JPS6318595B2

JPS6318595B2 -

Info

Publication number: JPS6318595B2
Application number: JP55064654A
Authority: JP
Inventors: Kuriiburando Bitsuguhamu Eriku
Original assignee: PFIZER
Current assignee: PFIZER
Priority date: 1979-05-16
Filing date: 1980-05-15
Publication date: 1988-04-19
Also published as: PH15706A; SE449749B; IE49892B1; SE8003603L; RO84151A; PH16554A; DK159786C; SU1122226A3; DK159786B; AT377522B; DE3050440A1; FR2456745B1; NO831026L; GB2081269A; IL60074A0; PL127283B1; SG56284G; CA1200545A; IL60074A; CS325280A3

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規な化合物、詳しくは、抗菌剤と
して有用なメタンジオールのビスエステルに関す
る。この化合物はメタンジオールの一方のヒドロ
キシ基が６―アシルアミノペニシラン酸のカルボ
キシ基でエステル化され、もう一方のヒドロキシ
基がペニシラン酸１，１―ジオキシドのカルボキ
シ基でエステル化されている。さらに、本発明はペニシラン酸１，１―ジオキ
シドの6′―アミノペニシラノイルオキシメチルエ
ステル、ハロメチルエステル、アルキルスルホニ
ルオキシメチルエステルおよびアリールスルホニ
ルオキシメチルエステルに関する。これらの化合
物は上記抗菌剤の中間体として有用である。 1978年12月14日に公告された西ドイツ公開公報
第2824535号および1978年７月12日に特許された
イラン特許第19601号は抗菌剤およびβ―ラクタ
マーゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１―ジオ
キシドおよびその生体内で容易に加水分解し得る
エステルを開示している。ペニシラン酸１，１―
ジオキシドおよびその生体内で容易に加水分解し
得るエステルは特定ペニシリンおよびセフアロス
ポリン化合物の特定細菌に対する抗菌活性を増強
する。 1971年３月23日に特許されたベルギー特許第
764688号は (a)特定の６―アシルアミノペニシラン酸6′―アシ
ルアミノペニシラノイルオキシメチル；(b)特定の
６―アミノペニシラン酸6′―アシルアミノペニシ
ラノイルオキシメチル；(c)６―アミノペニシラン
酸6′―アミノペニシラノイルオキシメチル；およ
び(d)６―アミノペニシラン酸クロルメチルを開示
している。米国特許第3850908号はいくつかの天
然生合成および半合成ペニシリン化合物のクロル
メチルエステルを開示している。この発明の抗菌剤は哺乳類の消化管から効率よ
く吸収され、吸収後、これらの化合物は６―アシ
ルアミノペニシラン酸１，１―ジオキシドに変換
する。この発明は次式の新規抗菌剤およびその医薬と
して適当な塩を提供する。（式中R¹は２―フエニルアセチルまたは２―
フエノキシアセチルである。）この発明の化合物の中間体は次式の化合物およ
びそれらの塩である：および（式中Ｘは容易に脱離する基である）Ｘの例はクロル、ブロム、ヨード、炭素１〜４
のアルキルスルホニル、ベンゼンスルホニルオキ
シおよびトルエンスルホニルオキシである。次
およびの化合物はこの発明の抗菌剤の中間体と
して有用である。この発明は下記式で表わされるペニシラン酸の
誘導体である：式Ｖにおいて置換基を結ぶ点線は二環式核の面
より下方に向つて置換基が付加していることを示
している。そのような置換基はα―配置にあると
称する。反対に、実線は二環式核の面より上方に
向つて置換基が付加していることを示している。
後者の配置をβ―配置という。この明細書では、式およびの化合物はペニ
シラン酸ペニシラノイルオキシメチル（VA）の
誘導体と称され、式VAにおいてダツシユを付け
た位置番号とダツシユなしの位置番号によつて２
つの環系を区別している。さらに、この明細書では、ペニシラン酸誘導体
の６位に２―アミノ―２―（置換）アセトアミド
または２―（置換アミノ）―２―（置換）アセト
アミド基を有する化合物とは該２―アミノ―２―
（置換）アセトアミドまたは２―（置換アミノ）
―２―（置換）アセトアミドがＤ―配置を有する
ものをいう。式の化合物は式のカルボン酸塩を式の化合物と反応させることによつて製造できる。式中、R¹およびＸは前述の定義のとおりであ
