JPS6231686B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式（） 式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アル
ケニル基を、ｎは４〜11の整数を表わす。 で表わされるポリプレニルカルボン酸化合物を含
有する胃潰瘍、十二指腸潰瘍等の消化性潰瘍の治
療剤に関するものである。 消化性潰瘍の薬剤による治療法の基本方針は一
般的に、薬剤投与による攻撃因子（塩酸、ペプシ
ン）の抑制と、防御因子（粘膜抵抗、外科的修復
力）の増強である。攻撃因子を、抑える薬剤とし
ては、重曹、三硅酸マグネシウム、合成硅酸アル
ミニウム等の制酸剤、プロパンテリンブロマイ
ド、ブスコパン等の副交感神経遮断剤が代表的で
ある。しかしこれらの薬剤には次の如き欠点があ
る。即ち、制酸剤は自覚症状の改善は劇的である
が、その作用は一過性であり、更に胃酸中和によ
るリバウンド現像によつて胃液の酸性度が上昇
し、かえつて症状が悪化する原因となつている。
副交感神経遮断剤の使用は胃酸の分泌を抑制して
攻撃因子を抑えることを目的としたものである
が、緑内障、前立腺肥大、心疾患、腸閉塞、膀胱
頚部閉塞を併発している患者には禁忌であり、視
力障害、口渇、排尿障害、便秘等の副作用を伴う
ため、その使用にはかなりの制限をうける。抗ペ
プシン作用を有する薬剤としてはサラゾスルフア
ピリジンが挙げられ、防御因子としての効果を有
するとされている。しかし、本剤の消化性潰瘍治
療作用は然程強いものではなく、さらにスルホン
アミド過敏症の患者には禁忌であり、嘔気、食欲
不振、白血球減少等の副作用を伴う場合がある。
攻撃因子を抑える薬剤は総じて対症療法的薬剤と
云うことができる。防御因子（粘膜抵抗）を増強
する薬剤は、消化器粘膜の攻撃因子に対する防御
因子（粘膜抵抗）を増強させ、生体の消化器粘膜
再生能を亢進させ、その結果外科的損傷を積極的
に回復させることを目的としたもので、原因療法
的薬剤と云うことができる。最近の消化性潰瘍の
薬剤による療法は、攻撃因子を抑える薬剤で自覚
症状の改善をはかりながら防御因子を増強させる
薬剤の投与により、根本的に消化性潰瘍を治療し
てゆく方法が取られている。一方、防御因子を増
強させる薬剤としては従来、銅クロロフイリンナ
トリウム等のクロロフイリン製剤が用いられてき
たが、さらに生体の粘膜再生能亢進作用に優れた
薬剤が求められ、その結果イソプレン単位を基本
構造とするゲラニルフアルネシルアセテート（一
般名ゲフアルネート）製剤が開発され、一応所期
の目的が達成されたが、粘膜再生能亢進作用のさ
らに優れた薬剤が求められている。本発明者等は
ゲフアルネートよりも粘膜再生能亢進作用に富ん
だ消化性潰瘍治療剤を探索し、本発明化合物に到
達した。 本発明の目的を達成させるために用いられる一
般式（）で表わされる一連のポリプレニルカル
ボン酸化合物は新規化合物であり、その化学構造
上種々の方法で合成される。例えば次の化学式
（） 式中ｎは前記の意味を表わす で表わされるポリプレニルアセトンに、次の一般
式（） Ｘ−CH₂−COOR （） 式中Ｘはハロゲン原子を、Ｒは前記の意味を表
わす。 で表わされるα−ハロゲン醋酸化合物から導かれ
るウイテツヒ試薬を反応させることにより得るこ
とができる。 本発明において使用するポリプレニルアセトン
（）は、例えばソラネシルアセトン（ｎ＝９）
の場合は、純合成的にイソプレン単位鎖延長を行
つて得られる３，７，11，15，19，23，27，31−
オクタメチル−１，６，10，14，18，22，26，30
−ドトリアコンタオクタエン−３−オール（たと
えば特公昭39−17514）やソラネソールを臭素化
し、ついでアセト醋酸エステル縮合して得られる
が、アール・エル・ローランド等（R.L.
Rowland.et al）〔ジヤーナル・オブ・ジ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイアテイ（J.Am.Chem.
