JPS6231717B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、下記一般式のオクタヒドロピラゾロ
［３，４−ｇ］キノリン類 （式中、ＲはC₁−C₃アルキルまたはアリル；
R¹はＨまたはCH₂SCH₃を表わす。） およびその製薬上許容される酸付加塩を提供す
る。 上記の式ａおよびｂで表わされる化合物は
下記によつて製造される。 (イ) 一般式 （式中、ＲはＨ、CN、C₁−C₃アルキルまた
はアリル；R¹はＨ、COOH、COO（C₁−C₂）
アルキルまたはCOO置換（C₁−C₂）アルキルフ
エニルを表わす。） で表わされる化合物をヒドラジン・水和物と反
応させ； (ロ) ＲがCNであるときは、次に亜鉛および酢酸
と反応させてＲがＨである化合物を生成させ； (ハ) ＲがＨであるときは、次にアルキルもしくは
アリルハライドと反応させるかまたは適当なア
ルデヒドと水素化金属による還元的アルキル化
を行つて、式ａおよびｂにおいてＲがC₁
−C₃アルキルまたはアリルである化合物を取
得し； (ニ) R¹が水素以外であるときは、水素化金属と
反応させてR¹がCH₂OHである式ａおよび
ｂの中間体を取得し、さらに親核試薬と反応さ
せてR¹がCH₂Yであり、ＹがCl、Br、OSO₂フ
エニル、Ｏ−トシルまたはOSO₂（C₁−C₃）ア
ルキルである式ａおよびｂの中間体を取得
し、さらにメチルメルカプタンナトリウムと反
応させて、式ａおよびｂにおいてR¹が
CH₂SCH₃である化合物を取得する。 式ａおよびｂの化合物は、その製薬上許容
されると塩と共に、主としてドーパミンアゴニス
トとして有用である。 下記一般式で示される新規中間体およびその塩
も本発明に含まれる。 （式中、ＲはＨ、CN、C₁−C₃アルキルまたは
ベンジル；R¹はＨ、COOH、COO（C₁−C₃）ア
ルキルまたはCH₂Xであり；ＸはCl、Br、Ｉ、
OH、OSO₂（C₁−C₃）アルキル、OSO₂−トリル
または、OSO₂フエニルである。但し、ＲがC₁−
C₃アルキルであるとき、R¹は水素でない。 これら中間体の塩はすべて精製工程および合成
工程において有用である。 上記の式においてC₁−C₂アルキルにはメチル
およびエチルが含まれ、C₁−C₃アルキルにはこ
の他プロピルおよびイソプロピルが含まれる。ト
リルは、ｐ−、ｍ−およびＯ−トリルを含む。 式ａないしｄの化合物の製薬上許容される
酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸等の無
機酸から導かれる塩ならびに脂肪族モノおよびジ
カルボン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキ
シアルカンおよびアルカンジオイツク酸、芳香族
酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等の無毒性有
機酸から導かれる塩が含まれる。従つて、この製
薬上許容される塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重
硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩、第一リン酸塩、第二リン酸塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、フツ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸
塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタ
ン酸塩、プロピオール酸塩、シユウ酸塩、マロン
酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、
ブチン−１，４−ジオイツク酸塩、ヘキシン−
１，６−ジオイツク酸塩、安息香酸塩、クロル安
息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸
塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルベンゼ
ンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フエニ
ル酢酸塩、フエニルプロピオン酸塩、フエニル酪
酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、βヒドロキシ酪酸
塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−ス
ルホン酸塩等が含まれる。 上記式ａに相当する化合物は、４，4a，５，
６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H−ピラ
ゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン類として系統的に命
名され、また式ｂに相当する化合物は、４，
4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−
2H−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン類として
命名される。これら二つの構造は互変異性体対を
表わしており、二つの互変異性体は動力学的平衡
状態にある。さらに、式ａおよびｂで表わさ
れる化合物は、R¹が水素である場合には、２個
の光学活性中心を、環結合位である8aと4aに持つ
ことになる。従つて、この化合物は、通常トラン
ス−d1ラセミ体とシス−dlラセミ体の二種のラセ
ミ体として生成し得る。しかしながら、¹³C−
NMRによつて得られた良好な証によれば、本発
明化合物の製造過程においてキノリンの橋頭位に
水素を導入するために行われる水素化シアノホウ
素還元は、トランス型縮合のデカヒドロキノリン
を与えると思われる。この¹³C−NMRデータに基
く結論は明確なものであるが、さらにデカヒドロ
キノリン系の良好な結晶性エナミノケトン（、
Ｒ＝CH₃）についてＸ線結晶解析を行つたとこ
ろ、その分析結果もまたキノリン部分の環結合が
トランスであることを示した。このデカヒドロキ
ノリンにピラゾール環を付加する操作は、橋頭水
素原子の配置を変えないので、以下に開示する合
成法ではトランス−ラセマートのみが生成し、本
発明化合物はトランス−dl体として表示される。
2H互変異性体のトランス型立体異性体は次の式
で表わされる。

【式】および

【式】 ａおよびｂはラセミ対を表わし、同様のラ
セミ対が1H互変異性体についても描かれる。

【式】および

【式】 ｃおよびｄもラセミ対となつている。 これらのラセミ体を光学対掌体へ分割すること
は、当業者に知られている方法によつて達成で
き、個々のトランス−ｄ体およびトランス−ｌ体
も本発明の範囲に含まれる。 さらに、R¹が水素以外のものであるときは、
第三の光学活性中心がＣ−７位に生じる。しかし
ながら、今のところ、式ａに示すように8aの水
素がαであるときはＣ−７位の基は主としてβ配
置をとつていると思われている。その鏡像体ｂ
では、8aのβに対応してR¹はαである。従つ
て、ａおよびｂのトランス−d1−７−置換
オクタヒドロピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン類
は、事実上１個のラセマート対もしくはジアステ
レオマー対として得られる。 本発明の範囲にある代表的化合物は次のとおり
である。 トランス−ｌ−５−アリル−７−メチルメルカ
プトメチル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−
オクタヒドロ−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キ
ノリン・マレイン酸塩、 トランス−dl−５−エチル−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリン、 トランス−dl−５−メチル−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−2H−ピラゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリン・硫酸塩、 トランス−dl−５−プロピル−７−カルボアミ
ドメチル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オ
クタヒドロ−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノ
リン・フマル酸塩、 トランス−dl−５−イソプロピル−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−2H−
ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン、 トランス−d1−７−メチルメルカプトメチル
−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒド
ロ−1H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン、 トランス−dl−５−アリル−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−2H−ピラゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリン。 上記の各名称は当然に他の互変異性体を含むも
のと理解されなければならない。２個の互変異性
体の平衡が常に存在するからである。いくつかの
互変異性体混合物にあつては、明らかに2H異性
