JPS6232754B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、メタンジオールの一方の水酸基がヘ
タシリン（またはそのｐ−ヒドロキシ同族体）で
エステル化され、そしてメタンジオールの他方の
水酸基がペニシラン酸１・１−ジオキシドでエス
テル化されている、メタンジオールのビス−エス
テル類に関する。これらの化合物は、ピニシリナ
ーゼ産生菌に対する経口抗菌剤として、哺乳動物
において特に価値を有する。それらは、胃腸管か
ら有効に吸収される。吸収の後それらは変換され
て異常に長く持続する、アンピシリン／アモキシ
シリンおよびペニシラン酸１・１−ジオキシドの
血清水準を与える。そのペニシリナーゼ阻害活性
によつて、この後者はペニシリナーゼ産生菌に対
する前者の活性を増大させる。 本発明の化合物は、前に、英国特許出願第
2044255号および米国特許第4244951号に記載され
た化合物の、アセトニド誘導体である。予想しな
かつたことに、本発明の化合物は、これらの引例
に記載された親化合物に比べて、大きく増大し
た、アンピシリン／アモキシシリンおよびペニシ
ラン酸１・１−ジオキシドの血清中の半減期を示
す。 ヘタシリン（およびそのｐ−ヒドロキシ同族
体）は文献〔ハンドキヤスル（Handcastle）
外、J.Org.Chem.31、第897−899ページ
（1966）；ロング（Long）外、J.Chem.Soc.(C)；
第1920−1922ページ（1971）〕に記載されてい
る。ヘタシリン（およびそのｐ−ヒドロキシ同族
体）のエステル類はまた、経口投薬に特に使用に
便利なように報告されているが〔フオンダエネ
（von Daehne）、米国特許第3954735号、スリーザ
ー（Sleezer）外、米国特許第4185015号も参照の
こと）、しかし、これらの化合物が、ベーターラ
クタマーゼ阻害剤であることは知られていない。 本発明は、系統的な広範囲の式 の抗菌剤、およびその薬学的に許容し得る酸付加
塩に関する。式中、ＹはＨまたはOHであつて、
イミダゾリジノン側鎖はＤ−体のアルフア−アミ
ノフエニル酢酸から誘導される。ＹがＨであると
き、この化合物は、ヘタシリン（アンピシリンの
アセトニド）およびペニシラン酸１・１−ジオキ
シドとメタンジオールとのビス−エステルであ
る。ＹがOHであるとき、この化合物は、アモキ
シシリンのアセトニドおよびペニシラン酸１・１
−ジオキシドのビス−エステルである。「薬学的
に許容し得る酸付加塩」という表現は、塩酸、硫
酸、リン酸、マレイン酸、こはく酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
ような酸を包含しようとするものである。 本発明の化合物を製造するための別法は、この
中で詳細に述べられている。それが直接的であつ
て、しかも高収率を与えるため、好適な方法は、
アセトンと、アンピシリン（またはアモキシシリ
ン）およびペニシラン酸１・１−ジオキシドのメ
タンジオールビス−エステルとの反応である。 本発明はまた、この化合物を単独で、または他
の抗菌物質および／または薬学的に許容し得る担
体または希釈剤と混合して用いて、哺乳動物にお
ける敏感な細菌による感染を治療する方法をも包
含する。本発明の化合物の好適な投薬経路は、経
口によるものである。なぜなら、それらは、哺乳
動物の胃腸管から効率よく吸収されるからであ
る。吸収後、それらは、アンピシリン（またはア
モキシシリン）およびペニシラン酸１・１−ジオ
キシドに変換され、そしてその結果として、これ
らの化合物の延長された血清半減期が得られる。 本発明のイミダゾリジノン化合物は、多くの代
替法によつて容易に製造される。 好適な方法は次のものである： 式（）の化合物は、反応が実質的に完了する
まで、単にアセトン中に放置され、そして過剰の
アセトンは蒸発によつて除去される。もし酸触媒
が存在するならば、アセトン橋源として、アセト
ンケタール（例えば２・２−ジメトキシプロパ
ン）、またはアセトンのエノールエーテルまたは
エステル誘導体（例えば２−メトキシプロペンま
たは２−アセトキシプロペン）を使用することが
できる。温度は臨界的でなく、０−50℃で十分満
足であり；環境温度を用いるとよい。 第二法においては、式の化合物は、式 のカルボン酸塩を、式 の化合物と反応させることによつて製造される。
式中、Ｙは先に定義した通りであり、Ｍはカルボ
ン酸塩形成陽イオンであり、そしてＸは良好な脱
離基、例えば、塩素、臭素、沃素、（C₁−C₄）ア
ルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニル
オキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基、で
ある。式の化合物中のカルボン酸塩を形成する
ために種々の陽イオンが使用され得るが、一般に