り、Ｍはカルボン酸塩形成カチオンである。種々
のカチオンが式の化合物のカルボン酸塩を形成
するのに使用できるが、通常使用される塩はナト
リウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウムおよびバリウム塩のようなアルカ
リ土金属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ―メチルピペリ
ジン、Ｎ―メチルピロリジン、Ｎ，N′―ジメチ
ルピペラジンおよび１，２，３，４―テトラヒド
ロキノリンのような第三級アミン塩である。式の化合物と式の化合物との間の反応は通
常これらの試薬を極性有機溶媒中で約0゜ないし約
80℃、好ましくは25゜ないし50℃の温度範囲で接
触させることによつて行なわれる。式および
の化合物は通常ほとんど等モル割合で接触させる
が、どちらの試薬を過剰、たとえば10倍過剰まで
使用してもよい。広範囲の溶媒が使用できるが、
通常比較的極性溶媒を使用した方が反応が速くな
るので有利である。典型的溶媒はＮ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ―メチルピロリドン、ジメチルスルホキシ
ドおよびヘキサメチルホスホルアミドである。反
応時間は多くの因子によつて変動するが、約25℃
では数時間、たとえば12〜24時間が通常使用され
る。Ｘがクロルまたはブロムであると、約１モル
等量までのアルカリ金属ヨウ化物を加えると反応
が速くなるので有利である。式の化合物は従来法で単離される。水混和性
溶媒を使用する場合、反応媒体を過剰の水で希釈
するだけで充分である。次いで生成物を酢酸エチ
ルのような水非混和性溶媒に抽出し、生成物を溶
媒蒸発によつて回収する。水非混和性溶媒を使用
する場合は、通常溶媒を水で洗い、溶媒蒸発によ
つて生成物を回収する。式の化合物は周知の方
法で精製できる。たとえば再結晶またはクロマト
グラフイーであるが、β―ラクタム環系の不安定
性に考慮を払うべきである。式の化合物のR¹が塩基性基、たとえば第一
級アミノ基を有するときは、反応の間にエステル
に作用を及ぼす。この場合、式の化合物と式
の化合物とを接触させる前にR¹のアミノ基を
保護するのが通常好ましい。従来からのアミノ保
護基を使用できるが、次の点のみ必要条件とす
る：(a)式の化合物に悪影響を及ぼさない条件下
に式の化合物に結合できること；(b)式の化合
物を式の化合物と反応させる条件下に安定であ
ること；および(c)式の化合物との反応完了後
に、式の化合物に悪影響を及ぼさない条件を使
用し脱離できること。使用できる典型的アミノ保
護基はベンジルオキシカルボニル、置換ベンジル
オキシカルボニル、２―ニトロフエニルスルフエ
ニルおよび２，２，２―トリクロルエトキシカル
ボニルである。ベンジルオキシカルボニルおよび
４―ニトロベンジルオキシカルボニルが特に好都
合である。式の化合物のR¹―基がカルボキシ基を有す
るときは、化合物との反応前に、特に該カルボ
キシ基が脱カルボキシル化されやすい場合、カル
ボキシ基を保護するのがふつうである。この場
合、R¹のカルボキシ基が加水分解し易いエステ
ル、たとえばフエニルまたは置換フエニルエステ
ルの形である式の化合物を出発化合物とするの
が好都合である。式の化合物とのカツプリング
が完了後、R¹―中のカルボキシ基を緩和なアル
カリ加水分解、たとえば米国特許第3679801号に
記載された方法を使用して遊離させる。この方法
はR¹が２―カルボキシ―２―フエニルアセチル、
２―カルボキシ―２―〔チエニル〕アセチル等の
場合特に有用である。式の化合物を製造する別法は、式の化合物を式（式中ＭおよびＸは前述の定義のとおりであ
り、R²はR¹について定義したものであるが、遊
離のアミノ基および／またはカルボキシ基は保護
されている。）の化合物と反応させ、必要ならばアミノまたはカ
ルボキシ保護基を脱離させることからなる。式
の生成物において、遊離のアミノ基およびカルボ
キシ基は式の化合物について前述したと正しく
同じ保護基によつて保護される。化合物とと
の反応は化合物ととの反応について使用した
と同じ方法で行なわれる。最後に、アミノおよ
び／またはカルボキシ保護基を脱離し、従来方法
によつて脱離する。この発明のもう１つの方法によれば、式の化
合物は式の化合物をR²―COOH（R²は前述の定
義のとおりである）の酸の活性化誘導体でアシル
化し、必要ならばR²からアミノおよび／または
カルボキシ保護基を脱離することによつて製造で
きる。これによつてR²―CO部分がR¹―CO部分
に転化される。アシル化反応は通常反応不活性溶媒系中で行な
われる。典型的アシル化方法において、式R²―
