JPS6232749B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6232749B2 JPS6232749B2 JP11159082A JP11159082A JPS6232749B2 JP S6232749 B2 JPS6232749 B2 JP S6232749B2 JP 11159082 A JP11159082 A JP 11159082A JP 11159082 A JP11159082 A JP 11159082A JP S6232749 B2 JPS6232749 B2 JP S6232749B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxycamptothecin
- tetrahydrocamptothecin
- camptothecin
- mmol
- room temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は10−ヒドロキシカンプトテシンの新規
な製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel method for producing 10-hydroxycamptothecin.
さらに詳しく言えば、本発明は１・２・６・７
−テトラヒドロカンプトテシンを四酢酸鉛、
CAN、フレミー塩、クロム酸、重クロム酸塩、
過マンガン酸カリウムおよび塩化第二鉄からなる
群から選択された物質を酸化剤として用いて処理
することを特徴とする式、
で表わされる10−ヒドロキシカンプトテシンの製
造法を提供するものである。 More specifically, the present invention covers 1, 2, 6, 7
-tetrahydrocamptothecin with lead tetraacetate,
CAN, Flemy salt, chromic acid, dichromate,
A formula characterized in that it is treated with a substance selected from the group consisting of potassium permanganate and ferric chloride as an oxidizing agent, The present invention provides a method for producing 10-hydroxycamptothecin represented by:
カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Camptotheca
acuminata Nyssaceae）等から抽出・単離される
アルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有
し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス
白血病L1210、ラツトウオーカー256肉腫など実
験多植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこと
が認められているが、毒性作用を有するために、
医薬品としての有用性がおのずから、制限されて
いる現状にある。 Camptothecin is a deciduous tree (Camptotheca).
acuminata Nyssaceae), it has a strong nucleic acid synthesis inhibitory effect, and its action is rapid and reversible.It has a unique effect of not exhibiting cross-resistance with existing anticancer drugs. It is an antitumor substance with a mechanism of action, and is recognized to have strong anticancer effects on experimental multiplex cancers such as murine leukemia L1210 and rat Walker 256 sarcoma.
The current situation is that its usefulness as a medicine is naturally limited.
本発明方法の目的物質である10−ヒドロキシカ
ンプトテシンはカンプトテシンに較べ毒性が低く
優れた薬理活性を有することが報告されている
が、天然物からは極めて微量にしか得られないの
で、比較的多量に得られるカンプトテシンの化学
的変換による10−ヒドロキシカンプトテシンの合
成は、非常に重要な課題となる。 It has been reported that 10-hydroxycamptothecin, which is the target substance of the method of the present invention, is less toxic than camptothecin and has excellent pharmacological activity. The synthesis of 10-hydroxycamptothecin by chemical conversion of the resulting camptothecin poses a very important challenge.
本発明者らは、先に、テトラヒドロカンプトテ
シンから、10−ヒドロキシカンプトテシンを合成
する方法を提供したが（特願昭56−138411号）、
この方法は、テトラヒドロカンプトテシンから出
発して多くの工程を経なければならないという難
点があつた。 The present inventors previously provided a method for synthesizing 10-hydroxycamptothecin from tetrahydrocamptothecin (Japanese Patent Application No. 138411/1982).
This method had the disadvantage that it required many steps starting from tetrahydrocamptothecin.
本発明者らは、かかる煩雑な工程を経由せず
に、10−ヒドロキシカンプトテシンを得る方法を
探究したところ、驚くべきことに１・２・６・７
−テトラヒドロカンプトテシンを以下に掲げる物
質を酸化剤として用いて処理すると10位のヒドロ
キシル化と芳香形成が一挙に進行して一工程で収
率よく10−ヒドロキシカンプトテシンが得られる
ことを見出した。 The present inventors investigated a method for obtaining 10-hydroxycamptothecin without going through such complicated steps, and surprisingly found that 1, 2, 6, 7
- It has been found that when tetrahydrocamptothecin is treated with the following substances as oxidizing agents, hydroxylation at the 10-position and aroma formation proceed at once, and 10-hydroxycamptothecin can be obtained in good yield in one step.