体が優勢である。さらに、置換基の方向性も4aと
8aの水素の配置も示されていないが、この２個の
水素原子は互いにトランス配置を持つており、７
位の置換基は8a位の水素に対してトランス配置と
なつている。すなわち、8aの水素がαであれば７
位の置換基はβであり、8aの水素がβであれば７
位の置換基はα配置となる。 式ａおよびｂの化合物のうちR¹がＨであ
るものは、下記の反応図に示されている方法に
従つて製造される。この反応図では、便宜上、ラ
セミ対のうちの一方の立体異性体、すなわち4a
β，8aα体のみが示されているが、それぞれのデ
カヒドロキノリンおよびオクタヒドロピラゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリンはラセミ体として存在す
ることが注意される必要がある。 上記の反応式中、Ｚ−COはアシル保護基であ
つて、そのＺはC₁−C₃アルキル、C₂−C₃アルケ
ニル、C₂−C₃アルキニル、C₅−C₆シクロアルキ
ル、フエニルまたは置換フエニル（但し、置換基
はメチル、メトキシ、クロル等であつて、フエニ
ル環のどの位置にあつてもよい）である。従つ
て、Ｚ−COの実施としては、アセチル、プロピ
オニル、ブチリル、プロピオリル、アクリリル、
ベンゾイル、ｐ−トルイル、ｏ−クロルベンゾイ
ル、ｍ−メトキシベンゾイル等がある。Z″の定
義については、後記反応図の説明中で述べる。 反応図による場合、４−アシルオキシシクロ
ヘキサノン（）（E.R.H.Jones and F.Sond−
heimer、J.Chem.Soc.，615（1949）の４−ベン
ゾイルオキシシクロヘキサノンの合成方法に従つ
て製造）を、酸触媒の存在下にピロリジンと反応
させてピロリジンエナミンとする。このエナミン
を次にアクリルアミドと反応させて式で表わさ
れるdl−６−アシルオキシ−３，４，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−２（1H）−キノリノンお
よびdl−６−アシルオキシ−３，４，4a，５，
６，７−ヘキサヒドロ−２（1H）−キノリノンの
混合物を得る。式中の点線は二重結合がいずれ
かの位置に存在することを示す。 次に、その酸性窒素（カルボニルのα位にある
ために酸性となる）を水素化ナトリウムの存在下
にアルキルハライドRX（Ｒは上記と同じ。Ｘは
Cl、Br、Ｉ等のハロゲン）でアルキル化して、dl
−１−（C₁−C₃）アルキル（またはアリルまたは
ベンジル）−６−アシルオキシ−３，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−２（1H）−キノリノ
ンとそのΔ^８異性体の混合物（）を得る。この
アミドを水素化アルミニウムリチウムもしくは他
の適当な有機金属系還元剤で還元してdl−１−
（C₁−C₃）アルキル（またはアリルまたはベンジ
ル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，
６，７，８−オクタヒドロキノリンとそのΔ^８異
性体の混合物を得る。この反応においては、同時
に、Ｃ−６位のアシルオキシ基が加水素分解され
て水酸基に変じられる。このdl−１−（C₁−C₃）
アルキル（またはアリルまたはベンジル）−６−
ヒドロキシオクタヒドロキノリンを塩酸で処理し
てアンモニウム塩とし、このアンモニウム塩を水
素化シアノホウ素ナトリウムで環元してトランス
−dl−１−（C₁−C₃）アルキル（またはアリルま
たはベンジル）−６−ヒドロキシデカヒドロキノ
リン（）とする。次に、このトランス−dl−１
−（C₁−C₃）アルキル（またはアリルまたはベン
ジル）−６−ヒドロキシデカヒドロキノリン
（）を、好ましくは酢酸中無水クロム酸で酸化
して対応する６−オキソ化合物（）とする。こ
の６−オキソ化合物（）をジメチルホルムアミ
ド・ジメチルアセタールと反応させると７−ジメ
チルアミノメチレン−６−オキソ誘導体（）が
得られる。この誘導体をヒドラジン・水和物と反
応させると三環性互変異性体混合物が得られる。
この混合物は、トランス−dl−５−〔（C₁−C₃）ア
ルキル、アリルまたはベンジル〕−４，4a，５，
６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−2H−ピラ
ゾロ［３，４−ｇ］キノリン（）を主成分と
し、その1H互変異性体（ａ）を少量含んでい
る。 式ａおよびｂの化合物で、ＲがC₁−C₃ア
ルキルまたはアリルであるドーパミンアゴニスト
は、Ｒがベンジルである化合物からも製造でき
る。この方法では、このベンジル基を還元的開裂
またはブロムシアン処理によつて除去し、ＲがＨ
であるまたはａの化合物を得る。この場合ブ
ロムシアンを用いると途中ＲがCNである中間体
を経る。この脱ベンジル化体を低級アルキルハラ
イドでアルキル化するか、あるいはアセトアルデ
ヒド、アクロレインまたはプロピオンアルデヒド
と水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化
金属を用いて環元的にアルキル化すると、求める
Ｎ−アルキルまたはアリル誘導体が得られる。Ｎ
−ベンジル基の脱離のための通常の方法は、パラ
ジウム−炭素触媒の存在下に水素化するか、ブロ
ムシアンを作用させて得られるＮ−シアノ化合物
を還元的に開裂（亜鉛と酢酸による）することに
よつて行われる。 上記の反応図において、dl−トランス−１−
（置換）−６−ケトデカヒドロキノリン（）の構
造を見れば明らかなように、Ｃ−５位とＣ−７位
の炭素は共にケトンのα位に相当し、反応性であ
るから、ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタ
ールとの反応は両位置に対して起り得る。前述し
たエナミン（）についてＸ線解析によれば、こ
の反応はＣ−５位ではなくＣ−７位に対して起る
ことが確認された。従つて、最終三環性化合物
およびａは、リニヤ型ピラゾロ〔３，４−ｇ〕
キノリンであつて、アンギユラ型の４，4a，５，
６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H−ピラ
ゾロ〔２，３−ｉ〕キノリンではない。 本発明化合物のうちR¹がＨでないものは、反
応図に示されているように、若干異つた方法で
製造される。 反応図と同様に、上記工程は、橋頭の立体化
学に関しては、１個の立体異性体4aβ，8aα体に
ついてのみ示してある。 式中、Ｚは前記と同意義を有する。Z″はアル
デヒドと反応してアセタールを形成し得るアルコ
ール類の残基であつて、後で詳しく説明する。
Halは塩素または臭素、Z′は容易に加水分解され
得る基Z′OCO−の一部で、C₁−C₂アルキル、フ
エニル置換（C₁−C₂）アルキル等であつて、具体
的には、ベンジル、フエネチル、ｐ−メトキシベ
ンジル、メチル、エチル等がある。 反応図による場合、４−アシルオキシシクロ
ヘキサノンをα−ハロメチルアクリル酸エステル
（例えばエチルエステル）およびアミンRNH₂
（ＲはC₁−C₃アルキル、アリルまたはベンジル）
と反応させる。この反応の生成物は、dl−１−置
換−３−エトキシカルボニル−６−アシルオキシ
−１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒド
ロキノリンとdl−１−置換−３−エトキシカルボ
ニル−６−アシルオキシ−１，２，３，４，4a，
５，６，７−オクタヒドロキノリンの混合物であ
つて、式で表わされる。式中の点線は、二重結
合がいずれかの位置に存在することを示す。この
異性体混合物の塩酸塩を水素化シアノホウ素ナト
リウムで還元してトランス−dl−１−置換−３−
エトキシカルボニル−６−アシルオキシデカヒド
ロキノリン（XI）とする。このジエステルを水解
して６−ヒドロキシ−３−カルボン酸とした後、
そのカルボキシル基を酸の存在下エタノールまた
は他の適当なアルコールで再エステル化してトラ
ンス−dl−１−置換−３−エトキシカルボニル−
６−ヒドロキシデカヒドロキノリン（XII）を得
る。このヒドロキシ基をサレツトの試薬
（Sarett′s reagent：ピリジン塩酸塩と無水クロ
ム酸）で酸化すると反応する新規中間体の６−オ
キソ化合物（）が得られる。この６−オキソ
誘導体をジメチルホルムアミドのアセタール、好
ましくはジメチルホルムアミド・ジメチルアセタ
ールと反応させるとＣ−７位（ケトンの隣位）に
作用して、新規中間体トランス−dl−１−置換−
３−エトキシカルボニル−６−オキソ−７−（ジ
メチルアミノメチレン）デカヒドロキノリン（
）を与える。この誘導体を、反応図の場合と
同様にしてヒドラジン・水和物と反応させると、
トランス−dl−５−置換−７−エトキシカルボニ
ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒ
ドロ−1H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンと
その2H互変異性体の混合物（式により単一
の立体異性体とし表わされている）が得られる。
この化合物は、遊離塩基として、あるいは常法に
よつて導いた二塩酸塩として単離精製される。 反応図における化合物および反応図にお
ける化合物を製造する際に用いるジメチルホ
ルムアミドのアセタールは、一般式（CH₃）₂NCH
（OZ″）₂で表わされ、Z″はC₁−C₈アルキル、C₅−
C₆シクロアルキル、C₃−C₄アルケニル、C₃−C₄
アルキニル等である。市販されているジメチルホ
ルムアミド・アセタール、すなわちジメチルアセ
タール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルア
セタール、ジブチルアセタール、ジシクロヘキシ
ルアセタール、ジプロピルアセタール、ジネオペ
