JPS6233233B2 - - Google Patents

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JPS6233233B2
JPS6233233B2 JP54083406A JP8340679A JPS6233233B2 JP S6233233 B2 JPS6233233 B2 JP S6233233B2 JP 54083406 A JP54083406 A JP 54083406A JP 8340679 A JP8340679 A JP 8340679A JP S6233233 B2 JPS6233233 B2 JP S6233233B2
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JP
Japan
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trans
compound
pyrrolo
quinoline
octahydro
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Application number
JP54083406A
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English (en)
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JPS55100385A (en
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Jei Batsuha Nikorasu
Shii Koonfuerudo Edomondo
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Publication date
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Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
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Publication of JPS6233233B2 publication Critical patent/JPS6233233B2/ja
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式で示されるトランス―dl―
５および７―置換―４，4a，５，６，７，８，
8a，９―オクタヒドロ―2H―ピロロ〔３，４―
ｇ〕キノリン類および製薬上許容されるその酸付
加塩に関する。 〔式中、R1は水素；R2はC1〜C3アルキル；R3
は水素；を各々表わす。〕 一般式： 〔式中、R1は（C1〜C3）アルキルカルボニル；
R2はC1〜C3アルキル；R3は水素；を各々表わ
す。〕 で示される化合物を塩基と反応させるとR1が水
素である式の化合物が得られる。 上記一般式において、環の接合点（4a，8a位）
はトランス配位を有し、化合物は１個のラセミ対
として得られる。ラセミ化合物を構成する立体異
性体は、下記構造式ａおよびｂで表わしう
る。
【式】および
【式】しかし、ここで述べ る合成法によれば、4aβ，8aα体およびその対掌
体である4aα，8aβ体よりなる単一の主生成物と
してのラセミ化合物が得られる。このラセミ化合
物は、当業者間で一般に用いられている方法によ
つて容易にそれを構成しているジアステレオ異性
体に分割しうる。構造が単一の異性体であるとラ
セミ化合物であるとにかかわらず、また単一のジ
アステレオ異性体として純粋な形であろうと、ま
たは１種以上の活性の低い或いは不活性なジアス
テレオ異性体と混合であろうと、本発明はドーパ
ミン・アゴニスト作用を有する化合物を提供する
ものである。 上記一般式において、“C1〜C3アルキル”とは
メチル、エチル、ｎ―プロピルおよびイソプロピ
ルを包含する。 本発明における製薬上許容される酸付加塩と
は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、亜硝酸などの無機酸との塩および脂
肪族モノおよびジカルボン酸、置換されたフエニ
ルアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン
ジオイツク酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族ス
ルホン酸などの非毒性有機酸との塩などを包含す
る。従つてこのような製薬上許容される塩は、硫
酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫
酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸―水素塩、
リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、フツ化
水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸
塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ
酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオ
ル酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、
スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレ
イン酸塩、マンデル酸塩、ブチン―１，４―ジオ
イツク酸塩、ヘキシン―１，６―ジオイツク酸
塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息
香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香
酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフ
タル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレ
ンスルホン酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプロ
ピオン酸塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、β―ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リ
ンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロ
パンスルホン酸塩、ナフタレン―１―スルホン酸
塩、ナフタリン―２―スルホン酸塩などを包含す
る。 一般式の範囲内の代表的な化合物は以下のと
おりである。 トランス―dl―５―メチル―４，4a，５，６，
７，８，8a，９―オクタヒドロ―2H―ピロロ
〔３，４，―ｇ〕キノリン・塩酸塩； トランス―dl―５―イソプロピル―４，4a，
５，６，７，８，8a，９―オクタヒドロ―2H―
ピロロ〔３，４，―ｇ〕キノリン； トランス―dl―５―エチル―４，4a，５，６，
７，８，8a，９―オクタヒドロ―2H―ピロロ
〔３，４，―ｇ〕キノリン； R3が水素である一般式の化合物は下記に示
す反応工程式に従つて製造しうる。反応工程式
には、便宜上一種の立体異性体だけが書かれて
あり、デカヒドロキノリンおよびオクタヒドロピ
ロロ〔３，４―ｇ〕キノリンはラセミ体として存
在することを理解しておく必要がある。 上記反応工程式中、Ｚ―COはアシル保護基で
あり、Ｚは（C1〜C3）アルキル、（C2〜C3）アルケ
ニル、（C2〜C3）アルキニル、（C5〜C6）シクロア
ルキル、フエニル、または置基されたフエニルで
ある。置換されたフエニルの置換基としてはメチ
ル、メトキシ、クロロなどであり、ベンゼン環の
どの位置を置換してもよい。例えば、Ｚ―COと
はアセチル、プロピオニル、ブチリル、プロピオ
リル、アクリリル、ベンゾイル、ｐ―トルイル、
ｏ―クロロベンゾイル、またはメトキシベンゾイ
ルなどである。 反応工程式における化合物を得るのに用い
るジメチルホルムアミドのアセタール類は、一般
式：（CH3）2N―CH―（OZ″）2で示され、Z″は
（C1〜C8）アルキル、（C5〜C6）シクロアルキル、
（C3〜C4）アルケニル、（C3〜C4）アルキニルなど
であるが、市販されているジメチルホルムアミド
のアセタール類、すなわちジメチル、ジエチル、
ジイソプロピル、ジブチル、ジシクロヘキシル、
ジプロピルまたはジネオペンチルアセタールなど
を用いるのが好ましい。 E.R.H.JonesおよびF.Sondheimer，J.Chem.