すなわち、ここで、酸化剤として使用される物
質は、四酢酸鉛、CAN（硝酸セリウム（）ア
ンモニウム）、フレミー塩〔ニトロソジスルホン
酸カリウム：（KSO3）2NO〕クロム酸、重クロム
酸塩、過マンガン酸カリウムおよび塩化第二鉄か
らなる群から選択されるものである。 That is, the substances used as oxidizing agents here are lead tetraacetate, CAN (cerium () ammonium nitrate), Fremy salt [potassium nitrosodisulfonate: (KSO 3 ) 2 NO] chromic acid, dichromate, selected from the group consisting of potassium permanganate and ferric chloride.
本発明は、上記の如き知見に基づきなされたも
のである。 The present invention has been made based on the above findings.
以下に、本発明を詳細に説明する。まず、原料
である１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテ
シンはカンプトテシンを酢酸中において又はジオ
キサン−酢酸中において、白金触媒の存在下に、
常圧、常温で水素添加することにより、効率良く
得られるが、この１・２・６・７−テトラヒドロ
カンプトテシンを、上に列記した物質を酸化剤と
して用いて処理することにより、一工程で10−ヒ
ドロキシカンプトテシンが得られる。この処理に
おいて用いられる溶媒としては、酢酸、メタノー
ル、エタノール、クロロホルム、ピリジン、ベン
ゼン、塩化メチレン、ジオキサン、THF、水、
トリフルオロ酢酸などがあげられるが、これらの
混合溶媒を用いるのがよい。 The present invention will be explained in detail below. First, the raw material 1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin is prepared by adding camptothecin to acetic acid or dioxane-acetic acid in the presence of a platinum catalyst.
It can be obtained efficiently by hydrogenation at normal pressure and room temperature, but by treating this 1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin with the substances listed above as an oxidizing agent, 10 -Hydroxycamptothecin is obtained. Solvents used in this treatment include acetic acid, methanol, ethanol, chloroform, pyridine, benzene, methylene chloride, dioxane, THF, water,
Examples include trifluoroacetic acid, and it is preferable to use a mixed solvent of these.
上記した酸化剤として使用する物質の使用量
は、通常は１〜５倍当量程度である。この反応
は、通常、０℃ないし室温の温度範囲で、10分な
いし数時間の撹拌により進行する。 The amount of the substance used as the above-mentioned oxidizing agent is usually about 1 to 5 equivalents. This reaction usually proceeds at a temperature range of 0° C. to room temperature with stirring for 10 minutes to several hours.
場合によつては、芳香化のみが進行した形態の
カンプトテシンが副生するが、この副生物はシリ
カゲルクロマトグラフイーを用いて分離すること
ができる。また、酢酸中で四酢酸鉛を用いて反応
を行わせる場合には10−アセトキシカンプトテシ
ンが副生するがこのものは酸または塩基で処理す
ることにより容易に定量的に10−ヒドロキシカン
プトテシンに導びくことができる。以下に実施例
を掲げ本発明を更に具体的に説明するが、本発明
はかかる実施例に限定されるものではない。 In some cases, camptothecin in a form that has undergone only aromatization is produced as a by-product, but this by-product can be separated using silica gel chromatography. Furthermore, when the reaction is carried out using lead tetraacetate in acetic acid, 10-acetoxycamptothecin is produced as a by-product, but this can be easily quantitatively converted to 10-hydroxycamptothecin by treatment with an acid or base. be able to. The present invention will be described in more detail with reference to Examples below, but the present invention is not limited to these Examples.
