JPS6232185B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6232185B2 JPS6232185B2 JP60149408A JP14940885A JPS6232185B2 JP S6232185 B2 JPS6232185 B2 JP S6232185B2 JP 60149408 A JP60149408 A JP 60149408A JP 14940885 A JP14940885 A JP 14940885A JP S6232185 B2 JPS6232185 B2 JP S6232185B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- bis
- group
- acid
- methyl
- triiodo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- -1 adipic acid-bis(3,5-bis-chlorocarbonyl-2,4,6-triiodo-N-methyl-anilide) Chemical compound 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- BMKKXMYQHGGGDS-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-2-oxoacetyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)=O)C(=C(C=1I)C(=O)Cl)I)I BMKKXMYQHGGGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKZNSDDIRSGGPD-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis(2-hydroxyethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,3-N-bis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(NCCO)=O)I)C(NCCO)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(NCCO)=O)I)I DKZNSDDIRSGGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)(O)NC SWNDUEDARACPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 3
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 3
- FQAXLTARZOJBPJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FQAXLTARZOJBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVCDAQZCKFZEAH-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis[2,3-dihydroxypropyl(methyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-1-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CN(C)C(=O)C1=C(I)C(C(=O)N(CC(O)CO)C)=C(I)C(NC(=O)C(=O)NC=2C(=C(C(=O)N(C)CC(O)CO)C(I)=C(C(=O)N(C)CC(O)CO)C=2I)I)=C1I CVCDAQZCKFZEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 150000000000 tetracarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 2
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- DPLMHGOPFZLSRR-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-3-oxopropyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)CCOC(Cl)=O DPLMHGOPFZLSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triiodobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(I)=CC(I)=C1I ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKXVBWUJVGVUDT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-chloro-2-oxoethoxy)ethoxy]ethoxy]acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCOCCOCC(Cl)=O RKXVBWUJVGVUDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C(Cl)=O IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAFJZDDELNWLSD-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis(2-hydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,3-N-bis(2-hydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OC(CNC(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(NCC(C)O)=O)I)C(NCC(C)O)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(NCC(C)O)=O)I)I)C YAFJZDDELNWLSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVQAAITYDQAWFN-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis(3-hydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,3-N-bis(3-hydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCCNC(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(NCCCO)=O)I)C(NCCCO)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(NCCCO)=O)I)I MVQAAITYDQAWFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZPQGSSEOAFCDW-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis[2-hydroxyethyl(methyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,3-N-bis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodo-1-N,3-N-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCN(C(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CCO)=O)I)C(N(C)CCO)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(N(C)CCO)=O)I)I)C PZPQGSSEOAFCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQGATZTVUZEBTB-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[3,5-bis[bis(2-hydroxyethyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodoanilino]-2-oxoacetyl]amino]-1-N,1-N,3-N,3-N-tetrakis(2-hydroxyethyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCCN(C(=O)C=1C(=C(NC(C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(CCO)CCO)=O)I)C(N(CCO)CCO)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(N(CCO)CCO)=O)I)I)CCO UQGATZTVUZEBTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTGFQLGRMQVTN-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodo-N-methylanilino)-3-oxopropanoyl]-methylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound CN(C(=O)CC(=O)N(C)C1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I)C1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I VBTGFQLGRMQVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQWKSZZWPFNAD-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-6-oxohexanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C(=C(NC(CCCCC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)=O)C(=C(C=1I)C(=O)Cl)I)I RVQWKSZZWPFNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPZFJIZIJBCIZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[6-[3,5-bis[2,3-dihydroxypropyl(methyl)carbamoyl]-2,4,6-triiodoanilino]-6-oxohexanoyl]amino]-1-N,3-N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-1-N,3-N-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OC(CN(C(=O)C=1C(=C(NC(CCCCC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)=O)C(=C(C=1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO XDPZFJIZIJBCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZGHINQSIMICA-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I Chemical compound CC(C(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I JSZGHINQSIMICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOORQAYPGHVVSB-UHFFFAOYSA-N CC(C(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I)C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I Chemical compound CC(C(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I)C(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I)C(=O)N(C)CC(CO)O)I ZOORQAYPGHVVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJRMOPEXAYEMU-UHFFFAOYSA-N CC(CCC(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)CC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I