JPS6234036B2 - - Google Patents
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- JPS6234036B2 JPS6234036B2 JP55129816A JP12981680A JPS6234036B2 JP S6234036 B2 JPS6234036 B2 JP S6234036B2 JP 55129816 A JP55129816 A JP 55129816A JP 12981680 A JP12981680 A JP 12981680A JP S6234036 B2 JPS6234036 B2 JP S6234036B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
（式中、Ａは−CH＝CH−CH2−または−
CH2CH2−を、Ｒは水素またはメチル基を示
す。） で表わされる新規な４−ヒドロウラシル−ピペリ
ジン類に関する。 本発明の化合物は、全く新しい作用機序の優れ
た鎮痛効果と馴化作用などの向精神作用を併せ有
する鎮痛薬として有用である。 一般式（）の化合物は、一般式 （式中、Ａは前記と同義であり、Ｙはハロゲン
（塩素、臭素）、アルキルスルホニルオキシ（メチ
ルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシな
ど）、アリールスルホニルオキシ（フエニルスル
ホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシな
ど）の活性原子または基を示す。） で表わされる化合物と、一般式 （式中、Ｒは前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させることにより製
造される。 この反応は不活性溶媒（たとえば、水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１・２−
ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエンまたはこ
れらの混合物）中、０℃より用いる溶媒の沸点ま
での温度で数時間より十数時間で実施され、反応
後は反応物を酸アルカリ処理、カラムクロマトグ
ラフイー、再結晶などの常法により精製される。
また、一般式（）の化合物は、一般式 （式中、Ａは前記と同義であり、R′は低級アルコ
キシ（メトキシ、エトキシなど）、アミノまたは
低級アルキルアミノ（メチルアミノ、エチルアミ
ノなど）と、尿素、炭酸誘導体（ウレタン、クロ
ル炭酸エチル、ジエチルカルボナート、ホスゲン
など）、イソシアン酸またはメチルイソシアナー
トを反応させることにより製造される。 この反応は、一般に、(1)尿素または炭酸誘導体
を反応させる場合は、必要に応じて不活性溶媒
（水、酢酸、エチレングリコールモノメチルエー
テル、クロロホルムなど）中、または脱酸剤（ト
リエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、100
〜150℃程度で数時間加熱することにより、(2)イ
ソシアン酸を反応させる場合は、化合物（）を
稀鉱酸（稀塩酸、稀硫酸など）、稀有機酸（80％
酢酸など）にとかし、冷時イソシアン酸アルカリ
塩を加え、室温で２〜10時間程度反応させ、必要
に応じて数時間反応させることにより、(3)メチル
イソシアナートを反応させる場合は、不活性溶媒
（メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエ
ン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなど）中、冷時反応させ、さらに用いる溶媒
の沸点までの温度で数時間反応させ、次いで、必
要に応じて過剰の鉱酸、有機酸の存在下数時間還
流させることにより、それぞれ実施される。 一般式（）の化合物は塩酸、臭化水素酸、修
酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、酒石
酸、メタンマルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などとの酸付加塩とすることができる。 本発明は次の化合物を提供する。 ◎１−（１−シンナミル−４−ピペリジニル）ヒ
ドロウラシル、塩酸塩の融点286℃ ◎１−（１−シンナミル−４−ピペリジニル）−３
−メチル−ヒドロウラシル、塩酸塩の融点280
℃（メトラ−融点測定装置F2で測定）、264〜
266℃（シリコン浴で測定） ◎１−（１−フエネチル−４−ピペリジニル）ヒ
ドロウラシル、塩酸塩の融点318℃ ◎１−（１−フエネチル−４−ピペリジニル）−３
−メチル−ヒドロウラシル、塩酸塩の融点311
℃（分解） 次に本発明の化合物の薬理作用を示す。 試験化合物 Ａ：１−（１−シンナミル−４−ピペリジニル）−
３−メチル−ヒドロウラシル塩酸塩 Ｂ：１−（１−シンナミル−４−ピペリジニル）
ヒドロウラシル塩酸塩 Ｃ：１−（１−フエネチル−４−ピペリジニル）−
３−メチル−ヒドロウラシル塩酸塩 Ｄ：１−（１−フエネチル−４−ピペリジニル）
ヒドロウラシル塩酸塩 鎮痛作用 フエニルキノン法、電気刺激法、歯髄刺激法、
熱板法、硝酸銀法は、丸山らのArzneim−
Forsch.、28(11)、2102〜2107（1978）の方法によ
り、またブラジキニン法は、G.F.BlaneのJ.