ンチルアセタールを用いるのが好ましい。 式において、ＲはC₁−C₃アルキル、アリ
ルまたはベンジルである。式のオクタヒドロ
ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンは、単一の互変
異性体である2H異性体を表わしており、かつ１
個のジアステレオマーのみを表わしている。
の対掌体も製造され、本発明の範囲に含まれる。
Ｄ−エルゴリンの場合から類推すれば、ジアステ
レオマーがド−パミンアゴニスト活性を有す
る異性体であると思われる。所望の活性が主とし
て一方の立体異性体にあるとしても、とその
対掌体からなるトランス−dlラセマートがド−パ
ミンアゴニストとして有用であることは言うまで
もない。 上記の化合物においてＲがエチル、アリル
またはプロピルであるものは、二つの異つた方法
で製造され得る。第１に、を製造するのに用い
るアミンRNH₂がエチルアミン、プロピルアミン
またはアリルアミンであれば、直接該当する基が
導入されることになる。他方、化合物におい
てＲがメチルまたはベンジルであるときは、この
メチルまたはベンジルをブロムシアンを用いて脱
離させ、Ｒが水素である化合物に変換することが
できる。すなわち、中間体５−シアノ誘導体（Ｒ
がCNである）を還元的に開裂（亜鉛と酢酸によ
る）させるとＲがＨである化合物を得る。さら
に、ベンジル基は、パラジウム−炭素を用いて水
素化することにより脱離され、ＲがＨである中間
体が得られる。この第二級アミンのアルキル化
は、アルキルハライド（RCl、RBrまたはRI）と
反応させることによつて達成される。また、この
第二級アミンに、水素化金属化合物（たとえば、
水素化シアノホウ素ナトリウム）の存在下、アル
デヒド（たとえば、アセトアルデヒド、アクロレ
インまたはプロピオンアルデヒド）を反応させる
と、Ｎ−エチル、Ｎ−アリルまたはＮ−プロピル
誘導体が得られる。 本発明のド−パミンアゴニスト、つまり式ａ
およびｂで表わされる化合物であつて、R¹が
CH₂Xであり、ＸがSCH₃である化合物は、化合
物から、下記反応図に従つて製造される。 反応図 （式中、Ｙは脱離基であつて、Cl、Br、OSO₂
−フエニル、Ｏ−トシル、OSO₂−（C₁−C₃）−ア
ルキル等、R²はＨ，SO₂フエニル、トシルまたは
SO₂（C₁−C₃）アルキル、ＸはSCH₃を表わす。） 反応図でも、これまでと同様に、１個の互変
異性体、すなわち2H異性体だけが示されてい
る。さらに、2H互変異性体はラセミ体として存
在するが、１個のジアステレオマー、つまり4a
β、７β，8aα体のみが示されている。しかし、
その対掌体も含まれることは、出発原料の半
分がその立体構造を有している以上当然である。
トランス−dl体（）は、活性異性体を含んで
おり、それ自体ド−パミンアゴニストとして有用
である。中間体，およびXII、活性ド−パ
ミンアゴニストに誘導され得るジアステレオマー
を含んでいるから有用である。 反応図によれば、トランス−dl−５−置換−
４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ
−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン−７−
カルボン酸エステルを、LiAlH₄のような水素化
金属還元剤で還元すると、７位にヒドロキシメチ
ル基を有するピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン
（）が得られ、このヒドロキシ基を次に脱離
基で置換しての化合物を得る。ここでいう脱
離基とは、親核性試薬によつて容易に置換される
基を意味し、塩素、臭素およびハロゲン様置換
基、たとえばトシル（通常ｐ−トルエンスルホニ
ル）、アルキルスルホン酸残基、ベンゼンスルホ
ン酸残基を含む。ClまたはBrである脱離基は、
PCl₃、SOCl₂、PCl₅、POCl₃、PBr₃等との反応に
よつて導入され、スルホン酸残基は、対応するス
ルホニルクロリドとの反応によつて導入される。
を、メチルメルカプタン・ナトリウム塩、ま
たはメチルメルカプタンの他の塩基性塩と反応さ
せると、ａまたはｂの化合物であつて、Ｘが
SCH₃である化合物が得られる。塩基性の反応条
件は、ピラゾール環にスルホニル基があるときは
これを加水分解し、互変異性体（2H異性体
のみが示されている）が得られる。 本発明は、以下の特定した実施例によりさらに
説明される。 参考例 Ａ トランス−dl−５−シアノ−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および
2H）−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンの製造 ４−ベンゾイルオキシシクロヘキサノン65ｇ、
ピロリジン38ml、ｐ−トルエンスルホン酸・一水
和物結晶数片およびベンゼン1000mlの混合物を、
デイーン・スターク脱水器を付した反応器中で、
窒素気流中還流温度に１時間加熱した。冷後揮発
分を減圧留去した。生成した４−ベンゾイルオキ
シシクロヘキサノンのピロリジンエナミンよりな
る残渣は、精製することなく、ジオキサン1000ml
に溶かし、アクリルアミド64ｇを加えた。この混
液を、窒素気流中還流温度に２日間加熱し、冷後
揮発分を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶か
し、酢酸エチル層を分離し、水および飽和食塩水
で洗滌し、乾燥し、揮発分を減圧留去した、生成
した２−オキソ−６−ベンゾイルオキシ−３，
４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリンと２
−オキソ−６−ベンゾイルオキシ−３，４，4a，
５，６，７−ヘキサヒドロキノリンの混合物より
なる残渣をクロロホルムに溶かし、フロリシル上
でクロマトグラフした。クロロホルム中のエタノ
ール含量を０％から２％に増加しながら溶出し、
TLCにより２−オキソ−６−ベンゾイルオキシ
−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリ
ンおよびそのΔ^8(8a)異性体であることが示され
たフラクシヨンを合併し、溶媒を減圧留去した。
残渣をヘキサンで磨砕して、６−ベンゾイルオキ
シ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
1H−キノリン−２−オンと対応する３，４，
4a，５，６，７，−ヘキサヒドロ誘導体の結晶性
混合物を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶す
ると、融点130−150℃を示した。 元素分析 計算値：Ｃ，70.83；Ｈ，6.32；Ｎ，5.16 実験値：Ｃ，71.05；Ｈ，6.19；Ｎ，5.33 本品のNMRは、この混合物が、ｂ−ベンゾイ
ルオキシ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロ−1H−キノリン−２−オン60％とその３，
４，4a，６，７−ヘキサヒドロ異性体40％を含む
ことを示した。 ４−ベンゾイルオキシシクロヘキサノン65gか
ら得た２−オキソ−６−ベンゾイルオキシ−３，
４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリンとそ
のΔ^8(8a)異性体の混合物を、さらに精製するこ
となくテトラヒドロフラン300mlとジメチルホル
ムアミド300mlの混液に溶かし、水素化ナトリウ
ム14ｇを加えてキノリンのナトリウム塩を形成さ
せた。この混合物を窒素気流中常温で約20分間撹
拌した後、臭化ベンジル55ｇをテトラヒドロフラ
ン75mlに溶かした溶液を、徐々に10分間で加え
た。この混合物を32−45℃でさらに１時間撹拌
し、水で稀釈した。これを酢酸エチルで抽出し、
抽出液は水および飽和食塩水で洗滌し、乾燥し
た。溶媒を留去すると、１−ベンジル−２−オキ
ソ−６−ベンゾイルオキシ−３，４，５，６，
７，８−ヘキサヒドロキノリンと１−ベンジル−
２−オキソ−６−ベンゾイルオキシ−３，４，
4a，５，６，７−ヘキサヒドロキノリンの混合物
106ｇを得た。 これをテトラヒドロフラン1Lに溶かし、氷水
浴中で冷却した。水素化アルミニウムリチウム40
ｇを少しずつ添加し、窒素気流中還流温度に約４
時間加熱した。次いでこの混液を冷却し、過剰の
水素化アルミニウムリチウムを酢酸エチルの添加
によつて分解し、さらに10％水酸化ナトリウム水
溶液を加えて存在する有機金属化合物を分解し
た。次いで水を加えて稀釈し、クロロホルムで数
回抽出した。クロロホルム層を合併し、飽和食塩
水で洗滌し、乾燥し、溶媒を留去して１−ベンジ
ル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６，
７，８−オクタヒドロキノリンと１−ベンジル−
６−ヒドロキシ−１，２，３，４，4a，５，６，
７−オクタヒドロキノリンの混合物を得た（２−
オキソ基と６−ベンゾイルオキシ基の両方が水素
化アルミニウムリチウムと反応して６位に遊離ア
ルコールを有するオクタヒドロキノリンを与え
た）。この混合物をエーテルに溶かし、冷却下に
塩化水素ガスを導入し、キノリン異性体混合物の
塩酸塩を生成させた。この塩酸塩は不溶であり、
エーテルを傾斜して除いた。得られた塩をメタノ
ール100mlとテトラヒドロフラン400mlに溶かし、
冷却下に水素化シアノホウ素ナトリウム30ｇを少
しずつ加えた。添加終了後冷浴を取去り、常温で
1.25時間撹拌し、次いで1N塩酸と氷の中に注い
だ。この酸性溶液をエーテルで抽出し、抽出液は
廃棄した。この酸性溶液を10％水酸化ナトリウム
水溶液で塩基性とし、クロロホルム−イソプロパ
ノール混液で数回抽出した。抽出液を合併し、飽