Soc.，615（1949）の方法により製造した４―ア
シルオキシシクロヘキサノンを反応工程式に
従つて、酸触媒の存在下ピロリジンと反応させる
とピロリジンエナミンが得られる。このエナミン
をアクリルアミドと反応させると一般式で示さ
れるdl―６―アシルオキシ―３，４，５，６，
７，８―ヘキサヒドロ―２（1H）―キノリノン
およびdl―６―アシルオキシ―３，４，4a，５，
６，７―ヘキサヒドロ―２（1H）―キノリノン
の混合物が得られる。破線で示した位置のどちら
かに二重結合が存在している。 次に、酸性窒素（カルボニル基のα位であるの
で酸性）を、水素化ナトリウムの存在下にハロゲ
ン化アルキルR2X（R2は前記と同意義；Ｘはクロ
ロ、ブロモ、またはヨードなどのハロゲン；を
各々示す）でアルキル化すると、dl―１―（C1〜
C3）アルキル（またはベンジル）―６―アシルオ
キシ―３，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―
２（1H）―キノリノンおよびその△８異性体
が得られる。このアミドを水素化アルミニウムリ
チウムまたは他の適当な有機金属還元剤で還元す
ると、dl―１―（C1〜C3）アルキル（またはベン
ジル）―６―ヒドロキシ―１，２，３，４，５，
６，７，８―オクタヒドロキノリンおよびその△
８異性体が得られる。この反応ではＣ―６位のア
シルオキシ基が加水素分解してヒドロキシ基にな
る。次にdl―１―（C1〜C3）―アルキル（または
ベンジル）―６―ヒドロキシオクタヒドロキノリ
ン混合物を塩酸で処理してアンモニウム塩とし、
このアンモニウム塩をシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウムで還元すると、トランス―dl―１―（C1〜
C3）アルキル（またはベンジル）―６―ヒドロキ
シデカヒドロキノリンが得られる。次に、トラ
ンス―dl―１―（C1〜C3）アルキル（またはベン
ジル）―６―ヒドロキシデカヒドロキノリンを
酢酸中、好ましくは三酸化クロムを用いて酸化す
ると、対応する６―オキソ化合物が得られる。
C.A.，80，59815Z（1974），Izv.Akad.Nauk.
SSSR.Ser.Khim.，2572〜７（1973）に記載の
Zav’yalofらの方法を適用して、この６―オキソ
化合物をジメチルホルムアミドのジメチルアセ
タールと反応させると、７―ジメチルアミノメチ
レン―６―オキソ誘導体が得られる。この誘導
体をグリシンのカリウム塩と反応させ、次いで得
られた中間体を無水酢酸で処理すると、三環性誘
導体、すなわちトランス―dl―２―アセチル―５
―〔（C1〜C3）アルキルまたはベンジル）〕―４，
4a，５，６，７，８，8a，９―オクタヒドロ―
2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕キノリンが得られ
る。これを塩基で処理してＮ―２位におけるアセ
チル基を除去すると、R2が（C1〜C3）アルキルで
あるドーパミン・アゴニストＸまたはR2がベン
ジルである有用な中間体が得られる。 R2がベンジルである化合物をR2が（C1〜C3）ア
ルキルである化合物に変換する方法は以下のとお
りである。すなわち、まず臭化シアンで処理する
ことにより、ベンジル基を還元的開裂により脱離
して、R2が水素である化合物とする。Ｎ―ベン
ジル基の脱離には通常、パラジウム―炭素を触媒
として水素を導入する方法、あるいは臭化シアン
を作用させ，ついで亜鉛と酢酸によりＮ―シアノ
基を還元的脱離する方法が用いられる。この脱ベ
ンジル化された化合物をハロゲン化低級アルキル
でアルキル化するか、或いはアセトアルデヒド、
プロピオンアルデヒドまたは他のアルデヒドを反
応させ、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの金
属水素化物で還元することによる還元的アルキル
化法によりアルキル化する。 一般式，ａおよびｂにおいてR2が水素
である化合物および一般式およびＸの化合物は
環の接合炭素8aおよび4aに２つの不斉中心を有し
ている。従つて化合物には２つのラセミ化合物が
あり、通常トランス―dl―ラセミ体およびシス―
dl―ラセミ体と命名されている。しかしながら、
一般式においてR2がベンジルである化合物の
マレイン酸塩の 13C―NMRスペクトルを調べる
と、シアノ水素化ホウ素化合物による還元（反応
工程式において、化合物からへ行く工程）
を行なうと、トランス配位のデカヒドロキノリン
が得られることが明らかである。 13C―NMRス
ペクトルの結果のみでもトランス配位であること
が確かであるが、さらにＸ線による結晶解析が、
ピロール体Ｘの前駆物質である、R2がメチルで
ある結晶性の良いエナミノケトンについて行な
われた。このＸ線解析により、環結合部位がトラ
ンス配位であることが明らかにされた。従つて、
ここで述べた合成法では、トランス配位のラセミ
化合物のみが合成され、一般式の化合物は、ト
ランス―dl異性体ａおよびｂ（但し、R3が水
素の場合）として表わすのが好ましい。ラセミ化
合物は、当業者における常套手段を用いて光学対
掌体に分割することができ、得られるトランス―
ｄ体およびトランス―ｌ体は本発明の範囲内であ
る。 更に、dl―トランス―１―（置換）―６―ケト
デカヒドロキノリンのＣ―５位およびＣ―７位
はケト基のオルト位である為活性であるので、ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応
は、このどちらかの炭素においておこることが明
らかである。エナミンのＸ線結晶解析により、