Sor.）第78巻4680頁（1956）〕，ジエー・デイ・グ
ロスマン等（J.D.Grossman.et al.）〔ネーチユア
ー（Nature）第199巻661頁（1963）〕、豊田等
〔日本農芸化学会誌第44巻257頁（1970）〕など
が、煙草葉やジヤガイモ葉などから抽出精製して
得た天然ソラネソールを臭素化し、ついでアセト
醋酸エステル縮合しても得ることができる。ま
た、本発明において使用する、一般式（）で表
わされるα−ハロゲノ醋酸化合物から導かれるウ
イテツヒ試薬としては、該α−ハロゲノ醋酸化合
物と、例えばトリフエニルフオスフイン
〔（C₆H₅）₃P〕，フエニルジアルコキシフオスフイ
ン〔C₆H₅（AlkO）₂P〕あるいはトリアルキルフ
オスフアイト〔Ｐ（OAlk）₃〕（但しAlkは低級ア
ルキル基）等の燐化合物を、ワツズワース等
（Wadworth.et al）〔ジヤーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイアテイ（J.Am.
Chem.Soc.）第83巻1733頁（1961）〕、ホーナー等
（Horner.et al）〔ベリヒテ（Ber.）第95巻581頁
（1962年）〕、グリーンワールド等（Greenwald.et
al）〔ジヤーナル・オブ・ジ・オルガニツク・ケ
ミストリー（J.Org.Chem）第28巻1128頁（1963
年）〕等の方法に従つて調製される１−置換−メ
チル・トリフエニルフオスフオニウム塩
〔（C₆H₅）₃P⁺・CH₂COOR・X^-〕，１−置換−メチ
ル・アルキル・フエニルフオスフイネート
〔C₆H₅・（AlkO）・Ｐ（Ｏ）CH₂COOR〕あるいは
１−置換−メチル・ジアルキル・フオスフオネー
ト〔（AlkO）₂・Ｐ（Ｏ）・CH₂COOR〕などを挙
げることができる。ポリプレニルアセトン（）
と、α−ハロゲノ醋酸化合物（）から導かれる
ウイテツヒ試薬との反応は、通常のウイテツヒ反
応（前記文献参照）に従つて行うことができる。 反応に際しては通常ブチルリチウム，ナトリウ
ムアミド，ナトリウムハイドライド，ナトリウム
メチラート，カリウムｔ−ブトキサイド，苛性カ
リ，炭酸ソーダ，トリアルキルアミン等のアルカ
リ試薬を添加する。また反応は無溶媒でも進行す
るが、通常ウイテツヒ反応に使用される溶媒、た
とえばベンゼン，トルエン，キシレン，ヘキサ
ン，石油エーテル，リグロイン，シクロヘキサ
ン，エチルエーテル，イソプロピルエーテル，ジ
オキサン，テトラヒドロフラン，醋酸エチルエス
テル，ジメチルホルムアミド等を使用する事によ
り反応をより一層円滑に、また後処理もより容易
に行う事ができる。 本発明の方法による化合物（）にはその立体
構造上シス型体とトランス型体が存在するが、吸
着クロマトグラフイーにより容易に個々の異性体
に分割する事ができる。 例えば、本発明の化合物の１つである１−エト
キシカルボニル−２，６，10，14，18，22，26，
30，34，38−デカメチル−１，５，９，13，17，
21，25，29，33，37−ノナトリアコンタデカエン
（ｎ＝９ Ｒ＝C₂H₅トランス型含量77％）30ｇを
ベンゼン３Kgのシリカゲルを用いて吸着クロマト
グラフイーを行うと、最初にシス型が、ついでト
ランス型が溶出し、17.2ｇのトランス型含量98％
の１−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
18，22，26，30，34，38−デカメチル−１，５，
９，13，17，21，25，29，33，37−ノナトリアコ
ンタデカエンを得た（トランス型収率73％）。 本発明化合物（）は優れた消化性潰瘍治療作
用をするが、これを証明するために次の薬理実験
の結果を示す。尚、対照化合物として本発明化合
物と類縁化学構造を有するゲフアルネートを選定
した。 薬理試験 〔試験化合物〕 １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，18
−ペンタメチル−１，５，９，13，17−ノナデカ
ペンタエン……本発明化合物Ａと称する。 １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
18，22，26−ヘプタメチル−１，５，９，13，
17，21，25−ヘプタコサヘプタエン……本発明化
合物Ｂと称する。 １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
18，22，26，30−オクタメチル−１，５，９，
13，17，21，25，29−ヘントリアコンタオクタエ
ン……本発明化合物Ｃと称する。 １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
18，22，26，30，34，38−デカメチル−１，５，
９，13，17，21，25，29，33，37−ノナトリアコ
ンタデカエン……本発明化合物Ｄと称する。 ゲフアルネート……対照化合物Ａと称する。 薬理実験１ 寒冷拘束ストレス潰瘍に対する効果 SD系雌性ラツト（体重約170ｇ８〜10週令）を
試験動物に用い、Levineの方法〔Proc.Soc.
