JPS6232749B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6232749B2 JPS6232749B2 JP11159082A JP11159082A JPS6232749B2 JP S6232749 B2 JPS6232749 B2 JP S6232749B2 JP 11159082 A JP11159082 A JP 11159082A JP 11159082 A JP11159082 A JP 11159082A JP S6232749 B2 JPS6232749 B2 JP S6232749B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxycamptothecin
- tetrahydrocamptothecin
- camptothecin
- mmol
- room temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は10−ヒドロキシカンプトテシンの新規
な製造法に関する。
な製造法に関する。
さらに詳しく言えば、本発明は１・２・６・７
−テトラヒドロカンプトテシンを四酢酸鉛、
CAN、フレミー塩、クロム酸、重クロム酸塩、
過マンガン酸カリウムおよび塩化第二鉄からなる
群から選択された物質を酸化剤として用いて処理
することを特徴とする式、 で表わされる10−ヒドロキシカンプトテシンの製
造法を提供するものである。
−テトラヒドロカンプトテシンを四酢酸鉛、
CAN、フレミー塩、クロム酸、重クロム酸塩、
過マンガン酸カリウムおよび塩化第二鉄からなる
群から選択された物質を酸化剤として用いて処理
することを特徴とする式、 で表わされる10−ヒドロキシカンプトテシンの製
造法を提供するものである。
カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Camptotheca
acuminata Nyssaceae）等から抽出・単離される
アルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有
し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス
白血病L1210、ラツトウオーカー256肉腫など実
験多植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこと
が認められているが、毒性作用を有するために、
医薬品としての有用性がおのずから、制限されて
いる現状にある。
acuminata Nyssaceae）等から抽出・単離される
アルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有
し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス
白血病L1210、ラツトウオーカー256肉腫など実
験多植癌に対して、強力な制ガン効果を示すこと
が認められているが、毒性作用を有するために、
医薬品としての有用性がおのずから、制限されて
いる現状にある。
本発明方法の目的物質である10−ヒドロキシカ
ンプトテシンはカンプトテシンに較べ毒性が低く
優れた薬理活性を有することが報告されている
が、天然物からは極めて微量にしか得られないの
で、比較的多量に得られるカンプトテシンの化学
的変換による10−ヒドロキシカンプトテシンの合
成は、非常に重要な課題となる。
ンプトテシンはカンプトテシンに較べ毒性が低く
優れた薬理活性を有することが報告されている
が、天然物からは極めて微量にしか得られないの
で、比較的多量に得られるカンプトテシンの化学
的変換による10−ヒドロキシカンプトテシンの合
成は、非常に重要な課題となる。
本発明者らは、先に、テトラヒドロカンプトテ
シンから、10−ヒドロキシカンプトテシンを合成
する方法を提供したが（特願昭56−138411号）、
この方法は、テトラヒドロカンプトテシンから出
発して多くの工程を経なければならないという難
点があつた。
シンから、10−ヒドロキシカンプトテシンを合成
する方法を提供したが（特願昭56−138411号）、
この方法は、テトラヒドロカンプトテシンから出
発して多くの工程を経なければならないという難
点があつた。
本発明者らは、かかる煩雑な工程を経由せず
に、10−ヒドロキシカンプトテシンを得る方法を
探究したところ、驚くべきことに１・２・６・７
−テトラヒドロカンプトテシンを以下に掲げる物
質を酸化剤として用いて処理すると10位のヒドロ
キシル化と芳香形成が一挙に進行して一工程で収