実施例 １
(a) １・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシ
ンカンプトテシン（500mg、1.43ｍmol）を酢酸
（100ml）に懸濁し、酸化白金（100mg）を加
え、室温で常温で常圧接触還元する（1.5時
間）、約140mlの水素を吸収する）。触媒を去
した後、反応混合物を減圧で乾固し、残留物を
クロロホルム（200ml）に溶解し、５％−炭酸
水素ナトリウム水溶液（100ml）、次いで飽和食
塩水（100ml）で洗い、クロロホルム層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾固
し、シリカゲル（20ｇ）カラムクロマトグラフ
イ（クロロホルム）で精製すると標記の化合物
が黄白色の結晶として285mg（変換率56.3％、
収率76.7％）が得られる。未反応の出発物質
113mg（粗）が回収された。Example 1 (a) 1,2,6,7-Tetrahydrocamptothecin Camptothecin (500 mg, 1.43 mmol) was suspended in acetic acid (100 ml), platinum oxide (100 mg) was added, and catalytic reduction was carried out at room temperature under normal pressure ( 1.5 hours), absorbing approximately 140ml of hydrogen). After removing the catalyst, the reaction mixture was dried under reduced pressure, the residue was dissolved in chloroform (200 ml), washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution (100 ml), then saturated brine (100 ml), and the chloroform layer was dissolved. Drying over magnesium sulfate, filtration, drying under reduced pressure, and purification by column chromatography (chloroform) on silica gel (20 g) yielded 285 mg of the title compound as yellow-white crystals (conversion rate 56.3%,
Yield: 76.7%). Unreacted starting material
113 mg (crude) was recovered.
m.p.（分解）240〜242℃〔MeOHより〕
IRＫＢｒ ｎａｘνcm-1：3470、1745、1645、1565、
1495、1165、1030。mp (decomposition) 240-242℃ [from MeOH] IR KBr nax νcm -1 : 3470, 1745, 1645, 1565,
1495, 1165, 1030.
(b) (a)で得られた１・２・６・７−テトラヒドロ
カンプトテシン（500mg、1.42ｍmol）を酢酸
（50ml）に溶解し、これに四酢酸鉛（1.9ｇ、
4.3ｍmol）を加え室温で10分間撹拌する。得ら
れた反応混合物を、減圧乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム）で精製すると、10−アセトキシカンプトテ
シン（145mg、25.2％）とともに10−ヒドロキ
シカンプトテシン（380mg、73.5％）が得られ
る。得られた10−アセトキシカンプトテシンは
エタノール中、ナトリウムエトキシドで処理す
ると定量的に10−ヒドロキシカンプトテシンに
変換することができる。(b) 1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin (500 mg, 1.42 mmol) obtained in (a) was dissolved in acetic acid (50 ml), and lead tetraacetate (1.9 g,
4.3 mmol) and stirred at room temperature for 10 minutes. The resulting reaction mixture was dried under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to yield 10-acetoxycamptothecin (145 mg, 25.2%) and 10-hydroxycamptothecin (380 mg, 73.5%). It will be done. The resulting 10-acetoxycamptothecin can be quantitatively converted to 10-hydroxycamptothecin by treatment with sodium ethoxide in ethanol.
10−ヒドロキシカンプトテシン
m.p.（分解）270〜272℃〔ピリジン−メタノ
ールから〕
NMR（DMSO−d6中）δ：0.88（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz、−CH2CＨ ３）、1.86（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz、−ＣＨ 2CH3）、5.22（2H、ｓ、Ｃ−５
−Ｈ）、5.40（2H、ｓ、Ｃ−17−Ｈ）、6.47
（1H、ｓ、Ｃ−20−OH）、7.2（2H、ｍ、Ｃ
−９−ＨおよびＣ−14−Ｈ）、7.41（1H、d.