Chemical compound CC(CCC(=O)NC1=C(C(=C(C(=C1I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)CC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I OFJRMOPEXAYEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRKKEQVQCRJMS-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)C=1C(=C(N(C(CCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(=O)Cl)I)I Chemical compound ClC(=O)C=1C(=C(N(C(CCC(=O)N(C2=C(C(=C(C(=C2I)C(=O)Cl)I)C(=O)Cl)I)C)=O)C)C(=C(C1I)C(=O)Cl)I)I WDRKKEQVQCRJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N Iocarmic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NC)=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NC)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLHUSFYMPUDOEL-WZTVWXICSA-N Iothalamate meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I VLHUSFYMPUDOEL-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 229910019440 Mg(OH) Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPAPIICHSGTGIZ-UHFFFAOYSA-N OC(CN(C(=O)C=1C(=C(NC(CC(CCC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO Chemical compound OC(CN(C(=O)C=1C(=C(NC(CC(CCC(=O)NC2=C(C(=C(C(=C2I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)C)=O)C(=C(C1I)C(N(C)CC(CO)O)=O)I)I)C)CO JPAPIICHSGTGIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N adipoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC(Cl)=O PWAXUOGZOSVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 239000003633 blood substitute Substances 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002016 colloidosmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4,5,8-tetracarboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1C(O)=O OLAPPGSPBNVTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
本発明は一般式：
［式中：R1は低級直鎖―又は有枝鎖モノ―又
はポリヒドロキシアルキル基を表わし、R2は水
素原子、低級アルキル基又はR1と同じものを表
わし、R3は水素原子又は低級アルキル基を表わ
し、Ｘは直接結合又は、炭素原子数６までのアル
キレン基、オキサアルキレン基、ジオキサアルキ
レン基又はトリオキサアルキレン基を表わし、こ
の際それぞれのオキサアルキレン基、ジオキサア
ルキレン基又はトリオキサアルキレン基の酸素原
子は相互に、かつアルキレン基の端部から少なく
ともメチレン基１個により分離されている］の薬
学的に優れている新規ジカルボン酸―ビス（３，
５―ジカルバモイル―２，４，６―トリヨードア
ニリド）を製造するための中間生成物としての一
般式： ［式中：R3及びＸは上記のものを表わす〕の
テトラカルボン酸テトラクロリド並びにその製法
に関する。 一般式のテトラカルボン酸テトラクロリドは
自体公知の方法で一般式： ［式中：R3は上記のものを表わす〕の２，
４，６―トリヨードイソフタル酸ジクロリドを一
般式： ClCO―Ｘ―COCl （） のジカルボン酸クロリドと反応させることにより
製造出来る。 一般式の新規化合物は公知の５―アミノ―な
いしは５―アルキルアミノ―２，４，６―トリヨ
ードイソフタル酸ジクロリドを式：Cl―CO―Ｘ
―CO―Cl〔式中：Ｘは上記のものを表わす〕の
脂肪族ジカルボン酸の二塩化物と縮合させること
により得られる。反応媒質としては有機溶剤例え
ば芳香族炭化水素例えばクロルベンゾール及びト
ルオール、しかし特に不活性極性溶剤例えばジメ
チルアセトアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等が適する。特に有
利な溶剤は例えばジメチルアセトアミド、ジオキ
サン及びテトラヒドロフランである。 同反応により生成した一般式の二量体テトラ
カルボン酸テトラクロリドは晶出するか又は真空
中で溶液を濃縮することにより単離される。 一般式の化合物は優れたレントゲン造影剤で
ある。 一般式中の基R1は直鎖―又は有枝鎖低級モ
ノ―又はポリヒドロキシアルキル基として２〜８
個、有利には２〜５個の炭素原子を含有する。直
鎖基の場合には有利には２〜４個の炭素原子から
構成され又有枝鎖基の場合には有利には３〜５個
の炭素原子から構成される。基R1中のヒドロキ
シ基は第一及び／又は第二ヒドロキシ基として存
在することが出来る。基R1は１〜５個、有利に
は１〜３個のヒドロキシ基を含有することが出来
るから、一般式の化合物は全部で４〜20個、有
利には４〜12個のヒドロキシ基を含有することが
出来る。基R1としては例えば以下のものが挙げ
られる：２―ヒドロキシエチル―，２―ヒドロキ
シプロピル―，３―ヒドロキシプロピル―，２―
ヒドロキシ―１―メチルプロピル―，３―ヒドロ
キシ―１―メチルプロピル―，１―（ヒドロキシ
メチル）―エチル―，２―ヒドロキシブチル―，
３―ヒドロキシブチル―，４―ヒドロキシブチル
―，２―ヒドロキシ―１―メチルブチル―，３―
ヒドロキシ―１―メチルブチル―，４―ヒドロキ
シ―１―メチルブチル―，３―ヒドロキシ―２―
メチルブチル―，４―ヒドロキシ―２―メチルブ
チル―，１，３―ジヒドロキシ―イソプロピル
―，３―ヒドロキシ―イソブチル―，２―ヒドロ
キシ―１，１―ジメチルエチル―，３―ヒドロキ
シ―１，１―ジメチルプロピル―，２，３―ジヒ
ドロキシプロピル―，２，３―ジヒドロキシブチ
ル―，２，４―ジヒドロキシブチル―，３，４―
ジヒドロキシブチル―，３―ヒドロキシ―２―
（ヒドロキシメチル）―プロピル―，２，３―ジ
ヒドロキシ―１―メチルプロピル―，２―ヒドロ
キシ―３―（ヒドロキシメチル）―ブチル―，
２，３，４―トリヒドロキシブチル―，２，４―
ジヒドロキシ―３―（ヒドロキシメチル）―ブチ
ル―，３―ヒドロキシ―２，２―ビス（ヒドロキ
シメチル）―プロピル―，４―ヒドロキシ―３，
３―ビス（ヒドロキシメチル）―ブチル―，４―
ヒドロキシ―２，２―ビス（ヒドロキシメチル）
―ブチル―，２―ヒドロキシ―１，１―ビス（ヒ
ドロキシメチル）―エチル基。 直鎖―又は有枝鎖基R1の特に有利なものは、
２〜３個の炭素原子を有し、１〜２個のヒドロキ
シ基により置換されているもので、例えば２―ヒ
ドロキシエチル、２―ヒドロキシプロピル，３―
ヒドロキシプロピル，１―（ヒドロキシメチル）
―エチル，２，３―ジヒドロキシプロピルであ
る。 一般式及び／又は一般式中のR2及びR3な
いしはＸの定義におけるアルキレン中の置換分が
低級アルキル基を表わす場合には、特に１〜４個
の炭素原子、有利には１〜２個の炭素原子を有す
る直鎖基、例えばブチル、プロピル、エチル及び
特にメチルが該当する。 アルキレン基、オキサアルキレン基、ジオキサ
アルキレン基又はトリオキサアルキレン基として
のＸは１〜６個の炭素原子を含有することが出来
る。 特に有利なものは１〜２個の酸素原子が介在し
ていることが出来る炭素原子数１〜４の直鎖アル
キレンである。 その例としては以下のものが挙げられる：―
CH2―，―（CH2）2―，―（CH2）4―，―CH2―
Ｏ―CH2―，―（CH2―CH2―Ｏ―CH2―CH2）
―，―（CH2―Ｏ―CH2）2―，―（CH2―Ｏ―
CH2）3―。 有枝鎖アルキレン基Ｘとしては以下のものが該
当する：―〔Ｃ（CH3）2〕―，―〔CH2―Ｃ
（CH3）2―CH2〕―，―〔CH2―CH（CH3）―CH
（CH3）―CH2〕―，―〔CH2―CH（CH3）―CH2〕
―等。 例えば尿路器官及び脈管をレントゲン診断する
ための造影剤として適応性の良好な２，４，６―
トリヨード安息香酸の塩が開発されている。しか
し同化合物は投与量が高い場合には、毒性が少な
いことが多いとはいえ、有機体に何らかの副作用
を与える。脈管系、尿路系、悩背髄腔及び他の系
を十分明白に撮影するためには高用量の造影剤又
は高濃度の溶液を使用する必要がある。従つて造
影剤及びその溶液の生理化学的性質が非常に重要
なものとなる。それというのも重要な薬物学的作
用例えば痛み、血圧降下、脈管傷害等がこれに帰
因するからである。 二量体ヘキサヨード化ジカルボン酸の開発によ
つて、単量体トリヨード化安息香酸に比べなかん
ずく一般的適応性を改善し又血管拡張を減少する
ことが出来た。しかし例えば二量体イオカルミン
酸（ジメグルミン塩としての）の滲透圧が幾分よ
り低いために尿中のその濃度が高まる。 西ドイツ国特許公開公報第2031724号から非イ
オン性レントゲン造影剤が公知である。しかしそ
こに記載されている化合物例えばメトリズアミド
（２―（３―アセトアミド―５―Ｎ―メチル―ア
セトアミド―２，４，６―トリヨードベンズアミ
ド）―２―デオキシド―グルコース）は下記の表
から認められる様に、本発明の化合物を中間体と
して製造されるジカルボン酸―ビス（３，５―ジ
カルバモイル―２，４，６―トリヨードアニリ
ド）の如き良好な所望の性質は有さない。 ところで意想外にも式の化合物はその溶液が
高濃度である場合ですら血液の滲透圧を越さない
ことが見出された。同新規化合物はその大きさの
ために拡散性がより小さいことですぐれている。
第１表に化合物Ｅ―Ｈを例に本発明の化合物の滲
透圧が数種の構造の重要な市販製品に比べて著し
く低いことが示されている。
はポリヒドロキシアルキル基を表わし、R2は水
素原子、低級アルキル基又はR1と同じものを表
わし、R3は水素原子又は低級アルキル基を表わ
し、Ｘは直接結合又は、炭素原子数６までのアル
キレン基、オキサアルキレン基、ジオキサアルキ
レン基又はトリオキサアルキレン基を表わし、こ
の際それぞれのオキサアルキレン基、ジオキサア
ルキレン基又はトリオキサアルキレン基の酸素原
子は相互に、かつアルキレン基の端部から少なく
ともメチレン基１個により分離されている］の薬
学的に優れている新規ジカルボン酸―ビス（３，
５―ジカルバモイル―２，４，６―トリヨードア
ニリド）を製造するための中間生成物としての一
般式： ［式中：R3及びＸは上記のものを表わす〕の
テトラカルボン酸テトラクロリド並びにその製法
に関する。 一般式のテトラカルボン酸テトラクロリドは
自体公知の方法で一般式： ［式中：R3は上記のものを表わす〕の２，
４，６―トリヨードイソフタル酸ジクロリドを一
般式： ClCO―Ｘ―COCl （） のジカルボン酸クロリドと反応させることにより
製造出来る。 一般式の新規化合物は公知の５―アミノ―な
いしは５―アルキルアミノ―２，４，６―トリヨ
ードイソフタル酸ジクロリドを式：Cl―CO―Ｘ
―CO―Cl〔式中：Ｘは上記のものを表わす〕の
脂肪族ジカルボン酸の二塩化物と縮合させること
により得られる。反応媒質としては有機溶剤例え
ば芳香族炭化水素例えばクロルベンゾール及びト
ルオール、しかし特に不活性極性溶剤例えばジメ
チルアセトアミド、Ｎ―メチルピロリドン、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等が適する。特に有
利な溶剤は例えばジメチルアセトアミド、ジオキ
サン及びテトラヒドロフランである。 同反応により生成した一般式の二量体テトラ
カルボン酸テトラクロリドは晶出するか又は真空
中で溶液を濃縮することにより単離される。 一般式の化合物は優れたレントゲン造影剤で
ある。 一般式中の基R1は直鎖―又は有枝鎖低級モ
ノ―又はポリヒドロキシアルキル基として２〜８
個、有利には２〜５個の炭素原子を含有する。直
鎖基の場合には有利には２〜４個の炭素原子から
構成され又有枝鎖基の場合には有利には３〜５個
の炭素原子から構成される。基R1中のヒドロキ
シ基は第一及び／又は第二ヒドロキシ基として存
在することが出来る。基R1は１〜５個、有利に
は１〜３個のヒドロキシ基を含有することが出来
るから、一般式の化合物は全部で４〜20個、有
利には４〜12個のヒドロキシ基を含有することが
出来る。基R1としては例えば以下のものが挙げ
られる：２―ヒドロキシエチル―，２―ヒドロキ
シプロピル―，３―ヒドロキシプロピル―，２―
ヒドロキシ―１―メチルプロピル―，３―ヒドロ
キシ―１―メチルプロピル―，１―（ヒドロキシ