COOHの酸の活性化誘導体は約0.5ないし約３モ
ル等量を式の化合物と不活性溶媒系中で約−40
〜約30℃で、好ましくは約−10〜約10℃で接触さ
せる。活性化誘導体対式の化合物の好適比は
1.0：1.0ないし1.2：1.0である。このアシル化に
使用される反応不活性溶媒は塩素化炭化水素、た
とえばクロロホルム、ジクロルメタン、ジエチル
エーテルおよびテトラヒドロフランのようなエー
テル；酢酸エチルおよび酢酸ブチルのような低分
子エステル；アセトンおよびメチルエチルケトン
のような低分子脂肪族ケトン；Ｎ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミドおよびＮ―メチルピロリドンのよう
な第三級アミン；水；およびこれらの混合物であ
る。水性あるいは部分的に水性の溶媒系を使用す
る場合、PHは約４ないし約９、好ましくは約７に
維持すべきである。通常使用される式R²COOHの酸の活性化誘導
体は酸ハライド、たとえば酸クロリドである。こ
の場合、必須ではないが、アシル化を酸結合剤の
存在下に行うのが好ましい。適当な酸結合剤はト
リアルキルアミン、たとえばトリエチルアミン、
Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリ
ン、ピリジン等の第三級アミンあるいは重炭酸カ
リウムまたは重炭酸ナトリウムのような重炭酸塩
である。燐酸塩緩衝液のような緩衝系を使用する
こともできる。使用できる式R²―COOHの酸の他の活性化誘
導体は活性エステルである。活性エステルの例は
４―ニトロフエニルおよび２，４，５―トリクロ
ルフエニルエステルのようなフエニルエステル；
チオールメチルおよびチオールフエニルエステル
のようなチオエステル；およびＮ―ヒドロキシサ
クシンイミドおよびＮ―ヒドロキシフタルイミド
エステルのようなＮ―ヒドロキシエステルであ
る。これらの活性エステルは当業者に周知の方法
で製造される。多くの場合、この活性エステルは
相当する酸アジドあるいはイミダゾールアミドま
たはトリアゾールアミドで置換できる。式R²―COOHの酸の活性化のもう１つの方法
は、混成無水物、すなわち混成カルボン酸―炭酸
無水物および混成ジカルボン酸無水物の形成であ
る。混成カルボン酸―炭酸無水物の場合、式R²
―COOHの酸のカルボン酸塩は通常クロル蟻酸
低級アルキルエステル、たとえばクロル蟻酸エチ
ルと反応させ、混成ジカルボン酸無水物の場合、
式R²―COOHの酸のカルボン酸塩は通常かさば
つた低級アルカノイルクロリド、たとえばピパロ
イルクロリドと反応させる。さらに、式R²―COOHの酸は標準的方法に従
つてペプチド結合剤と接触させることによつて活
性化できる。そのようなペプチド結合剤はカルボ
ジイミド、たとえばジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、アルコキシアセチレン、たとえばメトキシ
アセチレンおよびエトキシアセチレン、およびＮ
―エトキシカルボニル―２―エトキシ―１，２―
ジヒドロキノリンである。式R²―COOHの化合物のアミノまたはカルボ
キシ基を保護するのに使用される保護基は６―ア
ミノペニシラン酸誘導体のアシル化の間に通常使
用されるものである。アミノ基のために特に有用
な保護基はペンジルオキシカルボニル基、４―ニ
トロベンジルオキシカルボニル基およびアセト酢
酸酸アルキルエステルのようなβ―ジカルボニル
化合物との縮合によつて形成されるエナミンであ
る。アシル化段階後、アミノ保護基は従来方法で
脱離される。式R²―COOHの酸を酸ハライド、
たとえば酸クロリドとして活性化する場合に、ア
ミノ基を保護するのに特に便利な方法は塩形成、
たとえば塩酸塩の形成である。式の化合物は既知の抗生物質であつて、公開
された方法で製造される。式の化合物は式の化合物から式Ｙ―CH₂―
Ｘ（式中ＸおよびＹは各々良好に脱離する基、た
とえばクロル、ブロム、ヨード、アルキルスルホ
ニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、すたは
トルエンスルホニルオキシである）の化合物との
反応によつて製造される。式の化合物と式の
化合物との反応について上述したと同じ条件がこ
の反応にも使用されるが、過剰の式Ｘ―CH₂―Ｙ
の化合物（たとえば４倍過剰）を使用することが
好ましい。同様に、式の化合物は式の化合物と式Ｙ―CH₂―Ｘの化合物との反応によ
つて製造される。上記各式中R₂，Ｍ，Ｙおよび
Ｘは前記定義のとおりである。使用される条件は
式の化合物と式Ｘ―CH₂―Ｙの化合物との反応
について上述したと同じである。式の化合物は下記からなる３段階方法により
製造できる：(a)６―アミノペニシラン酸の６―