この反応がＣ―５位よりもＣ―７位に起こつたこ
とが明らかにされた。従つて最終生成物，お
よびは、核間縮合型三環性化合物（４，4a，
５，６，７，８，8a，９―オクタヒドロ―1H―
ピロロ〔３，４，ｆ〕キノリンとして命名）では
なく、直線状のピロロ〔３，４―ｇ〕キノリンで
ある。 以下に実施例を示して本発明の態様を更に明ら
かにする。 原料物質 参考例 Ａ トランス―dl―２―アセチル―５―メチル―
４，4a，５，６，７，８，8a，９―オクタヒド
ロ―2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕キノリンの製
法 ４―ベンゾイルオキシシクロヘキサノン52ｇ、
ピロリジン30ml、およびｐ―トルエンスルホン酸
―水和物の結晶少量をベンゼン1000mlに溶かし、
デイーンスターク捕水器を取り付けた容器中、窒
素気流下に１時間加熱還流した。冷却後、溶媒お
よび他の揮発性物質を減圧留去し、残渣、すなわ
ち上記反応中形成された４―ベンゾイルオキシシ
クロヘキサノンのピロリジンエナミンを精製しな
いでそのままジオキサン1000mlに溶かした。これ
にアクリルアミド42.6ｇを加え、反応混液を窒素
気流中、21時間加熱還流した。反応液の薄層クロ
マトグラムが１つの主ポツトを示すことを確認し
た後、反応液を冷却し、揮発性成分を減圧留去し
た。残渣、すなわち６―ベンゾイルオキシ―３，
４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―1H―キノ
リン―２―オンおよびその異性体である６―ベン
ゾイルオキシ―３，４，4a，５，６，７―ヘキサ
ヒドロ―1H―キノリン―２―オンをクロロホル
ムにとかし、フロリシル350ｇのカラムに吸着さ
せ、クロロホルムを主溶媒としてエタノールの含
量を０〜２％に増量しながら溶出した。薄層クロ
マトグラフイーで６―ベンゾイルオキシ―３，
４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―1H―キノ
リン―２―オンおよびその異性体を含んでいるこ
とを確認した画分を合わせ、溶媒を減圧留去し
た。残渣をヘキサン中磨砕して結晶化すると、６
―ベンゾイルオキシ―３，４，５，６，７，８―
ヘキサヒドロ―1H―キノリン―２―オンおよび
対応する３，４，4a，５，６，７―ヘキサヒドロ
体の結晶性混合物を得た。これをエーテル―ヘキ
サン混合溶媒から再結晶すると、融点が130〜150
℃となつた。 元素分析 計算値：Ｃ，70.83；Ｈ，6.32；Ｎ，5.16 実測値：Ｃ，71.05；Ｈ，6.19；Ｎ，5.33 単離された生成物は、６―ベンゾイルオキシ―
３，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―1H―
キノリン―２―オン60％、異性体である３，４，
4a，５，６，７―ヘキサヒドロ体40％よりなるこ
とがNMRにより示された。 上記異性体混合物46.5ｇをテトラヒドロフラン
（THF）400mlに溶かし、ヨウ化メチル80mlを加
え、ついで、氷冷浴中、水素化ナトリウム9.6ｇ
（50％鉱油性懸濁液として）を滴下した。水素化
ナトリウム懸濁液全量の添加が終わつた後、氷冷
浴を取り去り、反応混液を窒素気流中、常温で４
時間攪拌し、水で希釈した後、その水溶液をクロ
ロホルムで完全に抽出した。クロロホルム抽出液
を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した。減圧
中、蒸発乾固することによりクロロホルムを除去
すると、橙色油状残渣47.3ｇを得た。これをエー
テル―ヘキサン混合溶媒より再結晶すると、１―
メチル―６―ベンゾイルオキシ―３，４，５，
６，７，８―ヘキサヒドロ２（1H）キノリノン
および対応する３，４，4a，５，６，７―ヘキサ
ヒドロ異性体を得た。 元素分析 計算値：Ｃ，71.56；Ｈ，6.71；Ｎ，4.91. 実測値：Ｃ，71.33；Ｈ，6.90；Ｎ，4.67. 上記操作に従つて、６―ベンゾイルオキシ―
３，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２
（1H）―キノリノンおよび６―ベンゾイルオキシ
―３，４，4a，５，６，７，―ヘキサヒドロ―２
（1H）―キノリノンの混合物59ｇを、水素化ナト
リウムの存在下、ヨウ化ｎ―プロピルと反応させ
ると、１―ｎ―プロピル―６―ベンゾイルオキシ
―３，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２
（1H）―キノリノンおよび対応する３，４，4a，
５，６，７―ヘキサヒドロ異性体が得られた。化
合物は、エーテル―クロロホルム混合溶媒を溶出
液としたフロリシルのクロマトグラフイーで精製
した。同様に上記操作に従つて、ヨウ化メチルの
代わりに臭化ベンジルを用いると、１―ベンジル
―６―ベンゾイルオキシヘキサヒドロ―２
（1H）―キノリン類が得られた。 先に得られた１―メチル―６―ベンゾイルオキ
シ―３，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２
（1H）―キノリノンおよび対応する３，４，4a，
５，６，７―ヘキサヒドロ異性体の混合物47.3ｇ
をTHF800mlに溶かし、その溶液を約０℃に冷却
して、水素化アルミニウムリチウム20ｇを滴下し
た。得られた反応混液を窒素気流中４時間還流
し、冷却した後、過剰の水素化アルミニウムリチ
ウムを酢酸エチルを添加して分解する。反応混液
に10％水酸化ナトリウムを加え、ついで水で希釈
して、存在する有機金属を分解し、クロロホルム