Pharm.Pharmac.、19、367〜373（1967）の方法
により行なつた。 結 果 結果は第１表に示す。 【表】 次に低投与量における鎮痛効果を検討した。結
果を第２表に示す。 【表】 試験化合物Ａを１とした鎮痛活性倍率を第３表
に示す。 【表】 【表】 第３表中の上段の数値はED50値から、また下
段の数値は低投与量における抑制率からそれぞれ
算出した。 試験化合物Ａは低投与量で鎮痛活性が他剤に比
べて大きくなつている。これは治療上、大きな利
点となると思われる。 電気刺激法および歯髄刺激法における鎮痛活性
を考察すると、本発明の化合物は中枢性鎮痛薬で
あるといえる。よつて依存性の実験を行なつた。 レバロルフアン拮抗作用 マウス電気刺激法において、レバロルフアンを
前投与して、試験化合物ＡおよびＣの鎮痛作用を
検討したが影響をうけなかつた。一方、トラマド
ールでは作用が減少した。 マウスジヤンピング法 試験化合物Ａ、ＢおよびＣをその致死量まで投
与したが、ジヤンピング症状は発現しなかつた。
一方、トラマドールでは軽度発現した。 ラツト体重変動法 試験化合物ＡおよびＣには禁断やレバロルフア
ン投与よる禁断によつて24時間後の体重減少はみ
られなかつた。一方、コデインは著しく体重減少
を示した。さらに交叉依存性試験において、試験
化合物ＡおよびＣはコデインに対する代償性を示
さなかつた。トラマドールは12時間間隔で投与す
ると代償性を示した。 耐性試験 試験化合物ＡおよびＣを連続投与しても有意な
効果の減少は認められず、コデインに対して交叉
耐性を示さなかつた。コデインは明らかな耐性を
生じた。 中枢神経系に対する作用 試験化合物Ａは弱い自発運動抑制、筋弛緩およ
びレセルピン増強作用を示した。試験化合物Ｂに
ついては、ほとんど作用を認めなかつた。 以上の諸試験により、本発明者らは本発明の化
合物が依存性のない中枢性鎮痛薬であるとの結論
を得て、さらに次の実験を行なつた。 脳内インパルス伝達に及ぼす影響 体重300〜380ｇのウイスター系雄性ラツトを用
い、エーテル麻酔下に気管切開し、２％ガラミン
液（ガラミントリエチオダイド）を静注し、人工
呼吸下にその後の手術を行なつた。筋弛緩状態を
維持するためにガラミン液を下腿静脈に挿入した
カテーテルから必要に応じて適宜追加投与した。
手術創には１％カルボカイン液で浸潤局所麻酔を
行なつた。大脳皮質誘発電位には極間距離２mmの
双極銀球電極を大脳皮質体性感覚野に軽く置き記
録した。視床後腹側核誘発電位、中脳網様体誘発
電位には、尖端以外絶縁した直径0.2mmのステン
レススチール双極電極（極間距離0.5mm）を皮質
表面より挿入し記録した。なお、視床部位の刺激
には、前記記録用双極電極を用いた。すべての手
術終了後、実験はエーテルの影響をさけるため約
２時間放置してから開始した。刺激条件として
は、電気刺激装置を用い、頻度0.5Hz、パルス幅
0.1ミリ秒、強度は閾値電圧の２倍の単一矩形波
で行なつた。誘発電位はオツシロスコープ上に掃
引させ、20回重ね撮りを行なつた。結果を第４表
に示す。 【表】 【表】 本発明の化合物は、前述の試験において、モル
ヒネなどと同じく中枢性鎮痛薬と判断したもので
あるが、脳内インパルス伝達においても全く異な
つたものであることが判る。すなわち、レバロル
フアン投与により影響をうけない、モルヒネ、ペ
チジンの如く海馬→扁桃核のインパルス伝達を増
大させない。従つて、全く新しい機序によるもの
といえる。 ネコ視床下部電気刺激による怒りおよび威嚇反応
に対する効果 Baxter、BL；Experimental Neurology 19、
412〜432（1967）、向野良介ら；脳研究会誌４
(1)、54〜55（1978）に記載の方法により行なつ
た。 ネコの視床下部腹内側核およびその近傍に、慢
性的にステンレス製二重カニユーレよりなる電極
を植え込み、電気刺激（60Hz交流、5V定電圧で
１分間の刺激）を行ない、反応の生じる電流値を
測定した。怒り反応または威嚇反応における表情
としては、瞳孔散大、耳伏、ふつ！という音を立
てる、うなるなどをチエツクし、行動としては、
挑発での指向性攻撃の有無、後退の有無をみた。 試験化合物Ｂを生理食塩水にとかし、10-6ｇを
二重カニユーレを通し脳内に注入する。外見上は
坐つたままで、目をしばしばさせ、やや眠そうに
もみえるが、ときに周囲を見廻したりする。表情