率よく10−ヒドロキシカンプトテシンが得られる
ことを見出した。
に、10−ヒドロキシカンプトテシンを得る方法を
探究したところ、驚くべきことに１・２・６・７
−テトラヒドロカンプトテシンを以下に掲げる物
質を酸化剤として用いて処理すると10位のヒドロ
キシル化と芳香形成が一挙に進行して一工程で収
率よく10−ヒドロキシカンプトテシンが得られる
ことを見出した。
すなわち、ここで、酸化剤として使用される物
質は、四酢酸鉛、CAN（硝酸セリウム（）ア
ンモニウム）、フレミー塩〔ニトロソジスルホン
酸カリウム：（KSO3）2NO〕クロム酸、重クロム
酸塩、過マンガン酸カリウムおよび塩化第二鉄か
らなる群から選択されるものである。
質は、四酢酸鉛、CAN（硝酸セリウム（）ア
ンモニウム）、フレミー塩〔ニトロソジスルホン
酸カリウム：（KSO3）2NO〕クロム酸、重クロム
酸塩、過マンガン酸カリウムおよび塩化第二鉄か
らなる群から選択されるものである。
本発明は、上記の如き知見に基づきなされたも
のである。
のである。
以下に、本発明を詳細に説明する。まず、原料
である１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテ
シンはカンプトテシンを酢酸中において又はジオ
キサン−酢酸中において、白金触媒の存在下に、
常圧、常温で水素添加することにより、効率良く
得られるが、この１・２・６・７−テトラヒドロ
カンプトテシンを、上に列記した物質を酸化剤と
して用いて処理することにより、一工程で10−ヒ
ドロキシカンプトテシンが得られる。この処理に
おいて用いられる溶媒としては、酢酸、メタノー
ル、エタノール、クロロホルム、ピリジン、ベン
ゼン、塩化メチレン、ジオキサン、THF、水、
トリフルオロ酢酸などがあげられるが、これらの
混合溶媒を用いるのがよい。
である１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテ
シンはカンプトテシンを酢酸中において又はジオ
キサン−酢酸中において、白金触媒の存在下に、
常圧、常温で水素添加することにより、効率良く
得られるが、この１・２・６・７−テトラヒドロ
カンプトテシンを、上に列記した物質を酸化剤と
して用いて処理することにより、一工程で10−ヒ
ドロキシカンプトテシンが得られる。この処理に
おいて用いられる溶媒としては、酢酸、メタノー
ル、エタノール、クロロホルム、ピリジン、ベン
ゼン、塩化メチレン、ジオキサン、THF、水、
トリフルオロ酢酸などがあげられるが、これらの
混合溶媒を用いるのがよい。
上記した酸化剤として使用する物質の使用量
は、通常は１〜５倍当量程度である。この反応
は、通常、０℃ないし室温の温度範囲で、10分な
いし数時間の撹拌により進行する。
は、通常は１〜５倍当量程度である。この反応
は、通常、０℃ないし室温の温度範囲で、10分な
いし数時間の撹拌により進行する。
場合によつては、芳香化のみが進行した形態の
カンプトテシンが副生するが、この副生物はシリ
カゲルクロマトグラフイーを用いて分離すること
ができる。また、酢酸中で四酢酸鉛を用いて反応
を行わせる場合には10−アセトキシカンプトテシ
ンが副生するがこのものは酸または塩基で処理す
ることにより容易に定量的に10−ヒドロキシカン
プトテシンに導びくことができる。以下に実施例
を掲げ本発明を更に具体的に説明するが、本発明
はかかる実施例に限定されるものではない。
カンプトテシンが副生するが、この副生物はシリ
カゲルクロマトグラフイーを用いて分離すること
ができる。また、酢酸中で四酢酸鉛を用いて反応
を行わせる場合には10−アセトキシカンプトテシ
ンが副生するがこのものは酸または塩基で処理す
ることにより容易に定量的に10−ヒドロキシカン
プトテシンに導びくことができる。以下に実施例
を掲げ本発明を更に具体的に説明するが、本発明
はかかる実施例に限定されるものではない。
実施例 １
(a) １・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシ
ンカンプトテシン（500mg、1.43ｍmol）を酢酸
（100ml）に懸濁し、酸化白金（100mg）を加
え、室温で常温で常圧接触還元する（1.5時
間）、約140mlの水素を吸収する）。触媒を去
した後、反応混合物を減圧で乾固し、残留物を
クロロホルム（200ml）に溶解し、５％−炭酸
水素ナトリウム水溶液（100ml）、次いで飽和食
塩水（100ml）で洗い、クロロホルム層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾固
