JPS6234739B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式 を有する新規なビシクロ〔３・３・０〕オクタン
化合物に関するものである。 上記式中、Ａはオキソ基または保護されていて
もよい水酸基（該保護基は低級アルコキシ基を置
換分として有していてもよく、環内に酸素原子も
しくは硫黄原子を含有する２乃至６員複素環基；
低級アルコキシ基もしくはアラルキルオキシ基を
置換分として有する低級アルコキシ基；またはト
リ低級アルキルシリル基を示す。）を示し、Ｂは
低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル
基、ホルミル基または式

【式】を有す る基〔式中、R¹は炭素数１乃至12個を有するア
ルキル基または炭素数２乃至12個を有するアルケ
ニル基を示し、Ｄはオキソ基または保護されてい
てもよい水酸基（該保護基はＡの保護されていて
もよい水酸基において述べたものと同意義を示
す。）を示す。〕を示し、Ｚはカルボニル基、ジ低
級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基また
は低級アルキレンジチオ基を示す。〕を有するビ
シクロ〔３・３・０〕オクタン化合物。但し、Ｚ
がカルボニル基である場合には、Ａは保護されて
いてもよい水酸基（該保護基は前述したものと同
意義を示す。）を示し、Ｂは式

【式】 を有する基〔式中、R¹は炭素数２乃至12個を有
するアルケニル基を示し、Ｄは保護されていても
よい水酸基（該保護基は前述したものと同意義を
示す。）を示す。〕を示す。 前記一般式（）において、好適にはＡはオキ
ソ基、水酸基あるいは例えば２−テトラヒドロフ
ラニルオキシ、２−テトラヒドロピラニルオキ
シ、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル
オキシ、２−テトラヒドロチオピラニルオキシの
ような低級アルコキシ基を置換分として有するか
有しない環内に酸素原子もしくは硫黄原子を含有
する５乃至６員複素環オキシ基、メトキシメチル
オキシ、エトキシメチルオキシ、１−エトキシエ
チルオキシ、ベンジルオキシメチルオキシのよう
な低級アルコキシ基もしくはアラルキルオキシ基
を置換として有する低級アルコキシ基またはトリ
メチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、
トリ−ｎ−プロピルシリルオキシ、ジメチル−
tert−ブチルシリルオキシのようなトリ低級アル
キルシリルオキシ基等の保護された水酸基を示
し、 Ｂは例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカル
ボニル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基また
は式

【式】を有する基（式中、R¹は 例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、１−メチルペンチル、２−メチル
ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、１・１
−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、ｎ−
オクチル、２−メチルオクチル、ｎ−ノニル、２
−メチルノニル、２−エチルオクチル、ｎ−デシ
ル、２−メチルデシル、２−エチルデシルのよう
な炭素数１乃至12個を有する直鎖状若しくは分枝
鎖状のアルキル基または例えばビニル、アリル、
２−ブテニル、３−ペンテニル、２−メチル−３
−ペンテニル、４−ヘキセニル、５−ヘプテニ
ル、１・４−ジメチル−３−ペンテニル、６−メ
チル−５−ヘプテニル、２・６−ジメチル−５−
ヘプテル、１・１・６−トリメチル−５−ヘプテ
ニル、６−メチル−５−オクテニル、２・６−ジ
メチル−５−オクテニル、６−エチル−５−オク
テニル、２−メチル−６−エチル−５−オクテニ
ル、２・６−ジエチル−５−オクテニルのような
炭素数２乃至12個を有する直鎖状若しくは分枝鎖
状のアルケニル基を示し、Ｄは前記Ａと同様の基
を示す。）を示し、 Ｚは例えばジメトキシ、ジエトキシのようなジ
低級アルコキシ基、エチレンジオキシ、トリメチ
レンジオキシのような低級アルキレンジオキシ
基、エチレンジチオ、トリメチレンジチオのよう
な低級アルキレンジチオ等のカルボニル基の保護
基又はカルボニル基を示す。但し、Ｚがカルボニ
ル基である場合には、Ａは水酸基または保護され
た水酸基を示し、Ｂは式

【式】を有す る基（式中、R¹は炭素数２乃至12個のアルケニ
ル基を示し、Ｄは水酸基または保護された水酸基
を示す。）を示す。 さらに特に好適な化合物としては、Ａがオキソ
基または２−テトラヒドロピラニルオキシ基を示
し、Ｂがメトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基または
式

【式】を有する基（式中、R¹がｎ −ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、１・１−ジメ
チルペンチル、２−エチルペンチル、ｎ−オクチ
ル、２−メチルオクチル、２−エチルオクチルの
ような炭素数４乃至10個を有するアルキル基また
は３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニ
ル、４−ヘキセニル、５−ヘプテニル、６−メチ
ル−５−ヘプテニル、２・６−ジメチル−５−ヘ
プテニル、１・１・６−トリメチル−５−ヘプテ
ニル、６−メチル−５−オクテニル、２・６−ジ
メチル−５−オクテニル、６−エチル−５−オク
テニル、２−メチル−６−エチル−５−オクテニ
ル、２・６−ジエチル−５−オクテニルのような
炭素数５乃至12個を有するアルケニル基を示し、
Ｄがオキソ基または水酸基を示す。）を示し、Ｚ
がエチレンジオキシ基である化合物およびＺがカ
ルボニル基であり、Ａが水酸基又は２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ基であり、Ｂが式

【式】を有する基（式中、R¹は炭素 数５乃至12個を有するアルケニル基を示し、Ｄが
水酸基又は２−テトラヒドロピラニルオキシ基を
示す。）である化合物があげられる。 本発明者等は前記一般式（）を有するビシク
ロ〔３・３・０〕オクタン化合物を合成中間体と
することによつて、一般式 （式中、R¹は前述したものと同意義を示し、R²は
水素原子または低級アルキル基を示し、ｎは１乃
至８の整数を示す。） で表わされる新規なプロスタサイクリン誘導体を
合成し、これらの誘導体（）が優れた血小板凝
集阻害作用を示すことを見い出した。 本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物としては例えば以下に記載する化合物
があげられる。

【表】

【表】

【表】

【表】 本発明の前記一般式（）〔（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、
（
ｈ）および（ｉ）〕を有する化合物は、以下に
示す反応工程に従つて製造することができる。 上記式中、R¹は前述したものと同意義を示
し、Z′は前述したＺにおけるカルボニル基の保護
基を示し、R¹′は炭素数２乃至12個のアルケニル
基を示し、R³は低紀アルコキシカルボニル基を
示し、R⁴は前述したＡにおける水酸基の保護基
を示す。又、R⁶、R⁷及びR⁷′は後述するものと同
意義を示す。 以下、参考例１乃至５の製法に従つて合成した
化合物（）を原料として実施した各反応工程に
ついて説明する。 第１工程は前記一般式（ａ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（）を有す
る化合物をデイークマン（Dieckmann）縮合反
応に付すことによつて達成される。反応は常法に
従つて塩基を使用して不活性溶剤の存在下で行な
われる。反応に使用される塩基としては例えばナ
トリウムメトキシド、カリウム−tert−ブトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド；水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのような水素化アルカ
リ金属などをあげることができる。 第２工程は前記一般式（ｂ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ａ）を有
する化合物を還元することによつて達成される。
反応は通常溶剤の存在下で還元剤を使用すること
によつて行なわれる。使用される還元剤としては
カルボニル基のみを水酸基に変換する還元剤であ
れば特に限定はなく、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチ
ウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ−tert−ブ
トキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキ
シアルミニウムリチウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウムなどの水素化金属化合物が好適に用いら
れる。 第３工程は前記一般式（ｃ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ｂ）を有
する化合物の水酸基を保護することによつて達成
される。反応は常法に従つて化合物（ｂ）を保
護基を形成する化合物と接触させることによつて
行なわれる。使用される保護基を形成する化合物
としては例えばジヒドロピラン、ジヒドロチオピ
ラン、ジシドロチオフエン、４−メトキシ−５・
６−ジヒドロ−（2H）ピランのような複素環化合
物；メトキシメチルクロリド、エトキシエチルク
ロリド、ベンジルオキシメチルクロリドのような
アルコキシ若しくはアラルキルオキシ置換アルキ
ルハライド化合物；メチルビニルエーテル、エチ
ルビニルエーテルのような不飽和エーテル類；ヘ
キサメチルジシラサン、トリメチルシリルクロリ
ドのようなシリル化合物などを好適な化合物とし
てあげることができる。複素環化合物または不飽
和エーテル類を使用する場合には、反応は少量の
酸、例えば塩酸、臭化水素酸のような鉱酸または
ピクリン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の
存在下で実施される。また、アルコキシ若しくは
アラルキルオキシ置換アルキルハライド化合物ま
たはシリル化合物を使用する場合には、反応は塩
基の存在下で行なわれる。 第４工程は前記一般式（ｄ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ｃ）を有
する化合物を還元することによつて達成される。
反応は通常溶剤の存在下で還元剤を使用して行な
われる。使用される還元剤として例えば水素化ア
ルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、
水素化ホウ素亜鉛、水素化トリ−tert−ブトキシ
アルミニウム、水素化トリメトキシアルミニウム
リチウムのような水素化金属化合物が好適であ
る。 第５工程は前記一般式（ｅ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ｄ）を有
する化合物を酸化することによつて達成される。 本反応に使用される酸化剤としては例えば無水
クロム酸、無水クロム酸−ピリジン錯塩
（Collins試薬）、無水クロム酸−濃硫酸−水
（jones試薬）、重クロム酸ナトリウム、重クロム
酸カリウムなどのクロム酸類；Ｎ−ブロムアセト
アミド、Ｎ−ブロムスクシンイミド、Ｎ−ブロム
フタルイミド、Ｎ−クロル−ｐ−トルエンスルホ
ンアミド、Ｎ−クロルベンゼンスルホンアミドな
どの有機活性ハロゲン化合物；アルミニウム−
tert−ブトキシド、アルミニウムイソプロポキシ
ドなどのアルミニウムアルコキシド類；ジメチル
スルホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミド
などが好適に用いられる。 本酸化反応によつて得られるアルデヒド化合物
（ｅ）は通常精製することなく、次のウイツチ
ヒ反応工程（第６工程）の原料として使用するこ
とができる。 第６工程は前記一般式（ｆ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ｅ）を有
する化合物に一般式 （R⁵） ／ −COR¹ （） を有するウイツチヒ試剤 または一般式 を有する変型−ウイツチヒ試剤（式中、R¹は前
述したものと同意義を示し、R⁵はフエニルのよ
うなアリール基またはメチル、ｎ−ブチルのよう
なアルキル基を示し、Ｍはナトリウム、カリウ
ム、リチウムのようなアルカリ金属原子を示
す。）と反応させることによつて達成される。 本反応は通常、溶剤の存在下で前記一般式（
ｅ）を有する化合物１モルに対して前記一般式
（）あるいは（）を有する試剤を約１乃至20
モル、好適には過剰量を用いて行なわれる。 反応に使用されるウイツチヒ試剤（）あるい
は変型−ウイツチヒ試剤（）は常法に従つて溶
剤の存在下で一般式 あるいは （式中、R¹およびR⁵は前述したものと同意義を示
し、Ｘは塩素、臭素のようなハロゲン原子を示
す。） を有する化合物に水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムのような水素化アルカリ金属あるいはナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムtert−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコ
キシド、ナトリウムアミド、カリウムアミドなど
のようなアルカリ金属アミド、ｎ−ブチルリチウ
ムのようなアルキルアルカリ金属、ナトリウムジ
メチルスルホキシドアニオンのようなアルカリ金
属ジメチルスルホキシドアニオンなどのアルカリ
金属塩基を反応させることによつて得ることがで
きる。使用される溶剤としては一般のウイツチヒ
反応に用いられる溶剤が特に限定なく用いられ、
例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル
類；スルホランのようなチオエーテル類；ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサンのような炭化水素類；ジ
メチルスルホキシドのようなジアルキルスルホキ
シド類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミドのような脂肪酸ジアルキルアミド類；ジク
ロルメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素類；ヘキサメチルホスホルトリアミド
（HMPA）のようなリン酸トリアミド類等の不活
性有機溶剤をあげることができる。また反応は窒
素、アルゴン、ヘリウムのような不活性ガス中で
好適に行なわれる。反応温度には特に限定はな
く、通常は−10℃乃至溶剤の還流温度で行なわ
れ、好適には室温付近で行なわれる。反応時間は
反応温度などによつて異なるが、通常は１乃至24
時間である。 第７工程は前記一般式（ｇ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ｆ）を有
する化合物を還元することによつて達成される。 本工程の反応条件は前記一般式（ｂ）を有す
る化合物を製造する第２工程で述べた場合と同様
である。 第８工程は前記一般式（ｈ）を有する化合物
を製造する工程であり、前記一般式（ｇ）にお
いて、R¹がアルケニル基である化合物（g′）の
カルボニルの保護基を除去することによつて達成
される。カルボニル基の保護基の除去反応は保護
基の種類によつて異なるが、保護されたカルボニ
ル基が例えばジメトキシ、ジエトキシのようなジ
アルコキシ基、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシのようなアルキレンジオキシ基の場合には例
えば酢酸−水、希塩酸−含水アセトン、希塩酸−
含水アセトニトリル、希硫酸−含水アセトンのよ
うな酸および水性溶媒と接触させることによつて
除去される。この場合は通常、水酸基の保護基も
同時に除去される。また、保護されたカルボニル
基が例えばエチレンジチオ、トリメチレンジチオ
のようなアルキレンジチオ基の場合には溶剤の存
在下で塩化第二水銀と接触させることによつて除
去される。 第９工程は前記一般式（ｉ）を有する化合物
を製造する工程であり、一般式（ｂ）を有する
化合物の水酸基を保護することによつて達成され
る。本工程の反応条件は前記一般式（ｃ）を有
する化合物を製造する第３工程で述べた場合と同
様である。 以上の各工程において、各々の目的化合物は反
応終了後、反応混合物を常法により処理すること
によつて得られる。得られた目的化合物は必要な
らば常法、例えばカラムクロマトグラフイー、薄
層クロマトグラフイーなどを用いてさらに精製す
ることができる。 また、このようにして得られる各工程の目的化
合物が種々の幾何異性体および光学異性体の混合
物で得られる場合には、適当な合成段階において
これらの異性体を分離および分割することができ
る。 上記の本発明によつて得られる前記一般式（
ｇ）および（ｉ）を有する化合物を用いて、以
下に示す反応工程に従つて前記一般式（）を有
するプロスタサイクリン誘導体を製造することが
できる。 上記式中、R¹、R²、R⁴、Z′およびｎは前述し
たものと同意義を示し、R⁶は水素原子またはR⁴