面では電気刺激による反応閾値の上昇が60分以上
にわたり出現し、回復する。この間、行動面では
指向性攻撃の閾値が上昇した。比較のため、モル
ヒネ10-5ｇを同様に投与した。外見上は試験化合
物Ｂ投与のときと変らなかつたが、外部の音に対
してやや過敏に反応し、見廻していた。威嚇反応
および攻撃行動の閾値には変化がなかつたが、後
退反応を示すネコが攻撃的行動に出易くなつてい
た。試験化合物B30mg／Kgを皮下投与すると、威
嚇反応および攻撃反応の閾値が上昇し、実験者が
挑発しても攻撃してくることはなかつた。この状
態が２時間以上持続して消退した。この間呼吸は
正常であつた。 この試験の代表的結果を次に示す。標準電流の
数値を100で示した。 【表】 以上により、視床下部腹内側核およびその近傍
の電気刺激により生じる怒り反応、威嚇反応、攻
撃反応を試験化合物Ｂは抑制するといえる。この
ことは痛みなどによる刺激性攻撃反応を抑制する
ことを示唆し、生理学的には視床下部より大脳辺
縁系へのインパルス伝達を抑制することを示唆す
る。同様の作用を示す薬物としては、マイナトラ
ンキライザーのベンゾジアゼピン系の化合物があ
り、メジヤートランキライザーは弱い。 これらのデータを総合すると、本発明の化合物
は炎症性疼痛に強い作用を有し、依存性がない
（レバロルフアン拮抗もなく、）中枢性の鎮痛薬で
あり、その作用機序は視床および視床下部にある
と思われる全く新しい分野のものである。 一般式（）で表わされる本発明の化合物は、
適当かつ常用の製薬的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤などとの医薬製剤（錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、注射剤など）の形で、鎮痛剤
として用いられる。 投与量は対象疾患、症状、化合物によつて変動
しうるが、通常成人１日あたり、経口投与の場
合、30〜3000mg程度、非経口投与の場合、10〜
1000mg程度である。 以下実施例により本発明をより一層具体的に説
明する。 実施例 １ シンナミルクロライド25ｇ、１−（４−ピペリ
ジニル）ヒドロウラシル35ｇ、炭酸カリウム20
ｇ、60％エタノール300mlを室温で３時間、つい
で100℃で６時間かきまぜる。溶媒を留去し、残
査をトルエン200ml、水100mlと振りまぜる。トル
エン層を水洗し、炭酸カリウムで乾燥後、アルコ
ール性塩酸を加える。析出する結晶を取し、エ
タノールから再結晶すると、融点286℃の白色結
晶として、１−（１−シンナミル−４−ピペリジ
ニル）ヒドロウラシル塩酸塩が収率58％で得られ
る。 実施例 ２ シンナミルクロライド25ｇ、１−（４−ピペリ
ジニル）−３−メチル−ヒドロウラシル35ｇ、炭
酸カリウム20ｇ、メチルイソブチルケトン300ml
を室温で３時間、ついで100℃で６時間かきまぜ
る。溶媒を留去し、残査をトルエン200ml、水100
mlと振りまぜる。トルエン層を水洗し、炭酸カリ
ウムで乾燥後、アルコール性塩酸を加える。析出
する結晶を取し、エタノールから再結晶する
と、融点280℃の白色結晶として、１−（１−シン
ナミル−４−ピペリジニル）−３−メチル−ヒド
ロウラシル塩酸塩が収率68％で得られる。 実施例１、２と同様にして、次の化合物が製造
される。 ◎１−（１−フエネチル−４−ピペリジニル）ヒ
ドロウラシル塩酸塩 融点300℃以上 ◎１−（１−フエネチル−４−ピペリジニル）−３
−メチル−ヒドロウラシル塩酸塩 融点30℃以
上 実施例 ３ １−フエネチル−４−アミノピペリジン4.0
ｇ、アクリル酸アミド2.1ｇ、メタノール20mlを
５時間還流させる。溶媒を留去し、残査（粗３−
（１−フエネチル−４−ピペリジニル）プロピオ
ン酸アミド）をクロロホルム30mlに溶解し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホ
ルム溶液にトリエチルアミン３ｇを加え、ホスゲ
ン２ｇを30分間を要して吸収させ、室温で１時間
かきまぜ、次いで１時間還流させる。反応液にエ
タノール性塩酸を加え、析出する結晶を取し、
エタノールで洗い、80％から再結晶を繰返すと、
融点318℃の１−（１−フエネチル−４−ピペリジ
ニル）ヒドロウラシル塩酸塩が白色結晶として
3.8ｇ得られる。