メチル）―エチル―，２―ヒドロキシブチル―，
３―ヒドロキシブチル―，４―ヒドロキシブチル
―，２―ヒドロキシ―１―メチルブチル―，３―
ヒドロキシ―１―メチルブチル―，４―ヒドロキ
シ―１―メチルブチル―，３―ヒドロキシ―２―
メチルブチル―，４―ヒドロキシ―２―メチルブ
チル―，１，３―ジヒドロキシ―イソプロピル
―，３―ヒドロキシ―イソブチル―，２―ヒドロ
キシ―１，１―ジメチルエチル―，３―ヒドロキ
シ―１，１―ジメチルプロピル―，２，３―ジヒ
ドロキシプロピル―，２，３―ジヒドロキシブチ
ル―，２，４―ジヒドロキシブチル―，３，４―
ジヒドロキシブチル―，３―ヒドロキシ―２―
（ヒドロキシメチル）―プロピル―，２，３―ジ
ヒドロキシ―１―メチルプロピル―，２―ヒドロ
キシ―３―（ヒドロキシメチル）―ブチル―，
２，３，４―トリヒドロキシブチル―，２，４―
ジヒドロキシ―３―（ヒドロキシメチル）―ブチ
ル―，３―ヒドロキシ―２，２―ビス（ヒドロキ
シメチル）―プロピル―，４―ヒドロキシ―３，
３―ビス（ヒドロキシメチル）―ブチル―，４―
ヒドロキシ―２，２―ビス（ヒドロキシメチル）
―ブチル―，２―ヒドロキシ―１，１―ビス（ヒ
ドロキシメチル）―エチル基。 直鎖―又は有枝鎖基R1の特に有利なものは、
２〜３個の炭素原子を有し、１〜２個のヒドロキ
シ基により置換されているもので、例えば２―ヒ
ドロキシエチル、２―ヒドロキシプロピル，３―
ヒドロキシプロピル，１―（ヒドロキシメチル）
―エチル，２，３―ジヒドロキシプロピルであ
る。 一般式及び／又は一般式中のR2及びR3な
いしはＸの定義におけるアルキレン中の置換分が
低級アルキル基を表わす場合には、特に１〜４個
の炭素原子、有利には１〜２個の炭素原子を有す
る直鎖基、例えばブチル、プロピル、エチル及び
特にメチルが該当する。 アルキレン基、オキサアルキレン基、ジオキサ
アルキレン基又はトリオキサアルキレン基として
のＸは１〜６個の炭素原子を含有することが出来
る。 特に有利なものは１〜２個の酸素原子が介在し
ていることが出来る炭素原子数１〜４の直鎖アル
キレンである。 その例としては以下のものが挙げられる：―
CH2―，―（CH2）2―，―（CH2）4―，―CH2―
Ｏ―CH2―，―（CH2―CH2―Ｏ―CH2―CH2）
―，―（CH2―Ｏ―CH2）2―，―（CH2―Ｏ―
CH2）3―。 有枝鎖アルキレン基Ｘとしては以下のものが該
当する：―〔Ｃ（CH3）2〕―，―〔CH2―Ｃ
（CH3）2―CH2〕―，―〔CH2―CH（CH3）―CH
（CH3）―CH2〕―，―〔CH2―CH（CH3）―CH2〕
―等。 例えば尿路器官及び脈管をレントゲン診断する
ための造影剤として適応性の良好な２，４，６―
トリヨード安息香酸の塩が開発されている。しか
し同化合物は投与量が高い場合には、毒性が少な
いことが多いとはいえ、有機体に何らかの副作用
を与える。脈管系、尿路系、悩背髄腔及び他の系
を十分明白に撮影するためには高用量の造影剤又
は高濃度の溶液を使用する必要がある。従つて造
影剤及びその溶液の生理化学的性質が非常に重要
なものとなる。それというのも重要な薬物学的作
用例えば痛み、血圧降下、脈管傷害等がこれに帰
因するからである。 二量体ヘキサヨード化ジカルボン酸の開発によ
つて、単量体トリヨード化安息香酸に比べなかん
ずく一般的適応性を改善し又血管拡張を減少する
ことが出来た。しかし例えば二量体イオカルミン
酸（ジメグルミン塩としての）の滲透圧が幾分よ
り低いために尿中のその濃度が高まる。 西ドイツ国特許公開公報第2031724号から非イ
オン性レントゲン造影剤が公知である。しかしそ
こに記載されている化合物例えばメトリズアミド
（２―（３―アセトアミド―５―Ｎ―メチル―ア
セトアミド―２，４，６―トリヨードベンズアミ
ド）―２―デオキシド―グルコース）は下記の表
から認められる様に、本発明の化合物を中間体と
して製造されるジカルボン酸―ビス（３，５―ジ
カルバモイル―２，４，６―トリヨードアニリ
ド）の如き良好な所望の性質は有さない。 ところで意想外にも式の化合物はその溶液が
高濃度である場合ですら血液の滲透圧を越さない
ことが見出された。同新規化合物はその大きさの
ために拡散性がより小さいことですぐれている。
第１表に化合物Ｅ―Ｈを例に本発明の化合物の滲
透圧が数種の構造の重要な市販製品に比べて著し
く低いことが示されている。
【表】
上記の表から示される様に、一般式の化合物
は造影物質としてレントゲン造影剤の製造ないし
は同造影剤への使用のために極めて適当である。
この化合物はレントゲン造影剤が要求するあらゆ
る性質を有する。多くのものは、非イオン性であ
るが、非常に良く水に溶ける。この新規化合物は
適応性の極めてすぐれたレントゲン造影剤で、血
管撮影、尿路撮影、背髄撮影、リンパ撮影用に、
又種々の体腔の撮影用及び他のＸ線診断用に適す
る。 その味覚は弱く一般的なものであるために同化
合物のいくつかは、水溶性でないものでも、経口
適用用及び肺臓への導入用に極めてよく適する。
公知の常用の造影剤が有する苦く、不快感を喚起
する様な味覚は、特に胃撮影及び気管支撮影用に
おける、重大な欠点と見なされている。 その上該化合物はなかんずく毒性が僅少である
ことですぐれている。下記の第表に化合物Ｅ，
Ｆ，Ｇ，Ｉを例にとり公知の市販製品、メグルミ
ン―アミドトリゾアート、メグルミン―イオタラ
マート、メグルミン―イオカルマートないしはメ
トリズアミドと比較してこれが立証されている。
は造影物質としてレントゲン造影剤の製造ないし
は同造影剤への使用のために極めて適当である。
この化合物はレントゲン造影剤が要求するあらゆ
る性質を有する。多くのものは、非イオン性であ
るが、非常に良く水に溶ける。この新規化合物は
適応性の極めてすぐれたレントゲン造影剤で、血
管撮影、尿路撮影、背髄撮影、リンパ撮影用に、
又種々の体腔の撮影用及び他のＸ線診断用に適す
る。 その味覚は弱く一般的なものであるために同化
合物のいくつかは、水溶性でないものでも、経口
適用用及び肺臓への導入用に極めてよく適する。
公知の常用の造影剤が有する苦く、不快感を喚起
する様な味覚は、特に胃撮影及び気管支撮影用に
おける、重大な欠点と見なされている。 その上該化合物はなかんずく毒性が僅少である
ことですぐれている。下記の第表に化合物Ｅ，
Ｆ，Ｇ，Ｉを例にとり公知の市販製品、メグルミ
ン―アミドトリゾアート、メグルミン―イオタラ
マート、メグルミン―イオカルマートないしはメ
トリズアミドと比較してこれが立証されている。
【表】
１ 静脈内注射の適応性
テストした造影剤は―イオン性であるものは
メグルミン塩として―300mg沃素／ml濃度の溶
液として体重20〜22ｇの二十日ねずみ６〜10匹
のそれぞれに10ｇ沃素／Kgの投与量、0.8ml／
分の注入速度で静脈内注射した。イオン性造影
剤の注射により被試験動物全部が死亡し、メト
リズアミドの注射によつては一匹が死亡したこ
とが判明した。化合物Ｅの投与の場合には被試
験ねずみ全部が生き残つた。 ２ 蛋白結合 人プラズマの蛋白への造影剤の結合をプラズ
マ中の最終濃度1.2mg沃素／mlにおいて限外濾
過法を用いて測定した。非イオン性二量体Ｅは
1.4±2.4％という非常な小程度結合するに過ぎ
なかつた。これに対して対照化合物は例外なく
より高い蛋白親和性を示した。 蛋白への結合は血管撮影、尿路撮影及び背髄
撮影用の造影剤にとつては望ましからざること
である。二量体Ｅにおいて測定された様な僅少
程度の蛋白結合はペーター クネーフエル
（Peter Knoefel）（バインデイング オブ イ
オデイネイテイド ラデイオコントラストエイ
ジエンツ トウ ザ プラズマ プロテインズ
（Binding of iodinated radiocontrast agents
to the plasma proteins）、インターナシヨナ
ル エンサイクロペデイア オブ フアーマコ
ラジー アンド テラポイテイツクス、ラデイ
オコントラスト エイジエンツ（lnternational
Encyclopedia of Pharmacology and
Therapeutics，Radiocontrast Agents），1971
年第１巻、ペルガモン プレス（Pergamon
Press））によれば良好な適応性を示すものと
して評価されるものである。 ３ 赤血球への影響 300mg沃素／mlの濃度を有する造影剤溶液を
含ヘパリン血液と１：６の割合で混合した。造
影剤の最終濃度は43mg沃素／mlであつた。評価
基準としては天然の赤血球形が胞状から球状赤
血球に移行するその変化を使用した。傷われな
い赤血球に対する評価値は“０”で、最高の損
傷度に対するそれは“５”とした。該非イオン
性二量体Ｅの赤血球への障害は他の公知化合物
とは格段の差異をもつて最小であつた。この事
実は次の２観点から重要である： ａ 速やかに又高投与量で静脈内に投与される
造影剤にとつては、血液成分への影響が出来
るだけ少ないことが要求される。 ｂ 前記造影剤の赤血球に及ぼす不利な影響が
極めて僅少であることから同剤の膜損傷作用
も一般に僅少であると推論出来る。 第表から一般式の化合物が、特に蛋白結合
及び赤血球への影響に関して、公知化合物Ａ―Ｄ
よりも明白に優れていることが認められる。 L.ヴアルツエリ（Valzelli）（ア シンプル メ
ソード トウ インジエクト ドラツグス イン
トラセレブラリー（Ａ simple method to
inject drugs intracerebrally），メデイカル エ
キスペリメント（Med.exp.）1964年第巻23〜
26頁）による別のテストにおいては沃素濃度50
mg／mlの化合物Ａ―Ｅの造影剤溶液を0.4ml／Kg
の投与量で10匹の家ねずみ（90〜110ｇ）のそれ
ぞれに悩内注入した。毒性作用として重症の姿勢
異常、捻転痙攣症、明白な末期症状及び死亡が記
録された。本発明による新規化合物Ｅはいずれの
被試験動物に対してもこの種の作用を惹起させ
ず、従つて良好な神経的適応性を有する物質のグ
ループに属する。 一般式の化合物は自体公知の方法で本発明の
化合物である一般式： ［式中：R3及びＸは上記のものを表わす〕の
テトラカルボン酸テトラクロリドをアミン
メグルミン塩として―300mg沃素／ml濃度の溶
液として体重20〜22ｇの二十日ねずみ６〜10匹
のそれぞれに10ｇ沃素／Kgの投与量、0.8ml／
分の注入速度で静脈内注射した。イオン性造影
剤の注射により被試験動物全部が死亡し、メト
リズアミドの注射によつては一匹が死亡したこ
とが判明した。化合物Ｅの投与の場合には被試
験ねずみ全部が生き残つた。 ２ 蛋白結合 人プラズマの蛋白への造影剤の結合をプラズ
マ中の最終濃度1.2mg沃素／mlにおいて限外濾
過法を用いて測定した。非イオン性二量体Ｅは
1.4±2.4％という非常な小程度結合するに過ぎ
なかつた。これに対して対照化合物は例外なく
より高い蛋白親和性を示した。 蛋白への結合は血管撮影、尿路撮影及び背髄
撮影用の造影剤にとつては望ましからざること
である。二量体Ｅにおいて測定された様な僅少
程度の蛋白結合はペーター クネーフエル
（Peter Knoefel）（バインデイング オブ イ
オデイネイテイド ラデイオコントラストエイ
ジエンツ トウ ザ プラズマ プロテインズ
（Binding of iodinated radiocontrast agents
to the plasma proteins）、インターナシヨナ
ル エンサイクロペデイア オブ フアーマコ
ラジー アンド テラポイテイツクス、ラデイ
オコントラスト エイジエンツ（lnternational
Encyclopedia of Pharmacology and
Therapeutics，Radiocontrast Agents），1971
年第１巻、ペルガモン プレス（Pergamon
Press））によれば良好な適応性を示すものと
して評価されるものである。 ３ 赤血球への影響 300mg沃素／mlの濃度を有する造影剤溶液を
含ヘパリン血液と１：６の割合で混合した。造
影剤の最終濃度は43mg沃素／mlであつた。評価
基準としては天然の赤血球形が胞状から球状赤
血球に移行するその変化を使用した。傷われな
い赤血球に対する評価値は“０”で、最高の損
傷度に対するそれは“５”とした。該非イオン
性二量体Ｅの赤血球への障害は他の公知化合物
とは格段の差異をもつて最小であつた。この事
実は次の２観点から重要である： ａ 速やかに又高投与量で静脈内に投与される
造影剤にとつては、血液成分への影響が出来
るだけ少ないことが要求される。 ｂ 前記造影剤の赤血球に及ぼす不利な影響が
極めて僅少であることから同剤の膜損傷作用
も一般に僅少であると推論出来る。 第表から一般式の化合物が、特に蛋白結合
及び赤血球への影響に関して、公知化合物Ａ―Ｄ
よりも明白に優れていることが認められる。 L.ヴアルツエリ（Valzelli）（ア シンプル メ
ソード トウ インジエクト ドラツグス イン
トラセレブラリー（Ａ simple method to
inject drugs intracerebrally），メデイカル エ
キスペリメント（Med.exp.）1964年第巻23〜
26頁）による別のテストにおいては沃素濃度50
mg／mlの化合物Ａ―Ｅの造影剤溶液を0.4ml／Kg
の投与量で10匹の家ねずみ（90〜110ｇ）のそれ
ぞれに悩内注入した。毒性作用として重症の姿勢
異常、捻転痙攣症、明白な末期症状及び死亡が記
録された。本発明による新規化合物Ｅはいずれの
被試験動物に対してもこの種の作用を惹起させ
ず、従つて良好な神経的適応性を有する物質のグ
ループに属する。 一般式の化合物は自体公知の方法で本発明の
化合物である一般式： ［式中：R3及びＸは上記のものを表わす〕の
テトラカルボン酸テトラクロリドをアミン
【式】〔式中：R1及びR2は上記のものを表
わす〕と反応させることにより製造することが出
来る。 上記アミド化反応は有利に極性溶剤中で０〜
100℃、特に15〜75℃、有利には室温において行