し、シリカゲル（20ｇ）カラムクロマトグラフ
イ（クロロホルム）で精製すると標記の化合物
が黄白色の結晶として285mg（変換率56.3％、
収率76.7％）が得られる。未反応の出発物質
113mg（粗）が回収された。
ンカンプトテシン（500mg、1.43ｍmol）を酢酸
（100ml）に懸濁し、酸化白金（100mg）を加
え、室温で常温で常圧接触還元する（1.5時
間）、約140mlの水素を吸収する）。触媒を去
した後、反応混合物を減圧で乾固し、残留物を
クロロホルム（200ml）に溶解し、５％−炭酸
水素ナトリウム水溶液（100ml）、次いで飽和食
塩水（100ml）で洗い、クロロホルム層を硫酸
マグネシウムで乾燥し、過し、減圧で乾固
し、シリカゲル（20ｇ）カラムクロマトグラフ
イ（クロロホルム）で精製すると標記の化合物
が黄白色の結晶として285mg（変換率56.3％、
収率76.7％）が得られる。未反応の出発物質
113mg（粗）が回収された。
m.p.（分解）240〜242℃〔MeOHより〕
IRＫＢｒ ｎａｘνcm-1：3470、1745、1645、1565、
1495、1165、1030。
1495、1165、1030。
(b) (a)で得られた１・２・６・７−テトラヒドロ
カンプトテシン（500mg、1.42ｍmol）を酢酸
（50ml）に溶解し、これに四酢酸鉛（1.9ｇ、
4.3ｍmol）を加え室温で10分間撹拌する。得ら
れた反応混合物を、減圧乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム）で精製すると、10−アセトキシカンプトテ
シン（145mg、25.2％）とともに10−ヒドロキ
シカンプトテシン（380mg、73.5％）が得られ
る。得られた10−アセトキシカンプトテシンは
エタノール中、ナトリウムエトキシドで処理す
ると定量的に10−ヒドロキシカンプトテシンに
変換することができる。
カンプトテシン（500mg、1.42ｍmol）を酢酸
（50ml）に溶解し、これに四酢酸鉛（1.9ｇ、
4.3ｍmol）を加え室温で10分間撹拌する。得ら
れた反応混合物を、減圧乾固し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（クロロホル
ム）で精製すると、10−アセトキシカンプトテ
シン（145mg、25.2％）とともに10−ヒドロキ
シカンプトテシン（380mg、73.5％）が得られ
る。得られた10−アセトキシカンプトテシンは
エタノール中、ナトリウムエトキシドで処理す
ると定量的に10−ヒドロキシカンプトテシンに
変換することができる。
10−ヒドロキシカンプトテシン
m.p.（分解）270〜272℃〔ピリジン−メタノ
ールから〕 NMR（DMSO−d6中）δ：0.88（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz、−CH2CＨ ３）、1.86（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz、−ＣＨ 2CH3）、5.22（2H、ｓ、Ｃ−５
−Ｈ）、5.40（2H、ｓ、Ｃ−17−Ｈ）、6.47
（1H、ｓ、Ｃ−20−OH）、7.2（2H、ｍ、Ｃ
−９−ＨおよびＣ−14−Ｈ）、7.41（1H、d.
d、Ｊ＝９Hz、２Hz、Ｃ−11−Ｈ）、8.01
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−12−Ｈ）、8.43
（1H、ｓ、Ｃ−７−Ｈ） IRＫＢｒ ｎａｘνcm-1：3450、1720、1655、1590、
1505、1265 実施例 ２ １・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシン
（50mg、0.142ｍmol）をメタノール（20ml）に溶
解し、これにCAN（硝酸セリウム（）アンモ
ニウム）（390mg、0.71ｍmol）を加え、室温で２
時間撹拌する。この反応混合物を減圧乾固し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて
精製するとカンプトテシン（40mg、80.9％）とと
もに10−ヒドロキシカンプトテシン（６mg、11.6
％）が得られる。
ールから〕 NMR（DMSO−d6中）δ：0.88（3H、ｔ、Ｊ
＝７Hz、−CH2CＨ ３）、1.86（2H、ｑ、Ｊ＝
７Hz、−ＣＨ 2CH3）、5.22（2H、ｓ、Ｃ−５
−Ｈ）、5.40（2H、ｓ、Ｃ−17−Ｈ）、6.47
（1H、ｓ、Ｃ−20−OH）、7.2（2H、ｍ、Ｃ
−９−ＨおよびＣ−14−Ｈ）、7.41（1H、d.