CH2CH2−を、Ｒは水素またはメチル基を示
す。） で表わされる新規な４−ヒドロウラシル−ピペリ
ジン類に関する。 本発明の化合物は、全く新しい作用機序の優れ
た鎮痛効果と馴化作用などの向精神作用を併せ有
する鎮痛薬として有用である。 一般式（）の化合物は、一般式 （式中、Ａは前記と同義であり、Ｙはハロゲン
（塩素、臭素）、アルキルスルホニルオキシ（メチ
ルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシな
ど）、アリールスルホニルオキシ（フエニルスル
ホニルオキシ、ｐ−トリルスルホニルオキシな
ど）の活性原子または基を示す。） で表わされる化合物と、一般式 （式中、Ｒは前記と同義である。） で表わされる化合物とを反応させることにより製
造される。 この反応は不活性溶媒（たとえば、水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１・２−
ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエンまたはこ
れらの混合物）中、０℃より用いる溶媒の沸点ま
での温度で数時間より十数時間で実施され、反応
後は反応物を酸アルカリ処理、カラムクロマトグ
ラフイー、再結晶などの常法により精製される。
また、一般式（）の化合物は、一般式 （式中、Ａは前記と同義であり、R′は低級アルコ
キシ（メトキシ、エトキシなど）、アミノまたは
低級アルキルアミノ（メチルアミノ、エチルアミ
ノなど）と、尿素、炭酸誘導体（ウレタン、クロ
ル炭酸エチル、ジエチルカルボナート、ホスゲン
など）、イソシアン酸またはメチルイソシアナー
トを反応させることにより製造される。 この反応は、一般に、(1)尿素または炭酸誘導体
を反応させる場合は、必要に応じて不活性溶媒
（水、酢酸、エチレングリコールモノメチルエー
テル、クロロホルムなど）中、または脱酸剤（ト
リエチルアミン、ピリジンなど）の存在下、100
〜150℃程度で数時間加熱することにより、(2)イ
ソシアン酸を反応させる場合は、化合物（）を
稀鉱酸（稀塩酸、稀硫酸など）、稀有機酸（80％
酢酸など）にとかし、冷時イソシアン酸アルカリ
塩を加え、室温で２〜10時間程度反応させ、必要
に応じて数時間反応させることにより、(3)メチル
イソシアナートを反応させる場合は、不活性溶媒
（メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエ
ン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなど）中、冷時反応させ、さらに用いる溶媒
の沸点までの温度で数時間反応させ、次いで、必
要に応じて過剰の鉱酸、有機酸の存在下数時間還
流させることにより、それぞれ実施される。 一般式（）の化合物は塩酸、臭化水素酸、修
酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、酒石
酸、メタンマルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などとの酸付加塩とすることができる。 本発明は次の化合物を提供する。 ◎１−（１−シンナミル−４−ピペリジニル）ヒ
ドロウラシル、塩酸塩の融点286℃ ◎１−（１−シンナミル−４−ピペリジニル）−３
−メチル−ヒドロウラシル、塩酸塩の融点280
℃（メトラ−融点測定装置F2で測定）、264〜
266℃（シリコン浴で測定） ◎１−（１−フエネチル−４−ピペリジニル）ヒ
ドロウラシル、塩酸塩の融点318℃ ◎１−（１−フエネチル−４−ピペリジニル）−３
−メチル−ヒドロウラシル、塩酸塩の融点311
℃（分解） 次に本発明の化合物の薬理作用を示す。 試験化合物 Ａ：１−（１−シンナミル−４−ピペリジニル）−
３−メチル−ヒドロウラシル塩酸塩 Ｂ：１−（１−シンナミル−４−ピペリジニル）
ヒドロウラシル塩酸塩 Ｃ：１−（１−フエネチル−４−ピペリジニル）−
３−メチル−ヒドロウラシル塩酸塩 Ｄ：１−（１−フエネチル−４−ピペリジニル）
ヒドロウラシル塩酸塩 鎮痛作用 フエニルキノン法、電気刺激法、歯髄刺激法、
熱板法、硝酸銀法は、丸山らのArzneim−
Forsch.、28(11)、2102〜2107（1978）の方法によ
り、またブラジキニン法は、G.F.BlaneのJ.