用いられる塩は：ナトリウムおよびカリウム塩の
ようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびバリウ
ム塩のようなアルカリ土類金属塩；トリメチルア
ミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジ
ン、Ｎ・N′−ジメチルピペラジンおよび１・
２・３・４−テトラヒドロキノリンのような第三
アミン塩；およびさらに最近では、テトラブチル
アンモニウム塩のような第四アンモニウム塩；で
ある。 式の化合物と式の化合物との間の反応は通
常、極性有機溶媒中、約０゜から約80℃、そして
好適には25゜から50℃、の範囲の温度で、各試薬
を接触させることによつて実施される。式およ
びの化合物は、通常、実質的に等モル割合で接
触させられるが、どちらかの試薬の過剰、例えば
10倍過剰まで、を用いることができる。非常に多
くの溶媒を使用することができるか、反応の速度
を上げる効果を有するので、比較的極性の溶媒を
用いるのが一般に有利である。アセトニド基を加
溶媒分解し得る、水またはメタノールのような溶
媒は避けるのが好適である。使用し得る典型的な
溶媒としては、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルホスホルアミドおよびアセ
トンが包含される。本発明の化合物の製造に第四
アンモニウム塩が用いられるとき、後者は好適な
溶媒である。反応時間は、多くの因子によつて変
わるが、約25℃では反応時間数時間、例えば12な
いし24時間、が通常用いられる。Ｘが塩素または
臭素であるとき、約１モル当量までのアルカリ金
属沃化物を加えるのが時に有利でありこのものは
反応の速度を上げる効果を有する。 式の化合物は、一般に行なわれているように
して単離される。水と混和性の溶媒が用いられる
ときは、普通、反応媒質を水と混和しない溶媒で
希釈するだけで十分である。希釈された反応混合
物は、ブラインでそして水で抽出され乾燥され、
そして生成物は溶媒蒸発によつて回収される。水
と混和しない溶媒が用いられるときは、普通、希
釈段階を省けば十分である。 先の、式の化合物の製造方法の変形には、式 の化合物と、式 の化合物の反応が含まれる。式中、ＭおよびＸは
先に定義した通りである。（）と（）との反
応のための反応条件は、（）と（）との反応
について上述した通りである。 式の化合物は、公知の抗生物質であり、公表
された方法によつて製造される。 式の化合物は、式Ｘ−CH₂−X′（Ｘおよび
X′は各々良好な脱離基、例えば、塩素、臭素、
沃素、アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンス
ルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基
またはクロロスルホニルオキシ基、である）の化
合物との反応によつて、式の化合物から製造さ
れる。過剰の式Ｘ−CH₂−X′の化合物（例えば、
４倍過剰）を使用するのが好適であること以外、
式の化合物と式の化合物との反応について先
述したものと同じ条件がこの反応について用いら
れる。 同様に、式の化合物は、式の化合物と式Ｘ
−CH₂−X′（ＸおよびX′は先に定義した通りであ
る）の化合物との反応によつて製造される。用い
られる条件は、先に式の化合物と式Ｘ−CH₂−
X′の化合物との反応について述べたものと同様
である。 本発明の化合物（式）は、水性系において加
水分解されて式の化合物になる。こうして、上
述した式の化合物への別経路はまた、式の化
合物への別の合成経路を与える。 本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩
は、反応に不活性な溶媒（すなわち、アセトニド
またはメタンジオールビス−エステルのどちらか
を加水分解または加溶媒分解に導かないであろう
溶媒）中で、遊離塩基形を１モル当量の、上に限
定したもののような酸と反応させることによつて
製造される。アセトンはこの目的のための溶媒と
して特に適する。塩が直接沈でんしないときは、
それは濃縮および／またはヘキサンまたはエーテ
ルのような非溶媒の添加によつて単離される。 式の化合物は、哺乳動物において生体内抗菌
活性を有しており、この活性は、ペニシリン化合
物に関する標準的な技術によつて証明されること
ができる。例えば、式の化合物は、標準化され
た病原菌培養物を用いる腹腔内接種によつて急性
感染させたマウスに投与される。感染の重さは、
マウスが１ないし10回LD₁₀₀を受けるように標準
化される（LD₁₀₀終始一貫して対照マウスの100パ
ーセントを殺すのに必要とされる最少接種）。こ
の試験の終りに、この化合物の活性は菌によつて
攻撃され、しかもまた式の化合物をも受けた、
生存者の数を数えることによつて評価される。式
の化合物は、経口（ｐ、o.）および皮下（s.c.