（保護アミノ）ペニシラン酸への転化；(b)６―
（保護アミノ）ペニシラン酸の塩と式の化合物
との反応；(c)アミノ保護基の脱離。広範囲のアミ
ノ保護基をこの目的のために使用できる。その典
型的なものは、ペンジルオキシカルボニル、４―
ニトロベンジルオキシカルボニルおよび２，２，
２―トリクロルエトキシカルボニルである。段階
(a)および(c)は従来方法で行われ、段階(b)は式の
化合物と式の化合物との反応について前述した
と全く同じ方法で行なわれる。別法として、式の化合物は下記(i)〜(iv)からな
る４段階方法によつて製造できる。(i)６―アミノ
ペニシラン酸の６―（保護アミノ）ペニシラン酸
への転化；(ii)６―（保護アミノ）ペニシラン酸の
塩と式Ｘ―CH₂―Ｙ（式中ＸおよびＹは前記定義
のとおりである。）の化合物との反応；(iii)段階(ii)
の生成物と式の化合物との反応；および(iv)アミ
ノ保護基の脱離。広範囲のアミノ保護基をこの目
的のために使用できる。典型的な例はベンジルオ
キシカルボニル、４―ニトロベンジルオキシカル
ボニルおよび２，２，２―トリクロルエトキシカ
ルボニルである。段階(i)および(iv)は従来方法で行
なわれ、段階(ii)は式の化合物と式Ｘ―CH₂―Ｙ
の化合物との反応について上述したと全く同じ方
法で行なわれ、段階(iii)は式の化合物と式の化
合物との反応について前述したと全く同じ方法で
行なわれる。ペニシラン酸１，１―ジオキシドおよびその塩
は公開された方法（西ドイツ公開公報第2824535
号）によつて製造される。式の化合物はR¹基にカルボキシ基等の酸性
官能基を有するので塩基塩を形成する。これらの
塩はこの発明の範囲に含まれる。これらの塩基塩
はペニシリン化合物について標準的な方法、たと
えば酸性および塩基性化合物を化学量論上の比で
水性、非水性または部分的水性媒体中で接触させ
ることによつて製造される。これらの塩は過、
非溶媒による沈殿に続く過、溶媒の蒸発、ある
いは水溶液の場合は凍結乾燥によつて回収され
る。有機塩および無機塩の両方のタイプに属する
塩をつくるのに使用される適当な塩基性試薬は、
アンモニア、有機アンモニア、アルカリ金属の水
酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物およびアル
コキシド、ならびにアルカリ土金属の水酸化物、
炭酸塩、水素化物およびアルコキシドである。そ
のような塩基の代表例はｎ―プロピルアミン、ｎ
―ブチルアミン、アニリン、シクロヘキシルアミ
ン、ベンジルアミン、ｐ―トルイジンおよびオク
チルアミンのような第一級アミン；ジエチルアミ
ン、Ｎ―メチルアニリン、モルホリン、ピロリジ
ンおよびピペリジンのような第二級アミン；トリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン、Ｎ―
エチルピペリジン、Ｎ―メチルモルホリンおよび
１，５―ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン―５―エ
ンのような第三級アミン；水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよび水酸化
バリウムのような水酸化物；ナトリウムエトキシ
ドおよびカリウムエトキシドのようなアルコキシ
ド；水素化カルシウムおよび水素化ナトリウムの
ような水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリ
ウムのような炭酸塩；および重炭酸ナトリウムお
よび重炭酸カリウムのような重炭酸塩である。この発明の抗菌剤の塩を治療に使用する場合、
薬学的に適当な塩を使用することが必要である
が、これらの塩以外の塩は種々の目的のために使
用できる。そのような目的とは特定化合物を単離
し精製することおよび薬学的に適当な塩およびそ
れらの非塩成分に転換させることである。式の化合物は哺乳類においてインビボで抗菌
活性を有し、この活性はペニシリン化合物のため
の標準的方法によつて示すことができる。たとえ
ば、式の化合物は、病原菌の標準的培養物を腹
腔内接種して急性の感染症にかからせたマウスに
投与される。感染症の重症度は、マウスがLD₁₀₀
（LD₁₀₀：対照マウスの100％を一貫して殺すに必
要な最小接種量）の１〜10倍の量を投与された場
合の症状に各々対応して標準化されているこの試
験の終点で、この化合物の活性は、細菌を投与さ
れ、又式の化合物をも投与されたマウスの生残
り数をかぞえることによつて決定される。式の
化合物は経口（p.o.）および皮下（s.c.）投与の
両方によつて与えることができる。この発明の抗菌性化合物はインビボ活性がある
ので、経口投与および非経口投与により人間を含