Pharm.Pharmac.、19、367〜373（1967）の方法
により行なつた。 結 果 結果は第１表に示す。 【表】 次に低投与量における鎮痛効果を検討した。結
果を第２表に示す。 【表】 試験化合物Ａを１とした鎮痛活性倍率を第３表
に示す。 【表】 【表】 第３表中の上段の数値はED50値から、また下
段の数値は低投与量における抑制率からそれぞれ
算出した。 試験化合物Ａは低投与量で鎮痛活性が他剤に比
べて大きくなつている。これは治療上、大きな利
点となると思われる。 電気刺激法および歯髄刺激法における鎮痛活性
を考察すると、本発明の化合物は中枢性鎮痛薬で
あるといえる。よつて依存性の実験を行なつた。 レバロルフアン拮抗作用 マウス電気刺激法において、レバロルフアンを
前投与して、試験化合物ＡおよびＣの鎮痛作用を
検討したが影響をうけなかつた。一方、トラマド
ールでは作用が減少した。 マウスジヤンピング法 試験化合物Ａ、ＢおよびＣをその致死量まで投
与したが、ジヤンピング症状は発現しなかつた。
一方、トラマドールでは軽度発現した。 ラツト体重変動法 試験化合物ＡおよびＣには禁断やレバロルフア
ン投与よる禁断によつて24時間後の体重減少はみ
られなかつた。一方、コデインは著しく体重減少
を示した。さらに交叉依存性試験において、試験
化合物ＡおよびＣはコデインに対する代償性を示
さなかつた。トラマドールは12時間間隔で投与す
ると代償性を示した。 耐性試験 試験化合物ＡおよびＣを連続投与しても有意な
効果の減少は認められず、コデインに対して交叉
耐性を示さなかつた。コデインは明らかな耐性を
生じた。 中枢神経系に対する作用 試験化合物Ａは弱い自発運動抑制、筋弛緩およ
びレセルピン増強作用を示した。試験化合物Ｂに
ついては、ほとんど作用を認めなかつた。 以上の諸試験により、本発明者らは本発明の化
合物が依存性のない中枢性鎮痛薬であるとの結論
を得て、さらに次の実験を行なつた。 脳内インパルス伝達に及ぼす影響 体重300〜380ｇのウイスター系雄性ラツトを用
い、エーテル麻酔下に気管切開し、２％ガラミン
液（ガラミントリエチオダイド）を静注し、人工
呼吸下にその後の手術を行なつた。筋弛緩状態を
維持するためにガラミン液を下腿静脈に挿入した
カテーテルから必要に応じて適宜追加投与した。
手術創には１％カルボカイン液で浸潤局所麻酔を
行なつた。大脳皮質誘発電位には極間距離２mmの
双極銀球電極を大脳皮質体性感覚野に軽く置き記
録した。視床後腹側核誘発電位、中脳網様体誘発
電位には、尖端以外絶縁した直径0.2mmのステン
レススチール双極電極（極間距離0.5mm）を皮質
表面より挿入し記録した。なお、視床部位の刺激
には、前記記録用双極電極を用いた。すべての手
術終了後、実験はエーテルの影響をさけるため約
２時間放置してから開始した。刺激条件として
は、電気刺激装置を用い、頻度0.5Hz、パルス幅
0.1ミリ秒、強度は閾値電圧の２倍の単一矩形波
で行なつた。誘発電位はオツシロスコープ上に掃
引させ、20回重ね撮りを行なつた。結果を第４表
に示す。 【表】 【表】 本発明の化合物は、前述の試験において、モル
ヒネなどと同じく中枢性鎮痛薬と判断したもので
あるが、脳内インパルス伝達においても全く異な
つたものであることが判る。すなわち、レバロル
フアン投与により影響をうけない、モルヒネ、ペ
チジンの如く海馬→扁桃核のインパルス伝達を増
大させない。従つて、全く新しい機序によるもの
といえる。 ネコ視床下部電気刺激による怒りおよび威嚇反応
に対する効果 Baxter、BL；Experimental Neurology 19、
412〜432（1967）、向野良介ら；脳研究会誌４
(1)、54〜55（1978）に記載の方法により行なつ
た。 ネコの視床下部腹内側核およびその近傍に、慢
性的にステンレス製二重カニユーレよりなる電極
を植え込み、電気刺激（60Hz交流、5V定電圧で
１分間の刺激）を行ない、反応の生じる電流値を
測定した。怒り反応または威嚇反応における表情
としては、瞳孔散大、耳伏、ふつ！という音を立
てる、うなるなどをチエツクし、行動としては、
挑発での指向性攻撃の有無、後退の有無をみた。 試験化合物Ｂを生理食塩水にとかし、10-6ｇを
二重カニユーレを通し脳内に注入する。外見上は
坐つたままで、目をしばしばさせ、やや眠そうに
もみえるが、ときに周囲を見廻したりする。表情
面では電気刺激による反応閾値の上昇が60分以上
にわたり出現し、回復する。この間、行動面では
指向性攻撃の閾値が上昇した。比較のため、モル