われる。溶剤としては水、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、塩化メチレン、トリクロルエチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド等及びその混合物が該当する。有利な溶剤は例
えば水、ジオキサン、DMF、THF、DMA及びそ
の混合物である。アミンは有利に過剰量で使用さ
れる。生成した塩化水素は相当するモル過剰量に
よりアミンと結合する。最も有利な方法において
は反応の際に生成した塩化水素を第三アミン例え
ばトリエチルアミン、トリブチルアミン又はピリ
ジン、又はアルカリ金属水酸化物又は―炭酸塩又
はアルカリ土類金属水酸化物又は―炭酸塩例えば
KOH，NaOH，Na2CO3，Mg（OH）2で中和す
る。 遊離塩化水素の中和の際に形成された無機塩の
除去は西ドイツ国特許公開公報第2031724号に記
述されているフエノール抽出法により行うことが
出来る。生成した塩基塩酸塩は製造有機化学で常
用されるイオン交換カラムを用いて反応混合物か
ら除去することが出来る。 式の化合物をベースにした新規レントゲン造
影剤の製造は、同造影物質を薬剤製造に常用の添
加物と一緒に静脈内適用に適当な形にすることを
特徴とする。一般式の化合物の滲透圧が低いこ
とによりはじめて、血清中に天然に存在する物質
例えば特にNa+，K+，Ca++，Mg++，CO3 2-，
PO4 3-，SO4 2-，Cl-，グルコース、アミノ酸並び
に薬剤製造に使用される物質メグルミンEDTA又
はコロイド滲透圧適合用の物質、例えば血液代用
液体中に使用される物質（例えばテキストラン、
ポリ―Ｎ―ビニルピロリドン）を、器管に付加的
な滲透圧的負荷をかけることなく、添加すること
が可能になる。 一般式の化合物を含有するレントゲン造影剤
の水性媒質中の濃度は全く各レントゲン診断法に
応じて定められる。同化合物の有利な濃度及び用
量はI30〜450mg／mlの濃度範囲及び３〜250mlの
用量範囲の間である。I250〜400mg／mlの濃度が
特に有利である。 以下の実施例は本発明を詳述するものである。 例 １ ａ ジオキサン412ml中の５―アミノ―トリヨー
ドイソフタル酸ジクロリド103ｇの溶液を内部
温度80〜90℃の油浴中で蓚酸ジクロリド10.3ml
と撹拌しながら10分間以内に滴加混合する。加
熱下での２時間の撹拌後に新規化合物が晶出す
る。これは接種により促進することが出来る。
室温において一晩撹拌した後で沈殿物を吸引濾
過し、断湿下に乾燥する。粗蓚酸―ジ（３，５
―ジ―クロルカルボニル―２，４，６―トリヨ
ードアニリド）の収量は88.5ｇで理論値に対し
て73.6％に相当する。この中にはジオキサンが
10重量％含有されている。 融点：320℃まで分解なし。 ｂ （参考例）ジオキサン1.77中の上記のテト
ラ酸テトラクロリド88.5ｇの溶液を室温におい
て良く撹拌しながらＮ―メチルアミノ―２，３
―プロパンジオール90ｇ及び水177mlと混合
し、室温において48時間撹拌する。引続いて同
乳濁液を乾燥する。油状残渣を各900mlのイソ
プロパノールと共に３回撹拌し、吸引濾過し、
乾燥する。引続いてこれを水１中に溶かし、
陽イオン交換体を備えたカラムに導く。最初の
留分から油状物102ｇを単離し、これを水１
中に溶かし、陰イオン交換体上に導く。ここか
らの最初の留分を木炭で処理し、濃縮すること
により蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２，３―ジ
ヒドロキシプロピル―Ｎ―メチル―カルバモイ
ル）―２，４，６―トリヨードアニリド〕を56
ｇ―理論値に対して58％―得る。 融点：307〜312℃（分解） 分析：計算値 I50.1％ N5.5％ 測定値 I50.2％ N5.7％ 水溶解度：＞60ｇ／100ml溶液、室温におい
て 例２ （参考例） 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２―ヒドロキシエ
チル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨー
ドアニリド〕 ジオキサン400ml中の（例1aにより製造され
た）ジオキサン10％を含有する粗蓚酸―ジ―
（３，５―ジクロルカルボニル―２，４，６―ト
リヨードアニリド）28ｇの懸濁液を撹拌しながら
水50ml中のエタノールアミン6.1ｇの溶液及び同
時に水50mlの重炭酸カリウム10ｇの溶液と滴加混
合する。同懸濁液を一晩撹拌した後で真空中で濃
縮乾燥し、得られた油状物をエタノール100mlと
一緒に加熱下で磨砕する。冷却により生成物が結
晶化する。これを水130mlと共に十分撹拌し、吸
引濾過し、乾燥する。 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２―ヒドロキシエ
チル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨード
アニリド〕の収量20.4ｇ＝理論値に対して76％ 分析：計算値 I56.66％ N6.25％ 測定値 I56.40％ N6.41％ 320℃まで分解なし。 例３ （参考例） 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２―ヒドロキシエ
チル―Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，４，
６―トリヨードアニリド〕 ジオキサン160ml中の蓚酸―ジ―（３，５―ジ
クロルカルボニル―２，４，６―トリヨードアニ
リド）12.45ｇの（ジオキサンなしに計算）の溶
液をＮ―メチルエタノールアミン10ｇと混合す
る。一晩撹拌した後でジオキサンを傾斜除去し、
油脂状残渣を水140mlと混合し、塩酸でPH１に調
整する。一晩撹拌した後で沈殿物を吸引濾過す
る。 上記化合物の収量：7.4ｇ＝理論値に対して
52.9％ 290℃以上で分解。 例４ （参考例） 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（Ｎ，Ｎ―ビス（２
―ヒドロキシエチル）―カルバモイル）―２，
４，６―トリヨードアニリド〕 例３と同様の方法で蓚酸―ジ―（３，５―ジ―
クロルカルボニル―２，４，６―トリヨードアニ
リド）10mmモルとジエタノールアミン120mmモル
とから製造し、処理も例３と同様に行う。 例５ （参考例） 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２―ヒドロキシエ
チル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨー
ドアニリド〕 ジメチルホルムアミド125ml中の蓚酸―ジ―
（３，５―ジクロルカルボニル―２，４，６―ト
リヨードアニリド）24.9ｇ（ジオキサンなしに計
算）の懸濁液をエタノールアミン15ｇと混合す
る。55℃への自発熱を伴つて溶液が生成する。数
時間撹拌した後で溶剤を真空中で蒸留除去し、油
状残渣を水250mlと混合し、塩酸でPH１に酸性化
する。沈殿物を吸引濾過し、水と一緒に十分撹拌
する。 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２―ヒドロキシエ
チル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨード
アニリド〕の収量：26.4ｇ＝理論値に対して98.2
％。320℃まで分解なし。 例６ （参考例） 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（３―ヒドロキシプ
ロピル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨ
ードアニリド〕 蓚酸―ジ（３，５―ジ―クロルカルボニル―
２，４，６―トリヨードアニリド）10ミリモルと
３―アミノ―１―プロパノール120ミリモルとか
ら例５と同様にして製造する。 例７ （参考例） 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２―ヒドロキシプ
ロピル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨ
ードアニリド〕 蓚酸―ジ―（３，５―ジ―クロルカルボニル―
２，４，６―トリヨードアニリド）10ミリモルと
１―アミノ―２―プロパノール120ミリモルとか
ら例５と同様にして製造する。 例 ８ ａ ジオキサン110ml中の５―メチルアミノ―
２，４，６―トリヨードイソフタル酸―ジクロ
リド110ｇの溶液を撹拌しながら２―オキサグ
ルタル酸ジクロリド18.5ｇと80℃において滴加
混合する。引続いて生成物を5.5時間還流下で
煮沸し、その際沈殿物が生成する。これを20時
間の撹拌後に吸引濾過する。 オキサグルタル酸―ビス（３，５―ビス―ク
ロルカルボニル―２，４，６―トリヨード―Ｎ
―メチル―アニリド）を60.5ｇの収量―理論値
に対して51％―で得る。 約300℃において分解、 ジオキサン含量＜0.5％ 分析：計算値 Cl10.76％ I57.79％ 測定値 Cl11.3％ I57.7％ ｂ （参考例）テトラヒドロフラン317ml中の上
記のテトラカルボン酸テトラクロリド39.7ｇの
溶液にテトラヒドロフラン60mlのＮ―メチルア
ミノプロパンジオール―（２，３）31.5ｇの溶
液を強力な撹拌下に滴加する。その際油脂状沈
殿物が生成し、一晩撹拌した後でテトラヒドロ
フランを傾斜除去する。同沈殿物を水400ml中
に溶かし、陽イオン交換体（例えばIR120）
500ｇをみたしたカラムに導く。溶出液を400ml
に濃縮し、陰イオン交換体（例えばIRA410）
500ｇ上に導く。一縮に合せた溶出液を濃縮
し、木炭で処理し、乾燥する。 オキサグルタル酸―ビス〔３，５―ビス
（２，３―ジヒドロキシプロピル―Ｎ―メチル
―カルバモイル）―２，４，６―トリヨード―
Ｎ―メチル―アニリド〕を37.7ｇの収量―理論
値に対して78％―で得る。 222℃以上で分解 分析：計算値 I47.82％ 測定値 I47.5％ 水溶解度：60ｇ以上／100ml溶液 例 ９ ａ ジオキサン45ml中の５―メチルアミノ―２，
４，６―トリヨード―イソフタル酸―ジクロリ
ド30.5ｇの溶液を還流下で塩化マロニル4.2ｇ
と徐々に混合し、更に３時間加熱する。冷却後
沈殿物を吸引濾過する。 マロン酸―ビス（３，５―ビス―クロルカル
ボニル―２，４，６―トリヨード―Ｎ―メチル
―アニリド）を25.8ｇの収量―理論値に対して
80％―で得る。 ジオキサン含量0.8％ 融点：300℃以上 ｂ （参考例）テトラヒドロフラン260ml中の上
記のテトラカルボン酸テトラクロリド20ｇの懸
濁液をテトラヒドロフラン40ml中のＮ―メチル
アミノプロパンジオール16.3ｇの溶液と共に24
時間撹拌する。引続いて得られた油脂状粗成物
を例8b）におけると同様にイオン交換体で処
理して精製単離する。 マロン酸―ビス〔３，５―ビス（２，３―ジ
ヒドロキシプロピル―Ｎ―メチル―カルバモイ
ル）―２，４，６―トリヨード―Ｎ―メチル―
アニリド〕の収量：22ｇ＝理論値に対して91
％、融点：233〜250℃ 水溶解度：60ｇ以上／150ml溶液。 例 10 ａ ジオキサン320ml中の５―アミノ―トリヨー
ドイソフタル酸ジクロリド221ｇの溶液中に還
流下でアジピン酸ジクロリド41ｇを滴加する。
３時間加熱し、次いで一晩冷却させた後で沈殿
物を吸引濾過する。 ジオキサン６％を含有するアジピン酸―ビス
（３，５―ビス―クロルカルボニル―２，４，
６―トリヨードアニリド）を169ｇの収量―理
論値に対して67％―で得る。 292℃以上で分解。 ｂ （参考例）テトラヒドロフラン100ml中の上
記のテトラカルボン酸クロリド133ｇの溶液を
例8b）と同様に、テトラヒドロフラン300ml中
のＮ―メチルアミノプロパンジオール101ｇの
溶液と混合し、一晩撹拌した後で油脂状粗生成
物を水に溶かし、イオン交換カラム上でクロマ
トグラフイー処理することにより精製する。ア
ジピン酸―ビス〔３，５―ビス（２，３―ジヒ
ドロキシプロピル―Ｎ―メチル―カルバモイ
ル）―２，４，６―トリヨードアニリド〕を
98.2ｇの収量―理論に対して64％―で得る。融
点：233〜244℃ 水溶解度：13％ 同化合物は過飽和溶液を生じる。 例11 （参考例） アジピン酸―ビス〔３，５―ビス（１，３―ジ
ヒドロキシ―イソプロピルカルバモイル）―
２，４，６―トリヨードアニリド〕 テトラヒドロフラン260ml中のアジピン酸―ビ
ス（３，５―ビス―クロルカルボニル―２，４，
６―トリヨードアニリド）27.6ｇ―と１，３―ジ
ヒドロキシ―イソプロピルアミン18ｇとの混合物
を48時間強力に撹拌する。引続いて沈殿物を吸引
濾過し、水と一緒に撹拌する。アジピン酸―ビス
〔３，５―ビス（１，３―ジヒドロキシ―イソプ
ロピルカルバモイル）―２，４，６―トリヨード
アニリド〕を21.3ｇの収量―理論値に対して70％
―で得る。 300℃以上で分解 水溶解度：0.1％以下 例 12 ａ ジオキサン119ml中の５―アミノ―トリヨー
ドイソフタル酸ジクロリド119ｇの溶液中に還
流下でジオキサコルク酸ジクロリド25.8ｇを滴
加する。６時間加熱し、次いで一晩冷却させた
後で沈殿物を吸引濾過する。ジオキサン6.8％
を含有する３，６―ジオキサコルク酸―ビス
（３，５―ビス―クロルカルボニル―２，４，
６―トリヨードアニリド）を75ｇの収量―理論
値に対して52％―で得る。 260〜262℃で分解 ｂ （参考例）ジメチルアセトアミド375ml中の
上記のテトラカルボン酸クロリド71ｇとトリブ
チルアミン35ｇとの溶液を50℃に加熱し、ジメ
チルアセトアミド200ml中のＮ―メチルアミノ
プロパンジオール26ｇの溶液と滴加混合する。
更に４時間撹拌し、一晩冷却させた後で溶剤を
真空中で蒸留除去し、残渣を塩化メチレンと共
に撹拌する。塩化メチレン中に不溶の生成物を
水750ml中に溶かし、例8b）と同様にしてイオ