む哺乳動物の細菌感染症の抑制に適している。こ
れらの化合物は人間に感受性の細菌により生起さ
れた感染症の抑制に有用である。一般にその細菌
が式のある化合物に感受性かどうかは置換基
R¹によつて決まる。式の化合物は経口および
非経口投与により哺乳類に投与後式の相当する
化合物（またはその遊離酸）およびペニシラン酸
１，１―ジオキシドに分解する。ペニシラン酸
１，１―ジオキシドは次いでβ―ラクタマーゼ阻
害剤として作用し、式の化合物（またはその遊
離酸）の抗菌作用を増強せしめる。これらの化合
物は黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）
の感染性菌株によつて生起される感染症の抑制に
有用である。黄色ブドウ球菌の特定菌株が式の特定化合物
に対して感受性かどうかは前述のインビボ試験に
よつて決定できる。別法として、式の化合物
（またはその相当する遊離酸）および式の化合
物（またはその相当する遊離酸）の１：１混合物
の最小阻止濃度が測定できる。最小阻止濃度は
ザ・インターナシヨナル・コラボレイテイブ・ス
タデイー・オンアンテイバイオテイツク・センシ
テイビテイ・テステイング（The International
Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity
Testing）によつて推せんされる方法（Ericcson
and Sherris、Acta Pathologica et
Microbiologia Scandinar、Supp.217、Section
Ｂ：64―61〔1971〕）によつて測定できる。この方
法で脳心臓浸出液（BHI）寒天および接種反復
装置を使用する。一晩生育試験管を標準的接種物
として使用するために100倍に希釈した（約0.002
ml中20000〜10000個の細胞を寒天表面に置いた；
20mlのBHI寒天／皿）。上記混合物の12回２倍希
釈物を使用した。当初濃度は200mcｇ／mlとし
た。37℃で18時間後プレートを読むときに単コロ
ニーは無視した。試験微生物の感受性（MIC）
は、肉眼で判断した場合の生育を完全に阻止する
化合物の最低濃度として定義される。下記式の化合物ＡおよびＢの黄色ブドウ球菌
（Staphylococcus aureus）の２菌株に対する最
小生育阻止濃度を測定した。化合物Ａ：R¹は２―フエニルアセチル化合物Ｂ：R¹は２―フエノキシアセチル測定に使用された方法は、エリツクソンおよび
シエリス著、アクタ・パソロジカ・エ・ミクロビ
オロジア，スカンジナブ，スプ，217，セクシヨ
ンＢ；64―68〔1971〕に記載のジ・インターナシ
ヨナル・コラボレーデイブ・スタデイ・オン・ア
ンチビオテイク・センシテイビテイ・テステイン
グ（the International Collaborative Study on
Antibiotic Sensitivity Testing（Ericcson and
Sherris，Acta．Pathologicaet Microbiologia
Scandinav，Supp.217，Section Ｂ：64−68
〔1971〕）．に記載の方法である。この方法においては脳心臓浸出液（BHI）寒
天と接種反復装置を使用した。一晩生育させた試
験管を100倍に希釈して標準接種物として使用し
た（約0.002ml中20000〜10000個の細胞を寒天表
面に置いた。20mlのBHI寒天／皿）。試験化合物
の12連続２倍希釈物を使用した。試験化合物の当
初濃度は200mcg／mlである。18時間後37℃でプ
レートを測定する時単独コロニーを無視した。試
験微生物の感受性（MIC）は、肉眼で判定した
場合の、化合物が該微生物の生育を阻止する最小
濃度である。

【表】菌株No.01A005はペニシリンＧ（ベンジルペニシ
リン）およびペニシリンＶ（フエノキシメチルペ
ニシリン）に感受性である黄色ブドウ球菌の菌株
であり、一方、菌株No.01A400はペニシリンＧお
よびペニシリンＶに対して耐性である黄色ブドウ
球菌の菌株である。この発明の抗菌化合物またはその塩を哺乳類、
特に人間において使用する場合、化合物は単独で
も他の抗生物質および／あるいは薬学的に適当な
担体または希釈剤と混合することもできる。その
ような担体または希釈剤は、投与方法にもとづい
て選択される。たとえば、経口投与とする場合
は、この発明の抗菌性化合物は錠剤、カプセル、
ロセンジ、トローチ、粉末、シロツプ、エリキシ
ル、水溶液および水性懸濁液等の形で標準的薬学
的操作に従つて使用できる。活性成分対担体の割
合は活性成分の化学的性質、溶解度および安定性
ならびに投与量によつて変化する。経口用錠剤の
割合、通常使用される担体はラクトース、クエン