と同意義を有する水酸基の保護基を示し、R⁷お
よびR⁷′は同一または異なつていてもよいR⁴と同
意義を有する水酸基の保護基を示す。 以下、化合物（ｇ）を原料として実施した各
反応工程について説明する。 第１工程は一般式（）を有する化合物を製造
する工程で、化合物（ｇ）のカルボニルの保護
基を除去することによつて達成される。本工程は
前記化合物（ｈ）を製造する第８工程と同様に
行われる。 第２工程は一般式（）を有する化合物を製造
する工程で、化合物（）の水酸基を保護するこ
とによつて達成される。本工程は前記化合物（
ｉ）を製造する第９工程と同様に行われる。な
お、R¹がアルケニル基の場合には、化合物
（）は前記化合物（ｉ）に一致する。 第３工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程であり、一般式（）を有する化合
物を一般式 （R⁵） ／ −（CH₂）_oCOOM （） を有するウイツチヒ試剤と反応させ、次いで酸で
処理することにより遊離酸に変換し、必要に応じ
てエステル化して一般式 を有する化合物を製造し、得られた化合物の水酸
基の保護基を除去し、エステル誘導体を必要に応
じて加水分解することによつて達成される。 上記式中、R¹、R⁵、R⁷、R⁷′、Ｍおよびｎは前
述したものと同意義を示し、R⁸は水素原子また
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチルのような低級アルキル基を示す。 前記一般式（）を有する化合物を前記一般式
（）を有する化合物と反応させるウイツチヒ
（Wittig）反応工程の反応条件は前述した一般式
（ｅ）を有する化合物を一般式（）を有する
ウイツチヒ試剤と反応させる場合と同様である。 本ウイツチヒ反応によつて得られる生成物は塩
であり、この塩は例えば酢酸、プロピオン酸、シ
ユウ酸などの有機酸あるいは塩酸、臭化水素酸な
どの鉱酸と処理することによつて遊離の酸に容易
に変換できる。 次に必要に応じてこのようにして得られる化合
物のカルボキシル基をエステル化する反応は溶剤
の存在下または不存在下で、常法に従つてエステ
ル化剤と接触させることによつて行なわれる。 使用されるエステル化剤としては、例えばジア
ゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾ−ｎ−プロパ
ン、ジアゾイソプロパン、ジアゾ−ｎ−ブタンな
どのジアゾアルカン類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコー
ル、ｎ−ブタノールなどのエステル基を形成する
アルコール類と塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などの酸が好適に用いられる。ジアゾ
アルカン類を用いる場合は、エチルエーテル、ジ
オキサンなどのエーテル類の存在下、氷冷下で好
適に行なわれる。酸の存在下でアルコール類を用
いる場合は、通常溶剤として過剰のアルコール類
が好適に使用され、本反応は、室温乃至使用され
るアルコール類の還流温度付近で、相当する化合
物を約１時間乃至２日間処理することによつて行
なわれる。 このようにして得られる前記一般式（）を有
する化合物より水酸基の保護基を除去する反応は
保護基の種類によつて異なる。水酸基の保護基が
例えば２−テトラヒドロピラニルのような複素環
基、メトキシメチル、ペンジルオキシメチルのよ
うなアルコキシ基またはアラルキルオキシ基を置
換分として有する低級アルキル基の場合は、酸例
えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シユウ
酸、マロン酸などの有機酸；塩酸、臭化水素酸、
硫酸などの鉱酸と接触させることにより行われ
る。反応は溶剤の存在下または不存在下で実施さ
れるが、反応を円滑に行なうには溶剤を使用する
方が好ましく、使用される溶剤としては、例えば
水；メタノール、エタノールなどのアルコール
類；テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤
が好適に使用される。反応温度は、好適には室温
である。水酸基の保護基が例えばトリメチルシリ
ルのようなトリ低級アルキルシリル基の場合は水
あるいは酸または塩基を含有する水と接触させる
ことにより容易に達成される。使用される酸また
は塩基としては例えばギ酸、酢酸、シユウ酸など
の有機酸；塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸の
ような酸または水酸化カリウム、水酸化カルシウ
ムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属の
水酸化物；炭酸カリウム、炭酸カルシウムなどの
アルカリ金属およびアルカリ土類金属の炭酸塩の
ような塩基をあげることができる。反応は溶剤と
して水を使用すれば他の溶剤は特に必要ではな
い。他の溶剤を使用する場合は例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；メタノ
ール、エタノールなどのアルコール類等の有機溶
剤と水との混合溶剤が使用される。反応温度は、
通常室温である。 さらに必要に応じてこのようにして得られる化
合物のエステル基を加水分解する反応は溶剤の存
在下で、一般の加水分解反応に使用される塩基、
例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム
のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の
水酸化物を用いて行なわれる。使用される溶剤と
しては、例えばメタノール、エタノールのような
アルコール類；エチルエーテル、テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド
のようなジアルキルスルホキシド類およびこれら
の有機溶剤と水との混合溶剤をあげることができ
る。反応温度は、室温付近乃至溶剤の還流温度で
あり、反応時間は、１乃至12時間である。 上記の各反応工程の目的化合物は反応終了後、
反応混合物を常法により処理することによつて得
られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、
例えばカラムクロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー、再結晶法などを用いてさらに精製す
ることができる。このようにして得られる目的化
合物が種々の幾何異性体および光学異性体の混合
物で得られる場合には、適当な合成段階において
これらの異性体を分離および分割することができ
る。 本反応によつて得られる前記一般式（）を有
するプロスタサイクリン誘導体及びその薬理上許
容される塩は薬理試験において優れた血小板凝集
阻害作用を示し、血栓治療および予防薬として有
用であるが、その薬理作用について以下に説明を
加える。 試験方法 Bornの比濁法〔Nature、194、927〜929
（1962）〕により血小板凝集阻害作用を試験した。 すなわち、Sprague−Dawley系雄ラツト（体
重250〜300ｇ）より3.8％クエン酸加血液を採取
し、遠心分離法により多血小板血漿を調製した。
血小板凝集はBryston社製血小板凝集計を用い
て、多血小板血漿１mlに検体液0.05mlを添加し、
２分後にコラーゲン（Collagen）液0.2ml（最終
濃度100μｇ／ml）またはADP（アデノシン−ニ
燐酸）液0.2ml（最終濃度５μＭ）を添加し、
660nｍにおける透過率の増加度により測定し
た。対照群の透過率増加度に対する薬物検体添加
時のそれの抑制率を算出し、さらに50％凝集阻害
濃度を求めた。 試験結果

【表】 化合物Ａ：６・９α−メチレン−11α・15α−ジ
ヒドロキシプロスト−５(E)・13(E)−ジエン酸 化合物Ｂ：６・９α−メチレン−11α・15α−ジ
ヒドロキシプロスト−５（ｚ）・13(E)−ジエン
酸 化合物Ｃ：６・９α−メチレン−11α・15α−ジ
ヒドロキシ−20−イソプロピリデンプロスト−
５（Ｚ）・13(E)−ジエン酸 化合物Ｄ：６・９α−メチレン−11α・15α−ジ
ヒドロキシ−20−イソプロピリデンプロスト−
５(E)・13(E)−ジエン酸 次に実施例及び参考例をあげて、本発明をさら
に具体的に説明する。 実施例 １ ４β−メトキシカルボニル−７・7′−エチレン
ジオキシビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３
−オン 参考例５において得られる１・1′−エチレンジ
オキシ−３α・４α−ジメトキシカルボニルメチ
ルシクロペンタン（120mg）のジメチルスルフオ
キシド溶液（５ml）にナトリウムメトキシドのメ
タノール溶液（0.8ml：ナトリウム9.5mg相当のナ