―イソプロパノール混合溶媒で数回抽出した。有
機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥した
後、溶媒を留去すると、上記反応で生成したエナ
ミン類の混合物、すなわち１―メチル―６―ヒド
ロキシ―１，２，３，４，５，６，７，８―オク
タヒドロキノリンおよび１―メチル―６―ヒドロ
キシ―１，２，３，４，4a，５，６，７―オクタ
ヒドロキノリンを得た。（水素化アルミニウムリ
チウムによる還元は、Ｃ―６位のベンゾイル基を
ベンジルアルコールとして除去し、環のその位置
に遊離ヒドロキシ基を残す。）。上記残渣は精製し
ないでそのままエーテル約300mlに溶かし、得ら
れたエーテル溶液を塩化水素ガスで飽和させる
と、エナミン混合物の塩酸塩が得られた。エーテ
ルをデカンテーシヨンで除去し、残渣をTHF200
mlおよびメタノール50mlに溶かし、氷浴で冷却し
た。冷却攪拌下に、シアノ水素化ホウ素ナトリウ
ム12ｇを加え、全量を添加した後更に60分間攪拌
を続け、氷および1N希塩酸の混液に注いだ。酸
性水溶液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム
層を捨て、溶液を14N水酸化アンモニウム水溶液
で塩基性にした。上記反応で生成したトランス―
dl―１―メチル―６―ヒドロキシ―デカヒドロキ
ノリンはアルカリ媒体には不溶であるので遊離
し、クロロホルム―イソプロパノール混合溶媒で
数回抽出した。抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗
い、乾燥後、溶媒を留去すると、トランス―dl―
１―メチル―６―ヒドロキシデカヒドロキノリン
15ｇを得た。 上記反応操作に従つて、１―ｎ―プロピル―６
―ベンゾイルオキシ―３，４，５，６，７，８―
ヘキサヒドロ―２（1H）―キノリノンおよび対
応する３，４，4a，５，６，７―ヘキサヒドロ異
性体の混合物を水素化アルミニウムリチウムで還
元すると△4aおよび△８―１―ｎ―プロピル―６
―ヒドロキシオクタヒドロキノリンを得た。これ
をエーテル性塩化水素で処理してエナミンの塩酸
塩に変えた。この中間体、エナミン塩酸塩をシア
ノ水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、トラン
ス―dl―１―ｎ―プロピル―６―ヒドロキシデカ
ヒドロキノリンを得た（出発物質56ｇから生成物
30ｇを得た）。上記操作に従つて、１―ベンジル
―６―ベンゾイルオキシ―３，４，５，６，７，
８―ヘキサヒドロ―２（1H）―キノリノンおよ
び１―ベンジル―６―ベンゾイルオキシ―３，
４，4a，５，６，７―ヘキサヒドロ―２（1H）
―キノリノンの混合物を水素化アルミニウムリチ
ウムで還元すると、１―ベンジル―６―ヒドロキ
シ―１，２，３，４，５，６，７，８―オクタヒ
ドロキノリンおよび１―ベンジル―６―ヒドロキ
シ―１，２，３，４，4a，５，６，７―オクタヒ
ドロキノリンを混合物として得た。これをエーテ
ル性塩化水素で処理してエナミン塩とした後、シ
アノ水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、１―
ベンジル―６―ヒドロキシデカヒドロキノリンを
得た（出発物質65ｇから最終生成物49.6ｇを得
た）。 トランス―dl―１―メチル―６―ヒドロキシデ
カヒドロキノリン15ｇを6N希硫酸250mlに溶か
し、氷浴中で冷却し、三酸化クロム９ｇを6N希
硫酸60mlに溶かした溶液を、10分間以上を要して
攪拌下に滴下し、氷浴を取り除いて常温で更に60
分間攪拌した。反応液にイソプロパノールを加え
て過剰の酸化剤を分解し、反応液を氷に注いだ。
得られた酸性水溶液を14N水酸化アンモニウム水
溶液で塩基性にすると、生成したトランス―dl―
１―メチル―６―オキソデカヒドロキノリンはア
ルカリ層に不溶であるので遊離した。これをクロ
ロホルムおよびイソプロパノールの混液で数回抽
出し、抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥後、溶媒を減圧留去すると、トランス―dl―１
―メチル―６―オキソデカヒドロキノリン（６mm
Ｈｇで沸点105〜116℃）7.7ｇ（収率45％）を得
た。 上記操作に従つて、トランス―dl―１―ｎ―プ
ロピル―６―ヒドロキシデカヒドロキノリン29.5
ｇを氷酢酸300mlに溶かし、これに、18N希硫酸
８mlを加え、ついで三酸化クロム26.7ｇを18M硫
酸23mlに溶かした溶液55mlを滴下した。上記反応
で生成したトランス―dl―１―ｎ―プロピル―６
―オキソデカヒドロキノリンを上記操作により単
離した（収量21.4ｇ）。更に上記操作に従つて、
トランス―dl―１―ベンジル―６―ヒドロキシデ
カヒドロキノリン49.6ｇを硫酸中、三酸化クロム
で酸化すると、トランス―dl―１―ベンジル―６
―オキソデカヒドロキノリン21.1ｇを暗色油状物
として得た。 トランス―dl―１―メチル―６―オキソデカヒ
ドロキノリン7.7ｇおよびジメチルホルムアミド
のジメチルアセタール36ｇをベンゼン250mlに溶
かし、窒素気流中常圧で、容量が約1/2になるま
でベンゼンを留去し（1.25時間）、もとの容量に
なるまでベンゼンを加えた。この操作を（４回）
繰り返した後、ベンゼン全量を完全に減圧留去
し、得られた残渣をジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール100ｇに溶かした。この溶液を、窒
素気流中20時間加流還流し、減圧下で溶媒を留去