ン交換カラムで精製する。 ３，６―ジオキサコルク酸―ビス〔３，５―
ビス（２，３―ジヒドロキシプロピル―Ｎ―メ
チル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨー
ドアニリド〕を45ｇの収量―理論値に対して56
％―で得る。 融点：214〜220℃（分解） 例13 （参考例） 例８の化合物を使用しての血液―等滲透圧溶液
の製造 オキサグルタル酸―ビス〔３，５―ビス（２，３
―ジヒドロキシプロピル―Ｎ―メチル―カルバモ
イル）―２，４，６―トリヨード―Ｎ―メチル―
アニリド〕 62.74ｇ NaCl 0.24ｇ Ca，Na2―エデタート 0.01ｇ PH７に調整するための１規定NaOH 複蒸留水 全体を150mlにする量 同溶液を瓶又はアンプルに充填し、殺菌する。 沃素含量：300mg／ml 滲透圧：37℃において290mosn.（7.5気圧に相
当） 例14 （参考例） 陽イオン含量が人間の血清中のそれに適合する
血液―等滲透圧溶液の製造 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２，３―ジヒドロキ
シプロピル―Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，
４，６―トリヨードアニリド〕 59.890ｇ CaCl2・2H2O 0.022ｇ KCl 0.032ｇ MgCl2・6H2O 0.017ｇ NaHC03 0.050ｇ NaCl 0.170ｇ Na2―エデタート 0.010ｇ PH７に調整するための１規定のNaOH 同溶液を無菌充填するか又は充填後に殺菌す
る。 沃素含量：300mg／ml 滲透圧：37℃において290mosn.（7.5気圧に相
当） 例 15 ａ ジオキサン50ml中の５―メチルアミノ―２，
４，６―トリヨード―イソフタル酸―ジクロリ
ド30.5ｇの溶液を還流下にゆつくりとコハク酸
ジクロリド4.65ｇと混合し、更に３時間加熱す
る。冷却後、沈殿を濾別する。 収量：コハク酸―ビス―〔３，５―ビス―
（クロルカルボニル）―２，４，６―トリヨー
ド―Ｎ―メチル―アニリド〕25.7ｇ（理論値の
78％）。ジオキサン含量１％。融点：300℃を上
回る。 ｂ （参考例）例8bと同様にしてテトラヒドロ
フラン200ml中の前記テトラカルボン酸テトラ
クロリド21.8ｇの懸濁液とテトラヒドロフラン
50ml中に溶かしたＮ―メチルアミノプロパンジ
オール―（２，３）17.5ｇとを反応させ、カチ
オン交換体及びアニオン交換体上に担持させ
た。 収量：融点241〜246℃のコハク酸―ビス―
〔３，５―ビス―（２，３―ジヒドロキシプロ
ピル―Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，４，
６―トリヨード―Ｎ―メチルアニリド〕20.7ｇ
（理論値の78.6％） 例 16 ａ ジオキサン30ml中の５―アミノ―２，４，６
―トリヨード―イソフタル酸ジクロリド29.8ｇ
の溶液を還流下にゆつくりとメチルマロン酸ジ
クロリド4.6ｇと混合し、更に４時間加熱す
る。冷却後、沈殿を吸引濾過する。 収量：メチルマロン酸―ビス―〔３，５―ビ
ス―（クロルカルボニル）―２，４，６―トリ
ヨード―アニリド〕13.8ｇ（理論値の40％）。
ジオキサン含量：7.8％。融点：278〜280℃。 ｂ （参考例）例12bと同様にして、ジメチルア
セトアミド76ml及びトリブチルアミン22.8ml中
の前記テトラカルボン酸テトラクロリド24.4ｇ
とＮ―メチルアミノプロパン―ジオール―
（２，３）10.1ｇとを反応させ、後処理する。 収量：メチルマロン酸―ビス―〔３，５―ビ
ス―（２，３―ジヒドロキシ―プロピル―Ｎ―
メチル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨ
ード―アニリド〕14.8ｇ（理論値の50％）。融
点：269〜271℃（分解）。 例 17 ａ ジオキサン30ml中の５―アミノ―２，４，６
―トリヨード―イソフタル酸ジクロリド29.8ｇ
の溶液を還流下にゆつくりとDL―３―メチル
アジピン酸ジクロリド5.9ｇと混合し、更に４
時間加熱する。冷却後、沈殿を濾別する。 収量：３―メチル―アジピン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（クロルカルボニル）―２，
４，６―トリヨード―アニリド〕21.9ｇ（理論
値の63％）。ジオキサン含量：5.1％。融点：
274℃以上（分解）。 ｂ （参考例）例12bと同様にして、ジメチルア
セトアミド61ml及びトリブチルアミン18.1ml中
の前記テトラカルボン酸テトラクロリド20ｇを
Ｎ―メチルアミノ―プロパンジオール―（２，
３）８ｇと反応させ、後処理する。 収量：３―メチル―アジピン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（２，３―ジヒドロキシプロ
ピル―Ｎ―メチルカルバモイル）―２，４，６
―トリヨード―アニリド〕15.6ｇ（理論値の
64.5％）。融点：241〜265℃。 例 18 ３，６，９―トリオキサウンデカンジ酸―ビス
―〔３，５―ビス―（１，１―ビス―（ヒドロ
キシメチル）―メチルカルバモイル）―２，
４，６―トリヨード―アニリド〕 ジメチルアセトアミド30ml中の５―アミノ―
２，４，６―トリヨード―イソフタル酸ジクロリ
ド29.8ｇの溶液に＋60℃で３，６，９―トリオキ
サウンデカンジ酸―ジクロリド7.8ｇを混合し、
60℃で５時間撹拌する。ジメチルアセトアミド94
mlで希釈した後、＋50℃でジメチルアセトアミド
75ml中の２―アミノ―プロパンジオール―（１，
３）23.4ｇの溶液を滴加混合する。トリブチルア
ミン38ｇを添加し、＋50℃で４時間撹拌する。濃
塩酸20mlを添加した後、この溶液を塩化メチレン
と撹拌する。塩化メチレン中に不溶性の生成物を
水300ml中に溶かし、例8bと同様にしてイオン交
換カラムを介して精製する。 収量：融点180〜188℃の３，６，９―トリオキ
サウンデカンジ酸―ビス―〔３，５―ビス―
（１，１―ビス―（ヒドロキシメチル）―メチル
カルバモイル）―２，４，６―トリヨード―アニ
リド〕13.3ｇ（理論値の33.3％） 例19 （参考例） アジピン酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，
３，４，５，６―ペンタヒドロキシヘキシル―
Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，４，６―ト
リヨード―アニリド〕 ジメチルアセトアミド250ml中のＮ―メチルグ
ルカミン98ｇの50℃に加熱した懸濁液中にジメチ
ルアセトアミド180ml中のアジピン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（クロルカルボニル）―２，
４，６―トリヨード―アニリド〕65.1ｇの懸濁液
を滴下する。この配合物を50℃で４時間撹拌し、
この際溶液が留去され、沈殿が生じ、室温で一晩
撹拌した。引き続き、濃塩酸11mlで酸性とする。
折出したＮ―メチルグルカミン―塩酸塩を濾別
し、ジメチルアセトアミドで後洗浄し、捨てる。
この濾液を一緒にして５mmHgの真空で濃縮す
る。残分を水650ml中に溶かし、例１と同様にし
てカチオン及びアニオン交換体に通す。溶離液を
濃縮する際に残分が生じ、これを室温でエタノー
ル650mlと共に５時間撹拌する。 融点192〜201℃のアジピン酸―ビス―〔３，５
―ビス―（２，３，４，５，６―ペンタヒドロキ
シヘキシル―Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，
４，６―トリヨード―アニリド〕の収量は65ｇ
（理論値の75.3％）であつた。
来る。 上記アミド化反応は有利に極性溶剤中で０〜
100℃、特に15〜75℃、有利には室温において行
われる。溶剤としては水、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、塩化メチレン、トリクロルエチレ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド等及びその混合物が該当する。有利な溶剤は例
えば水、ジオキサン、DMF、THF、DMA及びそ
の混合物である。アミンは有利に過剰量で使用さ
れる。生成した塩化水素は相当するモル過剰量に
よりアミンと結合する。最も有利な方法において
は反応の際に生成した塩化水素を第三アミン例え
ばトリエチルアミン、トリブチルアミン又はピリ
ジン、又はアルカリ金属水酸化物又は―炭酸塩又
はアルカリ土類金属水酸化物又は―炭酸塩例えば
KOH，NaOH，Na2CO3，Mg（OH）2で中和す
る。 遊離塩化水素の中和の際に形成された無機塩の
除去は西ドイツ国特許公開公報第2031724号に記
述されているフエノール抽出法により行うことが
出来る。生成した塩基塩酸塩は製造有機化学で常
用されるイオン交換カラムを用いて反応混合物か
ら除去することが出来る。 式の化合物をベースにした新規レントゲン造
影剤の製造は、同造影物質を薬剤製造に常用の添
加物と一緒に静脈内適用に適当な形にすることを
特徴とする。一般式の化合物の滲透圧が低いこ
とによりはじめて、血清中に天然に存在する物質
例えば特にNa+，K+，Ca++，Mg++，CO3 2-，
PO4 3-，SO4 2-，Cl-，グルコース、アミノ酸並び
に薬剤製造に使用される物質メグルミンEDTA又
はコロイド滲透圧適合用の物質、例えば血液代用
液体中に使用される物質（例えばテキストラン、
ポリ―Ｎ―ビニルピロリドン）を、器管に付加的
な滲透圧的負荷をかけることなく、添加すること
が可能になる。 一般式の化合物を含有するレントゲン造影剤
の水性媒質中の濃度は全く各レントゲン診断法に
応じて定められる。同化合物の有利な濃度及び用
量はI30〜450mg／mlの濃度範囲及び３〜250mlの
用量範囲の間である。I250〜400mg／mlの濃度が
特に有利である。 以下の実施例は本発明を詳述するものである。 例 １ ａ ジオキサン412ml中の５―アミノ―トリヨー
ドイソフタル酸ジクロリド103ｇの溶液を内部
温度80〜90℃の油浴中で蓚酸ジクロリド10.3ml
と撹拌しながら10分間以内に滴加混合する。加
熱下での２時間の撹拌後に新規化合物が晶出す
る。これは接種により促進することが出来る。
室温において一晩撹拌した後で沈殿物を吸引濾
過し、断湿下に乾燥する。粗蓚酸―ジ（３，５
―ジ―クロルカルボニル―２，４，６―トリヨ
ードアニリド）の収量は88.5ｇで理論値に対し
て73.6％に相当する。この中にはジオキサンが
10重量％含有されている。 融点：320℃まで分解なし。 ｂ （参考例）ジオキサン1.77中の上記のテト
ラ酸テトラクロリド88.5ｇの溶液を室温におい
て良く撹拌しながらＮ―メチルアミノ―２，３
―プロパンジオール90ｇ及び水177mlと混合
し、室温において48時間撹拌する。引続いて同
乳濁液を乾燥する。油状残渣を各900mlのイソ
プロパノールと共に３回撹拌し、吸引濾過し、
乾燥する。引続いてこれを水１中に溶かし、
陽イオン交換体を備えたカラムに導く。最初の
留分から油状物102ｇを単離し、これを水１
中に溶かし、陰イオン交換体上に導く。ここか
らの最初の留分を木炭で処理し、濃縮すること
により蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２，３―ジ
ヒドロキシプロピル―Ｎ―メチル―カルバモイ
ル）―２，４，６―トリヨードアニリド〕を56
ｇ―理論値に対して58％―得る。 融点：307〜312℃（分解） 分析：計算値 I50.1％ N5.5％ 測定値 I50.2％ N5.7％ 水溶解度：＞60ｇ／100ml溶液、室温におい
て 例２ （参考例） 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２―ヒドロキシエ
チル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨー
ドアニリド〕 ジオキサン400ml中の（例1aにより製造され
た）ジオキサン10％を含有する粗蓚酸―ジ―
（３，５―ジクロルカルボニル―２，４，６―ト
リヨードアニリド）28ｇの懸濁液を撹拌しながら
水50ml中のエタノールアミン6.1ｇの溶液及び同
時に水50mlの重炭酸カリウム10ｇの溶液と滴加混
合する。同懸濁液を一晩撹拌した後で真空中で濃
縮乾燥し、得られた油状物をエタノール100mlと
一緒に加熱下で磨砕する。冷却により生成物が結
晶化する。これを水130mlと共に十分撹拌し、吸
引濾過し、乾燥する。 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２―ヒドロキシエ
チル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨード
アニリド〕の収量20.4ｇ＝理論値に対して76％ 分析：計算値 I56.66％ N6.25％ 測定値 I56.40％ N6.41％ 320℃まで分解なし。 例３ （参考例） 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２―ヒドロキシエ
チル―Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，４，
６―トリヨードアニリド〕 ジオキサン160ml中の蓚酸―ジ―（３，５―ジ
クロルカルボニル―２，４，６―トリヨードアニ
リド）12.45ｇの（ジオキサンなしに計算）の溶
液をＮ―メチルエタノールアミン10ｇと混合す
る。一晩撹拌した後でジオキサンを傾斜除去し、
油脂状残渣を水140mlと混合し、塩酸でPH１に調
整する。一晩撹拌した後で沈殿物を吸引濾過す
る。 上記化合物の収量：7.4ｇ＝理論値に対して
52.9％ 290℃以上で分解。 例４ （参考例） 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（Ｎ，Ｎ―ビス（２