トリウムメトキシド含有）を加え、30分間メタノ
ールが留去する温度に加熱する。然る後室温に１
時間放置し、水性酢酸で中和し酢酸エチルエステ
ルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去
する。得られた残留物をシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフイーで精製すると、73mgの目的
化合物が油状物として得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1620、1665、1730、1755 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.78（3H、一重線） 3.90（4H、一重線） 実施例 ２ ３α−ヒドロキシ−４β−メトキシカルボニル
−７・7′−エチレンジオキシビシクロ〔３・
３・０〕オクタン ４β−メトキシカルボニル−７・7′−エチレン
ジオキシビシクロ〔３・３・０〕オクタン−３−
オン（250mg）の無水メタノール溶液（５ml）に
氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（35mg）を加え
る。13分後過剰の試薬を酢酸で分解し、飽和食塩
水を加えて酢酸エチルエステルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得られた残留
物をシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると、145mgの油状の目的化合物が得
られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1730、3450 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.75（3H、一重線） 3.98（4H、一重線） 4.33（1H、多重線） 実施例 ３ ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−メトキシカルボニル−７・7′−エチレンジ
オキシビシクロ〔３・３・０〕オクタン ３α−ヒドロキシ−４β−メトキシカルボニル
−７・7′−エチレンジオキシビシクロ〔３・３・
０〕オクタン（140mg）の無水ベンゼン溶液（５
ml）にジヒドロピラン（0.6ml）及び触媒量のピ
クリン酸を加え氷冷下に１時間放置する。然る後
反応液に酢酸エチルエステルを加え、稀重曹水、
水で順次水洗したのち乾燥する。溶媒を留去して
得られた残留物をアルミナ（Grade）を用いて
カラムクロマトグラフイーで精製すると、173mg
の油状の目的化合物が得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.70（3H、一重線） 3.90（4H、一重線） 4.62（1H、多重線） 実施例 ４ ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−ヒドロキシメチル−７・7′−エチレンジオ
キシビシクロ〔３・３・０〕オクタン ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−メトキシカルボニル−７・7′−エチレンジオ
キシビシクロ〔３・３・０〕オクタン（165mg）
のエーテル溶液（７ml）に氷冷下水素化アルミニ
ウムリチウム（130mg）を加え20分間撹拌する。
反応終了後４％苛性ソーダ水（0.51ml）を加え室
温にて撹拌する。生成した白色沈澱物を去し、
液を濃縮する。得られた残留物をシリカゲルを
用いてカラムクロマトグラフイーに付し精製する
と、84mgの油状の目的化合物が得られる。 赤外吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 3450 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.82（4H、一重線） 4.55（1H、多重線） 実施例 ５ ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−ホルミル−７・7′−エチレンジオキシビシ
クロ〔３・３・０〕オクタンおよび ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−
４β−（3′−オキソ−1′−オクテニル）−７・
7′−エチレンジオキシビシクロ〔３・３・０〕
オクタン

【式】 ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−ヒドロキシメチル−７・7′−エチレンジオキ
シビシクロ〔３・３・０〕オクタン（100mg）の
メチレンクロリド溶液（５ml）に無水クロム酸−
ピリジン錯体のメチレンクロリド溶液〔無水クロ
ム酸（500mg）、ピリジン（0.7ml）およびメチレ
ンクロリド（15ml）より調製〕を加え、氷冷下10
分間放置する。反応終了後過剰のエーテルを加え
有機層を飽和食塩水、稀重曹水および飽和食塩水
で順次洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。得られた
粗アルデヒド体（赤外吸収スペクトル（液膜状）
ν_naxcm^-1：1715、2720）を精製することなく、
５mlのエーテルに溶解し２−オキソヘプチリデン
トリノルマルブチルフオスフオラン（130mg）を
加え室温に一夜放置する。然る後溶媒を留去し得
られた残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマ
トグラフイーで精製すると、98mgの油状の目的化
合物が得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1620、1670、1685 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.90（4H、一重線） 4.65（1H、多重線） 6.50（2H、多重線） 実施例 ６ ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−ヒドロキシ−1′−オクテニル）−７・
7′−エチレンジオキシビシクロ〔３・３・０〕
オクタン 95mgの３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−４β−（3′−オキソ−1′−オクテニル）−
７・7′−エチレンジオキシビシクロ〔３・３・
０〕オクタンの無水メタノール溶液（６ml）に水
素化ホウ素ナトリウム（150mg）を氷冷下に加え
10分間放置する。然る後酢酸を加えて過剰の試薬
を分解し飽和食塩水を加えて酢酸エチルエステル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去す
ると、目的化合物が油状物として得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 3450 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.90（3H、三重線） 3.90（4H、一重線） 4.67（1H、多重線） 5.58（2H、多重線） 実施例 ７ ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−オキソ−9′−メチル−1′・8′−デカジ
エニル）−７・7′−エチレンジオキシビシクロ
〔３・３・０〕オクタン 52.9％油性水素化ナトリウム648mgを乾燥石油
エーテルで洗浄して油分を除去して後、テトラヒ
ドロフラン25mlに懸濁した液にアルゴン気流中で
氷励下にジメチル２−オキソ−８−メチル−７−
ノネニルフオスフオネート5.08ｇのテトラヒドロ
フラン溶液15mlを滴下し、更に３時間30分撹拌す
る。この溶液に氷冷下実施例５における同様にし
て製造した３α−（2′−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−４β−ホルミル−７・7′−エチレンジオ
キシビシクロ〔３・３・０〕オクタン2.50ｇのテ
トラヒドロフラン溶液20mlを加えさらに45分間撹
拌する。反応終了後反応液に酢酸次いで飽和食塩
水を加えてエーテルで抽出する。抽出液を水洗、
乾燥後溶媒を留去する。得られた残渣をアルミナ
を用いたカラムクロマトグラフイーで精製すると
油状の目的化合物が得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1630、1675、1700 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 1.60（3H、一重線） 1.78（3H、一重線） 3.93（4H、一重線） 4.70（1H、多重線） 5.18（1H、三重線） 6.50（2H、多重線） 実施例 ８ ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−ヒドロキシ−9′−メチル−1′・8′−デ