）経路の両方によつて投与されることができる。 本発明の抗菌化合物の生体内活性のため、それ
らは、経口および非経口投薬様式の両方によつて
人を含む哺乳動物における細菌感染を制御するの
に適している。これらの化合物は、人間の患者に
おいて敏感な細菌によつてひきおこされた感染を
制御するのに有用である。式の化合物は、経口
および非経口経路の両方によつて哺乳動物患者に
投与された後、アンピシリン（またはアモキシシ
リン）とペニシラン酸１・１−ジオキシドとに分
解する。その後ペニシラン酸１・１−ジオキシド
は、ベーターラクタマーゼ生成株に対する、アン
ピシリン（またはアモキシシリン）の抗菌効果を
増大させる。 特定の黄色ブドウ球菌または大腸菌株が式の
化合物に対して敏感であるかどうかを決定するに
は、前に述べた生体内試験を用いることができ
る。その代りとして、アンピシリン（またはアモ
キシシリン）およびペニシラン酸１・１−ジオキ
シドの１：１混合物の最小抑制濃度（MIC）を測
定することができる。このMICは抗生感応性試験
に関する国際共同研究（the International
Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity
Testing）によつて進奨された工程〔エリツクソ
ン（Ericcson）およびシエリス（Sherris）、
Acta．Pathologica et Microbiologia
Scandinav.補遺217、Ｂ節：64−68（1971）〕によ
つて測定されることができ、これには脳心臓浸出
液（BHI）寒天および接種反復装置を用いる。一
夜生長管は、標準接種物（ほぼ0.002ml中20000−
10000細胞が寒天表面上に置かれる：BHI寒天20
ml／皿）として使用するために100倍に希釈され
る。試験薬の初期濃度200mcg／mlをもつ、試験
化合物の２倍希釈物を12使用する。37℃で18時間
後に平板を読みとるとき、一つの集落は無視す
る。試験細菌の感受性（MIC）は、肉眼で判定さ
れたとき生長を完全に抑制することのできる、化
合物の最底濃度として受けとられる。 本発明の目的は血清中に、単一の、十分に吸収
される、アンピシリン／アモキシシリンおよびペ
ニシラン酸１・１−ジオキシド源を供給すること
であるので、本発明の化合物はまた、研究用ラツ
トのような実験動物におけるこれらの誘導された
化合物の血清水準の決定によつても評価される。 20mg／Kgのペニシラン酸6′−（２・２−ジメチ
ル−４−フエニル−５−イミダゾリジノン−１−
イル）ペニシラノイルオキシメチル１・１−ジオ
キシドの経口投与に続く、断食させたラツトにお
ける血清水準結果を、第表に示す。この試験で
は同一の経口投与量のペニシラン酸6′−（２−ア
ミノ−２−フエニルアセタミド）ペニシラノイル
オキシメチル１・１−ジオキシド（、Ｙ＝Ｈ）
が対照として使用された。アンピシリンの血中水
準は、種子寒天（Seed agar）上の黄体八連球菌
（Sarcina Lutea）07A001を用いて、標準的な平
板生物検査法によつて決定された。ペニシラン酸
１・１−ジオキシドの決定には、MH寒天上のパ
スツレラ菌（Pasteurella）59B010が用いられ
た。化合物（Ｙ＝Ｈ）の半減期は化合物（Ｙ
＝Ｈ）に比べほぼ50％改良されていることがわか
るであろう。

【表】 本発明の抗菌化合物を哺乳動物、特に人間、に
用いるとき、この化合物は、単独で投薬すること
ができ、またはそれは他の抗生物質および／また
は薬学的に許容し得る担体または希釈剤と混合す
ることができる。上記の担体または希釈剤は、意
図される投薬様式に基づいて選択される。例えば
好適な経口投与様式を考えるとき、本発明の抗菌
化合物は、標準製薬方法に従つて、錠剤、カプセ
ル剤、ロゼンジ剤、トローチ、粉末、シロツプ
剤、エリキシル、水溶液および水性懸濁液、およ
びこれに類するもの、の形で使用されることがで
きる。担体に対する活性成分の割合は、当然、意
図された投与量と同じく、活性成分の化学的性
質、溶解性および安定性に依存するであろう。経
口使用のための錠剤の場合には、一般に使用され
る担体としては、乳糖、クエン酸ナトリウムおよ
びリン酸の塩がある。でんぷんのような種々の膨
化剤、およびステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸ナトリウムおよび滑石のような膨滑剤が、