酸ナトリウムおよびリン酸の塩である。でんぷん
のような種々の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウ
ム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのよう
な滑剤が通常錠剤に使用できる。カプセルの形で
経口投与する場所、有用な希釈剤はラクトースお
よび高分子ポリエチレングリコール、たとえば分
子量2000〜4000のポリエチレングリコールであ
る。水性懸濁液を経口用途に使用するときは、活
性成分を乳化剤および分散剤といつしよにする。
所望ならば、特定の甘味剤および／または香味剤
を加えることもできる。非経口投与のためには、
（筋肉内、腹腔内、皮下、静脈内投与のためには）
活性成分の滅菌溶液を通常調製する。該溶液のPH
は適当に調節され緩衝化される。静脈内投与のた
めには、溶質の総濃度が製剤を等張にするように
制御しなければならない。前述の如く、この発明の抗菌化合物は人間に使
用され、その日用量は他の臨床的に使用されてい
るペニシリン抗生物質と有意に相異しない。担当
医が最終的にその患者に適当な投与量を決定する
であろうが、その投与量は個々の患者の年令、体
重、反応ならびに患者の症状の性質および重症度
によつて変化する。この発明の化合物は通常経口
投与では約20〜約100mg／Kg（体重）／日非経口
投与では約10〜約100mg／Kg（体重）／日の投与
量範囲で分割して投与される。いくつかの場合、
これらの範囲外の投与量が必要であろう。以下の実施例は更に説明する目的のみのもので
ある。赤外線（IR）スペクトルは臭化カリウム
デイスク（KBrデイスク）としてまたはヌジヨ
ールとして測定し、特性吸収帯は波数（cm^-1）で
示した。核磁気共鳴スペクトル（NMR）は重ク
ロロホルム（CDCl₃）、重ジメチルホルムアミド
（DMSO―d₆）または重水（D₂O）中の溶液につ
き60MHzで測定し、ピーク位置はテトラメチルシ
ラン〔（CH₃）₄Si〕より低磁場側のppmで表わし
た。ピーク波形については以下の省略を用いた。
ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重
線、ｍ＝多重線例１ペニシラン酸6′―（２―フエニルアセトアミ
ド）ペニシラノイルオキシメチル１，１―ジオ
キシド 20mlのジメチルスルホキシド中1.3ｇの６―
（２―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸カリ
ウムの撹拌溶液に845mgのペニシラン酸クロルメ
チル１，１―ジオキシド、次いで数mgのヨウ化ナ
トリウムを加えた。撹拌を約25℃で一晩続け、次
いで反応混合物を140mlの氷水に注加した。PHは
8.5まで上昇し、混合物を酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物をいつしよにして水で洗い、
Na₂SO₄で乾燥し、真空蒸発させた。これにより
600mgの粗生物が得られた。この粗生物をシリカゲルでクロマトグラフイー
にかけ、酢酸エチルとヘキサンの１：１混合物で
溶出し、200mgの表題化合物を得た（収率12％）。
IRスペクトル（KBr錠として）は1783cm^-1に吸
収を示した。NMRスペクトル（CDCl₃）は7.4
（ｓ）、6.3(d)、5.9（ｓ）、5.8―5.3（ｍ）、4.65（
ｔ）、
4.45（ｓ）、3.65（ｓ）、3.45(d)、1.62（ｓ）および
1.48―1.4（ｍ）ppmにおいて吸収を示した。例２ペニシラン酸6′―（２―フエノキシアセトアミ
ド）ペニシラノイルオキシメチル１，１―ジオ
キシド 1.4ｇの６―（２―フエノキシアセトアミド）
ペニシラン酸カリウム、845mgのペニシラン酸ク
ロルメチル１，１―ジオキシド、20mlのジメチル
スルホキシドおよび数mgのヨウ化ナトリウムの混
合物を約25℃で一晩撹拌した。混合物を140mlの
氷水に注加し、PHを8.5に調節した。得られた水
性相を酢酸エチルで抽出し、抽出物をいつしよに
し、水で洗い、Na₂SO₄で乾燥し、真空蒸発させ
た。これにより660mgの粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル上酢酸エチルとヘキ
サンの１：１混合物を溶出剤として使用してクロ
マトグラフイーにかけ、230mgの表題化合物を得
た（収率13％）。IRスペクトル（KBr錠として）
は1786cm^-1に吸収を示した。NMRスペクトル
（CDCl₃）は7.4（ｓ）、5.85（ｓ）、5.45（ｓ）、5.05
（ｓ）、4.6（ｔ）、4.43（ｓ）、3.45(d)、1.62（ｓ）
、
1.48（ｓ）、1.44（ｓ）および1.4（ｓ）ppmにおいて