和食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を留去して、トラ
ンス−dl−１−ベンジル−６−ヒドロキシデカヒ
ドロキノリンを得た。得量、53.6ｇ。回収した４
−ベンゾイルオキシシクロヘキサノンを除いた６
工程の通算収率は73％であつた。 トランス−dl−１−ベンジル−６−ヒドロキシ
デカヒドロキノリン53ｇを塩化メチレン1.5Lに溶
かし、氷水浴中で冷却した。臭化シアン50ｇを加
え、室温で15時間撹拌し、この混液を1N塩酸お
よび水で順次洗滌し、乾燥した。溶媒を留去する
と、トランス−dl−１−シアノ−６−ヒドロキシ
デカヒドロキノリンを含む残渣が得られた。この
残渣をクロロホルムに溶かし、フロリシル300ｇ
上でクロマトグラフした。クロロホルムを主溶媒
とし、メタノール含量を０から２％に増加させな
がら溶出した。TLCにより目的とするシアノ化
合物を含むことが確認されたフラクシヨンを合併
し、溶媒を減圧留去し、トランス−dl−１−シア
ノ−６−ヒドロキシデカヒドロキノリン22.5ｇを
得た。 トランス−dl−１−シアノ−８−ヒドロキシデ
カヒドロキノリン22.5ｇを塩化メチレン1200mlに
溶解し、サレツトの試薬（ピリジン・塩酸塩−無
水クロム酸）33ｇを加えた。この混合物を窒素気
流中室温で約６時間撹拌し、次いで過した。
液を減圧濃縮し、残渣をフロリシル300ｇ上でク
ロマトグラフし、１％のメタノールを含むクロロ
ホルムで溶出した。TLCを用いてトランス−dl−
１−シアノ−６−オキソデカヒドロキノリンを含
むフラクシヨンを合併し、減圧下に蒸発乾固させ
た。残渣をエーテル−クロロホルムから最結晶し
て融点86−88℃のトランス−dl−１−シアノ−６
−オキソデカヒドロキノリン18.9ｇを得た。 元素分析 計算値：Ｃ，67.39；Ｈ，7.92；Ｎ，15.72 実験値：Ｃ，67.15；Ｈ，7.75；Ｎ，15.46 ベンゼン200mlにジメチルホルムアミド・ジメ
チルアセタール100ｇを溶かした溶液にトランス
−dl−１−シアノ−６−オキソデカヒドロキノリ
ン17.6ｇを溶解させた。この混液を、窒素気流中
還流温度で約20時間加熱し、次いで冷却した。溶
媒を減圧留去し、トランス−dl−１−シアノ−６
−オキソ−７−ジメチルアミノメチレンデカヒド
ロキノリンの残渣を得た。これをフロリシル300
ｇ上で、クロロホルムを主溶媒とし、メタノール
含量を０から２％に増量しながら溶出するクロマ
トグラフによつて精製し、融点159−163℃のトラ
ンス−dl−１−シアノ−６−オキソ−７−ジメチ
ルアミノメチレンデカヒドロキノリン10.2ｇを得
た。本品は、トルエンから再結晶すると、融点
162−164℃を示した。 元素分析 計算値：Ｃ，66.92；Ｈ，8.21；Ｎ，18.01 実験値：Ｃ，67.14；Ｈ，8.16；Ｎ，18.04 トランス−dl−１−シアノ−６−オキソ−７−
ジメチルアミノメチレンデカヒドロキノリン10.2
ｇをメタノール400mlに溶かし、85％ヒドラジン
2.8ｇを加え、窒素気流中で約１日撹拌した。揮
発分を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶か
し、フロリシル150ｇ上でクロマトグラフした。
主溶媒としてクロロホルムを使用し、そのメタノ
ール含量を２％から５％に増量しながら溶出し
た。TLCにより目的とするオクタヒドロピラゾ
ロキノリンを含むことが確認されたフラクシヨン
を合併し、蒸発乾固して残渣6.3ｇを得た。これ
をエタノールから再結晶して、トランス−dl−５
−シアノ−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オ
クタヒドロ−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノ
リンとその1Hタウトマーの混合物を得た。融点
193−195℃。 元素分析 計算値：Ｃ，65.32；Ｈ，6.98；Ｎ，27.70 実験値：Ｃ，65.48；Ｈ，6.80；Ｎ，27.64 参考例 Ｂ トランス−dl−４，4a，５，６，７，８，8a，
９−オクタヒドロ−1H（および2H）−ピラゾ
ロ〔３，４−ｇ〕キノリンの製造 トランス−dl−５−シアノ−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1Hおよび2H−
ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン860mg（参考例
Ａより得た）、亜鉛末５ｇ、水10mlおよび酢酸50
mlの混液を、窒素気流中還流温度で18.5時間加熱
した。次いでこれを過し、液を氷に注ぎ、
14N水酸化アンモニウムで塩基性とし、クロロホ
ルム−イソプロパノールで数回抽出した。抽出液
を合併し、飽和食塩水で洗滌し、乾燥し、溶媒を
留去して、トランス−dl−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−2H−ピラゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリンとその1Hタウトマーの残
渣を得た。この残渣をエタノールに溶かし、12N
塩酸0.70mlを加え、融点284−287℃のトランス−
dl−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒ
ドロ−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンお
よびその1Hタウトマーの二塩酸塩780mgを得た。 元素分析 計算値：Ｃ，48.01；Ｈ，6.85；Ｎ，16.80 実験値：Ｃ，48.07；Ｈ，7.05；Ｎ，16.83 参考例 Ｃ トランス−dl−５−プロピル−７−エトキシカ
ルボニル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−
オクタヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリンの製造 プロピルアミン10mlとトルエン400mlの混合物
を氷水浴で冷却し、α−（ブロムメチル）アクリ
ル酸エチル16.5ｇをトルエン50mlに溶かした溶液
を滴下し、この混液を冷却下に約25分間撹拌し
た。次に、４−ベンゾイルオキシシクロヘキサノ
ン11ｇをトルエン75mlに溶かして滴下し、この混
液を窒素気流中還流温度に約23時間加熱した。こ
の間、モレキユラー・シーブ5Aを入れたソツク
スレー抽出器を還流冷却器につけて水を除いた。
反応液を冷却し、過し、液を蒸発させて、１
−プロピル−３−エトキシカルボニル−６−ベン
ゾイルオキシ−１，２，３，４，５，６，７，８
−オクタヒドロキノリンと１−プロピル−３−エ
トキシカルボニル−６−ベンゾイルオキシ−１，
２，３，４，4a，５，６，７−オクタヒドロキノ
リンの混合物を得た。この残渣をエーテル−クロ
ロホルムに混合し、０〜５℃で塩化水素ガスを飽
和させた。溶媒を傾斜して除き、結晶性塩酸塩を
メタノール100mlに溶かし、テトラヒドロフラン
300mlを加えて氷水浴で冷却した。冷却撹拌下に
水素化シアノホウ素ナトリウム15ｇを少しずつ加
え、その後1.25時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水
溶液を加えた。アルカリ性水溶液を酢酸エチルで
数回抽出し、抽出液を合併し、飽和食塩水で洗
い、乾燥し、溶媒を留去して、トランス−dl−１
−プロピル−３−エトキシカルボニル−６−ベン
ゾイルオキシデカヒドロキノリンを得た。これを
メタノール400mlと2N水酸化ナトリウム水溶液
100mlに溶かし、窒素気流中常温で64時間撹拌
し、減圧下に揮発分を除いた。残渣を、エタノー
ル800mlと12N塩酸15mlの混液に懸濁して還流温
度に加熱し、約300mlの液媒を留去した。エタノ
ール300mlを追加し、モレキユラー・シーブ3Aを
入れたソツクスレー脱水器を付した装置中で26時
間加熱還流した。反応混液を冷却し、重炭酸ナト
リウム水溶液で稀釈し、アルカリ性混液をクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を合併し、飽和食塩水
で洗滌し、乾燥し、溶媒を留去した。フロリシル
150ｇ上で、クロロホルムを主溶媒とし、メタノ
ール含量を２％から10％に増量しながらクロマト
グラフして、トランス−dl−１−プロヒル−３−
エトキシカルボニル−６−ヒドロキシデカヒドロ
キノリン10.3ｇを得た。 トランス−dl−１−プロピル−３−エトキシカ
ルボニル−６−ヒドロキシデカヒドロキノリン
8.8ｇを塩化メチレン400mlに溶かし、酢酸ナトリ
ウム4.1ｇを加えた。次いで、ピリジン塩酸塩−
無水クロム酸10.8ｇを加え、約22時間撹拌した。
過後液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに
溶かし、フロリシル150ｇ上でクロマトグラフし
た。クロロホルムを主溶媒とし、メタノール含量
を１％から２％に増量しながら溶出した。TLC
によりトランス−dl−１−プロピル−３−エトキ
シカルボニル−６−オキソデカヒドロキノリンが
含まれていることが示されたフラクシヨンを合併
し、溶媒を除去して該６−オキソ化合物3.48ｇを
得た。これを、ジメチルホルムアミドのジメチル
アセタール25mlを含むトルエン100mlに溶かし、
窒素気流中還流温度に約44時間加熱し、さらに４
日間室温に放置した。溶媒を減圧留去し、生成し
たトランス−dl−１−プロピル−３−エトキシカ
ルボニル−６−オキソ−７−（ジメチルアミノメ
チレン）デカヒドロキノリンを含む残渣を、フロ
リシル上でクロロホルムを主溶媒とし、メタノー