一般に錠剤中に使用される。カプセル剤の形の経
口投薬用には、有用な希釈剤は、乳糖および高分
子量ポリエチレングリコール、例えば分子量2000
から4000までのポリエチレングリコールである。
経口使用のために水性懸濁液が必要とされるとき
は、活性成分は乳化剤および懸濁剤と合わせられ
る。所望ならば、多少の甘味料および／または香
料を添加することができる。 前に指摘したように、本発明の抗菌化合物は、
人間の患者に有用であつて、用いられるべき一日
の投与量は、他の臨床上使用されるペニシリン抗
生物質とたいして異ならないであろう。指示する
医師が結局、与えられた人間の患者に対して適当
な投与量を決定するであろうが、これは、患者の
症状の性質および重さと同様、個々の患者の年令
体重、および反応性によつて変化すると予想する
ことができる。本発明の化合物は普通には一日あ
たり体重１キログラムあたり約５ないし約100mg
の範囲内の投与量で、通常は分割した投与量で経
口的および非経口的に使用されるであろう。ある
場合には、この範囲外の投与量を用いることが必
要であるかもしれない。 本発明は、以下の実施例によつて説明される。
しかしながら、この発明がこの実施例の特定の細
部に限定されないことは理解されねばならない。 実施例 ペニシラン酸6′−（２・２−ジメチル−４−フ
エニル−５−イミダゾリジノン−１−イル）−
ペニシラノイルオキシメチル１・１−ジオキシ
ド（、Ｙ＝Ｈ） 方法Ａ ペニシラン酸6′−（２−アミノ−２−フエニル
アセタミド）ペニシラノイルオキシメチル１・１
−ジオキシド（、Ｙ＝Ｈ；594mg、１ミリモ
ル）を、室温で、アセトン30ml中でかくはんし
た。66時間後、反応混合物を真空で蒸発乾固する
と、事実上定量的な収量の表題生成物が得られた
〔融点115−125（分解）：pnmr（CDCl₃）デルタ
1.3−1.7（18H；３対のgem−ジメチル基）、3.4
（2H；Ｃ−６ CH₂）4.2−4.7（5H；Ｃ−３、Ｃ
−７、Ｃ−3′、Ｃ−6′およびＣ−7′CH）、5.5
（1H.側鎖CH）、5.8（2H、−OCH₂O−）および2.3
（5H.芳香族炭化水素）ppm〕。 同じ条件下で、ペニシラン酸6′−〔２−アミノ
−２−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセタミド〕
ペニシラノイルオキシメチル１・１−ジオキシド
（、Ｙ＝OH）は、ペニシラン酸6′−〔２・２−
ジメチル−４−（ｐ−ヒドロキシフエニル）−５−
イミダゾリジノン−１−イル）ペニシラノイルオ
キシメチル１・１−ジオキシド（、Ｙ＝OH）
に変えられる。 方法Ｂ カリウムヘタシリン（、Ｙ＝Ｈ、Ｍ＝Ｋ；
214mg、0.5ミリモル）を、５mlのジメチルホルム
アミド中に懸濁させた。ペニシラン酸ヨードメチ
ル１・１−ジオキシド（、Ｘ＝Ｉ；ベルギー特
許第883299号；187mg、0.5ミリモル）を一度に加
えた。反応混合物を室温で1.5時間かくはんし
（この時までに完全な溶解がおこつた）それか
ら、酢酸エチル100mlで反応を停止させそしてブ
ライン50ml、水50mlおよびブライン50mlで連続し
て抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、溶媒を真空で除去した。得られる油性
残留物を乾燥窒素流下で乾燥させて表題生成物を
乾燥粉末（190mg、60％）を得たが、これは、そ
のpnmrおよびtlc移動度（シリカゲル、95：５塩
化メチレン：メタノール、燐モリブデン酸噴霧／
熱）の、上の方法Ａで製造した同一生成物のそれ
に対する同一性によつて確認した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、ＹはＨまたはOHであり、そしてイミダ
   ゾリジノン側鎖は、アルフア−アミノフエニル酢
   酸のＤ体から誘導される）の化合物；およびその
   薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２ ＹがＨである、特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ３ ＹがOHである、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。