吸収を示した。製造例１６―（２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―
２―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸 100mlの水と50mlのテトラヒドロフランの混合
物に10.1ｇの６―（２―アミノ―２―フエニルア
セトアミド）ペニシラン酸三水和物を加え、次い
でPHを8.0に調節した。この溶液に撹拌しながら
PH8.0―8.5で3.6mlのクロル蟻酸ベンジルを滴加し
た。PHが安定になるまで撹拌をつづけ、溶液を酢
酸エチルで抽出した。この酢酸エチル抽出物を捨
て、水性相のPHを2.0に低下させた。この酸性化
した水性層を酢酸エチルで抽出し、この有機相を
乾燥し、真空蒸発した。これにより表題化合物
11.4ｇ（収率94％）を得た。NMRスペクトル
（CDCl₃／DMSO―d₆）は8.2（ｄ，1H）、7.6―7.2
（ｍ，10H）、7.0―6.6（ｍ，1H）、5.6―5.3（ｍ，
3H）、5.1（ｓ，2H）、4.3（ｓ，1H）および1.5
（2s′s、6H）ppmにおいて吸収を示した。製造例２６―（２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―
２―〔４―ヒドロキシフエニル〕アセトアミ
ド）ペニシラン酸６―（２―アミノ―２―〔４―ヒドロキシフエ
ニル〕アセトアミド）ペニシラン酸およびクロル
蟻酸ベンジルから製造例１の方法を使用して表題
化合物を得た。酢酸97％。生成物のNMRスペク
トル（CDCl₃／DMSO―d₆）は7.6―7.0（ｍ，
8H）、7.0―6.6（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz）、5.6―5.2
（ｍ，3H）、5.2―5.0（ｓ，2H）および1.5（巾広
ｓ，6H）ppmにおいて吸収を示した。製造例３６―（２―〔４―ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ〕―２―フエニルアセトアミド）ペ
ニシラン酸６―（２―アミノ―２―フエニルアセトアミ
ド）ペニシラン酸およびクロル蟻酸４―ニトロベ
ンジルから製造例１の方法を使用して表題化合物
を製造した。このようにして得た生成物を酢酸エチルと水と
の間で分配し、水酸化カリウムでPHを8.5に調節
した。酢酸エチル層をとり出して捨て、水性相を
凍結乾燥した。これにより表題化合物のカリウム
塩を得た。収率82％、NMRスペクトル
（CDCl₃／DMSO―d₆）は8.2（ｄ，2H，Ｊ＝８
Hz）、7.8―7.2（ｍ，7H）、5.8―5.4（ｍ，3H）、5.2
（ｓ，2H）、4.2（ｓ，1H）、4.0―3.6（巾広ｓ，2H）
および1.8―1.2（ｍ，6H）ppmにおいて吸収を示
した。製造例４６―（２―〔４―ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ〕―２―〔４―ヒドロキシフエニ
ル〕アセトアミド）ペニシラン酸６―（２―アミノ―２―〔４―ヒドロキシフエ
ニル〕アセトアミド〕ペニシラン酸およびクロル
蟻酸４―ニトロベンジルから製造例１の方法で表
題化合物を製造した。この生成物を製造例３の方
法でカリウム塩に転化した。製造例５６―（２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―
２―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸クロ
ルメチル 1.04ｇの６―（２―ベンジルオキシカルボニル
アミノ―２―フエニルアセトアミド）ペニシラン
酸カリウム、0.87mlのクロルヨードメタンおよび
10mlのＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミドの混合物を
室温で一晩撹拌した。この反応混合物を50mlの水
に注加し、PHを8.5に上昇させた。酸性化した混
合物を酢酸エチルで抽出した。これらの抽出物を
いつしよにし、水で洗い、飽和食塩水で洗い、
Na₂SO₄で乾燥した。真空蒸発により650mg（収
率61％）の表題化合物を得た。IRスペクトル
（KBr錠として）は1802cm^-1で吸収を示した。
NMRスペクトル（CDCl₃）は7.4（ｓ，10H）、7.3
―7.0（ｍ，2H）、6.3（ｄ，1H，Ｊ＝７Hz）、6.0―
5.2（ｍ，5H）、5.1（ｓ，1H）、4.4（ｓ，1H）およ
び1.5（ｍ，６）ppmで吸収を示した。製造例６ 6′―（２―〔４―ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ〕―２―フエニルアセトアミド）ペ