Exptl.Eiol.Med.124.1221（1967）〕に準じて、寒
冷拘束ストレス潰瘍発生に対する試験化合物の予
防効果を測定した。 試験化合物は全て％アラビアゴム溶液で懸濁
し、ラツト胃ゾンデを用いて経口投与した。投与
量は200mg／Kgとし、投与容量が0.5ml／100ｇB.
Wとなるように調整した。また５％アラビアゴム
溶液のみ投与してブランクテストとした。 試験化合物の効果の測定は寒冷ストレス処理２
時間後の試験動物の腺胃部に発生した潰瘍（エロ
ジオン）の長さの総和（潰瘍係数）を各々試験化
合物群およびブランクテスト群について求め、そ
の数値より試験化合物投与による影響を潰瘍発生
抑制率として算出した。 抑制率＝ブランクテストの潰瘍係数−試験化合物投与の潰瘍係数／ブランクテストの潰瘍係数×100 結 果 試験化合物の、寒冷拘束ストレスによる潰瘍発
生に対する抑制率を次表ａに示す。

【表】 本発明化合物に潰瘍発生を抑制する効果が認ら
れ、その効果は対照化合物Ａより優れていた。特
に本発明化合物Ａ，Ｄの効果が著明であつた。 薬理実験２ レセルピン潰瘍に対する効果 SD系雌性ラツト（体重約170ｇ８〜10週令）を
実験動物に用い、Adami等の方法〔Arch.int.
Pharmacodyn.（1964）147 113〕に準じて、レ
セルピン投与による潰瘍発生に対する試験化合物
の予防効果を測定した。 試験化合物を24時間絶食し、試験化合物投与30
分後にレセルピン１mg／Kgを皮下注として投与し
た。試験化合物の投与量、投与法およびブランク
テストは薬理実験１に従つた。 効果の測定はレセルピン投与18時間後の試験動
物の腺胃部に発生した潰瘍（エロジオン）の長さ
の総和（潰瘍係数）を各々試験化合物投与群およ
びブランクテスト群について求め、その数値より
試験化合物投与による影響を潰瘍発生抑制率とし
て薬理実験１同様算出した。 結 果 試験化合物のレセルピン潰瘍に対する抑制率を
次表ｂに示す。

【表】 本発明化合物に潰瘍発生を抑制する効果が認ら
れ、その効果は対照化合物より優れていた。特に
本発明化合物Ａ，Ｃ，Ｄの効果が著明であつた。 薬理実験３ インドメサシン潰瘍に対する効果 SD系雌性ラツト（体重約200ｇ）を試験動物に
用い、インドメサシン投与による潰瘍発生に対す
る試験化合物の予防効果を測定した。 試験化合物の投与方法および効果の測定方法は
薬理試験１に従つて行つた。 試験化合物の投与量は100mg／Kgし、インドメ
サシンは20mg／Kgを経口投与した。効果の測定は
インドメサシン投与４時間後に行つた。 結 果 試験化合物のインドメサシン潰瘍発生に対する
抑制率を次表ｃに示す。

【表】 本発明化合物Ｄ，ＣおよびＡに特に優れた潰瘍
発生抑制効果が認られた。 本発明化合物の潰瘍発生抑制効果は対照化合物
Ａよりも強力であると判断される。 薬理試験４ 毒性 SD系ラツト（雌，雄 体重約200ｇ）を試験動
物に用い、試験化合物500mg／Kgを薬理実験１に
従い経口投与したが、死亡例、副作用は観察され
なかつた。 以上の薬理実験の結果より本発明化合物Ａ，
Ｂ，ＣおよびＤで代表される。本発明化合物
（）は、優れた消化性潰瘍治療作用を有し、そ
の作用は類縁化学構造のゲフアルネートよりも優
れている事が判明した。従つて本発明化合物
（）は消化性潰瘍治療剤として、例えば胃潰
瘍、十二指腸潰瘍の治療および予防に有効であ
る。 本発明化合物は散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、丸剤、シロツプ剤等による経口的または注射
剤、坐剤等による非経口的方法により投与され、
成人の治療に用いられる場合の投与量（１日）は
50〜2000mgで、その量は症状の軽重に応じて適宜
加減され、また適当な時間々隔で分割投与される
のが望ましい。 本発明化合物は前述の如く経口的、非経口的投
与法に基く任意慣用の製剤方法を用いて投与用に
調製する事ができる。このような製剤組成物は任
意所要の製薬用担体あるいは賦形剤により慣用の
方法で使用に供される。 この製剤組成物は胃腸管からの吸収に好適な形
態で提供されるのが望ましい。経口投与用の錠剤
およびカプセルは単位量投与形態であり、結合剤
例えばシロツプ，アラビアゴム，ゼラチン，ソル
ビツト，トラガカント，またはポリビニルピロリ
ドン、賦形薬例えば乳糖、砂糖、とうもろこし澱