d、Ｊ＝９Hz、２Hz、Ｃ−11−Ｈ）、8.01
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−12−Ｈ）、8.43
（1H、ｓ、Ｃ−７−Ｈ）
IRＫＢｒ ｎａｘνcm-1：3450、1720、1655、1590、
1505、1265
実施例 ２
１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシン
（50mg、0.142ｍmol）をメタノール（20ml）に溶
解し、これにCAN（硝酸セリウム（）アンモ
ニウム）（390mg、0.71ｍmol）を加え、室温で２
時間撹拌する。この反応混合物を減圧乾固し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて
精製するとカンプトテシン（40mg、80.9％）とと
もに10−ヒドロキシカンプトテシン（６mg、11.6
％）が得られる。10-Hydroxycamptothecin mp (decomposition) 270-272℃ [from pyridine-methanol] NMR (in DMSO- d6 ) δ: 0.88 (3H, t, J
=7Hz, -CH2CH3 ), 1.86 (2H, q , J=
7Hz, -CH 2 CH 3 ), 5.22 (2H, s, C-5
-H), 5.40 (2H, s, C-17-H), 6.47
(1H, s, C-20-OH), 7.2 (2H, m, C
-9-H and C-14-H), 7.41 (1H, d.
d, J=9Hz, 2Hz, C-11-H), 8.01
(1H, d, J=9Hz, C-12-H), 8.43
(1H, s, C-7-H) IR KBr nax νcm -1 : 3450, 1720, 1655, 1590,
1505, 1265 Example 2 1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin (50 mg, 0.142 mmol) was dissolved in methanol (20 ml), and CAN (cerium () ammonium nitrate) (390 mg, 0.71 mmol) was added thereto. 2 at room temperature
Stir for an hour. This reaction mixture was dried to dryness under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Camptothecin (40 mg, 80.9%) and 10-hydroxycamptothecin (6 mg, 11.6
%) is obtained.
実施例 ３
１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシン
（50mg、0.142ｍmol）をメタノール（20ml）に溶
解し、これにフレミー塩（ニトロソジスルホン酸
カリウム）（95mg、0.354ｍmol）を加え室温で30
分撹拌する。この反応混合物を減圧乾固し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製すると、カンプトテシン（９mg、18.2％）と
ともに10−ヒドロキシカンプトテシン（31mg、
60.0％）が得られた。Example 3 1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin (50 mg, 0.142 mmol) was dissolved in methanol (20 ml), and Fremy salt (potassium nitrosodisulfonate) (95 mg, 0.354 mmol) was added thereto for 30 minutes at room temperature.
Stir for 1 minute. This reaction mixture was dried under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography. Camptothecin (9 mg, 18.2%) and 10-hydroxycamptothecin (31 mg,
60.0%) was obtained.
実施例 ４
１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシン
（50mg、0.142ｍmol）をピリジン（20ml）に溶解
し、これに無水クロム酸（28mg、0.28ｍmol）を
加え室温で２時間撹拌する。その反応混合物を水
（100ml）に注ぎ、沈殿を取する。液をクロロ
ホルム抽出し、そのクロロホルム層を減圧乾固し
残留物を先に得られた沈殿とともにシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで処理するとカンプトテ
シン（25mg、50.6％）とともに10−ヒドロキシカ
ンプトテシン（12mg、23.2％）が得られる。Example 4 1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin (50 mg, 0.142 mmol) was dissolved in pyridine (20 ml), chromic anhydride (28 mg, 0.28 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Pour the reaction mixture into water (100 ml) and remove the precipitate. The liquid was extracted with chloroform, the chloroform layer was dried under reduced pressure, and the residue was treated with silica gel column chromatography along with the precipitate obtained earlier to yield camptothecin (25 mg, 50.6%) and 10-hydroxycamptothecin (12 mg, 23.2%). is obtained.
