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｇ、ベ
ンゼン：アセトン＝９９：１）により精製、酢酸エチル
−ヘキサンより再結晶して、黄色針状晶２９０ｍｇ＜収
率４７．４％）を得た。
ｍ、ｐ、１７２〜１７３℃
元素分析 ＣＩ４Ｈ＋ ４Ｎ ｔ ＯＪ Ｓとして理論
値（％） Ｃ：５４．８９．Ｈ：４．６１．Ｎ＋９．
１４実測値（％） Ｃ：５４．８９．Ｈ：４．７６、
Ｎ：８．９４実施例５と同様にして、実施例３および実
施例４で得た化合物から、それぞれ以下の化合物を得た
。
値（％） Ｃ：５４．８９．Ｈ：４．６１．Ｎ＋９．
１４実測値（％） Ｃ：５４．８９．Ｈ：４．７６、
Ｎ：８．９４実施例５と同様にして、実施例３および実
施例４で得た化合物から、それぞれ以下の化合物を得た
。
４−ヒドロキシ−６−メチル−３−［３−（１−メチル
−２−メチルスルフィニル−５−イミダゾリル）プロペ
ノイル］−２Ｈ−ビラン−２−才黄色針状晶 （クロロホルム−ヘキサンより再結晶）ｍ、ｐ、２ｉ
ｏ〜２１２℃ 元素分析 ＣＩ４Ｈ１−Ｎ １０６Ｓとして理論値（％
） Ｃ：５２．１７． Ｈ：４．３８． Ｎ ：８．
６９実泗値（％） Ｃ：５２．０５．Ｈ：４．３５．
Ｎ：８．５４４−ヒドロキシ−６−メチル−３−［３−
（１−メチル−２−メチルスルホニル−５−イミダゾリ
ル）プロペノイル］−２Ｈ−ピラン−２−オン淡黄色針
状晶 （クロロホルム−ヘキサンより再結晶）ｍ、ｐ、１９５
〜１９６℃
−２−メチルスルフィニル−５−イミダゾリル）プロペ
ノイル］−２Ｈ−ビラン−２−才黄色針状晶 （クロロホルム−ヘキサンより再結晶）ｍ、ｐ、２ｉ
ｏ〜２１２℃ 元素分析 ＣＩ４Ｈ１−Ｎ １０６Ｓとして理論値（％
） Ｃ：５２．１７． Ｈ：４．３８． Ｎ ：８．
６９実泗値（％） Ｃ：５２．０５．Ｈ：４．３５．
Ｎ：８．５４４−ヒドロキシ−６−メチル−３−［３−
（１−メチル−２−メチルスルホニル−５−イミダゾリ
ル）プロペノイル］−２Ｈ−ピラン−２−オン淡黄色針
状晶 （クロロホルム−ヘキサンより再結晶）ｍ、ｐ、１９５
〜１９６℃
Claims (1)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０、１または２を示す。］で表わされる化
合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60170084A JPS6230777A (ja) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | イミダゾ−ル誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60170084A JPS6230777A (ja) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | イミダゾ−ル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6230777A true JPS6230777A (ja) | 1987-02-09 |
Family
ID=15898344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60170084A Pending JPS6230777A (ja) | 1985-08-01 | 1985-08-01 | イミダゾ−ル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6230777A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2181704A2 (en) | 2002-12-30 | 2010-05-05 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
-
1985
- 1985-08-01 JP JP60170084A patent/JPS6230777A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2181704A2 (en) | 2002-12-30 | 2010-05-05 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
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