カジエニル）−７・7′−エチレンジオキシビシ
クロ〔３・３・０〕オクタン ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−オキソ−9′−メチル−1′・8′−デカジエ
ニル）−７・7′−エチレンジオキシビシクロ
〔３・３・０〕オクタン290mgを用いて実施例６と
同様に還元反応、処理すると油状の目的化合物が
得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 3450 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.87（4H、一重線） 4.62（1H、多重線） 5.10（1H、三重線） 5.54（2H、多重線） 実施例 ９ ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−オキソ−5′R・9′−ジメチル−1′・
8′−デカジエニル）７・7′−エチレンジオキシ
−シス−ビシクロ〔３・３・０〕オクタン 52.9％油性水素化ナトリウム327mg、ジメチル
２−オキソ−4R・８−ジメチル−７−ノネニル
フオスフオネート2.74ｇおよび実施例５における
と同様に製造した３α−（2′−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−４β−ホルミル−７・7′−エチレ
ンジオキシビシクロ〔３・３・０〕オクタン1.20
ｇを用いて実施例７と同様に反応処理すると、油
状の目的化合物が得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1625、1665、1690 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.90（3H、二重線） 1.62（3H、一重線） 1.67（3H、一重線） 3.94（4H、一重線） 6.50（2H、多重線） 実施例 10 ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−ヒドロキシ−5′R・9′−ジメチル−
1′・8′−デカジエニル）−７・7′−エチレンジオ
キシビシクロ〔３・３・０〕オクタン ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−（3′−オキソ−5′・9′−ジメチル−1′・8′−
デ
カジエニル）−７・7′−エチレンジオキシ−シス
−ビシクロ〔３・３・０〕オクタン（1.35ｇ）を
用いて実施例６と同様に還元反応、処理すると油
状の目的化合物が得られた。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）δ_naxcm^-1： 3480 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.88（4H、一重線） 5.08（1H、多重線） 5.52（2H、多重線） 実施例 11 ３α−ヒドロキシ−４β−（3′β−ヒドロキシ
−9′−メチル−1′・8′−デカジエニル）−７−オ
キソビシクロ〔３・３・０〕オクタンおよび３
α−ヒドロキシ−４β−（3′α−ヒドロキシ−
9′−メチル−1′・8′−デカジエニル）−７−オキ
ソビシクロ〔３・３・０〕オクタン 実施例８で得られた３α−（2′−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−４β−（3′−ヒドロキシ−9′−
メチル−1′・8′−デカジエニル）−７・7′−エチレ
ンジオキシビシクロ〔３・３・０〕オクタン
3.485ｇを用いて参考例６と同様に塩酸溶液と反
応、処理すると、より極性の低い部分より油状の
目的化合物（3′β−体）およびより極性の高い部
分より油状の目的化合物（3′α−体）が得られ
る。 3′β−体： 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 3400、1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 1.69（3H、一重線） 1.60（3H、一重線） 5.15（1H、三重線） 5.61（2H、多重線） 3′α−体： 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 3400、1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 1.57（3H、一重線） 1.65（3H、一重線） 5.10（1H、三重線） 5.50（2H、多重線） 実施例 12 ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′α−（2″−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−9′−メチル−1′・8′−デカジエニル〕−７
−オキソビシクロ〔３・３・０〕オクタン ３α−ヒドロキシ−４β−（３α′−ヒドロキシ
−9′−メチル−1′・8′−デカジエニル）−７−オキ
ソビシクロ〔３・３・０〕オクタン910mgを用い
て参考例７と同様にしてジヒドロピランと反応、
処理すると、油状の目的化合物が得られる。 赤外線吸収スペクトル（演膜状）ν_naxcm^-1： 1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 5.10（1H、三重線） 5.50（2H、多重線） 実施例 13 ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′β−（2″−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−9′−メチル−1′・8′−デカジエニル〕−７
−オキソビシクロ〔３・３・０〕オクタン ３α−ヒドロキシ−４β−（3′β−ヒドロキシ
−9′−メチル−1′・8′−デカジエニル）−７−オキ
ソビシクロ〔３・３・０〕オクタン510mgを用い
て参考例７と同様にジヒドロピランと反応、処理
すると、油状の目的化合物が得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 5.10（1H、三重線） 5.60（2H、多重線） 実施例 14 ３α−ヒドロキシ−４β−（3′−ヒドロキシ−
5′R・9′−ジメチル−1′・8′−デカジエニル）−
７−オキソビシクロ〔３・３・０〕オクタン 実施例10で得られた３α−（2′−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−４β−（3′−ヒドロキシ−
5′R・9′−ジメチル−1′・8′−デカジエニル）−
７・7′−エチレンジオキシビシクロ〔３・３・
０〕オクタン1.31ｇを用いて参考例６と同様に塩
酸溶液と反応、処理すると油状の目的物が得られ
る（3′位の異性体の混合物）。 なお、この反応は酢酸−水を用いても同様に進
行する。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1740、3400 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.91（3H、二重線） 1.60（3H、一重線） 1.67（3H、一重線） 5.02（1H、多重線） 5.50（2H、多重線） 実施例 15 ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′−（2″−テトラヒドロピラニルオキシ）
−5′R・9′−ジメチル−1′・8′−デカジエニル〕
−７−オキソビシクロ〔３・３・０〕オクタン ３α−ヒドロキシ−４β−（3′−ヒドロキシ−
5′R・9′−ジメチル−1′・8′−デカジエニル）−７
−オキソビシクロ〔３・３・０〕オクタン830mg
を用いて参考例７と同様にジヒドロピランと反
応、処理すると油状の目的化合物が得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.92（3H、二重線） 4.66（2H、多重線） 参考例 １ ３α−（3′−フエニルプロピル）−４α−カルボ
キシシクロペンタノン テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron
Letters）101（1976）に記載された方法に順じて
製造した２β・４α−ビス−（メトキシカルボニ
ル）−３α−（3′−フエニルプロピル）−シクロペ
ンタノン（83.5ｇ）を酢酸（300ml）及び稀塩酸
水（300ml）に溶解し２時間45分加熱還流する。
