JPS623840B2

JPS623840B2 -

Info

Publication number: JPS623840B2
Application number: JP54015420A
Authority: JP
Inventors: Osamu Nishikawa; Kenji Ishimaru; Hideki Tsuruta; Tooru Takeshita
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1979-02-15
Filing date: 1979-02-15
Publication date: 1987-01-27
Also published as: JPS55108898A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規化合物である25−ヒドロキシ−24
−オキソコレステロール誘導体及びその製造法に
関する。更に詳細には種々の活性型ビタミンD₃
製造中間体として極めて有用な新規化合物、25−
ヒドロキシ−24−オキソコレステロール誘導体及
びその製造法に関する。本発明で提供される25−ヒドロキシ−24−オキ
ソコレステロール誘導体及びその製造法は、従来
知られていない。本発明の25−ヒドロキシ−24−オキソコレステ
ロール誘導体は、下記式〔〕〔式中、R¹及びR⁵は水素原子又は水酸基の保護
基、R²は水素原子、水酸基又は保護された水酸
基、R³及びR⁴は水素原子又はR³とR⁴が一緒にな
つて炭素−炭素結合を表わす。〕で表わされる。特開昭50−140436号公報には、下記式〔〕で表わされるコレステロール誘導体と２・３−ジ
クロル−５・６−ジシアノベンゾキノンとを反応
せしめてコレスタ−１・４・６−トリエン−３−
オン誘導体を製造する方法が記載されており、そ
して上記式〔〕で表わされるコレステロール誘
導体の１つとして、24−ケト−25−ヒドロキシコ
レステロールの名称が開示されている。しかしながら上記公報には24−ケト−25−ヒド
ロキシコレステロールを具体的に製造する方法あ
るいはこの化合物を用いる実施例、、またその物
性値等が記載されていない。従つて本発明によつ
て提供される上記式〔〕で表わされる25−ヒド
ロキシ−24−オキソコレステロール誘導体は本発
明者らによつて初めて製造された、新規化合物で
ある。本発明により提供される上記式〔〕で表わさ
れる新規化合物25−ヒドロキシ−24−オキソコレ
ステロール誘導体におけるR¹は水素原子又は水
酸基の保護基である。かかる水酸基の保護基とし
ては例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタ
ノイル基、ピバロイル基、ペンタノイル基、シク
ロヘキサノイル基、クロロアセチル基、ブロモア
セチル基、ベンゾイル基、ｐ−ブロモベンゾイル
基、ｐ−ニトロベンゾイル基、エチルベンゾイル
基、トルイル基等の炭素数１〜12の脂肪族もしく
は芳香族カルボン酸残基もしくはそれらのニト
ロ、ハロゲン、アルコキシ置換誘導体、又はトリ
メチルシリル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基
等のトリアルキルシリル基又は２−テトラヒドロ
ピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基等の２
−環状エーテル基等を挙げることができる。R²
は水素原子、水酸基又は保護された水酸基を表わ
す。かかる保護された水酸基は前述した如き保護
基で保護された水酸基が挙げられる。 R³及びR⁴は水素原子又はR³とR⁴が一緒になつ
て炭素−炭素結合を表わす。従つて本発明によれば、R²、R³及びR⁴が水素
原子である25−ヒドロキシ−24−オキソコレステ
ロール類、R²が水酸基又は保護された水酸基、
R³及びR⁴が水素原子である１α・３β・25−ト
リヒドロキシ−24−オキソコレスト−５−エン
類、R²が水素原子、R³とR⁴が一緒になつて炭素
−炭素結合である３β・25−ジヒドロキシ−24−
オキソコレスタ−５・７−ジエン類、R²が水酸
基又は保護された水酸基、R³とR⁴が一緒になつ
て炭素−炭素結合である１α・３β−25−トリヒ
ドロキシ−24−オキソコレスタ−５・７−ジエン
類等の25−ヒドロキシ−24−オキソコレステロー
ル誘導体が提供される。この様な25−ヒドロキシ−24−オキソコレステ
ロール誘導体としては例えば以下に挙げるものが
ある。すなわち例えば、 (1) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン (2) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン−３−アセテート (3) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン−３−ベンゾエート (4) 25−ヒドロキシ−24−オキソコレスト−５−
エン−３・2′−テトラヒドロピラニルエーテル (5) 25−ヒドロキシ−24−オキソコレスト−５−
エン−３−トリメチルシリルエーテル (6) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン−３−ｐ−トルエンスルホネートなどの25−ヒドロキシ−24−オキソコレステロー
ル類、 (7) １α、・３β・25−トリヒドロキシ−24−オ
キソコレスト−５−エン (8) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オキ
ソコレスト−５−エン−１・３−ジアセテート (9) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オキ
ソコレスト−５−エン−１・３−ジベンゾエー
ト (10) 25−ヒドロキシ−24−オキソコレスト−５−