粉、りん酸カルシウム、ソルビツトまたはグリシ
ン、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ、崩
壊剤例えば馬鈴薯澱粉あるいは許容し得る湿潤剤
例えばラウリル硫酸ナトリウムのような慣用の賦
形剤を含有していてもよい。錠剤は当業界におい
て周知の方法でコーテイングしてもよい。経口用
液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液、シロツ
プ、エリキシル剤その他であつてもよく、あるい
は使用する前に水または他の適当なビヒクルで再
溶解させる乾燥生成物であつてもよい。このよう
な液体製剤は普通に用いられる添加剤例えば懸濁
化剤例えばソルビツトシロツプ、メチルセルロー
ス、グルコース／糖シロツプ、ゼラチン、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素
化食用脂、乳化剤例えばレシチン，モノオレイン
酸ソルビタンまたはアラビアゴム、非水性ビヒク
ル例えばアーモンド油、分別ココナツト油、油性
エステル、プロピレングリコールまたはエチルア
ルコール、防腐剤例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸
メチル，ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたは
ソルビン酸を含有してもよい。 注射用組成物は単位投与量アンプルあるいは添
加防腐剤と共に多投与量容器中に提供される。組
成物は懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中
の乳液のような形態であつてもよく、懸濁化剤、
安定化剤および（または）分散剤のような処方剤
を含んでいてもよい。一方、活性成分は使用する
前に適当なビヒクル例えば発熱物質不含の滅菌し
た水で再溶解させる粉末であつてもよい。 次に実施例により本発明を説明する。 実施例 １ １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，18
−ペンタメチル−１，５，９，13，17−エイコ
サペンタエン ａ 合成 金属ナトリウム3.5ｇとエタノール100mlより
得られる粉末ナトリウムエチラートをｎ−ヘキ
サン200mlに懸濁し、温度10℃以下で撹拌下に
トリエチルフオスフオノアセテート34ｇを10分
間を要して滴下し、さらに20分間撹拌した。こ
れに同一条件下にて、オールトランス型の６，
10，14，18−テトラメチル−５，９，13，17−
ノナデカテトラエン−３−オン33ｇを30分間を
要して滴下し、さらに２時間撹拌、反応を行つ
た。反応終了後、反応混合物を氷水200mlに注
入し、ｎ−ヘキサン層を分取、水洗し芒硝で乾
燥したのち溶媒を減圧留去し、目的物を油状物
質として得た。 収量 39ｇ 収率 97.5％ 元素分析値 C₂₇H₄₄O₂ Ｃ Ｈ 理論値（％） 80.94 11.07 実測値（％） 80.73 11.16 ｂ シス型体、トランス型体含量比の測定 生成分10ｇを薄層〔メルク社製
Kieselgel60F254（20cm×20cm 厚さ0.25mm）〕
にスポツトし、５％イソプロピルエーテル・ノ
ルマルヘキサン混合溶媒を展開溶媒とし、15cm
展開し、デンシトメーター〔島津製作所(株)製
クロマトスキヤンナーCS−900型〕を用い、反
射UV法で、測定波長としてリフアレンスλ
max410mμ、試料λmax230mμで測定した。
なお、スキヤンニングはリニアスキヤンニング
を用い、そのスリツト幅は高さ9.3mm×幅0.5mm
を用いた。 測定の結果シス型体とトランス型体の含量比
は17：83であつた。 ｃ 各種スペクトルの確認 質量スペクトルにより分子量（M⁺400）を確
認した。赤外スペクトルにおいては1710cm^-1に
カルボニル伸縮振動を示した。NMRスペクト
ルにおいてはエチル基に相当する吸収があらた
に観察された。 ｄ シス型体とトランス型体の分離 ａに従つて得た１−エトキシカルボニル−
２，６，10，14，18−ペンタメチル−１，５，
９，13，17−エイコサペンタエン50ｇをｎ−ヘ
キサン150mlに溶解し、ｎ−ヘキサン中にてシ
リカゲル３Kgを充填したガラスカラム（φ11cm
×h80cm）を用いて吸着クロマトグラフイーを