した。残渣をクロロホルムに溶かし、フロリシル
150ｇのカラムに吸着させ、塩化メチレンを主溶
媒としてメタノールの含量を１〜５％に増量しな
がら溶出した。薄層クロマトグラフイーにより類
似化合物を含有することを確認した画分を合わせ
た。カラムから溶出した第３番目の物質は黄色の
固体（重量：３ｇ）であり、これにエーテル100
mlを加えて加熱し、得られた溶液を過した。
液を約50mlになるまで濃縮すると、トランス―dl
―１―メチル―６―オキソ―７―ジメチルアミノ
メチレンデカヒドロキノリン590mgを得た。融点
107〜109℃ 元素分析 計算値：Ｃ，70.23；Ｈ，9.97；Ｎ，12.60. 実測値：Ｃ，70.17；Ｈ，9.74；Ｎ，12.87. トランス―dl―１―ｎ―プロピル―６―オキソ
デカヒドロキノリンを出発物質として用い、上記
反応操作を繰り返し、得られた生成物をフロリシ
ルのカラムに吸着させ、クロロホルムを主溶媒と
してメタノールの含量を１〜５％に増量しながら
溶出すると、トランス―dl―１―ｎ―プロピル―
６―オキソ―７―ジメチルアミノメチレンデカヒ
ドロキノリンが得られた。 上記操作に従つて、トランス―dl―１―ベンジ
ル―６―オキソデカヒドロキノリンをジメチルホ
ルムアミドジメチルアセタールと反応させると、
トランス―dl―１―ベンジル―６―オキソ―７―
ジメチルアミノメチレンデカヒドロキノリンを得
た。これをエーテル―ヘキサン混合溶媒から再結
晶すると、融点109〜111℃となつた。 元素分析 計算値：Ｃ，76.47；Ｈ，8.78；Ｎ，9.29. 実測値：Ｃ，76.25；Ｈ，8.66；Ｎ，9.36. グリシン975mgを無水エタノール100ml中水酸化
カリウム730mgと反応させることによりグリシン
のカリウム塩を製造し、これにトランス―dl―１
―メチル―６―オキソ―７―ジメチルアミノメチ
レンデカヒドロキノリン2.8ｇを加え、窒素気流
中で約３時間加熱還流した。反応混液を冷却し、
揮発性成分を減圧留去し、残渣をエーテルで希釈
して過すると、グリシン付加物3.5ｇを得た。
これに無水酢酸100mlを加えて、窒素気流中45分
間加熱還流し、環化、脱カルボキシ化、およびア
セチル化した。アセチル化合物を冷却し、揮発性
成分を蒸発乾固により除去した。トランス―dl―
２―アセチル―５―メチル―４，4a，５，６，
７，８，8a，―９―オクタヒドロ―2H―ピロロ
〔３，４―ｇ〕キノリンよりなる残渣を塩化メチ
レンに懸濁し、懸濁液を過すると固体1.7ｇを
得た。塩化メチレンの液をフロリシル150ｇの
カラムに吸着させ、塩化メチレンを主溶媒として
メタノールの含量を０〜５％に増量しながら溶出
した。同一物質を含む画分を薄層クロマトグラフ
イーで確認し、これを合わせて炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗い、乾燥した後、
溶媒を減圧留去した。得られた残渣を再びフロリ
シル30ｇのカラムに吸着させ、メタノール５％を
含有するクロロホルムで溶出した。同一物質を含
む画分を薄層クロマトグラフイーで確認し、これ
を合わせると、精製されたトランス―dl―２―ア
セチル―５―メチル―４，4a，５，６，７，８，
8a，９―オクタヒドロ―2H―ピロロ〔３，４―
ｇ〕キノリン1.72ｇをビスコース様橙色油状物と
して得た。この橙色油状物をエーテルに溶かし、
マレイン酸870mgのエーテル溶液を加えた。得ら
れたマレイン酸塩をメタノール―エーテル（１：
２）混合溶媒から再結晶すると、融点201〜203℃
となつた。 元素分析 計算値：Ｃ，62.05；Ｈ，6.94；Ｎ，8.04. 実測値：Ｃ，61.81；Ｈ，6.82；Ｎ，7.97. 上記操作に従つて、トランス―dl―２―ｎ―プ
ロピル―６―オキソ―７―ジメチルアミノメチレ
ンデカヒドロキノリンをグリシンのカリウム塩、
ついで無水酢酸と反応させることにより、トラン
ス―dl―２―アセチル―５―ｎ―プロピル―４，
4a，５，６，７，８，8a，９―オクタヒドロ―
2H―ピロロ〔３，４，―ｇ〕キノリンが得られ
た。この化合物はクロマトグラフ処理により精製
された。 上記操作に従つて、トランス―dl―１―ベンジ
ル―６―オキソ―７―ジメチルアミノメチレンデ
カヒドロキノリンをグリシンのカリウム塩および
無水酢酸と反応させるとトランス―dl―２―アセ
チル―５―ベンジル―４，4a，５，６，７，８，
8a，９―オクタヒドロ―2H―ピロロ〔３，４，
―ｇ〕キノリンを得た。得られた誘導体をフロリ
シル上クロマトグラフ処理して精製し、マレイン
酸塩に変えた。これをメタノール―エーテル混合
溶媒から再結晶すると、得られたトランス―dl―
２―アセチル―５―ベンジル―４，4a，５，６，
７，８，8a，９―オクタヒドロ―2H―ピロロ
〔３，４，―ｇ〕キノリン・マレイン酸塩は融点
162〜164℃を示した。 元素分析 計算値：Ｃ，67.91；Ｈ，6.55；Ｎ，6.60. 実測値：Ｃ，67.76；Ｈ，6.40；Ｎ，6.58. 参考例 Ｂ トランス―dl―２―アセチル―５―ｎ―プロピ
ル―４，4a，５，６，７，８，8a，９―オクタ
ヒドロ―2H―ピロロ〔３，４，―ｇ〕キノリ
ンの製法 トランス―dl―２―アセチル―５―ベンジル―
４，4a，５，６，７，８，8a，９―オクタヒドロ
―2H―ピロロ〔３，４，―ｇ〕キノリン2.5ｇを
塩化メチレン200mlに溶かし、これに臭化シアン
４ｇを加え、得られた混液を窒素気流中常温で約
16時間攪拌した。揮発性成分を減圧留去し、上記
反応で生成したトランス―dl―１―アセチル―５
―シアノ―４，4a，５，６，７，８，8a，９―オ
クタヒドロ―2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕キノリ
ンをクロロホルムに溶かし、フロリシル200ｇの
カラムに吸着させ、クロロホルムで溶出した。目
的化合物含有画分を合わせ、溶媒を留去した。残
渣をエーテルから再結晶すると、融点135〜137℃
の結晶性トランス―dl―２―アセチル―５―シア
ノ―４，4a，５，６，７，８，8a，９―オクタヒ
ドロ―2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕キノリンを得
た（総収量＝630mg）。 トランス―dl―２―アセチル―５―シアノ―
４，4a，５，６，７，８，8a，９―オクタヒドロ
―2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕キノリン0.6ｇ、氷
酢酸50ml、水10mlおよび亜鉛末３ｇを混ぜ、窒素
気流中約７時間加熱還流し、反応混液を過し
た。液を氷に注ぎ、得られた水性液を14N水
酸化アンモニウムで塩基性にし、クロロホルム―
イソプロパノール混合溶媒で数回抽出した。有機
抽出液を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、
溶媒を減圧留去した。得られた残渣を薄層クロマ
トグラフイーに付すと１つのスポツトを示した。
この残渣をジメチルホルムアミド50mlに溶かし、
炭酸カリウム0.8ｇおよびヨウ化ｎ―プロピル0.4
mlを加えた。得られた反応混液を窒素気流中常温
で約16時間攪拌し、水で希釈した後、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル抽出液を水および飽和食
塩水で洗い、乾燥し、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残渣を薄層クロマトグラフイーに付すと、生
成物すなわちトランス―２―アセチル―５―ｎ―
プロピル―４，4a，５，６，７，８，8a，９―オ
クタヒドロ―2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕キノリ
ンの１つの主スポツトを示す。 参考例 Ｃ トランス―dl―２―アセチル―４，4a，５，
６，７，８，8a，９―オクタヒドロ―2H―ピ
ロロ〔３，４―ｇ〕キノリンの製法 トランス―dl―２―アセチル―５―ベンジル―
４，4a，５，６，７，８，8a，９―オクタヒドロ
―2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕キノリン3.5ｇをエ
タノール196mlに溶かし、これに５％パラジウム
―炭素触媒0.5ｇを加え、混液をアダムス装置
（Adams machine）中、最初の水素圧4.13×106
ダイン／cm2、室温下に水素化した。２時間後に理
論値の水素量が100％吸収された。反応混液を装
置から取り出し、触媒を去した。液を薄層ク
ロマトグラフイーに付すと、２つの主スポツトを
示し、そのうちの１つは原料物質であつた。液
を減圧濃縮すると、結晶性物質を得た。これを
取し、液を減圧濃縮すると、更に結晶性物質を
得た。これら２つの結晶を合わせ、水に溶かし、
得られた水溶液を14N水酸化アンモニウム水溶液
で塩基性にし、クロロホルム―イソプロパノール
混合溶媒で数回抽出した。有機抽出液を合わせ、
飽和食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を留去した。得
られた残渣、すなわち上記水素化で生成したトラ
ンス―dl―２―アセチル―４，4a，５，６，７，
８，8a，９―オクタヒドロ―2H―ピロロ〔３，
４―ｇ〕キノリンをヘキサンで洗浄すると、融点
89〜91℃を示した。この残渣をエーテルに溶か
し、過剰のマレイン酸エーテル溶液を加えるとマ
レイン酸塩を得た。これをメタノールエーテル混
合溶媒から再結晶すると、融点150〜151℃を示し
た。 参考例 Ｄ トランス―dl4，4a，５，６，７，８，8a，９
―オクタヒドロ―2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕
キノリンの製法 トランス―dl―２―アセチル―４，4a，５，
６，７，８，8a，９―オクタヒドロ―2H―ピロ
ロ〔３，４―ｇ〕キノリン0.3ｇをメタノール15
mlに溶かし、これに2N水酸化ナトリウム水溶液
２mlを加え、窒素気流中、常温で3/4時間攪拌し
た。反応混液を水で希釈し、クロロホルム―イソ
プロパノール混合溶媒で抽出した。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた残渣を薄層クロマトグラフイーに付
すと単一のスポツトを示した。この残渣をエーテ
ルに溶かし、過剰量のマレイン酸エーテル溶液を
加えた。得られたゴム状析出物を分取し、メタノ
ールに溶かし、このメタノール溶液をエーテルで
希釈すると、融点190℃（分解）の結晶性物質、
トランス―dl―４，4a，５，６，７，８，8a，９
―オクタヒドロ―2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕キ
ノリン・マレイン酸塩を得た。 参考例 Ｅ １―ｎ―プロピル―６―ベンゾイルオキシ―
３，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２
（1H）―キノリノンおよび１―ｎ―プロピル―
６―ベンゾイルオキシ―３，４，4a，５，６，
７―ヘキサヒドロ―２（1H）―キノリノンの
製造 ４―ベンゾイルオキシシクロヘキサノン〔イ
―・アール・エツチ・ジヨーンズら（E.R.H.