―ヒドロキシエチル）―カルバモイル）―２，
４，６―トリヨードアニリド〕 例３と同様の方法で蓚酸―ジ―（３，５―ジ―
クロルカルボニル―２，４，６―トリヨードアニ
リド）10mmモルとジエタノールアミン120mmモル
とから製造し、処理も例３と同様に行う。 例５ （参考例） 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２―ヒドロキシエ
チル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨー
ドアニリド〕 ジメチルホルムアミド125ml中の蓚酸―ジ―
（３，５―ジクロルカルボニル―２，４，６―ト
リヨードアニリド）24.9ｇ（ジオキサンなしに計
算）の懸濁液をエタノールアミン15ｇと混合す
る。55℃への自発熱を伴つて溶液が生成する。数
時間撹拌した後で溶剤を真空中で蒸留除去し、油
状残渣を水250mlと混合し、塩酸でPH１に酸性化
する。沈殿物を吸引濾過し、水と一緒に十分撹拌
する。 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２―ヒドロキシエ
チル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨード
アニリド〕の収量：26.4ｇ＝理論値に対して98.2
％。320℃まで分解なし。 例６ （参考例） 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（３―ヒドロキシプ
ロピル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨ
ードアニリド〕 蓚酸―ジ（３，５―ジ―クロルカルボニル―
２，４，６―トリヨードアニリド）10ミリモルと
３―アミノ―１―プロパノール120ミリモルとか
ら例５と同様にして製造する。 例７ （参考例） 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２―ヒドロキシプ
ロピル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨ
ードアニリド〕 蓚酸―ジ―（３，５―ジ―クロルカルボニル―
２，４，６―トリヨードアニリド）10ミリモルと
１―アミノ―２―プロパノール120ミリモルとか
ら例５と同様にして製造する。 例 ８ ａ ジオキサン110ml中の５―メチルアミノ―
２，４，６―トリヨードイソフタル酸―ジクロ
リド110ｇの溶液を撹拌しながら２―オキサグ
ルタル酸ジクロリド18.5ｇと80℃において滴加
混合する。引続いて生成物を5.5時間還流下で
煮沸し、その際沈殿物が生成する。これを20時
間の撹拌後に吸引濾過する。 オキサグルタル酸―ビス（３，５―ビス―ク
ロルカルボニル―２，４，６―トリヨード―Ｎ
―メチル―アニリド）を60.5ｇの収量―理論値
に対して51％―で得る。 約300℃において分解、 ジオキサン含量＜0.5％ 分析：計算値 Cl10.76％ I57.79％ 測定値 Cl11.3％ I57.7％ ｂ （参考例）テトラヒドロフラン317ml中の上
記のテトラカルボン酸テトラクロリド39.7ｇの
溶液にテトラヒドロフラン60mlのＮ―メチルア
ミノプロパンジオール―（２，３）31.5ｇの溶
液を強力な撹拌下に滴加する。その際油脂状沈
殿物が生成し、一晩撹拌した後でテトラヒドロ
フランを傾斜除去する。同沈殿物を水400ml中
に溶かし、陽イオン交換体（例えばIR120）
500ｇをみたしたカラムに導く。溶出液を400ml
に濃縮し、陰イオン交換体（例えばIRA410）
500ｇ上に導く。一縮に合せた溶出液を濃縮
し、木炭で処理し、乾燥する。 オキサグルタル酸―ビス〔３，５―ビス
（２，３―ジヒドロキシプロピル―Ｎ―メチル
―カルバモイル）―２，４，６―トリヨード―
Ｎ―メチル―アニリド〕を37.7ｇの収量―理論
値に対して78％―で得る。 222℃以上で分解 分析：計算値 I47.82％ 測定値 I47.5％ 水溶解度：60ｇ以上／100ml溶液 例 ９ ａ ジオキサン45ml中の５―メチルアミノ―２，
４，６―トリヨード―イソフタル酸―ジクロリ
ド30.5ｇの溶液を還流下で塩化マロニル4.2ｇ
と徐々に混合し、更に３時間加熱する。冷却後
沈殿物を吸引濾過する。 マロン酸―ビス（３，５―ビス―クロルカル
ボニル―２，４，６―トリヨード―Ｎ―メチル
―アニリド）を25.8ｇの収量―理論値に対して
80％―で得る。 ジオキサン含量0.8％ 融点：300℃以上 ｂ （参考例）テトラヒドロフラン260ml中の上
記のテトラカルボン酸テトラクロリド20ｇの懸
濁液をテトラヒドロフラン40ml中のＮ―メチル
アミノプロパンジオール16.3ｇの溶液と共に24
時間撹拌する。引続いて得られた油脂状粗成物
を例8b）におけると同様にイオン交換体で処
理して精製単離する。 マロン酸―ビス〔３，５―ビス（２，３―ジ
ヒドロキシプロピル―Ｎ―メチル―カルバモイ
ル）―２，４，６―トリヨード―Ｎ―メチル―
アニリド〕の収量：22ｇ＝理論値に対して91
％、融点：233〜250℃ 水溶解度：60ｇ以上／150ml溶液。 例 10 ａ ジオキサン320ml中の５―アミノ―トリヨー
ドイソフタル酸ジクロリド221ｇの溶液中に還
流下でアジピン酸ジクロリド41ｇを滴加する。
３時間加熱し、次いで一晩冷却させた後で沈殿
物を吸引濾過する。 ジオキサン６％を含有するアジピン酸―ビス
（３，５―ビス―クロルカルボニル―２，４，
６―トリヨードアニリド）を169ｇの収量―理
論値に対して67％―で得る。 292℃以上で分解。 ｂ （参考例）テトラヒドロフラン100ml中の上
記のテトラカルボン酸クロリド133ｇの溶液を
例8b）と同様に、テトラヒドロフラン300ml中
のＮ―メチルアミノプロパンジオール101ｇの
溶液と混合し、一晩撹拌した後で油脂状粗生成
物を水に溶かし、イオン交換カラム上でクロマ
トグラフイー処理することにより精製する。ア
ジピン酸―ビス〔３，５―ビス（２，３―ジヒ
ドロキシプロピル―Ｎ―メチル―カルバモイ
ル）―２，４，６―トリヨードアニリド〕を
98.2ｇの収量―理論に対して64％―で得る。融
点：233〜244℃ 水溶解度：13％ 同化合物は過飽和溶液を生じる。 例11 （参考例） アジピン酸―ビス〔３，５―ビス（１，３―ジ
ヒドロキシ―イソプロピルカルバモイル）―
２，４，６―トリヨードアニリド〕 テトラヒドロフラン260ml中のアジピン酸―ビ
ス（３，５―ビス―クロルカルボニル―２，４，
６―トリヨードアニリド）27.6ｇ―と１，３―ジ
ヒドロキシ―イソプロピルアミン18ｇとの混合物
を48時間強力に撹拌する。引続いて沈殿物を吸引
濾過し、水と一緒に撹拌する。アジピン酸―ビス
〔３，５―ビス（１，３―ジヒドロキシ―イソプ
ロピルカルバモイル）―２，４，６―トリヨード
アニリド〕を21.3ｇの収量―理論値に対して70％
―で得る。 300℃以上で分解 水溶解度：0.1％以下 例 12 ａ ジオキサン119ml中の５―アミノ―トリヨー
ドイソフタル酸ジクロリド119ｇの溶液中に還
流下でジオキサコルク酸ジクロリド25.8ｇを滴
加する。６時間加熱し、次いで一晩冷却させた
後で沈殿物を吸引濾過する。ジオキサン6.8％
を含有する３，６―ジオキサコルク酸―ビス
（３，５―ビス―クロルカルボニル―２，４，
６―トリヨードアニリド）を75ｇの収量―理論
値に対して52％―で得る。 260〜262℃で分解 ｂ （参考例）ジメチルアセトアミド375ml中の
上記のテトラカルボン酸クロリド71ｇとトリブ
チルアミン35ｇとの溶液を50℃に加熱し、ジメ
チルアセトアミド200ml中のＮ―メチルアミノ
プロパンジオール26ｇの溶液と滴加混合する。
更に４時間撹拌し、一晩冷却させた後で溶剤を
真空中で蒸留除去し、残渣を塩化メチレンと共
に撹拌する。塩化メチレン中に不溶の生成物を
水750ml中に溶かし、例8b）と同様にしてイオ
ン交換カラムで精製する。 ３，６―ジオキサコルク酸―ビス〔３，５―
ビス（２，３―ジヒドロキシプロピル―Ｎ―メ
チル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨー
ドアニリド〕を45ｇの収量―理論値に対して56
％―で得る。 融点：214〜220℃（分解） 例13 （参考例） 例８の化合物を使用しての血液―等滲透圧溶液
の製造 オキサグルタル酸―ビス〔３，５―ビス（２，３
―ジヒドロキシプロピル―Ｎ―メチル―カルバモ
イル）―２，４，６―トリヨード―Ｎ―メチル―
アニリド〕 62.74ｇ NaCl 0.24ｇ Ca，Na2―エデタート 0.01ｇ PH７に調整するための１規定NaOH 複蒸留水 全体を150mlにする量 同溶液を瓶又はアンプルに充填し、殺菌する。 沃素含量：300mg／ml 滲透圧：37℃において290mosn.（7.5気圧に相
当） 例14 （参考例） 陽イオン含量が人間の血清中のそれに適合する
血液―等滲透圧溶液の製造 蓚酸―ビス〔３，５―ビス（２，３―ジヒドロキ
シプロピル―Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，
４，６―トリヨードアニリド〕 59.890ｇ CaCl2・2H2O 0.022ｇ KCl 0.032ｇ MgCl2・6H2O 0.017ｇ NaHC03 0.050ｇ NaCl 0.170ｇ Na2―エデタート 0.010ｇ PH７に調整するための１規定のNaOH 同溶液を無菌充填するか又は充填後に殺菌す
る。 沃素含量：300mg／ml 滲透圧：37℃において290mosn.（7.5気圧に相
当） 例 15 ａ ジオキサン50ml中の５―メチルアミノ―２，
４，６―トリヨード―イソフタル酸―ジクロリ
ド30.5ｇの溶液を還流下にゆつくりとコハク酸
ジクロリド4.65ｇと混合し、更に３時間加熱す
る。冷却後、沈殿を濾別する。 収量：コハク酸―ビス―〔３，５―ビス―
（クロルカルボニル）―２，４，６―トリヨー
ド―Ｎ―メチル―アニリド〕25.7ｇ（理論値の
78％）。ジオキサン含量１％。融点：300℃を上
回る。 ｂ （参考例）例8bと同様にしてテトラヒドロ
フラン200ml中の前記テトラカルボン酸テトラ
クロリド21.8ｇの懸濁液とテトラヒドロフラン
50ml中に溶かしたＮ―メチルアミノプロパンジ
オール―（２，３）17.5ｇとを反応させ、カチ
オン交換体及びアニオン交換体上に担持させ
た。 収量：融点241〜246℃のコハク酸―ビス―
〔３，５―ビス―（２，３―ジヒドロキシプロ
ピル―Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，４，
６―トリヨード―Ｎ―メチルアニリド〕20.7ｇ
（理論値の78.6％） 例 16 ａ ジオキサン30ml中の５―アミノ―２，４，６
―トリヨード―イソフタル酸ジクロリド29.8ｇ
の溶液を還流下にゆつくりとメチルマロン酸ジ
クロリド4.6ｇと混合し、更に４時間加熱す
る。冷却後、沈殿を吸引濾過する。 収量：メチルマロン酸―ビス―〔３，５―ビ
ス―（クロルカルボニル）―２，４，６―トリ
ヨード―アニリド〕13.8ｇ（理論値の40％）。
ジオキサン含量：7.8％。融点：278〜280℃。 ｂ （参考例）例12bと同様にして、ジメチルア
セトアミド76ml及びトリブチルアミン22.8ml中
の前記テトラカルボン酸テトラクロリド24.4ｇ
とＮ―メチルアミノプロパン―ジオール―
（２，３）10.1ｇとを反応させ、後処理する。 収量：メチルマロン酸―ビス―〔３，５―ビ
ス―（２，３―ジヒドロキシ―プロピル―Ｎ―
メチル―カルバモイル）―２，４，６―トリヨ
ード―アニリド〕14.8ｇ（理論値の50％）。融
点：269〜271℃（分解）。 例 17 ａ ジオキサン30ml中の５―アミノ―２，４，６
―トリヨード―イソフタル酸ジクロリド29.8ｇ
の溶液を還流下にゆつくりとDL―３―メチル
アジピン酸ジクロリド5.9ｇと混合し、更に４
時間加熱する。冷却後、沈殿を濾別する。 収量：３―メチル―アジピン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（クロルカルボニル）―２，
４，６―トリヨード―アニリド〕21.9ｇ（理論
値の63％）。ジオキサン含量：5.1％。融点：
274℃以上（分解）。 ｂ （参考例）例12bと同様にして、ジメチルア
セトアミド61ml及びトリブチルアミン18.1ml中
の前記テトラカルボン酸テトラクロリド20ｇを
Ｎ―メチルアミノ―プロパンジオール―（２，
３）８ｇと反応させ、後処理する。 収量：３―メチル―アジピン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（２，３―ジヒドロキシプロ
ピル―Ｎ―メチルカルバモイル）―２，４，６
―トリヨード―アニリド〕15.6ｇ（理論値の
64.5％）。融点：241〜265℃。 例 18 ３，６，９―トリオキサウンデカンジ酸―ビス
―〔３，５―ビス―（１，１―ビス―（ヒドロ
キシメチル）―メチルカルバモイル）―２，
４，６―トリヨード―アニリド〕 ジメチルアセトアミド30ml中の５―アミノ―
２，４，６―トリヨード―イソフタル酸ジクロリ
ド29.8ｇの溶液に＋60℃で３，６，９―トリオキ
サウンデカンジ酸―ジクロリド7.8ｇを混合し、
60℃で５時間撹拌する。ジメチルアセトアミド94
mlで希釈した後、＋50℃でジメチルアセトアミド
75ml中の２―アミノ―プロパンジオール―（１，
３）23.4ｇの溶液を滴加混合する。トリブチルア
ミン38ｇを添加し、＋50℃で４時間撹拌する。濃
塩酸20mlを添加した後、この溶液を塩化メチレン
と撹拌する。塩化メチレン中に不溶性の生成物を
水300ml中に溶かし、例8bと同様にしてイオン交
換カラムを介して精製する。 収量：融点180〜188℃の３，６，９―トリオキ
サウンデカンジ酸―ビス―〔３，５―ビス―
（１，１―ビス―（ヒドロキシメチル）―メチル