ヒネ10-5ｇを同様に投与した。外見上は試験化合
物Ｂ投与のときと変らなかつたが、外部の音に対
してやや過敏に反応し、見廻していた。威嚇反応
および攻撃行動の閾値には変化がなかつたが、後
退反応を示すネコが攻撃的行動に出易くなつてい
た。試験化合物B30mg／Kgを皮下投与すると、威
嚇反応および攻撃反応の閾値が上昇し、実験者が
挑発しても攻撃してくることはなかつた。この状
態が２時間以上持続して消退した。この間呼吸は
正常であつた。 この試験の代表的結果を次に示す。標準電流の
数値を100で示した。 【表】 以上により、視床下部腹内側核およびその近傍
の電気刺激により生じる怒り反応、威嚇反応、攻
撃反応を試験化合物Ｂは抑制するといえる。この
ことは痛みなどによる刺激性攻撃反応を抑制する
ことを示唆し、生理学的には視床下部より大脳辺
縁系へのインパルス伝達を抑制することを示唆す
る。同様の作用を示す薬物としては、マイナトラ
ンキライザーのベンゾジアゼピン系の化合物があ
り、メジヤートランキライザーは弱い。 これらのデータを総合すると、本発明の化合物
は炎症性疼痛に強い作用を有し、依存性がない
（レバロルフアン拮抗もなく、）中枢性の鎮痛薬で
あり、その作用機序は視床および視床下部にある
と思われる全く新しい分野のものである。 一般式（）で表わされる本発明の化合物は、
適当かつ常用の製薬的に許容される担体、賦形
剤、希釈剤などとの医薬製剤（錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、注射剤など）の形で、鎮痛剤
として用いられる。 投与量は対象疾患、症状、化合物によつて変動
しうるが、通常成人１日あたり、経口投与の場
合、30〜3000mg程度、非経口投与の場合、10〜
1000mg程度である。 以下実施例により本発明をより一層具体的に説
明する。 実施例 １ シンナミルクロライド25ｇ、１−（４−ピペリ
ジニル）ヒドロウラシル35ｇ、炭酸カリウム20
ｇ、60％エタノール300mlを室温で３時間、つい
で100℃で６時間かきまぜる。溶媒を留去し、残
査をトルエン200ml、水100mlと振りまぜる。トル
エン層を水洗し、炭酸カリウムで乾燥後、アルコ
ール性塩酸を加える。析出する結晶を取し、エ
タノールから再結晶すると、融点286℃の白色結
晶として、１−（１−シンナミル−４−ピペリジ
ニル）ヒドロウラシル塩酸塩が収率58％で得られ
る。 実施例 ２ シンナミルクロライド25ｇ、１−（４−ピペリ
ジニル）−３−メチル−ヒドロウラシル35ｇ、炭
酸カリウム20ｇ、メチルイソブチルケトン300ml
を室温で３時間、ついで100℃で６時間かきまぜ
る。溶媒を留去し、残査をトルエン200ml、水100
mlと振りまぜる。トルエン層を水洗し、炭酸カリ
ウムで乾燥後、アルコール性塩酸を加える。析出
する結晶を取し、エタノールから再結晶する
と、融点280℃の白色結晶として、１−（１−シン
ナミル−４−ピペリジニル）−３−メチル−ヒド
ロウラシル塩酸塩が収率68％で得られる。 実施例１、２と同様にして、次の化合物が製造
される。 ◎１−（１−フエネチル−４−ピペリジニル）ヒ
ドロウラシル塩酸塩 融点300℃以上 ◎１−（１−フエネチル−４−ピペリジニル）−３
−メチル−ヒドロウラシル塩酸塩 融点30℃以
上 実施例 ３ １−フエネチル−４−アミノピペリジン4.0
ｇ、アクリル酸アミド2.1ｇ、メタノール20mlを
５時間還流させる。溶媒を留去し、残査（粗３−
（１−フエネチル−４−ピペリジニル）プロピオ
ン酸アミド）をクロロホルム30mlに溶解し、水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホ
ルム溶液にトリエチルアミン３ｇを加え、ホスゲ
ン２ｇを30分間を要して吸収させ、室温で１時間
かきまぜ、次いで１時間還流させる。反応液にエ
タノール性塩酸を加え、析出する結晶を取し、
エタノールで洗い、80％から再結晶を繰返すと、
融点318℃の１−（１−フエネチル−４−ピペリジ
ニル）ヒドロウラシル塩酸塩が白色結晶として
3.8ｇ得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ａは−CH＝CH−CH2−または−
CH2CH2−を、Ｒは水素またはメチル基を示
す。） で表わされる４−ヒドロウラシル−ピペリジン
類。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55129816A JPS5753481A (en) | 1980-09-17 | 1980-09-17 | 4-hydrouracil-piperidines |