行つた。展開溶媒はSV1で通液した。まず、ｎ
−ヘキサン１を通液した後10％ベンゼン−ｎ
−ヘキサン0.5、20％ベンゼン−ｎ−ヘキサ
ン0.5、30％ベンゼン−ｎ−ヘキサン0.5、
50％ベンゼン−ｎ−ヘキサン20を順次通液、
ついで50％ベンゼン−ｎ−ヘキサン３でオー
ルシス型体2.8ｇが、ついで50％ベンゼン−ｎ
−ヘキサン10でシス型体とトランス型体の混
合物18.1ｇが、ついで50％ベンゼン−ｎ−ヘキ
サン８およびベンゼン12でオールトランス
型体26ｇが得られた。 実施例 ２ １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
18，22，26−ヘプタメチル−１，５，９，13，
17，21，25−ヘプタコサヘプタエン ａ 合成 金属ナトリウム4.5ｇとエタノール100mlより
得られる粉末ナトリウムエチラートをｎ−ヘキ
サン200mlに懸濁し、温度10℃以下で撹拌下に
トリエチルフオスフオノアセテート45ｇを10分
間を要して滴下し、さらに20分間撹拌した。こ
れに同一条件下にてオールトランス型の６，
10，14，18，22，26−ヘキサメチル−５，９，
13，17，21，25−ヘプタコサヘキサエン−２−
オン（ヘキサプレニルアセトンまたはフアルネ
シルフアルネシルアセトン）47ｇを30分間を要
して滴下し、さらに２時間操作を継続した。反
応終了後、反応混合物を氷水200mlに注入し、
ｎ−ヘキサン層を分取、水洗し芒硝で乾燥した
のち溶媒を減圧留去し、目的物を油状物質とし
て得た。 収量 52ｇ 収率 96.2％ 元素分析値 C₃₇H₆₀O₂ Ｃ Ｈ 理論値（％） 82.75 11.29 実測値（％） 82.77 11.27 ｂ シス型体、トランス型体含量比の測定 実施例１−ｂに従つてａ）の生成物のシス型
体、トランス型体含量比を測定した。測定の結
果、シス型体とトランス型体の含量比は17：83
であつた。 ｃ 各種スペクトルの確認 質量スペクトルにより分子量（M⁺536）を確
認した。赤外スペクトルにおいては1710cm^-1に
カルボニル伸縮振動を示した。 NMRスペクトルにおいては、エチル基に相
当する吸収があらたに観察された。 ｄ シス型体とトランス型体の分離 ａ）の生成物50.0ｇを実施例１−ｄに従つて
処理し、シス型体とトランス型体の分離を行つ
た。オールシス型体2.8ｇ、オールトランス型
体29.1ｇを得た。 実施例 ３ １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
18，22，26，30−オクタメチル−１，５，９，
13，17，21，25，29−ヘントリアコンタオクタ
エン ａ 合成 トリエチルフオスフオノアセテート45ｇと、
オールトランス型の６，10，14，18，22，26，
30−ヘプタメチル−５，９，13，17，21，25，
29−ヘントリアコンタヘプタン−２−オン（一
般名 フアルネシルゲラニルアセトン）54ｇを
実施例１−ａに従つて反応処理した。目的物
59.3ｇを得た。 収率 97.1％ 元素分析値 C₄₂H₆₈O₂ Ｃ Ｈ 理論値（％） 83.41 11.27 実測値（％） 83.38 11.33 ｂ シス型体、トランス型体含量比の測定 実施例１−ｂに従つてａ）の生成物のシス型
体、トランス型体含量比を測定した。測定の結
果、シス型体とトランス型体の含量比は18：82
であつた。 ｃ 各種スペクトルの確認 質量スペクトルにより分子量（M⁺604）を確
認した。赤外スペクトルにおいては1710cm^-1に
カルボニル伸縮振動を示した。 NMRスペクトルにおいては、エチル基に相
当する吸収があらたに観察された。 ｄ シス型体とトランス型体の分離 ａ）の生成物28ｇを実施例１−ｄに従つて処
理し、シス型体とトランス型体の分離を行つ
た。オールシス型体1.4ｇ、オールトランス型
体18.2ｇを得た。ここに得たオールトランス型
体は冷蔵庫に保存すると固化し、融点15℃を示
した。 実施例 ４ １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
18，22，26，30，34−ノナメチル−１，５，
９，13，17，21，25，29，33−ペンタトリアコ
ンタノナエン ａ 合成 トリエチルフオスフオノアセテート23ｇとオ
ールトランス型の６，10，14，18，22，26，