カルバモイル）―２，４，６―トリヨード―アニ
リド〕13.3ｇ（理論値の33.3％） 例19 （参考例） アジピン酸―ビス―〔３，５―ビス―（２，
３，４，５，６―ペンタヒドロキシヘキシル―
Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，４，６―ト
リヨード―アニリド〕 ジメチルアセトアミド250ml中のＮ―メチルグ
ルカミン98ｇの50℃に加熱した懸濁液中にジメチ
ルアセトアミド180ml中のアジピン酸―ビス―
〔３，５―ビス―（クロルカルボニル）―２，
４，６―トリヨード―アニリド〕65.1ｇの懸濁液
を滴下する。この配合物を50℃で４時間撹拌し、
この際溶液が留去され、沈殿が生じ、室温で一晩
撹拌した。引き続き、濃塩酸11mlで酸性とする。
折出したＮ―メチルグルカミン―塩酸塩を濾別
し、ジメチルアセトアミドで後洗浄し、捨てる。
この濾液を一緒にして５mmHgの真空で濃縮す
る。残分を水650ml中に溶かし、例１と同様にし
てカチオン及びアニオン交換体に通す。溶離液を
濃縮する際に残分が生じ、これを室温でエタノー
ル650mlと共に５時間撹拌する。 融点192〜201℃のアジピン酸―ビス―〔３，５
―ビス―（２，３，４，５，６―ペンタヒドロキ
シヘキシル―Ｎ―メチル―カルバモイル）―２，
４，６―トリヨード―アニリド〕の収量は65ｇ
（理論値の75.3％）であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中：R3は水素原子又は低級アルキル基を
表わし、Ｘは直接結合又は、炭素原子数６までの
アルキレン基、オキサアルキレン基、ジオキサア
ルキレン基又はトリオキサアルキレン基を表わ
し、この際それぞれのオキサアルキレン基、ジオ
キサアルキレン基又はトリオキサアルキレン基の
酸素原子は相互に、かつアルキレン基の端部から
少なくともメチレン基１個により分離されてい
る］のテトラカルボン酸テトラクロリド。 ２ 蓚酸―ビス［３，５―ビス（クロルカルボニ
ル）―２，４，６―トリヨードアニリド］である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ オキサグルタル酸―ビス（３，５―ビス―ク
ロルカルボニル―２，４，６―トリヨード―Ｎ―
メチル―アニリド）である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４ マロン酸―ビス（３，５―ビス―クロルカル
ボニル―２，４，６―トリヨード―Ｎ―メチル―
アニリド）である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ５ アジピン酸―ビス（３，５―ビス―クロルカ
ルボニル―２，４，６―トリヨード―Ｎ―メチル
―アニリド）である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ６ ３，６―ジオキサコルク酸―ビス（３，５―
ビス―クロルカルボニル―２，４，６―トリヨー
ド―Ｎ―メチル―アニリド）である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ７ 一般式 ［式中：R3は水素原子又は低級アルキル基を
表わし、Ｘは直接結合又は、炭素原子数６までの
アルキレン基、オキサアルキレン基、ジオキサア
ルキレン基又はトリオキサアルキレン基を表わ
し、この際それぞれのオキサアルキレン基、ジオ
キサアルキレン基又はトリオキサアルキレン基の
酸素原子は相互に、かつアルキレン基の端部から
少なくともメチレン基１個により分離されてい
る］のテトラカルボン酸テトラクロリドを製造す
るに当たり、一般式： ［式中：R3は上記のものを表わす］の２，
４，６―トリヨードイソフタル酸ジクロリドを自
体公知の方法で一般式： ClCO―Ｘ―COCl （） ［式中：Ｘは上記のものを表わす］のジカルボ
ン酸ジクロリドと反応させることを特徴とする新
規テトラカルボン酸テトラクロリドの製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2628517.6 | 1976-06-23 | ||
| DE2628517A DE2628517C2 (de) | 1976-06-23 | 1976-06-23 | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61126059A JPS61126059A (ja) | 1986-06-13 |
| JPS6232185B2 true JPS6232185B2 (ja) | 1987-07-13 |
Family
ID=5981407
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7489777A Granted JPS537637A (en) | 1976-06-23 | 1977-06-23 | Production of novel dicarboxylic aciddbis*3*55dicarbamoyll2*4*66 triiodo anilide* and xxray contrast medium containing same * production of tetraacarboxylic acid tetrachloride |
| JP60149408A Granted JPS61126059A (ja) | 1976-06-23 | 1985-07-09 | 新規テトラカルボン酸テトラクロリド及びその製法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7489777A Granted JPS537637A (en) | 1976-06-23 | 1977-06-23 | Production of novel dicarboxylic aciddbis*3*55dicarbamoyll2*4*66 triiodo anilide* and xxray contrast medium containing same * production of tetraacarboxylic acid tetrachloride |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4239747A (ja) |
| JP (2) | JPS537637A (ja) |
| AT (1) | AT361117B (ja) |
| AU (1) | AU512304B2 (ja) |
| BE (1) | BE856039A (ja) |
| CA (2) | CA1106400A (ja) |
| CH (1) | CH629751A5 (ja) |
| CS (1) | CS199680B2 (ja) |
| DD (1) | DD131014A5 (ja) |
| DE (1) | DE2628517C2 (ja) |
| DK (2) | DK150505C (ja) |
| ES (1) | ES460007A1 (ja) |
| FI (1) | FI67540C (ja) |
| FR (1) | FR2355808A1 (ja) |
| GB (2) | GB1588733A (ja) |
| GR (1) | GR71696B (ja) |
| HU (1) | HU174228B (ja) |
| IE (2) | IE45225B1 (ja) |
| IL (2) | IL52356A (ja) |
| IT (1) | IT1237314B (ja) |
| LU (2) | LU77588A1 (ja) |
| NL (1) | NL189510C (ja) |
| NO (2) | NO147447C (ja) |
| PL (1) | PL108102B1 (ja) |
| PT (1) | PT66690B (ja) |
| SE (1) | SE436871B (ja) |
| SU (1) | SU917696A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA773782B (ja) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH626873A5 (ja) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DK273280A (da) * | 1979-06-28 | 1980-12-29 | Schering Ag | Trijoderede 5-aminoisophthalsyrederivater |
| IT1193211B (it) * | 1979-08-09 | 1988-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| JPS56127373A (en) * | 1980-01-31 | 1981-10-06 | Univ California | Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent |
| US4341756A (en) * | 1980-01-31 | 1982-07-27 | The Regents Of The University Of California | Novel amino-dioxepane intermediates for the synthesis of new non-ionic contrast media |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| ATE20733T1 (de) * | 1982-11-08 | 1986-08-15 | Nyegaard & Co As | Roentgenkontrastmittel. |
| FR2541272A1 (fr) * | 1983-02-23 | 1984-08-24 | Guerbet Sa | Composes bromes et produits opacifiants en contenant |
| US4650903A (en) * | 1984-06-21 | 1987-03-17 | The Bf Goodrich Company | Oligomeric amides as synergists for antioxidants and UV stabilizers |
| DE3731542A1 (de) * | 1987-09-17 | 1989-03-30 | Schering Ag | Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| DE3739098A1 (de) * | 1987-11-16 | 1989-05-24 | Schering Ag | Neue substituierte dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- trijod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| IT1252180B (it) * | 1991-12-10 | 1995-06-05 | Bracco Ind Chimica Spa | 5,5'-(1,3-propandiil) bis (imino (2-osso-2,1-etandiil)acetilimino)-bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarbossiamidi),loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
| CN1038725C (zh) * | 1993-12-04 | 1998-06-17 | 吉林省鹊源国际生物工程有限公司 | 复方天然香菇营养液 |
| US6149891A (en) * | 1995-05-31 | 2000-11-21 | Israel Humanitarian Foundation Ltd. | X-ray contrast medium and method for protecting against harmful effects thereof |
| IT1299202B1 (it) * | 1998-05-08 | 2000-02-29 | Dibra Spa | Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo |
| US7790141B2 (en) * | 2003-08-11 | 2010-09-07 | Pathak Holdings, Llc | Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use |
| BRPI0814811A2 (pt) | 2007-07-12 | 2015-02-03 | Ge Healthcare As | Composto, agente, método, e composição de diagnóstico, uso de um composto, e, método de formação de imagem |
| CN101821231A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
| CN101820924A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 造影剂 |
| CN101820923A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
| JP2011500532A (ja) | 2007-10-12 | 2011-01-06 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影剤 |