| DE8181107170T DE3162041D1 (en) | 1980-09-17 | 1981-09-11 | Hydrouracil compounds |
| EP81107170A EP0047990B1 (en) | 1980-09-17 | 1981-09-11 | Hydrouracil compounds |
| ES505549A ES8205219A1 (es) | 1980-09-17 | 1981-09-16 | Un metodo para producir un compuesto de hidrouracilo |
| US06/303,269 US4514403A (en) | 1980-09-17 | 1981-09-17 | Hydrouracil compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55129816A JPS5753481A (en) | 1980-09-17 | 1980-09-17 | 4-hydrouracil-piperidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5753481A JPS5753481A (en) | 1982-03-30 |
| JPS6234036B2 true JPS6234036B2 (ja) | 1987-07-24 |
Family
ID=15018924
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55129816A Granted JPS5753481A (en) | 1980-09-17 | 1980-09-17 | 4-hydrouracil-piperidines |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0047990B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5753481A (ja) |
| DE (1) | DE3162041D1 (ja) |
| ES (1) | ES8205219A1 (ja) |
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| US4904714A (en) * | 1987-10-02 | 1990-02-27 | Olin Corporation | Synthetic resin composition and its method of use |
| JP2807577B2 (ja) * | 1990-06-15 | 1998-10-08 | エーザイ株式会社 | 環状アミド誘導体 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPS5524155A (en) * | 1978-08-10 | 1980-02-21 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Piperidine derivative having heterocyclic ring at 4-position |
-
1980
- 1980-09-17 JP JP55129816A patent/JPS5753481A/ja active Granted
-
1981
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- 1981-09-11 EP EP81107170A patent/EP0047990B1/en not_active Expired
- 1981-09-16 ES ES505549A patent/ES8205219A1/es not_active Expired
- 1981-09-17 US US06/303,269 patent/US4514403A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4514403A (en) | 1985-04-30 |
| EP0047990A1 (en) | 1982-03-24 |
| EP0047990B1 (en) | 1984-01-25 |
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