ニシラン酸クロルメチル６―（２―〔４―ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ〕―２―フエニルアセトアミド）ペニ
シラン酸カリウムおよびクロルヨードメタンから
製造例５の方法により表題化合物を得た。粗生成
物の収率は68％であつた。上記粗生成物のうち2.1ｇをシリカゲル上酢酸
エチルとヘキサン１：１の混合物を溶出剤として
使用してクロマトグラフイーにかけて生成物を得
た。これは薄層クロマトグラフイーで検定したと
ころ単一のスポツトを示した。製造例７６―（２―〔４―ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ〕―２―〔４―ヒドロキシフエニ
ル〕アセトアミド）ペニシラン酸クロルメチル６―（２―〔４―ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ〕―２―〔４―ヒドロキシフエニル〕
アセトアミド）ペニシラン酸カリウムとクロルヨ
ードメタンから製造例５の方法により表題化合物
を製造した。粗生成物の収率は68％であつた。この粗生成物を酢酸エチルとヘキサン２：１の
混合物を溶出剤としてシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーにかけ収率29％で生成物を得た。これは
薄層クロマトグラフイーにより単一のスポツトを
示した。NMRスペクトル（CDCl₃）は8.2（ｄ，
2H，Ｊ＝８Hz）、7.7―7.0（ｍ，6H）、6.9―6.3
（ｍ，3H）、6.0―5.3（ｍ，5H）、5.2（ｓ，2H）、
4.4（ｓ，1H）および1.5（ｄ，6H）ppmにおいて
吸収を示した。製造例８ペニシラン酸6′―（４―ニトロベンジルオキシ
カルボニルアミノ）ペニシラノイルオキシメチ
ル１，１―ジオキシド 60mlのジメチルスルホキシド中4.32ｇの６―
（４―ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
ペニシラン酸カリウムの撹拌された溶液に2.53ｇ
のペニシラン酸クロルメチル１，１―ジオキシド
を加え、次いで数mgのヨウ化ナトリウムを加え
た。撹拌を16時間続け、混合物を200mlの水に注
加した。PHを8.5に調節し、得られた混合物を酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をいつし
よにし、水で洗い、飽和食塩水で洗つた。得られ
た溶液を真空蒸発し、1.57ｇの粗生成物を得た。シリカゲル上で粗生成物をクロマトグラフイー
し、酢酸エチルで溶出して1.2ｇの表題化合物を
得た。NMRスペクトルは次のppmで吸収を示し
た： 8.25(d)、7.50(d)、5.95（ｓ）、5.73（ｍ）、5.55（
巾
広ｓ）、5.23（ｓ）、4.75（ｔ）、4.46（ｓ）、4.44
（ｓ）、3.46（ｓ）、3.44（ｓ）、1.72（ｓ）、1.65（
ｓ）、
1.52（ｓ）および1.40（ｓ）ppm。製造例９６―（２―ベンジルオキシカルボニルアミノ―
２―フエニルアセトアミド）ペニシラン酸パドル撹拌器付３リツトルの３首丸底フラスコ
に121.04ｇの６―（２―アミノ―２―フエニルア
セトアミド）ペニシラン酸三水和物、テトラヒド
ロフラン550ml、５℃に冷却した水1000mlを入れ、
これに10％水酸化ナトリウムをPHが7.7以下にな
るまで加えた（108ml以下）。冷却しながら45分間
かけてクロル蟻酸ベンジル53.87ｇと水酸化ナト
リウム（108ml以下）を同時に加えた。この間PH
を8.0―8.5に維持した。添加終了後反応混合物を
さらに１時間冷却しながら撹拌した。粗反応混合
物を真空濃縮してテトラヒドロフランを除去し
た。水溶液を250mlずつの酢酸エチルで２回抽出
した。この有機抽出物を捨てた。水溶液を５℃に
冷却し、酢酸エチル500mlを加え、PHを6NHCl50
mlで2.0に調節した。有機層を分離し、水性相を
酢酸エチル250mlずつで３回再抽出した。有機抽
出物をいつしよにし、ブライン100mlで洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を
得、これをエーテルでスラリー化して過した。
このエーテル液を濃縮して白色泡状物を得、こ
れをヘキサンでスラリー化して過した。粗生成
物をいつしよにして一晩真空乾燥して融点144―
145Cの表題化合物137.8ｇ（収率95％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中R¹は２―フエニルアセチルまたは２―
フエノキシアセチルである）の化合物およびその医薬として適当な塩。