Jones and F.Sondheimer）により報告されてい
る方法により製造（J.Chem.Soc.，615（1949）〕
4.4ｇ，ｎ―プロピルアミン2.5mlおよびトルエン
100mlを混ぜ、デイーンスターク捕水器を取り付
けて、窒素気流中、約２時間加熱還流した。反応
混液を、モレキユラーシーブ存在下、脱水しなが
ら更に２時間加熱還流した後、冷却し、溶媒を減
圧留去した。得られた残渣に、アクリル酸メチル
４mlおよびジオキサン100mlを加え、窒素気流中
一夜還流した。冷後、揮発性成分を減圧留去し、
得られた残渣をエーテルに溶かし、フロリシル
200ｇのカラムに吸着させ、エーテルで溶出する
と、１―ｎ―プロピル―６―ベンジルオキシ―
３，４，５，６，７，８―ヘキサヒドロ―２
（1H）―キノリノンおよび１―ｎ―プロピル―６
―ベンゾイルオキシ―３，４，4a，５，６，７―
ヘキサヒドロ―２（1H）―キノリノンの混合物
21.5ｇを得た。 実施例 １ 対応する２―アセチル化合物からトランス―dl
―５―メチル―４，4a，５，６，７，８，8a，
９―オクタヒドロ―2H―ピロロ〔３，４―
ｇ〕キノリンの製法 トランス―dl―２―アセチル―５―メチル―
４，4a，５，６，７，８，8a，９―オクタヒドロ
―2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕キノリン・マレイ
ン酸塩をメタノール100mlに懸濁し、これに2N水
酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、得られた混液
を、窒素気流中、室温で約35分間攪拌し、希水酸
化ナトリウム水溶液で希釈した後、クロロホルム
で数回抽出した。クロロホルム抽出液を合わせ、
飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する
と、融点190〜196℃（分解）の結晶性物質400mg
を得た。これをクロロホルムに溶かし、フロリシ
ル30ｇのカラムに吸着させ、クロロホルムを主溶
媒としてメタノールの含量を２〜５％に増量しな
がら溶出した。 カラムから溶出した第二番目の画分の主成分
は、トランス―dl―５―メチル―４，4a，５，
６，７，８，8a，９―オクタヒドロ―2H―ピロ
ロ〔３，４―ｇ〕キノリンであつた。この化合物
を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧留去し、残
渣をエーテルから再結晶すると、融点200〜222℃
（分解）のトランス―dl―５―メチル―４，4a，
５，６，７，８，8a，９―オクタヒドロ―2H―
ピロロ〔３，４―ｇ〕キノリン80mgを得た。 元素分析 計算値：Ｃ，75.74；Ｈ，9.53；Ｎ，14.72. 実測値：Ｃ，75.88；Ｈ，9.28；Ｎ，14.55. 上記操作に従つて、トランス―dl―２―アセチ
ル―５―ｎ―プロピル―４，4a，５，６，７，
８，8a，９―オクタヒドロ―2H―ピロロ〔３，
４―ｇ〕キノリン4.8ｇを希水酸化アンモニウム
水溶液で加水分解し、得られたトランス―dl―５
―ｎ―プロピル―４，4a，５，６，７，８，8a，
９―オクタヒドロ―2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕
キノリンをフロリシルのカラムに吸着させ、クロ
ロホルムを主溶媒としてメタノールの含量を２〜
10％に増量しながら溶出した。薄層クロマトグラ
フイーで目的物質を含有することを確認した画分
を合わせ、溶媒を留去し、得られた残渣をメタノ
ール―エーテル混合溶媒から再結晶すると、融点
169〜171℃（分解）の結晶性トランス―dl―５―
ｎ―プロピル―４，4a，５，６，７，８，8a，９
―オクタヒドロ―2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕キ
ノリン245mgを得た。核磁気共鳴スペクトル
（CDCl3中）は52，384および510cpsにピークを示
す。 元素分析 計算値：Ｃ，64.65；Ｈ，7.84；Ｎ，8.38. 実測値：Ｃ，64.40；Ｈ，7.62；Ｎ，8.12. 実施例 ２ トランス―dl―５―ｎ―プロピル―４，4a，
５，６，７，８，8a，９―オクタヒドロ―2H
―ピロロ〔３，４―ｇ〕キノリンの製法 トランス―dl―２―アセチル―５―ｎ―プロピ
ル―４，4a，５，６，７，８，8a，９―オクタヒ
ドロ―2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕キノリン（参
考例Ｂで得た化合物）をメタノール20mlに溶か
し、これに2N水酸化ナトリウム水溶液３mlを加
えた。得られた反応混液を窒素気流中、常温で65
分間攪拌し、水で希釈した後、クロロホルムで数
回抽出した。クロロホルム抽出液を合わせ、飽和
食塩水で洗い、乾燥後、溶媒を留去した。得られ
た残渣を薄層クロマトグラフイーに付すと、１つ
の主スポツトを示した。この残渣、すなわちトラ
ンス―dl―５―ｎ―プロピル―４，4a，５，６，
７，８，8a，９―オクタヒドロ―2H―ピロロ
〔３，４―ｇ〕キノリンをエーテルに溶かし、過
剰量のマレイン酸のエーテル溶液で処理すると、
マレイン酸塩が形成された。これを取し、エー
テル―メタノール混合溶媒から再結晶すると、融
点168〜170℃（分解）のトランス―dl―５―ｎ―
プロピル―４，4a，５，６，７，８，8a，９―オ
クタヒドロ―2H―ピロロ〔３，４―ｇ〕キノリ
ン・マレイン酸塩215mgを得た。 式で表わされる化合物がパーキンソン症候群
の治療に有効であることは、それらが６―ヒドロ