エン−１・2′・３・2′−ジテトラヒドロピラニ
ルエーテルなどの１α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オ
キソコレスト−５−エン類、 (11) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
タ−５・７−ジエン (12) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
タ−５・７−ジエン−３−アセテートなどの３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレ
スタ−５・７−ジエン類、 (13) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オ
キソコレスタ−５・７−ジエン (14) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オ
キソコレスタ−５・７−ジエン−１・３−ジア
セテートなどの１α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オ
キソコレスタ−５・７−ジエン類等が挙げられ
る。しかして、本発明によれば、上記式〔〕で表
わされる新規な25−ヒドロキシ−24−オキソコレ
ステロール誘導体を製造する方法が同様に提供さ
れる。すなわち下記式〔〕〔式中、R₁は水素原子又は水酸基の保護基、R²は
水素原子、水酸基又は保護された水酸基、R³及
びR⁴は水素原子又はR³とR⁴が一緒になつて炭素
−炭素結合を表わす。〕で表わされる24−オキソコレステロール誘導体を
塩基性化合物の存在下で、酸素酸化反応に付し、
次いで必要に応じて保護基を除去せしめるか、又
は水酸基を保護することにより上記式〔〕で表
わされる25−ヒドロキシ−24−オキソコレステロ
ール誘導体を製造する方法である。上記式〔〕におけるR¹、R²、R³及びR⁴は前
記式〔〕における場合と同じである。従つて、
24−オキソコレステロール誘導体としては24−オ
キソコレステロール類、１α・３β−ジヒドロキ
シ−24オキソコレスタ−５−エン類、３β−ヒド
ロキシ−24−オキソコレスタ−５・７−ジエン
類、１α・３β−ジヒドロキシ−24−オキソコレ
スタ−５・７−ジエン類などの24−オキソコレス
テロール誘導体が挙げられる。本発明においては、上記式〔〕で表わされる
24−オキソコレステロール誘導体を塩基性化合物
の存在下で、酸素酸化反応に付すことにより、先
ず下記式〔〕〔式中、R¹、R²、R³及びR⁴は上記式〔〕の定義
に同じ。〕で表わされる25−パーオキシ−24−オキソコレス
テロール誘導体が生成し、次いで該誘導体から本
発明の上記式〔〕で表わされる25−ヒドロキシ
−24−オキソコレステロール誘導体が製造される
ものと考えられる。ここで使用される塩基性化合物としては例えば
リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属、酸化バリウム、酸
化銀等の金属酸化物、水酸化ナトリウム、水酸化
カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の
水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、ナトリウムメトキ
シド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−
ｔ−ペンチルオキシド等の低級アルキルアルコキ
シド、カリウムフエノラート、ナトリウムフエノ
ラート等のフエノラート、トリエチルアミン、ｓ
−コリジン等のアミン類、グライム類、クラウン
化合物と云われる環状グライム類とアルカリ金属
との反応化合物の錯化合物、ベンジルトリメチル
アンモニウムハイドロオキサイド等の四級塩基な
どが挙げられる。なかでもナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウ
ム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ペンチル
オキシド等の低級アルキルアルコキサイドが好ま
しい。かかる塩基性化合物の使用量は上記式〔〕で
表わされる24−オキソコレステロール誘導体１モ
ルに対して0.1〜100モルの範囲が好ましく特に１
〜10モルの範囲が好ましい。反応せしめるに際し、有機液状溶媒を溶剤とし
て使用するのが有利であり、かかる有機液状媒体
としては、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水
素、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環式
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、クロルベンゼン、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、
プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系
溶剤、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、メチル
アセテート、エチルアセテート等のエステル系溶
剤、ジエチルチオエーテル、ジメチルスルホキシ
ド等の硫黄含有化合物、トリエチルアミン、ピリ
ジン等のアミン類、ニトロベンゼン、ジニトロベ
ンゼン等のニトロ化合物、アセトニトリル等のシ
アノ化合物、ジメチルホルムアミド、テトラメチ
ル尿素、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類が挙
げられる。なかでも特にベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、ジオキサン、ジグラ