然る後飽和食塩水を加えて酢酸エチルエステルで
抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去す
る。得られた残留物をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフイーで精製すると、52.1ｇの結晶
性目的化合物が得られる。酢酸エチルエステル−
ヘキサン混合溶液より再結晶すると、融点76〜78
℃の結晶が得られる。 赤外線吸収スペクトル（melted film）ν_naxcm
^-1： 1705、1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 7.22（5H、一重線） 10.47（1H、一重線） 参考例 ２ ３α−（3′−フエニルプロピル）−４α−メトキ
シカルボニルメチルシクロペンタノン ３α−（3′−フエニルプロピル）−４α−カルボ
キシシクロペンタノン（496mg）のベンゼン溶液
（２ml）にオキザリルクロリド（２ml）を加えて
30分加熱還流する。反応終了後溶媒を留去し得ら
れた残留物にジアゾメタンのエーテル溶液（７ｇ
のダイアザルト（Diazald）より調製）を加え１
時間撹拌する。然る後溶媒を留去し得られた残渣
（粗ジアゾケトン体含有）をメタノール（10ml）
およびトリエチルアミン（５ml）に溶解し、それ
に安息香酸銀（１ｇ）を加え20分撹拌する。反応
終了後溶媒を濃縮し、飽和食塩水を加えて酢酸エ
チルエステルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後
溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフイーによつて精製す
ると、399mgの目的化合物が油状物として得られ
る。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1742 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.72（3H、一重線） 7.34（5H、一重線） 参考例 ３ ３α−（3′−フエニル−2′−プロペニル）−４α
−メトキシカルボニルメチルシクロペンタノン ３α−（3′−フエニルプロピル）−４α−メトキ
シカルボニルメチルシクロペンタノン（376mg）
の四塩化炭素溶液（６ml）にＮ−ブロムスクシン
イミド（200mg）および触媒量のアゾビスジイソ
ブチロニトリルを加え加熱還流する。反応後終了
スクシンイミドを去し、液の溶媒を留去する
と粗ブロム体が得られる。この粗ブロム体をテト
ラヒドロフラン（10ml）に溶解し、この溶液をナ
トリウムゼレノフエノールのエタノール溶液〔ジ
フエニルジゼレニド（240mg）、水素化ホウ素ナト
リウム（64mg）及びエタノール（10ml）より調製
した〕室温で滴加し30分撹拌する。然る後硫酸マ
グネシウム（２ｇ）を加えたのち、30％過酸化水
素水（0.6ml）を滴加する。２時間撹拌後稀重曹
水を加えて酢酸エチルエステルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得られた残留
物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフイ
ーで精製すると、322mgの油状の目的化合物が得
られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1738 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.70（3H、一重線） 6.12（1H、多重線） 3.55（1H、二重線） 7.36（5H、一重線） 参考例 ４ ３α・４α−ビス−（メトキシカルボニルメチ
ル）シクロペンタノン ３α−（3′−フエニル−2′−プロペニル）−４α
−メトキシカルボニルメチルシクロペンタノン
（85mg）のテトラヒドロフラン溶液（４ml）に水
（２ml）及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム（200mg）
を加え、次いで触媒量の四酸化オスミウムを加え
室温で２時間15分撹拌する。然る後溶媒を留去し
飽和食塩水を加えて酢酸エチルエステルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得ら
れた残留物をアセトン（３ml）に溶解し氷冷下、
ジヨーンズ試薬（0.5ml）を加え15分間放置す
る。反応終了後過剰の試薬をイソプロピルアルコ
ールで分解し、飽和食塩水を加えて酢酸エチルエ
ステルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を
留去する。ここに得られた粗カルボキシ体をジア
ゾメタンのエーテル溶液でエステル化したのちシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフイーで精
製すると、60mgの油状の目的化合物が得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1735 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.78（6H、一重線） 参考例 ５ １・1′−エチレンジオキシ−３α・４α−ビス
−（メトキシカルボニルメチル）シクロペンタ
ン ３α・４α−ビス−（メトキシカルボニルメチ
ル）シクロペンタノン470mgのベンゼン溶液（50
ml）にエチレングリコール（２ml）及び触媒量の
パラトルエンスルフオン酸を加え脱水条件下に加
熱する。反応終了後稀重曹水を加えて酢酸エチル
エステルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒
を留去する。得られた残留物をシリカゲルを用い
たカラムクロマトグラフイーで精製すると、336
mgの目的化合物が油状物として得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.70（6H、一重線） 3.90（4H、一重線） 参考例 ６ ３α−ヒドロキシ−４β−（3′α−ヒドロキシ
−1′−オクテニル）−７−オキソビシクロ
〔３・３・０〕オクタンおよび３α−ヒドロキ
シ−４β−（3′β−ヒドロキシ−1′−オクテニ
ル）−７−オキソビシクロ〔３・３・０〕オク
タン 実施例６で得られた３α−（2′−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−４β−（3′−ヒドロキシ−1′−
オクテニル）−７・7′−エチレンジオキシビシク
ロ〔３・３・０〕オクタン（4.80ｇ）の水性アセ
トン溶液（100ml；水：アセトン＝３：７）に濃
塩酸（25ml）を加え氷冷下に１時間放置したのち
室温に２時間放置する。然る後稀重曹水、飽和食
塩水を加えて酢酸エチルエステルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得られた残
留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフ
イーで精製すると、より極性の低い部分より580
mgの油状の目的化合物（3′β−体）およびより極
性の高い部分より1.267ｇの油状の目的化合物
（3′α−体）が得られる。 3′β−体： 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1732、3380 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.90（3H、三重線） 4.03（2H、多重線） 5.61（2H、多重線） 3′α−体 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1733、3380 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.89（3H、三重線） 3.80（2H、多重線） 5.50（2H、多重線） 参考例 ７ ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′α−（2″−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−1′−オクテニル〕−７−オキソビシクロ
〔３・３・０〕オクタン ３α−ヒドロキシ−４β−（3′α−ヒドロキシ
−1′−オクテニル）−７−オキシビシクロ〔３・
３・０〕オクタン（500mg）の無水ベンゼン溶液
（12ml）にジヒドロピラン（８ml）及び触媒量の
ピクリン酸を加えて室温に２時間放置する。然る
後反応液を直接アルミナを用いたカラムクロマト
グラフイーに付し精製すると、800mgの油状の目