ル含量を２％から５％に増加しながら溶出するク
ロマトグラフイーで精製した。TLCにより目的
とする７−ジメチルアミノメチレン化合物が含ま
れることが示されたフラクシヨンを合併し、溶媒
を減圧留去した。 トランス−dl−１−プロピル−３−エトキシカ
ルボニル−６−オキソ−７−ジメチルアミノメチ
レンデカヒドロキノリン2.24ｇをエタノール150
mlに溶かし、ヒドラジン水和物0.45mlを加え、常
温で約17時間撹拌した。反応混液を減圧下に蒸発
乾固し、トランス−dl−５−プロピル−７−エト
キシカルボニル−４，4a，５，６，７，８，8a，
９−オクタヒドロ−2H−ピラゾロ〔３，４−
ｇ〕キノリンとトランス−dl−５−プロピル−７
−エトキシカルボニル−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリンの混合物を含む残渣をク
ロロホルムに溶かし、フロリシル35ｇ上で、２％
のメタノールを含むクロロホルムで溶出するクロ
マトグラフイーを行つた。TLCによつて目的と
するピラゾロキノリンが含まれていることが示さ
れたフラクシヨンを合併し、減圧蒸発を行い、エ
ーテルとヘキサンの混液から再結晶して、トラン
ス−dl−５−プロピル−７−エトキシカルボニル
−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒド
ロ−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンとそ
の1Hタウトマーを得た。融点125〜127℃。 元素分析 計算値：Ｃ，65.95；Ｈ，8.65；Ｎ，14.42 実験値：Ｃ，65.75；Ｈ，8.42；Ｎ，14.16 参考例 Ｄ トランス−dl−５−プロピル−７−ヒドロキシ
メチル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オ
クタヒドロ−1H（および2H）−ピラゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリンの製造 トランス−dl−５−プロピル−７−エトキシカ
ルボニル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オ
クタヒドロ−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノ
リン・二塩酸塩とその1Hタウトマー・二塩酸塩
の混合物3.7mmol（参考例Ｃで製造）をテトラヒ
ドロフラン200mlに懸濁し、水素化アルミニウム
リチウム１ｇを徐々に加えた。この混合物を窒素
気流中常温で約16時間撹拌した後冷却した。酢酸
エチルおよび10％水酸化ナトリウム水溶液を順次
加えて過剰の水素化アルミニウムリチウムと反応
させ、有機金属化合物を分解する。この混液を水
で稀釈し、クロロホルム−イソプロパノールで数
回抽出した。有機層を合併し、飽和食塩水で洗滌
し、乾燥した。溶媒を除いて得られるトランス−
dl−５−プロピル−７−ヒドロキシメチル−４，
4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−
2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンとその1H
タウトマーからなる残渣をエタノールに溶かし、
12N塩酸0.2mlを加えた。これを濃縮し、トラン
ス−dl−５−プロピル−７−ヒドロキシメチル−
４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ
−2Hおよび1H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリ
ン・二塩酸塩を得た。メタノール−アセトンから
結晶化して融点270〜275℃（分解）の結晶350mg
を得た。 トランス−dl−５−プロピル−７−エトキシカ
ルボニル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オ
クタヒドロ−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノ
リン1.55ｇを用いて上記の反応を行い、テトラヒ
ドロフラン中で過剰の水素化アルミニウムリチウ
ムで還元する。得られたトランス−dl−５−プロ
ピル−７−ヒドロキシメチル−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1Hおよび2H−
ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンをクロロホルム
−エタノールから結晶化して融点167〜169℃の結
晶性物質を得た。 元素分析 計算値：Ｃ，67.43；Ｈ，9.30；Ｎ，16.85 実験値：Ｃ，67.21；Ｈ，9.13；Ｎ，16.62 参考例 Ｅ １−プロピル−６−ベンゾイルオキシ−３，
４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２
（1H）−キノリノンおよび１−プロピル−６−
ベンゾイルオキシ−３，４，4a，５，６，７−
ヘキサヒドロ−２（1H）−キノリノンの別法に
よる製造 ４−ベンゾイルオキシシクロヘキサノン（E.
R.H.Jones and F.Sondheimer，J.Chem.Soc.，
615（1949）により製造）4.4ｇ、プロピルアミン
2.5mlおよびトルエン100mlの混液を、デイーン・
スターク脱水器を用いて、窒素気流中還流温度に
約２時間加熱した。冷いで、除水用モレキユラー
シーブの存在下に、この混合物をさらに２時間還
流温度に加熱した。冷後溶媒を減圧留去し、アク
リル酸メチル４mlとジオキサン100mlを加え、窒
素気流中で一夜還流し、冷後減圧濃縮した。残渣
を、フロリシル200ｇ上でクロマトグラフした。
エーテルで溶出し、１−プロピル−６−ベンゾイ
ルオキシ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロ−２（1H）−キノリノンおよび１−プロピル−
６−ベンゾイルオキシ−３，４，4a，５，６，７
−ヘキサヒドロ−２（1H）−キノリノンの混合物
2.15ｇを得た。 実施例 １ トランス−dl−５−プロピル−４，4a，５，
６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンの
製造 トランス−dl−５−シアノ−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−2H−ピラゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリンおよびその1Hタウトマー
の混合物（参考例Ａによつて得たもの）6.3ｇ、
亜鉛末30ｇ、酢酸375mlおよび水75mlの混合物
を、窒素気流中還流温度で16時間加熱した。過
後液を氷に注ぎ、14N水酸化アンモニウムで塩
基性とし、クロロホルム−イソプロパノールで数
回抽出した。抽出液を合併し、飽和食塩水で洗滌
し、乾燥し、溶媒を留去して、トランス−dl−
４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ
−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンおよび
その1Hタウトマーの残渣を得た。これをメタノ
ール500mlに溶かし、水素化シアノホウ素ナトリ
ウム1.9ｇを加え、次にプロピオンアルデヒド20
mlを加えて窒素気流中常温で28時間撹拌した。反
応液を1N塩酸に注ぎ、エーテルで洗滌した。水
層に14N水酸化アンモニウムの過剰量を加えて塩
基性とし、クロロホルム−イソプロパノールで数
回抽出した。抽出液を合併し、飽和食塩水で洗滌
し、乾燥し、溶媒を留去して、トランス−dl−５
−プロピル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−
オクタヒドロ−1Hおよび2H−ピラゾロ〔３，４
−ｇ〕キノリンの残渣を得た。マススペクトル：
M⁺＝219。 この残渣を沸騰アセトン100mlに溶かし、12N
塩酸５mlを滴下し、冷却して析出したトランス−
dl−５−プロピル−４，4a，５，６，７，８，
8a，９−オクタヒドロ−1Hおよび2H−ピラゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリン・二塩酸塩を取した。
得量、4.6ｇ。融点250〜257℃。 元素分析 計算値：Ｃ，53.43；Ｈ，7.93；Ｎ，14.38；Cl，
24.26 実験値：Ｃ，53.15；Ｈ，7.91；Ｎ，14.47；Cl，
24.33 実施例 ２ トランス−dl−５−プロピル−４，4a，５，
６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（お
よび2H）−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンの
製造 実施例１の方法を用いて、トランス−dl−５−
シアノ−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オク
タヒドロ−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリ
ンとその1Hタウトマーの混合物1.2ｇを亜鉛末お
よび酢酸と反応させて、トランス−dl−４，4a，
５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−2H−
ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンとその1Hタウ
トマーの混合物残渣を得た。これをジメチルホル