実施例 ５
前記実施例４において無水クロム酸の代りに重
クロム酸ナトリウム（83.4mg、0.28ｍmol）を用
い、他は同様にして操作を行う。カンプトテシン
（21mg、42.5％）とともに10−ヒドロキシカンプ
トテシン（９mg、18.2％）が得られる。Example 5 The same procedure as in Example 4 is repeated except that sodium dichromate (83.4 mg, 0.28 mmol) is used instead of chromic anhydride. 10-Hydroxycamptothecin (9 mg, 18.2%) is obtained along with camptothecin (21 mg, 42.5%).
実施例 ６
前記実施例４において無水クロム酸の代りに過
マンガン酸カリウム（112mg、0.71ｍmol）を用
い、他は同様にして操作を行う。カンプトテシン
（18mg、36.4％）とともに10−ヒドロキシカンプ
トテシン（６mg、12.1％）が得られる。Example 6 The same procedure as in Example 4 is repeated except that potassium permanganate (112 mg, 0.71 mmol) is used instead of chromic anhydride. 10-Hydroxycamptothecin (6 mg, 12.1%) is obtained along with camptothecin (18 mg, 36.4%).
実施例 ７
前記実施例４において無水クロム酸の代りに無
水塩化第二鉄（115mg、0.71ｍmol）を用い、他は
同様にして操作を行う。カンプトテシン（40mg、
81.0％）とともに10−ヒドロキシカンプトテシン
（７mg、14.2％）が得られる。Example 7 The same procedure as in Example 4 is repeated except that anhydrous ferric chloride (115 mg, 0.71 mmol) is used instead of chromic anhydride. Camptothecin (40mg,
81.0%) as well as 10-hydroxycamptothecin (7 mg, 14.2%).
実施例 ８
１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシン
（50mg、0.142ｍmol）をトリフルオロ酢酸（５
ml）に溶解し、これに四酢酸鉛（190mg、0.426ｍ
mol）を加え、室温で15分間撹拌する。得られた
反応液を減圧乾固し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（２％MeOH−CHCl3）によ
り精製すると、カンプトテシン（５mg、10.1％）
とともに、10−ヒドロキシカンプトテシン（45
mg、87.0％）が得られる。Example 8 1,2,6,7-tetrahydrocamptothecin (50 mg, 0.142 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (5
ml), and to this lead tetraacetate (190 mg, 0.426 m
mol) and stir for 15 minutes at room temperature. The resulting reaction solution was dried under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (2% MeOH-CHCl 3 ) to yield camptothecin (5 mg, 10.1%).
Along with 10-hydroxycamptothecin (45
mg, 87.0%) is obtained.
Claims (1)
ンを、四酢酸鉛、CAN、フレミー塩、クロム
酸、重クロム酸塩、過マンガン酸カリウムおよび
塩化第二鉄からなる群から選択された物質を酸化
剤として用いて処理することを特徴とする式、 で表わされる10−ヒドロキシカンプトテシンの製
造法。Claims: 1. 1.2.6.7-tetrahydrocamptothecin selected from the group consisting of lead tetraacetate, CAN, Flemy's salt, chromic acid, dichromate, potassium permanganate and ferric chloride. A formula characterized in that a substance obtained by oxidation is treated as an oxidizing agent, A method for producing 10-hydroxycamptothecin represented by
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11159082A JPS595188A (en) | 1982-06-30 | 1982-06-30 | Production of 10-hydroxycamptothecin |
| BR1100882-2A BR1100882A (en) | 1982-06-30 | 1997-05-14 | Process for the preparation of 10-hydroxycamptothecin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11159082A JPS595188A (en) | 1982-06-30 | 1982-06-30 | Production of 10-hydroxycamptothecin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS595188A JPS595188A (en) | 1984-01-12 |
| JPS6232749B2 true JPS6232749B2 (en) | 1987-07-16 |
Family
ID=14565217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11159082A Granted JPS595188A (en) | 1982-06-30 | 1982-06-30 | Production of 10-hydroxycamptothecin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS595188A (en) |
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-
1982
- 1982-06-30 JP JP11159082A patent/JPS595188A/en active Granted
Also Published As
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