JPS6232728B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は７−ジエチルアミノ−５−メチル−ｓ
−トリアゾロ−（１・５−ａ）−ピリミジン（一般
名トラピジル）を有効成分とするシヨツク治療剤
に関する。 シヨツクはエンドトキシン（endotoxin）、熱
傷、出血、心機能不全あるいは生体が受けるその
他の侵襲が原因となつて発症する。したがつて、
生体側のシヨツクに対する反応もいろいろであ
る。このため、リソゾーム（lysosome）膜の保
護作用、組織代謝の改善作用あるいは循環改善作
用など多彩な作用を有するヒドロコルチゾンなど
の副腎皮質ステロイドがシヨツク治療のために大
量投与されている。しかし、副腎皮質ステロイド
の使用に際しては、急速な副腎皮質ステロイド投
与中止による副腎不全症状の発現や潰瘍の発生、
出血、重症感染症の誘発と増悪などの副作用が発
現しやすいという欠点があることに留意しなけれ
ばならない。また、従来、ノルエピネフリンやイ
ソプロテノールなどもシヨツクの治療に使用され
たが、ノルエピネフリンとイソプロテノールは共
に致命的な不整脈を誘発させるなどの欠点を有し
ている。 以上の状況に鑑み、本発明者らは各種検討を進
めた結果、式： の構造を有する７−ジエチルアミノ−５−メチル
−ｓ−トリアゾロ−（１・５−ａ）−ピリミジン
（トラピジル）がシヨツク治療剤として有用であ
ることを見出し、本発明を完成した。 トラピジルは有機溶媒に溶け易く、苦味を有す
る白色〜微黄色の結晶性粉末であり、冠血管拡張
作用を有するため、虚血性心疾患治療剤として既
に使用されている〔加藤和三、基礎と臨床、11、
3221（1977）参照〕。しかしながら、トラピジル
がシヨツク治療作用を有することは、従来知られ
ておらず、本発明者らによつて初めて明らかにさ
れた事実である。 次に、トラピジルのシヨツクに対して有効な
種々の作用を実験例によつてさらに詳しく説明す
る。 実験例 １ エンドトキシンシヨツクに対する効果 １群20匹のマウスを用いた。生理食塩水に溶解
した大腸菌由来のエンドトキシン25mg／Kgをマウ
スに腹腔内投与して、その後20時間観察し、生存
数を計数した。トラピジルはエンドトキシン投与
15分後、３、６および12時間後にそれぞれ静脈内
投与した。また、リン酸ヒドロコルチゾンナトリ
ウムはエンドトキシン投与15分前に腹腔内投与し
た。結果を第１表に示した。 エンドトキシンによつて惹き起こされるマウス
の致死はトラピジルの３mg／Kgあるいはリン酸ヒ
ドロコルチゾンナトリウム75mg／Kg投与により有
意に抑制された。

【表】 差あり
実験例 ２ 熱傷性シヨツクに対する効果 ヘヒターら〔Hechter O.et al.Ame.Heart
J.29、484（1944）参照〕の方法に準拠した。軽
くエーテルで麻酔したマウスを65℃の熱湯に腋下
まで10秒間浸し、その後７時間観察し、生存時間
および生存数を算定した。トラピジルは熱湯に浸
す15分前、熱湯に浸した15分および１時間後にそ
れぞれ静脈内投与した。結果を第２表に示した。 熱湯を浸すことによつて惹き起こされる致死は
トラピジルの３mg／Kg投与によつて有意に抑制さ
れた。

【表】 実験例 ３ 冠状動脈前下行枝結紮による心臓性シヨツクに
対する効果 雑種成犬にペントバルビタールを30mg／Kg静脈
内投与して麻酔し、イヌの気管内にカニユーレを
挿入し、人工呼吸下に左側を開胸し、心臓を露出
した。次に、左冠状動脈前下行枝の起始部より２
〜2.5cmの部位を結紮した。心拍出量を上行大動
脈にプローブを装着し、電磁血流計に接続して測
定した。トラピジルは生理食塩水に溶解し、左冠
状動脈前下行枝結紮後30分より、60分間大腿静脈
内に持続注入した。結果を第３表に示した。 左冠状動脈前下行枝結紮によつて惹き起された
心拍出量の減少は、トラピジル投与により明らか
に抑制された。