ムアミド50mlに溶かし、炭酸カリウム1.7ｇを加
えた。さらに、ヨウ化プロピル0.6mlを加え、こ
の混合物を、窒素気流中常温で約４時間撹拌し
た。反応混液を水で稀釈し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を合併し、水および飽和食塩水で順次
洗滌し、乾燥した。酢酸エチルを留去して得られ
るトランス−dl−５−プロピル−４，4a，５，
６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−2H−ピラ
ゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンとその1Hタウトマ
の残渣をフロリシル30ｇ上で、クロロホルムを主
溶媒とし、メタノールの含量を２％から10％へ増
量しながら溶出するクロマトグラフイーによつて
精製した。TLCによつて目的物を含むことが示
されたフラクシヨンを合併し、蒸発乾固してトラ
ンス−dl−５−プロピル−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−2H−ピラゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリンとその1Hタウトマー0.28
ｇを得た。この残渣をエタノールに溶かし、12N
塩酸0.16mlを加えて減圧下に濃縮し、エーテルで
稀釈して析出するトランス−dl−５−プロピル−
４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ
−1Hおよび2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリ
ン．二塩酸塩を取した。融点276〜278℃。 実施例 ３ トランス−dl−５−プロルピ−７−メチルメル
カプトメチル−４，4a，５，６，７，８，8a，
９−オクタヒドロ−1H（および2H）−ピラゾ
ロ〔３，４−ｇ〕キノリンの製造 トランス−dl−５−プロピル−７−ヒドロキシ
メチル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オク
タヒドロ−1Hおよび2H−ピラゾロ〔３，４−
ｇ〕キノリン1mmolをピリジン100mlに懸濁し、
メタンスルホニルクロリド（メシルクロリド）１
mlを加え、この混合物を常温に一夜放置した。こ
れを稀水酸化アンモニウム水で稀釈し、クロロホ
ルムで数回抽出した。抽出液を合併し、飽和食塩
水で洗い、乾燥し、溶媒を留去した。固体残渣を
クロロホルムに溶かし、フロリシル30ｇ上でクロ
マトグラフした。クロロホルムを主溶媒とし、メ
タノールの含量を１％から２％に増量しながら溶
出した。TLCによりトランス−dl−２−メタンス
ルホニル−５−プロピル−７−メシルオキシメチ
ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒ
ドロ−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンを
含むことが示されたフラクシヨンを集め、溶媒を
除き、エーテルから再結晶して、融点152〜154℃
のトランス−dl−２−メタンスルホニル−５−プ
ロピル−７−メシルオキシメチル−４，4a，５，
６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−2H−ピラ
ゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンを得た。 元素分析 計算値：Ｃ，47.39；Ｈ，6.71；Ｎ，10.36；Ｓ，
15.81 実測値：Ｃ，47.60；Ｈ，6.71；Ｎ，10.32；Ｓ，
15.69 先のクロマトグラフイーで得た第２のフラクシ
ヨンは、NMRにより、トランス−dl−５−プロ
ピル−７−メシルオキシメチル−２−メタンスル
ホニル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オク
タヒドロ−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリ
ンとその１−メタンスルホニル−1H異性体との
２：１混合物であることが示された。 メチルメルカプタン１ｇをジメチルホルムアミ
ド40mlに溶かし、氷水浴で冷却し、約１ｇの水素
化ナトリウム（50％油性懸濁物として）を少しず
つ加えた。冷浴を除き、上記で得た少量のトラン
ス−dl−１−メタンスルホニル−５−プロピル−
７−メシルオキシメチル−４，4a，５，６，７，
８，8a，９−オクタヒドロ−1H−ピラゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリンを含むトランス−dl−２
−メタンスルホニル−５−プロピル−７−メシル
オキシメチル−４，4a，５，６，７，８，8a，９
−オクタヒドロ−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕
キノリン0.4ｇをジメチルホルムアミド10mlに溶
かして加えた。この混合物を常法で約５時間撹拌
し、次いで水で稀釈した。これを酢酸エチルで数
回抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗滌
し、乾燥し、溶媒を除去して、油状の残渣として
トランス−dl−５−プロピル−７−メチルメルカ
プトメチル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−
オクタヒドロ−1Hおよび2H−ピラゾロ〔３，４
−ｇ〕キノリン0.17ｇを得た。この残渣をエタノ
ールに溶かし、塩酸塩およびシユウ酸としたが、
当初はいずれも結晶化しなかつた。そこで、結晶
化しなかつたシユウ酸塩を水に溶かし、塩基を加
え、エーテルで抽出して遊離塩基を回収したとこ
ろ、その間に精製されて、エーテルの留去によ
り、トランス−dl−５−プロピル−７−メチルメ
ルカプトメチル−４，4a，５，６，７，８，8a，
９−オクタヒドロ−1Hおよび2H−ピラゾロ
〔３，４−ｇ〕キノリン40mgが結晶化した。融点
175〜177℃。 元素分析 計算値：Ｃ，64.47；Ｈ，9.02；Ｎ，15.04；Ｓ，
11.47 実験値：Ｃ，64.47；Ｈ，8.96；Ｎ，15.09；Ｓ，
11.29 この精製された遊離塩基のタウトマー混合物を
エタノールに溶かして過剰の12N塩酸を加え、減
圧濃縮し、塩酸塩からなる残渣をアセトン−メタ
ノールから再結晶した。 元素分析 計算値：Ｃ，51.13；Ｈ，7.72；Ｎ，11.93；Cl，
20.10；Ｓ，9.10 実験値：Ｃ，50.89；Ｈ，7.57；Ｎ，12.15；Cl，
20.18；Ｓ，9.31 実施例 ４ トランス−dl−５−メチル４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および
2H）−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンの製造 60％の６−ベンゾイルオキシ−３，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−1H−キノリン−２
−オンと、40％の３，４，4a，５，６，７−ヘキ
サヒドロ異性体からなる混合物46.5ｇをテトラヒ
ドロフラン400mlに溶かし、ヨウ化メチル80mlを
加え、この混合物を氷水浴で冷却した。9.6ｇの
水素化ナトリウム（50％油性懸濁物として）を
徐々に加えた後、冷浴を除去し、窒素気流中常温
で約４時間撹拌した。反応混液を水で稀釈し、ク
ロロホルムで充分に抽出した。抽出液を合併し、
飽和食塩水で洗滌し、乾燥し、減圧下に溶媒を留
去して橙色油状残渣47.3ｇを得た。これをエーテ
ル−ヘキサンから結晶化して、１−メチル−６−
ベンゾイルオキシ−３，４，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロ−２（1H）−キノリノンとその３，
４，4a，５，６，７−ヘキサヒドロ異性体の結晶
を得た。 元素分析 計算値：Ｃ，71.56；Ｈ，6.71；Ｎ，4.91 実験値：Ｃ，71.33；Ｈ，6.90；Ｎ，4.67 上記１−メチル−６−ベンゾイルオキシ−３，
４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−２（1H）−
キノリノンとその３，４，4a，５，６，７−ヘキ
サヒドロ異性体の混合物47.3ｇをテトラヒドロフ
ラン800mlに溶かして０℃付近に冷却した。水素
化アルミニウムリチウム20ｇを少しずつ加え、窒
素気流中で４時間還流した。冷後、過剰の水素化
アルミニウムリチウムを酢酸エチルの添加によつ
て分解し、さらに10％水酸化ナトリウムを加えて
水で稀釈して有機金属化合物を分解した。この混
液をクロロホルム−イソプロパノールで数回抽出
し、抽出液を合併し、飽和食塩水で洗滌し、乾燥
し、溶媒を留去してエナミン混合物（１−メチル
−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６，
７，８−オクタヒドロキノリンと１−メチル−６
−ヒドロキシ−１，２，３，４，4a，５，６，７
−オクタヒドロキノリン）を得た。（この水素化
アルミニウムリチウム還元は、６位のベンゾイル
基をベンジルアルコールとして除去し、その位置
に遊離水酸基を残すものである。）この残渣を、
精製することなく、エーテル約300mlに溶かし、
この溶液を塩化水素ガスで飽和した。エーテルを
傾斜除去して、エナミン混合物の塩酸塩を得た。
これを、テトラヒドロフラン200mlとメタノール
50mlの混液に溶かして氷水浴で冷却した。冷却撹
拌下に水素化シアノホウ素ナトリウム12ｇを加