| JP2011500770A (ja) * | 2007-10-30 | 2011-01-06 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影剤 |
| US8445725B2 (en) * | 2008-01-14 | 2013-05-21 | Mallinckrodt Llc | Process for the preparation of iosimenol |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| CN107249570B (zh) | 2014-11-21 | 2022-08-09 | 丹麦技术大学 | 用于局部药物释放的凝胶制剂 |
| MX2018014087A (es) | 2016-05-20 | 2019-06-10 | Univ Denmark Tech Dtu | Composicion de marcaje palpable. |
| EP3982922A1 (en) | 2019-06-12 | 2022-04-20 | Technical University of Denmark | Dissacharide formulations for controlled drug release |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2853424A (en) * | 1952-08-06 | 1958-09-23 | Schering Ag | X-ray contrast agents comprising symmetrical bifunctional analogs of nu-acyl derivatives of 2, 4, 6 triiodo-3-amino benzoic acid |
| US3178473A (en) * | 1962-03-02 | 1965-04-13 | Nyegaard & Co As | Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus |
| US3290366A (en) * | 1963-03-06 | 1966-12-06 | Mallinckrodt Chemical Works | 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives |
| GB1033777A (en) * | 1963-06-06 | 1966-06-22 | Sterling Drug Inc | Bis-anilide derivatives |
| US3732293A (en) * | 1968-03-15 | 1973-05-08 | Sterling Drug Inc | Iodinated bis(aminobenzoic acids) and esters thereof |
| CH502104A (de) * | 1968-05-02 | 1971-01-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2053037B1 (ja) * | 1969-06-27 | 1974-08-09 | Nyegaard & Co As | |
| US3660464A (en) * | 1970-06-19 | 1972-05-02 | Squibb & Sons Inc | Tri-iodinated diaminobenzoic acid derivatives |
| BE787669A (fr) * | 1971-08-17 | 1973-02-19 | Schering Ag | Anilides d'acide n-methyl-dicarboxylique triiodes, et leur procede de preparation |
| DD104193A5 (ja) * | 1972-12-22 | 1974-03-05 | ||
| DE2629228C2 (de) * | 1976-06-25 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| CH626873A5 (ja) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa |
-
1976
- 1976-06-23 DE DE2628517A patent/DE2628517C2/de not_active Expired
-
1977
- 1977-05-18 NL NLAANVRAGE7705509,A patent/NL189510C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-16 DK DK266177A patent/DK150505C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-06-16 FI FI771900A patent/FI67540C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-06-20 IE IE1249/77A patent/IE45225B1/en not_active IP Right Cessation
- 1977-06-20 GB GB25644/77A patent/GB1588733A/en not_active Expired
- 1977-06-20 GB GB7222/80A patent/GB1588734A/en not_active Expired
- 1977-06-20 PL PL1977199019A patent/PL108102B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1977-06-20 CS CS774059A patent/CS199680B2/cs unknown
- 1977-06-21 PT PT66690A patent/PT66690B/pt unknown
- 1977-06-21 LU LU77588A patent/LU77588A1/xx unknown
- 1977-06-21 DD DD7700199616A patent/DD131014A5/xx unknown
- 1977-06-21 GR GR53760A patent/GR71696B/el unknown
- 1977-06-21 IL IL52356A patent/IL52356A/xx unknown
- 1977-06-21 CH CH761277A patent/CH629751A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 HU HU77SCHE611A patent/HU174228B/hu unknown
- 1977-06-22 AU AU26325/77A patent/AU512304B2/en not_active Expired
- 1977-06-22 SE SE7707230A patent/SE436871B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-22 ES ES460007A patent/ES460007A1/es not_active Expired
- 1977-06-22 CA CA281,184A patent/CA1106400A/en not_active Expired
- 1977-06-22 SU SU772498151A patent/SU917696A3/ru active
- 1977-06-22 NO NO772202A patent/NO147447C/no unknown
- 1977-06-23 IT IT7724994A patent/IT1237314B/it active
- 1977-06-23 FR FR7719234A patent/FR2355808A1/fr active Granted
- 1977-06-23 JP JP7489777A patent/JPS537637A/ja active Granted
- 1977-06-23 ZA ZA00773782A patent/ZA773782B/xx unknown
- 1977-06-23 BE BE178719A patent/BE856039A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-23 AT AT443777A patent/AT361117B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-12 US US06/002,901 patent/US4239747A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-21 CA CA348,166A patent/CA1106401A/en not_active Expired
- 1980-06-18 IL IL60344A patent/IL60344A0/xx unknown
-
1981
- 1981-10-08 IE IE2351/81A patent/IE45226B1/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-08-04 NO NO822674A patent/NO148811C/no unknown
-
1984
- 1984-12-12 DK DK595284A patent/DK165973C/da not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-07-09 JP JP60149408A patent/JPS61126059A/ja active Granted
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88292C patent/LU88292I2/de unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6232185B2 (ja) | ||
| US4001323A (en) | Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid | |
| JPH0222066B2 (ja) | ||
| US20090053142A1 (en) | Contrast agents | |
| JP2011500533A (ja) | 造影剤 | |
| JP3249112B2 (ja) | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 | |
| DE3324236A1 (de) | Neue komplexbildner | |
| US8323619B2 (en) | Contrast agents | |
| CN101888858A (zh) | 造影剂 | |
| DE102007058220A1 (de) | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate | |
| JPH01153667A (ja) | 置換ジカルボン酸−ビス（３，５，−ジカルバモイル−２，４，６，−トリヨード−アニリド）、その製法およびこの化合物を含有するレントゲン造影剤 | |
| JPH07502031A (ja) | ５，５’−／（１，３−プロパンジイル）ビスー／イミノ（２−オキソー２，１−エタンジイル）アセチルイミノ／ビス（２，４，６−トリヨードー１，３−ベンゼンジカルボキシアミド）類，およびこれらを含有する造影剤 | |
| US5616312A (en) | Thiol ligands and complexes for X-ray imaging | |
| JP2529032B2 (ja) | ヨウ素化非イオン性化合物、それらの調製方法およびそれらを含有する造影剤 | |
| DE4341724A1 (de) | Halogenaryl-substituierte Metallkomplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel | |
| US3903147A (en) | Upsilon-glutamyl amide of dopamine | |
| DE3044814A1 (de) | Unsymmetrisch substituierte dicarbonsaeure-bis-(2,4,6-trijod-anilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel | |
| JPH07501809A (ja) | 非イオン性ｘ線造影剤組成物およびその製造方法 | |
| US3781338A (en) | Nitrilotriacyltriimino-tris-(2,4,6-triiodobenzoic acid)compounds | |
| US20080260651A1 (en) | Contrast agents | |
| EP2129664A1 (en) | Trisubstituted triazamacrocycli c compounds and their use as contrast agents | |
| WO2007055580A1 (en) | Contrast agents and diagnostic compositions based on iodine-containing cyanuric acid derivatives | |
| JP2019099505A (ja) | 脳血管障害治療剤 | |
| JPH06136347A (ja) | 新規フッ素含有キレート化剤並びに錯体 | |
| JP2011500532A (ja) | 造影剤 |