的化合物が得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.90（3H、三重線） 4.67（2H、多重線） 5.50（2H、多重線） 参考例 ８ ６・９αメチレン−11α・15α−ジ（2′−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−プロスト−５・13
(E)−ジエン酸メチルエチルエステル ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′α−（2″−テトラヒドロピラニルオキシ）
−1′−オクテニル〕−７−オキソビシクロ〔３・
３・０〕オクタン（996mg）にトリフエニルフオ
スフイン−ε−カルボキシブチルブロミド（17.9
ｇ）及びジメチルスルフオキシドアニオン（3.63
ｇの55％油性ナトリウムヒドリド及び200mlのジ
メチルスルフオキシドより調製）のジメチルスル
フオキシド溶液より製造したイリド溶液を加え、
アルゴン雰囲気下室温で一夜放置する。然る後氷
水次いで酢酸を加えてエーテルで抽出する。抽出
液を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後溶媒を
留去する。得られた残渣をジアゾメタンのエーテ
ル溶液でエステル化した後シリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフイーに付して精製すると、
1.165ｇの目的物が油状物として得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.90（3H、三重線） 3.66（3H、１重線） 4.70（2H、多重線） 5.40（3H、多重線） 参考例 ９ ６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シプロスト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステ
ル ６・９α−メチレン−11α・15α−ジ（2′−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−プロスト−５・13
(E)−ジエン酸メチルエステル1.165ｇの酢酸溶液
（40ml）に水（20ml）及びテトラヒドロフラン
（10ml）を加え、室温に一夜放置する。然る後飽
和食塩水を加えて酢酸エチルエステルで抽出す
る。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得ら
れた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグ
ラフイーで精製すると、376mgの目的化合物が得
られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1735、3350 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.75（3H、一重線） 5.22（1H、三重線） 5.45（2H、多重線） 参考例 10 ６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シプロスト−５(E)・13(E)−ジエン酸および６・
９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキシプ
ロスト−５（Ｚ）・13(E)−ジエン酸

【式】

【式】 ６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シプロスト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステル
200mg及び５％水酸化カリウムの水性メタノール
溶液（10ml；水：メタノール＝３：７）の混合物
を室温で４時間30分撹拌する。反応終了後酢酸酸
性として飽和食塩水を加えて酢酸エチルエステル
で抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去す
る。得られた残渣をシリカゲルを用いた薄層クロ
マトグラフイーで精製する。より極性の低い部分
より結晶性の目的化合物（５−Ｚ異性体）35mgが
得られる。酢酸エチルエステル−ヘキサン混合溶
液より再結晶すると、融点89〜91℃の結晶が得ら
れる。より極性の高い部分より123mgの結晶性目
的化合物（５−Ｅ異性体）が得られる。酢酸エチ
ルエステル−ヘキサン混合溶媒から再結晶する
と、融点68−９℃の結晶が得られる。 5Z異性体 赤外線吸収スペクトル（meled film）ν_naxcm
^-1： 1710、3350 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.97（3H、三重線） 3.70（1H、多重線） 4.05（1H、多重線） 5.25（1H、多重線） 5.53（2H、多重線） ５−Ｅ異性体 赤外線吸収スペクトル（melted film）ν_naxcm
^-1： 1710、3350 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.89（3H、三重線） 3.70（1H、多重線） 4.05（1H、多重線） 5.28（1H、多重線） 5.55（2H、多重線） 参考例 11 ６・９α−メチレン−11α・15α−ジ（2′−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−20−イソプロピ
リデンプロスト−５・13(E)−ジエン酸メチルエ
ステル ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′−α−（2″−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−9′−メチル−1′・8′デカジエニル〕−７−オ
キソビシクロ〔３・３・０〕オクタン1.25ｇを用
いて参考例８と同様にイリド溶液と反応、処理す
ると油状の目的化合物978mgが得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1745 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.31（3H、一重線） 4.68（2H、多重線） 5.10（2H、多重線） 5.50（2H、多重線） 参考例 12 ６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−20−イソプロピリデンプロスト−５・13(E)
−ジエン酸メチルエステル ６・９α−メチレン−11α・15α−ジ（2′−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−20−イソプロピリ
デンプロスト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステ
ル970mgを用いて参考例９と同様に酢酸溶液と反
応、処理すると油状の目的化合物が得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 3380、1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 1.59（3H、一重線） 1.68（3H、一重線） 3.65（3H、一重線） 5.10（2H、多重線） 5.49（2H、多重線） 参考例 13 ６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−20−イソプロピリデンプロスト−５(E)・13
(E)−ジエン酸および６・９α−メチレン−11
α・15α−ジヒドロキシ−20−イソプロピリデ
ンプロスト−５（Ｚ）・13(E)−ジエン酸 ６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−20−イソプロピリデンプロスト−５・13(E)−
ジエン酸メチルエステル591mgを用いて参考例10
と同様に加水分解反応、処理するとより極性の低
い部分より油状の目的化合物（５−Ｚ体）および
より極性の高い部分より油状の目的化合物（５−
Ｅ体）が得られる。５−Ｅ体は結晶化して融点66
〜67℃を示す。 5N異性体： 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 3450、1710、965 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 1.60（3H、一重線） 1.68（3H、一重線） 3.85（2H、多重線） 5.22（2H、多重線） 5.55（2H、多重線） ５−Ｅ異性体： 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 3450、1710、965 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 1.60（3H、一重線） 1.68（3H、一重線） 3.85（2H、多重線） 5.22（2H、多重線） 5.55（2H、多重線） 参考例 14 ６・９α−メチレン−11α・15−ジ（2′−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−17R−メチル−20