え、その添加終了後60分間撹拌し、氷を加えた
1N塩酸に注加した。この混液をクロロホルムで
抽出し、抽出液を捨て、水層を14N水酸化アンモ
ニウムで塩基性とし、分離したトランス−dl−１
−メチル−６−ヒドロキシデカヒドロキノリンを
クロロホルム−イソプロパノールで数回抽出し
た。抽出液を合併し、飽和食塩水で洗滌し、乾燥
し、溶媒を留去してトランス−dl−１−メチル−
６−ヒドロキシデカヒドロキノリン15ｇを得た。 トランス−dl−１−メチル−６−ヒドロキシデ
カヒドロキノリン15ｇを6N硫酸250mlに溶かし、
氷水浴で冷却した。無水クロム酸９ｇを6N硫酸
60mlに溶かした溶液を、撹拌下に10分間で滴下
し、冷却を除いて常温で60分間撹拌した。イソプ
ロパノールを加えて過剰の酸化剤を分解し、氷に
注ぎ、14N水酸化アンモニウムで塩基性とした。
生成したトランス−dl−１−メチル−６−オキソ
−デカヒドロキノリンをクロロホルム−イソプロ
パノールで数回抽出した。抽出液を合併し、飽和
食塩水で洗滌し、乾燥し、溶媒を減圧留去して、
トランス−dl−１−メチル−６−オキソデカヒド
ロキノリン7.7ｇ（45％）を得た。沸点105〜116
℃（6torr.）。 トランス−dl−１−メチル−６−オキソデカヒ
ドロキノリン7.7ｇ、ジメチルホルムアミド・ジ
メチルアセタール36ｇおよびベンゼン250mlの混
合物を、窒素気流中常圧で蒸留し、1.25時間で約
半量まで濃縮した。ベンゼンを追補して原容積に
もどし、上記操作を反復した（四回）。最後にベ
ンゼンを減圧下に留去し、残渣をジメチルホルム
アミド・ジメチルアセタール100ｇに溶かし、窒
素気流中で20時間還流温度に加熱した。この混液
を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶かし、フ
ロリシル150ｇでクロマトグラフし、塩化メチレ
ンを主溶媒とし、メタノール含量を１％から５％
に増量しながら溶出した。TLCにより類似する
二つの物質のフラクシヨンを合併した。第三番目
に溶出された黄色固体（３ｇ）をエーテル100ml
と共に加熱し、過し、液を50mlまで濃縮し
て、トランス−dl−１−メチル−６−オキソ−７
−ジメチルアミノメチレンデカヒドロキノリンの
結晶590mgを得た。融点107〜109℃。 元素分析 計算値：Ｃ，70.23；Ｈ，9.97；Ｎ，12.60 実験値：Ｃ，70.17；Ｈ，9.74；Ｎ，12.87 トランス−dl−１−メチル−６−オキソ−７−
ジメチルアミノメチレンデカヒドロキノリン175
mgをメタノール10mlに溶かし、ヒドラジン水和物
0.05mlを加え、窒素気流中室温で4.5日間撹拌し
た。揮発分を留去し、残渣をフロリシル25ｇ上で
クロマトグラフし、クロロホルムを主溶媒として
メタノール含量を２％から15％に増量しながら溶
出した。TLCにより、原点に近く、かつ原料と
異る物質を含むことが示されたフラクシヨンを合
併し、溶媒を留去した。 トランス−dl−５−メチル−４，4a，５，６，
７，８，９−オクタヒドロ−1H−および2H−ピ
ラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン遊離塩基はマスス
ペクトルで分子イオンピーク（M⁺）191を示し
た。残渣をエタノールに溶かし、1N塩酸２mlを
加え、この溶液を蒸発乾固した。残渣をエタノー
ルから結晶化して、トランス−dl−５−メチル−
４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ
−1Hおよび2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリ
ン・二塩酸塩からなる互変異性体混合物140mgを
得た。融点268〜270℃（分解）。 元素分析 計算値：Ｃ，50.01；Ｈ，7.25；Ｎ，15.09；Cl，
26.84 実験値：Ｃ，49.82；Ｈ，7.08；Ｎ，15.66；Cl，
26.80 実施例 ５ トランス−dl−５−アリル−４，4a，５，６，
７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（および
2H）−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリンの製造 参考例Ａの操作に従つて、４−ベンゾイルオキ
シシクロヘキサノン65g、ピロリジン38ml、ｐ−
トルエンスルホン酸・１水和物の結晶数個および
シクロヘキサン1000mlの混合物を、デイーン・ス
ターク脱水器を用いながら窒素気流中で約0.5時
間加熱還流した。この混合物を冷却し、溶媒を減
圧留去した。残渣は、４−ベンゾイルオキシシク
ロヘキサノンのピロリジンエナミンである。これ
を、アクリルアミド53ｇを溶かしたジオキサン
1000mlと合わせ、窒素気流中還流温度で約１日間
加熱した。冷後揮発分を蒸発させ、残渣を水で稀
釈した。これを酢酸エチルで抽出し、抽出液を水
および飽和食塩水で洗い、乾燥し、溶媒を留去
し、６−ベンゾイルオキシ−３，４，５，６，
７，８−ヘキサヒドロ−1H−キノリン−２−オ
ンおよび対応する３，４，4a，５，６，７−ヘキ
サヒドロ化合物の混合物を得た。 この混合物をテトラヒドロフラン250mlとジメ
チルホルムアミド250mlの混液に溶かし、12ｇの
水素化ナトリウム（50％油性懸濁物として）を加
え、キノリン−２−オン化合物を完全にナトリウ
ム塩にするために撹拌した。次に、臭化アリル30
ｇをテトラヒドロフラン75mlに溶かして加え、こ
の混合物を24時間撹拌した。急速に反応混液の温
度が上昇するので、外部から冷却した。反応終了
後水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を分
離し、水および飽和食塩水で洗滌し、乾燥した。
溶媒を留去して、１−アリル−６−ベンゾイルオ
キシ−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−
1H−キノリン−２−オンとその対応する３，
４，4a，５，６，７−ヘキサヒドロ化合物の混合
物を得た。 このアリル誘導体をテトラヒドロフラン750ml
に溶かし、氷水浴で冷却した。水素化アルミニウ
ムリチウム20ｇを少しずつ加え、その後、この混
合物を窒素気流中で約３時間加熱還流した。反応
混液を氷水浴で冷却し、過剰の水素化アルミニウ
ムリチウムを分解するために酢酸エチルを加え、
さらに10％水酸化ナトリウム水溶液を加えて有機
金属化合物を分解し、水で稀釈した。これをクロ
ロホルムで数回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
滌し、乾燥し、溶媒を留去して、１−アリル−６
−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６，７，８
−オクタヒドロキノリンとその１，２，３，４，
4a，５，６，７−オクタヒドロ異性体の混合物を
得た。これをエーテル750mlに溶かし、このエー
テル溶液を無水塩化水素ガスで飽和した。上記オ
クタヒドロキノリン混合物の塩酸塩はエーテルに
不溶のため沈澱するのでエーテルを傾斜して除い
た。この塩酸塩をメタノール100mlとテトラヒド
ロフラン300mlの混液に溶かし、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム20ｇを氷冷下に少しずつ加えた。
添加終了後、冷浴を取り去り、常温で約１時間撹
拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で稀釈した。
このアルカリ性液をクロロホルムで数回抽出し
た。抽出液を合併して飽和食塩水で洗滌し、乾燥
し、溶媒を留去してトランス−dl−１−アリル−
６−ヒドロキシデカヒドロキノリン約12.8ｇを得
た。 こうして得たトランス−dl−１−アリル−６−
ヒドロキシデカヒドロキノリンを塩化メチレン
500mlに溶かし、酢酸ナトリウム8.2ｇを加えた。
次に、ピリジン・塩酸塩／無水クロム酸21.6ｇを
加え、窒素気流中常温で7.5時間撹拌し、次いで
過した。液を減圧濃縮し、残渣をフロリシル
150ｇ上でクロマトグラフした。クロロホルムを
主溶媒とし、メタノール含量を１％から５％に増
量しながら溶出し、トランス−dl−１−アリル−
６−オキソデカヒドロキノリン3.2ｇを得た。こ
の６−オキソ化合物をトルエンに溶かし、ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタール25mlを加え、
窒素気流中還流温度に24時間加熱した。冷後溶媒
を留去し、残渣をフロリシル150ｇ上でクロマト
グラフした。クロロホルムを主溶媒とし、メタノ
ール含量を２％から20％に増量しながら溶出し
た。TLCにより目的とするトランス−dl−１−ア
リル−６−オキソ−７−ジメチルアミノメチレン
デカヒドロキノリンを含むことが確認されたフラ
クシヨンを合併し、溶媒を留去して目的物1.3ｇ
を得た。この物質をメタノール75mlに溶かし、ヒ
ドラジン・水和物0.5mlを加え、室温で約20時間
撹拌した。減圧下に揮発分を留去し、残渣をクロ
ロホルムに溶かし、フロリシル35ｇ上でクロマト
グラフした。クロロホルムを主溶媒とし、メタノ
ール含量を２％から４％に増量しながら溶出し
た。TLCにより目的とするトランス−dl−５−ア
リル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタ
ヒドロ−2H−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン
およびその1Hタウトマーが含まれていることが
確認されたフラクシヨンを合併し、減圧下に溶媒
を留去した。得られた残渣のマススペクトルは、