d、Ｊ＝９Hz、２Hz、Ｃ−11−Ｈ）、8.01
（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz、Ｃ−12−Ｈ）、8.43
（1H、ｓ、Ｃ−７−Ｈ） IRＫＢｒ ｎａｘνcm-1：3450、1720、1655、1590、
1505、1265 実施例 ２ １・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシン
（50mg、0.142ｍmol）をメタノール（20ml）に溶
解し、これにCAN（硝酸セリウム（）アンモ
ニウム）（390mg、0.71ｍmol）を加え、室温で２
時間撹拌する。この反応混合物を減圧乾固し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて
精製するとカンプトテシン（40mg、80.9％）とと
もに10−ヒドロキシカンプトテシン（６mg、11.6
％）が得られる。
実施例 ３
１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシン
（50mg、0.142ｍmol）をメタノール（20ml）に溶
解し、これにフレミー塩（ニトロソジスルホン酸
カリウム）（95mg、0.354ｍmol）を加え室温で30
分撹拌する。この反応混合物を減圧乾固し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製すると、カンプトテシン（９mg、18.2％）と
ともに10−ヒドロキシカンプトテシン（31mg、
60.0％）が得られた。
（50mg、0.142ｍmol）をメタノール（20ml）に溶
解し、これにフレミー塩（ニトロソジスルホン酸
カリウム）（95mg、0.354ｍmol）を加え室温で30
分撹拌する。この反応混合物を減圧乾固し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより
精製すると、カンプトテシン（９mg、18.2％）と
ともに10−ヒドロキシカンプトテシン（31mg、
60.0％）が得られた。
実施例 ４
１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシン
（50mg、0.142ｍmol）をピリジン（20ml）に溶解
し、これに無水クロム酸（28mg、0.28ｍmol）を
加え室温で２時間撹拌する。その反応混合物を水
（100ml）に注ぎ、沈殿を取する。液をクロロ
ホルム抽出し、そのクロロホルム層を減圧乾固し
残留物を先に得られた沈殿とともにシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで処理するとカンプトテ
シン（25mg、50.6％）とともに10−ヒドロキシカ
ンプトテシン（12mg、23.2％）が得られる。
（50mg、0.142ｍmol）をピリジン（20ml）に溶解
し、これに無水クロム酸（28mg、0.28ｍmol）を
加え室温で２時間撹拌する。その反応混合物を水
（100ml）に注ぎ、沈殿を取する。液をクロロ
ホルム抽出し、そのクロロホルム層を減圧乾固し
残留物を先に得られた沈殿とともにシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーで処理するとカンプトテ
シン（25mg、50.6％）とともに10−ヒドロキシカ
ンプトテシン（12mg、23.2％）が得られる。
実施例 ５
前記実施例４において無水クロム酸の代りに重
クロム酸ナトリウム（83.4mg、0.28ｍmol）を用
い、他は同様にして操作を行う。カンプトテシン
（21mg、42.5％）とともに10−ヒドロキシカンプ
トテシン（９mg、18.2％）が得られる。
クロム酸ナトリウム（83.4mg、0.28ｍmol）を用
い、他は同様にして操作を行う。カンプトテシン
（21mg、42.5％）とともに10−ヒドロキシカンプ
トテシン（９mg、18.2％）が得られる。
実施例 ６
前記実施例４において無水クロム酸の代りに過
マンガン酸カリウム（112mg、0.71ｍmol）を用
い、他は同様にして操作を行う。カンプトテシン
（18mg、36.4％）とともに10−ヒドロキシカンプ
トテシン（６mg、12.1％）が得られる。
マンガン酸カリウム（112mg、0.71ｍmol）を用
い、他は同様にして操作を行う。カンプトテシン
（18mg、36.4％）とともに10−ヒドロキシカンプ
トテシン（６mg、12.1％）が得られる。
実施例 ７
前記実施例４において無水クロム酸の代りに無
水塩化第二鉄（115mg、0.71ｍmol）を用い、他は
同様にして操作を行う。カンプトテシン（40mg、
81.0％）とともに10−ヒドロキシカンプトテシン
（７mg、14.2％）が得られる。
水塩化第二鉄（115mg、0.71ｍmol）を用い、他は
同様にして操作を行う。カンプトテシン（40mg、
81.0％）とともに10−ヒドロキシカンプトテシン
（７mg、14.2％）が得られる。
実施例 ８
１・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシン
（50mg、0.142ｍmol）をトリフルオロ酢酸（５
ml）に溶解し、これに四酢酸鉛（190mg、0.426ｍ
mol）を加え、室温で15分間撹拌する。得られた
反応液を減圧乾固し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（２％MeOH−CHCl3）によ
り精製すると、カンプトテシン（５mg、10.1％）
とともに、10−ヒドロキシカンプトテシン（45
mg、87.0％）が得られる。
（50mg、0.142ｍmol）をトリフルオロ酢酸（５
ml）に溶解し、これに四酢酸鉛（190mg、0.426ｍ
mol）を加え、室温で15分間撹拌する。得られた
反応液を減圧乾固し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（２％MeOH−CHCl3）によ
り精製すると、カンプトテシン（５mg、10.1％）
とともに、10−ヒドロキシカンプトテシン（45
mg、87.0％）が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ １・２・６・７−テトラヒドロカンプトテシ
ンを、四酢酸鉛、CAN、フレミー塩、クロム
酸、重クロム酸塩、過マンガン酸カリウムおよび
塩化第二鉄からなる群から選択された物質を酸化
剤として用いて処理することを特徴とする式、 で表わされる10−ヒドロキシカンプトテシンの製
造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11159082A JPS595188A (ja) | 1982-06-30 | 1982-06-30 | １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法 |