【表】 実験例 ４ 左冠状動脈前下行枝結紮による心室性不整脈に
対する効果 雑種成犬にサイアミラールを30mg／Kg腹腔内注
射して麻酔し、人工呼吸下、第５〜６助間より開
胸して心前面を露出した。左室心尖部に棘間距離
２mmの白金双極電極を装着した。心電図第誘導
のアール（Ｒ）波に定めたトリガー点から、一定
間隔をおいて心室のパルネラブル・ピリオド
（vu Inerable period）を充分含むように電気刺
激装置にて矩形波刺激（100Hz、1msec）を15な
いし25個連続して与え、その刺激の強さを漸次増
大させ、心室性細動誘起直前と考えられる心室頻
拍の発生する閾値を測定した。左冠状動脈前下行
枝結紮２分後にトラピジル１mg／Kgまたはイソプ
ロテレノール0.001mg／Kgを大腿静脈内に投与
し、この５、10、15、30および60分後に心室頻拍
発生閾値を求めた。結果を第１図に示した。 左冠状動脈前下行枝の結紮により、心室頻拍発
生閾値は著明に低下した。一方、トラピジル投与
により、この心室頻拍発生閾値の低下は明らかに
抑制された。しかし、イソプロテレノールの投与
によつては心室性頻拍発生閾値に逆に亢進した。 実験例 ５ 急性毒性試験 マウスおよびラツトをそれぞれ10匹を１群とし
て各群にトラピジルを経口投与、静脈内投与また
は皮下投与によつて投与して、急性毒性を調べ
た。 LD₅₀の算出は、経口投与の場合は投与後７日
間の死亡率から、静脈内投与および皮下投与の場
合は投与後３日間の死亡率から、それぞれリツチ
フイールド・ウイルコツクソン（Litchfield−
Wilcoxon）法によつて求めた。結果を第４表に
示した。

【表】 以上の実験例から明らかなように、トラピジル
は各種シヨツクの病態モデルに対して有効であ
り、イソプロテレノールや副腎皮質ステロイドの
ような副作用もみられないことから、シヨツク治
療剤として有用な医薬である。 トラピジルを人体に投与する場合は、通常１日
量50〜300mgを症状等に応じて適宜増減し、静脈
内あるいは動脈内投与するが、100〜600mgを吸入
あるいは経口的に服用してもさしつかえない。 剤形としては注射剤が有利であるが、吸入剤、
錠剤またはカプセル剤にしてもよい。即ち、蒸留
水に溶解して注射剤あるいは吸入剤、乳糖、澱
粉、マンニツト等の賦形剤、カルボキシメチルセ
ルロース、馬鈴薯澱粉等の崩壊剤、馬鈴薯澱粉、
アラビアゴム等の結合剤、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、シリカ等の滑沢剤を用いて錠剤ま
たはカプセル剤を製造することができる。また、
錠剤には必要に応じて糖衣を施してもよい。ま
た、舌下錠あるいは軟膏剤としてもよい。 以下に製剤を実施例として示すが、製剤はこれ
のみに限定されるものではない。 実施例 １ 注射剤 トラピジルの結晶50ｇをとり、これを21の注射
用蒸留水に溶解した後、常法によつて１アンプル
あたり50mg／２mlの注射剤とする。 実施例 ２ 錠 剤 (i) トラピジル 50ｇ (ii) 乳糖 適量 (iii) 結晶セルロース 60ｇ (iv) 馬鈴薯澱粉 54ｇ (v) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 合 計 200ｇ 上記のうち(i)〜(iv)を混合し、予めわけておいた
(iv)の一部を10％の糊として顆粒を製造し、乾燥す
る。次いで、これに(v)を添加して混合して、１錠
200mgの錠剤とする。前記錠剤は必要に応じて常
法により糖衣を施してもよい。

【図面の簡単な説明】

第１図は実験例２の結果を示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ７−ジエチルアミノ−５−メチル−ｓ−トリ
   アゾロ−（１・５−ａ）−ピリミジンを有効成分と
   するシヨツク治療剤。