分子イオンピークを217に示した。この残渣0.55
ｇをアセトン75mlに溶かし、アセトン溶液を加熱
還流した。これに12N塩酸0.5mlを滴下し、この
混液を冷却した。こうして、トランス−dl−５−
アリル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オク
タヒドロ−2H（および1H）−ピラゾロ〔３，４
−ｇ〕キノリン・二塩酸塩を得た。融点約215℃
（分解）。得量、495mg。 元素分析 計算値：Ｃ，53.80；Ｈ，7.29；Ｎ，1.48；Cl，
24.43 実験値：Ｃ，53.52；Ｈ，7.13；Ｎ，1.65；Cl，
24.17 本発明化合物ａおよびｂの有用性は、パー
キンソン症候群の治療用化合物検定試験におい
て、それらが６−ヒドロキシド−パミン損傷ラツ
トの回転行動に影響を及ぼすことによつて証明さ
れる。この試験に用いるのは、Ungerstedt and
Arbuthnott，Brain Res.，24，485（1970）の方
法による黒質新線状体損傷ラツトである。ドーパ
ミン・アゴニスト作用を有す化合物は、このラツ
トに、損傷部位に反対側への回転行動を起させ
る。個々の化合物によつて異る潜伏期間後、15分
間の回転回数を数える。 ラツト回転試験における、本発明化合物ａお
よびｂの代表的化合物の成積は第１表に示され
ている。被試験化合物は水に溶かし、１mg／Kgお
よび100mcｇ／Kgの用量でラツトの腹腔内に投与
した。表の第１欄は、化合物名、第２欄は回転運
動を示すラツトの割合（百分率）、第３欄は潜伏
期間直後の15分間の平均回転数である。

【表】 本発明の化合物ａおよびｂは、プロラクチ
ン阻害剤としても有用であり、分娩後乳汁分泌や
乳漏症などの不適正乳汁分泌の治療に用いられ
る。本発明化合物が、プロラクチン濃度の低下を
必要とする状態の治療に有用であることは、下記
の試験によつてそれらがプロラクチン阻害作用を
示すことによつて証明される。 体重約200ｇのスプラグドウリー系成雄ラツト
を、射光制御下（射光は午前６時から午後８時ま
で）に空調室内で、実験室用飼料および水を自由
に摂取させて飼育した。被験化合物投与の18時間
前に、各ラツトに、水に懸濁したレセルピン２mg
を腹腔内に注射した。レセルピンは、プロラクチ
ン濃度を一定に高く維持するためのものである。
被験化合物は、10％エタノールに溶かし、50mc
ｇ／Kg、0.5mg／Kgおよび５mg／Kgの各用量で腹
腔内に注射した。各化合物は、各用量ごとに１群
10匹のラツトに投与し、コントロール群のラツト
10匹には等量の10％エタノールを投与した。投与
の１時間後に全ラツトを断首し、血清150μを
用いてプロラクチン濃度を検定した。 処置ラツトにおけるプロラクチン濃度とコント
ロールラツトにおけるそれとの差を、コントロー
ルラツトのプロラクチン濃度で割つて化合物ａ
およびｂによるプロラクチン分泌阻害率（％）
を算出した。このプロラクチン阻害率は第２表に
示されている。この表中、第１欄は化合物名であ
り、第２，３および４欄は、50mcｇ／Kg、0.5
mg／Kgおよび５mg／Kgの各投与量におけるプロラ
クチン阻害率である。

【表】 式ａおよびｂの化合物を、プロラクチン分
泌阻害、パーキンソン症候群の治療、その他の薬
理作用のために使用するには、ａもしくはｂ
の化合物または製薬上許容されるそれらの塩類の
それぞれの目的に対応する有効量を、治療を必要
としている患者に投与する。経口投与が好ましい
が、非経口投与を用いるときは、適当な剤型によ
る皮下注射が好ましい。他の非経口投与、たとえ
ば腹腔内、筋肉内または静脈内注射も同等に有効
である。筋肉内または静脈内投与には、水溶性の
製薬上許容される酸付加塩が特に使用される。経
口投与には、上記化合物を、遊離塩または塩の型
で、標準的医薬補助剤と混合し、はめ込み式ゼラ
チンカプセルに充填するかあるいは打錠する。経
口投与量は、哺乳動物の体重に比して、約0.01な
いし10mg／Kgの範囲であり、非経口投与の場合の
用量は、約0.0025ないし2.5mg／Kgの範囲であ
る。トランス−dl−５−プロピル−４，4a，５，
６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（およ
び2H）−ピラゾロ〔３，４−ｇ〕キノリン・二塩
酸塩を10〜100mg／Kgで腹腔内に投与しても致死
例はなく、300mg／Kgでは致死量であつた。従つ
て、LD₅₀値は、100〜300mg／Kgの間である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式で表わされるトランス−d1−オ
   クタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンおよ
   びその製薬上許容される酸付加塩。 【式】【式】 （式中、ＲはC₁−C₃アルキルまたはアリル；
   R¹はＨまたはCH₂SCH₃を表わす。） ２ R¹がＨである特許請求の範囲１の化合物。 ３ トランス−d1−５−プロピル−４，4a，
   ５，６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H
   （および2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン
   互変異性体である特許請求の範囲１の化合物。 ４ トランス−d1−５−プロピル−７−メチル
   メルカプトメチル−４，4a，５，６，７，８，
   8a，９−オクタヒドロ−1H（および2H）−ピラ
   ゾロ［３，４−ｇ］キノリン互変異性体である特
   許請求の範囲１の化合物。 ５ トランス−d1−５−メチル−４，4a，５，
   ６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（およ
   び2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン互変異
   性体である特許請求の範囲１の化合物。 ６ トランス−d1−５−アリル−４，4a，５，
   ６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（およ
   び2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン互変異
   性体である特許請求の範囲１の化合物。 ７ 下記一般式で表わされるトランス−d1−オ
   クタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンおよ
   びその製薬上許容される酸付加塩。 【式】【式】 （式中、ＲはC₁−C₃アルキル；R¹はＨまたは
   CH₂SCH₃を表わす。） を有効成分として含有することを特徴とするプロ
   ラクチン分泌阻害剤。 ８ R¹がＨである化合物を有効成分とする特許
   請求の範囲７のプロラクチン分泌阻害剤。 ９ 有効成分が、トランス−d1−５−プロピル
   −４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒド
   ロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］
   キノリン互変異性体である特許請求の範囲７のプ
   ロラクチン分泌阻害剤。 １０ 有効成分が、トランス−d1−５−プロピ
   ル−７−メチルメルカプトメチル−４，4a，５，
   ６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（およ
   び2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン互変異
   性体である特許請求の範囲７のプロラクチン分泌
   阻害剤。 １１ 有効成分が、トランス−d1−５−メチル
   −４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒド
   ロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］
   キノリン互変異性体である特許請求の範囲７のプ
   ロラクチン分泌阻害剤。 １２ 下記一般式で表わされるトランス−d1−
   オクタヒドロピラゾロ［３，４−ｇ］キノリンお
   よびその製薬上許容される酸付加塩。 【式】【式】 （式中、ＲはC₁−C₃アルキルまたはアリル；
   R¹はＨまたはCH₂SCH₃を表わす。） を有効成分として含有することを特徴とするパー
   キンソン病治療剤。 １３ R¹がＨである化合物を有効成分とする特
   許請求の範囲１２のパーキンソン病治療剤。 １４ 有効成分が、トランス−d1−５−プロピ
   ル−４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒ
   ドロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−
   ｇ］キノリン互変異性体である特許請求の範囲１
   ２のパーキンソン病治療剤。 １５ 有効成分が、トランス−d1−５−プロピ
   ル−７−メチルメルカプトメチル−４，4a，５，
   ６，７，８，8a，９−オクタヒドロ−1H（およ
   び2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］キノリン互変異
   性体である特許請求の範囲１２のバーキンソン病
   治療剤。 １６ 有効成分が、トランス−d1−５−アリル
   −４，4a，５，６，７，８，8a，９−オクタヒド
   ロ−1H（および2H）−ピラゾロ［３，４−ｇ］
   キノリン互変異性体である特許請求の範囲１２の
   パーキンソン病治療剤。