| BR1100882-2A BR1100882A (pt) | 1982-06-30 | 1997-05-14 | Processo para a preparação de 10-hidroxicamptotecina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11159082A JPS595188A (ja) | 1982-06-30 | 1982-06-30 | １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS595188A JPS595188A (ja) | 1984-01-12 |
| JPS6232749B2 true JPS6232749B2 (ja) | 1987-07-16 |
Family
ID=14565217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11159082A Granted JPS595188A (ja) | 1982-06-30 | 1982-06-30 | １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS595188A (ja) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0615546B2 (ja) * | 1986-02-24 | 1994-03-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US5106742A (en) * | 1987-03-31 | 1992-04-21 | Wall Monroe E | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US5053512A (en) * | 1987-04-14 | 1991-10-01 | Research Triangle Institute | Total synthesis of 20(S) and 20(R)-camptothecin and compthothecin derivatives |
| US5364858A (en) * | 1987-03-31 | 1994-11-15 | Research Triangle Institute | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I |
| US5227380A (en) * | 1987-03-31 | 1993-07-13 | Research Triangle Institute | Pharmaceutical compositions and methods employing camptothecins |
| US4981968A (en) * | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| US5122526A (en) * | 1987-03-31 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | Camptothecin and analogs thereof and pharmaceutical compositions and method using them |
| US5049668A (en) * | 1989-09-15 | 1991-09-17 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin analogs |
| US5180722A (en) * | 1987-04-14 | 1993-01-19 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs |
| US5340817A (en) * | 1987-04-14 | 1994-08-23 | Research Triangle Institute | Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds |
| US5122606A (en) * | 1987-04-14 | 1992-06-16 | Research Triangle Institute | 10,11-methylenedioxy camptothecins |
| US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| US5225404A (en) * | 1989-11-06 | 1993-07-06 | New York University | Methods of treating colon tumors with tumor-inhibiting camptothecin compounds |
| SK283693B6 (sk) * | 1990-09-28 | 2003-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | Spôsob prípravy kamptotecínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli |
| US5883255A (en) * | 1990-10-31 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted indolizino 1,2-b!quinolinones |
| US6080751A (en) * | 1992-01-14 | 2000-06-27 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating pancreatic cancer in humans with water-insoluble S-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
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-
1982
- 1982-06-30 JP JP11159082A patent/JPS595188A/ja active Granted
Also Published As
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|---|---|
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