30，34−オクタメチル−５，９，13，17，21，
25，29，33−ペンタトリアコンタオクタエン−
２−オン（フアルネシルフアルネシルゲラニル
アセトン）30ｇを実施例１−ａに従つて反応処
理した。 目的物32.7ｇを得た。 収 率 97.6％ 元素分析値 C₂₇H₇₆O₂ Ｃ Ｈ 理論値（％） 83.45 11.43 実測値（％） 83.86 11.38 ｂ シス型体、トランス型体含量比の測定 シス型体：トランス型体＝18：82 ｃ 各種スペクトルの確認 質量スペクトル：M⁺672 赤外スペクトル：ν_C=O 1710cm^-1 NMRスペクトル：エチル基に相当する吸収
があらたに観察された。 実施例 ５ １−メトキシカルボニル−２，６，10，14，
18，22，26，30，34，38−デカメチル−１，
５，９，13，17，21，25，29，33，37−ノナト
リアコンタデカエン ａ 合成 カルボメトキシメチレン−トリフエニルフオ
スフオラン20.0ｇとソラネシルアセトン2.0ｇ
の混合物を160〜170℃で20時間撹拌した。冷
後、ベンゼン80mlを加え、溶液を水洗した。芒
硝で乾燥し、溶媒を減圧留去し、油状の目的物
21.3ｇを得た。 元素分析値 C₅₁H₈₂O₂ Ｃ Ｈ 理論値（％） 84.23 11.37 実測値（％） 84.36 11.33 ｂ シス型体、トランス型体含量比の測定 シス型体：トランス型体＝40：60 ｃ 各種スペクトルによる確認 質量スペクトル：M⁺727 赤外スペクトル：ν_C=O 1710cm^-1 NMRスペクトル：メチル基に相当する吸収
があらたに観察された。 実施例 ６ １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
18，22，26，30，34，38−デカメチル−１，
５，９，13，17，21，25，29，33，37−ノナト
リアコンタデカエン ａ 合成 ナトリウムエチラート1.9ｇをベンゼン50ml
に懸濁し、これに撹拌下、温度20℃でトリエチ
ルフオスフオノアセテート6.3ｇを10分間を要
して滴下し、さらに20分間撹拌した。 これに撹拌下20℃で、ソラネシルアセトン
13.4ｇを加え、同温度で５時間撹拌後、水を加
えベンゼン層を分離した。このベンゼン層を水
洗後芒硝で乾燥、溶媒を減圧留去し、目的物
14.5ｇを得た。収率98.0％、ここに得たカルボ
ン酸エステルは、薄層クロマトグラフイーで原
料のスポツトは完全に消失していた。 ｂ シス型体、トランス型体含量比の測定 シス型体：トランス型体＝18：82 ｃ 各種スペクトルの確認 質量スペクトル：M⁺740 赤外スペクトル：ν_C=O 1710cm^-1 NMRスペクトル：エチル基に相当する吸収
があらたに観察された。 実施例 ７ １−ターシヤリ−ブトキシカルボニル−２，
６，10，14，18，22，26，30，34，38−デカメ
チル−１，５，９，13，17，21，25，29，33，
37−ノナトリアコンタデカン ａ 合成 ナトリウムエチラート1.0ｇをｎ−ヘキサン
50mlに懸濁し、これに撹拌下、温度15〜20℃で
ターシヤリ−ブチル−ジエチルフオスフオノア
セテート3.8ｇを滴下し、さらにソラネシルア
セトン6.7ｇを加えたのち、実施例１−ａに従
つて反応処理した。目的物7.4ｇを得た。 収率 96.4％ 元素分析値 C₅₄H₈₈O₂ Ｃ Ｈ 理論値（％） 84.31 11.53 実測値（％） 84.20 11.61 ｂ シス型体、トランス型体含量比の測定 シス型体：トランス型体＝19：81 ｃ 各種スペクトルの確認 質量スペクトル：M⁺468 赤外スペクトル：ν_C=O 1710cm^-1 NMRスペクトル：ターシヤリ−ブチル基に
相当する吸収があらたに観察された。 実施例 ８ １−ノルマルブトキシカルボニル−２，６，
10，14，18，22，26，30，34，38−デカメチル
−１，５，９，13，17，21，25，29，33，37−
ノナトリアコンタデカエン ａ 合成 ノルマノブチル−ジエチルフオスフオノアセ
テート7.6ｇとソラネシルアセトン6.7ｇを実施
例１−ａに従つて反応処理した。目的物14.7ｇ
を得た。 収率 95.5％ 元素分析値 C₅₄H₆₈O₂ Ｃ Ｈ 理論値（％） 84.31 11.53 実測値（％） 84.07 11.59 ｂ シス型体、トランス型体含量比の測定 シス型体：トランス型体＝17：83 ｃ 各種スペクトルによる確認 質量スペクトル：M⁺770 赤外スペクトル：ν_C=O 1770cm^-1 NMRスペクトル：ノルマルブチル基に相当