−イソプロピリデンプロスト−５・13(E)−ジエ
ン酸メチルエステル ３α−（2′−テトラヒドロピラニルオキシ）−４
β−〔3′−（2″−テトラヒドロピラニルオキシ）−
5′R・9′−ジメチル−1′・8′−デカジエニル〕−７
−オキソビシクロ〔３・３・０〕オクタン1.20ｇ
を用いて参考例８と同様にイリド溶液と反応、処
理すると油状の目的化合物908mgが得られる。 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1740 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.91（3H、二重線） 3.68（3H、一重線） 5.30（4H、多重線） 参考例 15 ６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−17R−メチル−20−イソプロピリデンプロ
スト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステルおよ
び６・９α−メチレン−11α・15β−ジヒドロ
オキシ−17R−メチル−20−イソプロピリデン
プロスト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステル ６・９α−メチレン−11α・15α−ジ（2′−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−17R−メチル−20
−イソプロピリデンプロスト−５・13(E)−ジエン
酸メチルエステル1.15ｇを用いて参考例９と同様
に酢酸溶液と反応、処理すると極性の低いフラク
シヨン（２スポツト）から15β−異性体が油状物
として得られる。（この混合物は光学異性体に分
割することができる。）次いで、15β異性体より
極性の高いフラクシヨンから15α−異性体の光学
異性体が得られ、一番極性の高いフラクシヨン
から15α−異性体の光学異性体が得られた。 15β異性体： 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1735、3400 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.90（3H、二重線） 3.63（3H、一重線） 5.10（2H、多重線） 5.53（2H、多重線） 15α異性体の光学異性体： 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1750、3400 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.91（3H、二重線） 3.68（3H、一重線） 5.18（2H、多重線） 5.48（2H、多重線） 15α異性体の光学異性体： 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1740、3400 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.90（3H、二重線） 3.63（3H、一重線） 5.15（2H、多重線） 5.48（2H、多重線） 参考例 16 ６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−17R−メチル−20−イソプロピリデンプロ
スト−５（Ｚ）・13(E)−ジエン酸（光学異性体
）および６・９α−メチレン−11α・15α−
ジヒドロキシ−17R−メチル−20−イソプロピ
リデンプロスト−５(E)・13(E)−ジエン酸（光学
異性体） ６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−17R−メチル−20−イソプロピリデンプロス
ト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステル（光学異
性体）93mgを用いて参考例10と同様に加水分解
反応、処理するとより極性の低い部分より油状の
目的化合物（5Z体）およびより極性の高い部分
より油状の目的化合物（5E体）が得られる。 5Z異性体（光学異性体）： 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1710、3350 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.91（3H、二重線） 1.61（3H、一重線） 1.68（3H、一重線） 5.17（2H、多重線） 5.48（2H、多重線） 5E異性体（光学異性体）： 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1710、3350 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.92（3H、二重線） 1.61（3H、一重線） 1.68（3H、一重線） 5.17（2H、多重線） 5.48（2H、多重線） 〔α〕^２０ _Ｄ＝＋28.1゜（Ｃ＝１、CHCl₃） 参考例 17 ６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−17R−メチル−20−イソプロピリデンプロ
スト−５（Ｚ）・13(E)−ジエン酸（光学異性体
）および６・９α−メチレン−11α・15α−
ジヒドロキシ−17R−メチル−20−イソプロピ
リデンプロスト−５(E)・13(E)−ジエン酸（光学
異性体） ６・９α−メチレン−11α・15α−ジヒドロキ
シ−17R−メチル−20−イソプロピリデンプロス
ト−５・13(E)−ジエン酸メチルエステル（光学異
性体）91mgを用いて参考例10と同様に加水分解
反応、処理することによりより極性の低い部分よ
り無状の目的化合物（5Z体）および極性の高い
部分より油状の目的化合物（5E体）が得られ
る。 5Z異性体（光学異性体）： 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1710、3350 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.90（3H、二重線） 1.60（3H、一重線） 1.68（3H、一重線） 5.18（2H、多重線） 5.47（2H、多重線） 5E異性体（光学異性体）： 赤外線吸収スペクトル（液膜状）ν_naxcm^-1： 1710、3350 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.90（3H、二重線） 1.60（3H、一重線） 1.68（3H、一重線） 5.18（2H、多重線） 5.47（2H、多重線） 〔α〕^２０ _Ｄ＝−38.2゜（Ｃ＝１、CHCl₃）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ａはオキソ基または保護されていてもよ
   い水酸基（該保護基は低級アルコキシ基を置換分
   として有していてもよく、環内に酸素原子もしく
   は硫黄原子を含有する５乃至６員複素環基；低級
   アルコキシ基もしくはアラルキルオキシ基を置換
   分として有する低級アルコキシ基；またはトリ低
   級アルキルシリル基を示す。）を示し、Ｂは低級
   アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基、
   ホルミル基または式【式】を有する基 〔式中、R¹は炭素数１乃至12個を有するアルキル
   基または炭素数２乃至12個を有するアルケニル基
   を示し、Ｄはオキソ基または保護されていてもよ
   い水酸基（該保護基はＡの保護されていてもよい
   水酸基において述べたものと同意義を示す。）を
   示す。〕を示し、Ｚはカルボニル基、ジ低級アル
   コキシ基、低級アルキレンジオキシ基または低級
   アルキレンジチオ基を示す。〕を有するビシクロ
   〔３・３・０〕オクタン化合物。但し、Ｚがカル
   ボニル基である場合には、Ａは保護されていても
   よい水酸基（該保護基は前述したものと同意義を
   示す。）を示し、Ｂは式【式】を有す る基〔式中、R¹は炭素数２乃至12個を有するア
   ルケニル基を示し、Ｄは保護されていてもよい水
   酸基（該保護基は前述したものと同意義を示
   す。〕を示す。〕を示す。