キシドーパミン損傷ラツトを用いる試験において
回転行動に影響を与えることによつて証明され
る。この試験には、Ungrstedt，Arbuthnott，
Brain Res，24，485（1970）の方法でつくつた
黒質―新線状体損傷ラツトを用いる。ドーパミ
ン・アゴニスト作用を持つ化合物を投与すると、
このラツトは損傷部位の反対側方向に回転運動す
る。個々の化合物によつて異なる一定の潜伏期間
後、その回転回数を15分間数える。 一般式の代表的化合物のラツト回転試験の結
果は表１のとおりである。被検化合物は水に溶か
し、体重１Kgあたり１mgの投与量でラツトの腹腔
内に注射した。表１において、第１欄は化合物
名、第２欄は回転運動をするラツトの百分率、第
３欄は潜伏期間後、最初の15分間に観察された平
均回転数をそれぞれ示す。
【表】 式の化合物はまたプロラクチン阻害剤として
も有用であり、分娩後乳汁分泌や乳漏症など不適
正乳汁分泌の治療に使用され得る。式の化合物
が、プロラクチン濃度の低減を必要とする疾病の
治療に使用され得ることは、下記の試験において
それらがプロラクチン阻害作用を示すことによつ
て証明される。 体重約200ｇのスプラグ・ドウリー株雄成ラツ
トを、空調下に射光制御（射光時間は午前６時か
ら午後８時まで）した室内で、実験動物飼料およ
び水を自由に摂取させて飼育した。各ラツトに、
被検薬剤投与の18時間前にレセルピン2.0mgの水
懸濁液を腹腔内に注射した。レセルピンはプロラ
クチンの濃度を高く維持するためのものである。
被検化合物は10％エタノールに溶かし、0.5およ
び５mg／Kgの用量で腹腔内に注射した。各化合物
の各容量ごとに１群10匹のラツトを使用し、コン
トロール群の10匹には等量の10％エタノールだけ
を注射した。処置の１時間後にラツトを断首し、
150μの血清を用いてプロラクチン濃度の検定
を行なつた。 処置群ラツトのプロラクチン濃度とコントロー
ル群ラツトのプロラクチン濃度の差をコントロー
ル群ラツトのプロラクチン濃度で割ると、式の
化合物に由来するプロラクチン分泌阻害率が求め
られる。これらの阻害率（百分率）は、表２に示
されている。この表において、第１欄は化合物名
を、第２および第３欄は0.5および５mg／Kg投与
量におけるプロラクチン阻害率（百分率）とそれ
ぞれ示す。
【表】 プロラクチンの分泌阻害、パーキンソン症候群
の治療、またはその他の薬理活性のために式の
化合物を使用する場合には、式においてR2が
C1〜C3アルキルまたはアリルでR1が水素または
C1〜C3アルキルである化合物または製薬上許容
されるその酸付加塩を、パーキンソン症状を緩解
し、またはプロラクチンを低減させるのに有効な
量で患者に投与する。経口投与が好ましい。非経
口投与を用いる時は、適当な剤型で皮下注射にす
るのが好ましい。他の非径口投与、すなわち腹腔
内、筋肉内あるいは静脈内への投与も同等に有効
である。特に静脈内または筋肉内投与には水溶性
の製薬上許容される塩が用いられる。経口投与の
ためには、式の化合物を、遊離塩基または塩の
形で、標準的な医薬補助剤と混合し、はめ込み式
ゼラチンカプセルに充填するか、または打錠す
る。経口用量は、哺乳動物の体重に対して0.01〜
10mg／Kgの範囲であり、非経口用量は0.0025〜
2.5mg／Kgの範囲である。トランス―dl―５―ｎ
―プロピル―４，4a，５，６，７，８，8a，９―
オクタヒドロ―ピロロ〔３，４―ｇ〕キノリン・
二塩酸塩を10〜30mg／Kg腹腔内投与しても死な
ず、致死量は100〜300mg／Kgの用量であつた。従
つてLD50値は30〜100mgである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式の化合物および製薬上許容される
    その酸付加塩。 ［式中、R1は水素；R2はC1〜C3アルキル；お
    よびR3は水素；を各々表わす。］ ２ トランス―dl―５―ｎ―プロピル―４，4a，
    ５，６，７，８，8a，９―オクタヒドロ―2H―
    ピロロ［３，４，―ｇ］キノリンである特許請求
    の範囲１の化合物。 ３ トランス―dl―５―メチル―４，4a，５，
    ６，７，８，8a，９―オクタヒドロ―2H―ピロ
    ロ［３，４―ｇ］キノリンである特許請求の範囲
    １の化合物。 ４ 一般式 ［式中、R1は（C1〜C3）アルキルカルボニル；
    R2はC1〜C3アルキル；R3は水素；を各々表わ
    す。］ で示される化合物を塩基と反応させて、下記一般
    式の化合物とすることを特徴とする。 一般式 ［式中、R1は水素；R2はC1〜C3アルキル；お
    よびR3は水素；を各々表わす。］ で示される化合物および製薬上許容されるその酸
    付加塩の製造法。 ５ 一般式 ［式中、R1は水素；R2はC1〜C3アルキル；お
    よびR3は水素；を各々表わす。］ で示される化合物または製薬上許容されるその酸
    付加塩を有効成分として含有することを特徴とす
    る哺乳動物のブロラクチン分泌抑制剤。 ６ 一般式 ［式中、R1は水素；R2はC1〜C3アルキル；お
    よびR3は水素；を各々表わす。］ で示される化合物または製薬上許容されるその酸
    付加塩を有効成分として含有することを特徴とす
    る哺乳動物のパーキンソン症侯群治療剤。
JP8340679A 1979-01-22 1979-06-28 Octahydroo2hhpyrrolo*3*44g*quinolines Granted JPS55100385A (en)

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