する吸収があらたに観察された。 実施例 ９ １−ビニルオキシカルボニル−２，６，10，
14，18，22，26，30，34，38−デカメチル−
１，５，９，13，17，21，25，29，33，37−ノ
ナトリアコンタデカエン ａ 合成 ビニル−ジエチル−フオスフオアセテート
7.0ｇとソラネシルアセトン6.7ｇとを実施例１
−ａに従つて反応処理した。目的物14.5ｇを得
た。 収率 98.1％ 元素分析値 C₅₂H₈₂O₂ Ｃ Ｈ 理論値（％） 84.49 11.18 実測値（％） 84.31 11.25 ｂ シス型体、トランス型体含量比の測定 シス型体：トランス型体＝17：83 ｃ 各種スペクトルによる確認 質量スペクトル：M⁺739 赤外スペクトル：ν_C=O 1710cm^-1 NMRスペクトル：ビニル基に相当する吸収
があらたに観察された。 実施例 10 １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
18，22，26，30，34，38，42−ウウンデカメチ
ル−１，５，９，13，17，21，25，29，33，
37，41−トリテトラコンタウンデカエン ａ 合成 トリエチルフオスフオノアセテート21.3ｇと
６，10，14，18，22，26，30，34，38，42−デ
カメチル−５，９，13，17，21，25，29，33，
37，41−トリテトラコンタデカエン−２−オン
（フアルネシルフアルネシルゲラニルゲラニル
アセトン）50ｇを実施例１−ａに従つて反応処
理した。 ここで使用した６，10，14，18，22，26，
30，34，38，42−デカメチル−５，９，13，
17，21，25，29，33，37，41−トリテトラコン
タデカエン−２−オンは、カルボニル基に最も
近い５位の２重結合に関してトランス型体の含
量82％で、その他は全てトランス型結合してお
り、融点39〜40℃の白色結晶である。得られた
生成物54.8ｇをｎ−ヘキサン100mlに溶解し、
シリカゲル１Kgを充填したガラスカラムを用い
て吸着クロマトグラフ（溶出溶媒 20％ベンゼ
ン−ｎ−ヘキサン混合溶媒）により精製して、
目的物の純品を得た。 収量 51.5ｇ 収率 94.1％ 融点 38℃ 白色結晶 元素分析値 C₅₇H₉₂O₂ Ｃ Ｈ 理論値（％） 84.62 11.39 実測値（％） 84.59 11.46 ｂ 各種スペクトルによる確認 質量スペクトル：M⁺808 赤外スペクトル：ν_C=O 1710cm^-1 NMRスペクトル：エチル基に相当する吸収
があらたに観察された。 実施例 11 １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
18，22，26，30，34，38，42，46−ドデカメチ
ル−１，５，９，13，17，21，25，29，33，
37，41，45−ヘプタテトラコンタドデカエン ａ 合成 トリエチルフオスフオノアセテート2.9ｇと
６，10，14，18，22，26，30，34，38，42，46
−ウンデカメチル−５，９，13，17，21，25，
29，33，37，41，45−ヘプタテトラコンタウン
デカエン−２−オン（フアルネシルフアルネシ
ルフアルネシルゲラニルアセトン）7.5ｇを実
施例１−ａに従つて反応処理した。 ここで使用した６，10，14，18，22，26，
30，34，38，42，46−ウンデカメチル−５，
９，13，17，21，25，29，33，37，41，45−ヘ
プタテトラコンタウンデカエン−２−オンは、
カルボニル基に最も近い５位の２重結合に関し
てトランス型体の含量は82％で、その他は全て
トランス型結合をしており、融点41℃の白色結
晶である。 得られた生成物7.7ｇをｎ−ヘキサン15mlに
溶解し、ｎ−ヘキサン中にてシリカゲル300ｇ
を充填したガラスカラムを用いて吸着クロマト
グラフ（溶出溶媒 20％ベンゼン−ｎ−ヘキサ
ン混合溶媒）により精製して、目的物の純品を
得た。 収量 7.1ｇ 収率 87.1％ 融点 39℃ 白色結晶 元素分析値 C₆₂H₁₀₀O₂ Ｃ Ｈ 理論値（％） 84.83 11.52 実測値（％） 84.86 11.49 ｂ 各種スペクトルによる確認 質量スペクトル：M⁺876 赤外スペクトル：ν_C=O 1710cm^-1 NMRスペクトル：エチル基に相当する吸収
があらたに観察された。 次に本発明の化合物１−エトキシカルボニル−
２，６，10，14，18，22，26，30，34，38−デカ
メチル−１，５，９，13，17，21，25，29，33，
37−ノナトリアコンタデカエン（以下、エチルデ
カプレノエートと略す）を使用した処方を実施例
として記す。 実施例12 カプセル剤 エチルデカプレノエート ５ｇ 微結晶セルロース 80ｇ トウモロコシデンプン 20ｇ 乳 糖 22ｇ ポリビニルピロリドン ３ｇ 全 量 130ｇ 上記成分を常法により顆粒化したのち、ゼラチ
ン硬カプセル1000カプセルに充填した。１カプセ
ル中にエチルデカプレノエート５mgを含有する。 実施例13 散剤 エチルデカプレノエート 50ｇ 微結晶セルロース 400ｇ トウモロコシデンプン 550ｇ 全 量 1000ｇ エチルデカプレノエートをアセトンに溶解し、
次いでこれを微結晶セルロースに吸着させたの
ち、乾燥した。これをトウモロコシデンプンと混
合し、常法により散剤として、エチルデカプレノ
エートの20倍散を調製した。 実施例14 錠剤 エチルデカプレノエート ５ｇ トウモロコシデンプン 10ｇ 精製白糖 20ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム 10ｇ 微結晶セルロース 40ｇ ポリビニルピロリドン ５ｇ タルク 10ｇ 全 量 100ｇ エチルデカプレノエートをアセトンに溶解し、
次いでこれを微結晶セルロースに吸着させたの
ち、乾燥した。これにトウモロコシデンン、精製
白糖、カルボキシメチルセルロースカルシウムを
混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液を
結合剤として加えて常法により顆粒化した。これ
に滑沢剤としてタルクを加えて混合したのち、１
錠100mgに打錠した。１錠中にはエチルデカプレ
ノエート５mgを含有する。 実施例15 注射剤 エチルデカプレノエート 10ｇ Nikkol HCO−60 37ｇ ゴム油 ２ｇ 塩化ナトリウム ９ｇ プロピレングリコール 40ｇ リン酸緩衝液（0.1M，PH6.0） 100ml 蒸留水 全量 1000ml エチルデカプレノエート、Nikkol HCO−60、
ゴマ油および半量のプロピレングリコールを混合
して約80℃で加温溶解し、これにリン酸緩衝液お
よび塩化ナトリウムとプロピレングリコールを予
め溶解した蒸留水を約80℃に加温して加え、全量
1000mlの水溶液とした。この水容液を２mlのアン
プルに分注して熔閉したのち、加熱滅菌した。 １管中、エチルデカプレノエート20mgを含有す
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アル
   ケニル基を、ｎは４〜11の整数を表わす。 で表わされるポリプレニルカルボン酸化合物を含
   有する消化性潰瘍治療剤。 ２ １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
   18−ペンタメチル−１，５，９，13，17−ノナデ
   カペンタエンである特許請求の範囲第１項記載の
   消化性潰瘍治療剤。 ３ １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
   18，22，26−ヘプタメチル−１，５，９，13，
   17，21，25−ヘプタコサヘプタエンである特許請
   求の範囲第１項記載の消化性潰瘍治療剤。 ４ １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
   18，22，26，30−オクタメチル−１，５，９，
   13，17，21，25，29−ヘントリアコンタオクタエ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の消化性潰瘍
   治療剤。 ５ １−エトキシカルボニル−２，６，10，14，
   18，22，26，30，34，38−デカメチル−１，５，
   ９，13，17，21，25，29，33，37−ノナトリアコ
   ンタデカエンである特許請求の範囲第１項記載の
   消化性潰瘍治療剤。