イム等のエーテル類、プロパノール、ｔ−ブタノ
ール等のアルコール系溶剤及びこれらの組合せに
よる混合溶剤が好ましい。かかる溶媒中にて、前記塩基性化合物の存在下
に酸素酸化せしめるに際しては、反応液を密閉系
中で撹拌しながら酸素を上記式〔〕で表わされ
る24−オキソコレステロール誘導体１モルに対し
0.5〜２モル吸収させることによつて達成でき
る。反応温度は−40゜〜100℃の範囲が好ましく、
特に−20゜〜20℃の範囲が好ましい。反応時間は使用する化合物、溶媒、反応温度等
により異なるが通常30分〜10時間であり、反応時
間は酸素吸収量で決めるのが好ましい。反応混合物から目的化合物を単離精製するには
通常の方法が任意に用いられる。すなわち、抽
出、カラムクロマトグラフイー、高速液体クロマ
トグラフイー、再結晶法が用いられる。目的化合物中に保護基が存在する場合には、す
なわち前記式〔〕で表わされる25−ヒドロキシ
−24−オキソコレステロール誘導体における
OR¹、R²の少なくとも１つが保護された水酸基で
ある場合には、保護基を前記反応に引き続いて、
もしくは単離精製の後に脱離せしめてもよい。こ
の保護基の脱離反応はそれ自体公知の反応であ
り、例えば保護基がアシル基の場合には酸又はア
ルカリと接触せしめることにより容易に除去する
ことができる。また例えば保護基が水酸基の酸素
原子と結合してエーテル基を形成している場合
は、還元的にあるいは酸又はアルカリと接触せし
めることにより容易に除去することができる。また目的化合物中に水酸基の保護基を導入する
場合には、前記反応に引き続いて、もしくは単離
精製の後に水酸基を保護せしめることができる。
この水酸基の保護反応はそれ自体公知の反応であ
り、例えば保護基がアシル基の場合には酸ハロゲ
ン化物もしくは酸無水物とピリジンとを反応せし
めることにより容易に保護基を導入することがで
きる。また保護基がトリアルキルシリル基の場合
にはトリアルキルシリルハロゲン化物とイミダゾ
ールとを反応せしめることにより容易に保護基を
導入することができる。以上に詳述した如く、本発明によれば上記式
〔〕で表わされる。25−ヒドロキシ−24−オキ
ソコレステロール誘導体が得られる。これらの化
合物で、R³とR⁴が一緒になつて炭素−炭素結合
を表わす化合物はそのまま、R₃及びR⁴が水素原
子を表わす化合物は通常の方法、例えば臭化水素
酸等により７位をハロゲン化し、次いで脱ハロゲ
ン化水素反応に付して、R³とR⁴が一緒になつて
炭素−炭素結合を表わす化合物とした後、それ自
体公知の光照射、熱異性化反応に付して24−オキ
ソ−25−ヒドロキシビタミンD₃等の活性型ビタ
ミンD₃に導くことができる。従つて本発明の化
合物は活性型ビタミンD₃の製造中間体として極
めて有用なものである。以下に本発明を実施例によつて更に詳細に説明
する。実施例１３β−〔（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イ
ル）オキシ〕−コレスト−５−エン−24−オン
1452mg（３ｍmol）及びポタシウム−ｔ−ブトキ
シド504.5mg（4.5ｍmol）をｔ−ブタノールとジ
グライム（１：１）の混合溶液に加え、バス温40
℃で加熱撹拌し溶解させた。得られた溶液を20℃にコントロールしながら撹
拌下酸素を72c.c.吸収させ反応を完了した。反応終
了後、適量の水及びエーテルを加え、分液し、水
溶液をエーテル抽出した。エーテル分液とエーテ
ル抽出液を合わせ、希塩酸、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後濃縮し
た。濃縮残渣をシリカゲルを充填したカラムクロ
マトグラフイーに付す（溶媒：ベンゼン−酢エチ
系）ことによつて25−ヒドロキシ−３β−〔（テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ〕−コ
レスト−５−エン−24−オン291.5mgを得た。こ
のものの物性値は次の通りであつた。融点；146〜148℃（ｎ−ヘキサン） IR（KBr；cm^-1）； 3450、2940、1708、1060、1030 NMR（CDCl₃；δppm）； 0.68（3H、ｓ、Ｃ−18−CH₃）、1.01（3H、
3H、ｓ、Ｃ−19−CH₃） 1.38（6H、ｓ、Ｃ−26＆27−CH₃×２） 3.78（1H、ｓ、Ｃ−25−OH）、3.92（1H、
bm、Ｃ−３−Ｈ） 4.70（1H、bm、Ｃ−2′−Ｈ）、5.32（1H、bd、
Ｃ−６−Ｈ）実施例２ 24−オキソコレステロール−３−アセテート
1702mg（3.85ｍmol）及びポタシウム−ｔ−ブト
キシド647mg（5.77ｍmol）をｔ−ブタノールとジ
グライム（１：１）の混合溶液に加え、バス温40
℃で加熱撹拌し溶解させた。得られた溶液を20℃にコントロールしながら撹
拌下酸素を88c.c.吸収させ反応を完了した。反応終
了後、、適量の水及びエーテルを加え、分液し、
水溶液をエーテル抽出した。エーテル分液とエー
テル抽出液を合わせ希塩酸、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後濃縮し
た。濃縮残渣をシリカゲルを充填したカラムクロ
マトグラフイーに付す（溶媒ベンゼン−酢エチ
系）ことによつて25−ヒドロキシ−24−オキソコ
レステロール−３−アセテート72mg及び25−ヒド
ロキシ−24−オキソコレステロール299mgを得
た。このものの物性値は次の通りであつた。：25−ヒドロキシ−24−オキソコレステロール−
３−アセテート融点；141〜143℃（ｎ−ヘキサン：針状晶） IR（KBr；cm^-1）； 3430、2940、1730、1710、1465、1365、1248、
1035 NMR（CDCl₃；δppm）； 0.68（3H、ｓ、Ｃ−18−CH₃） 1.01（3H、ｓ、Ｃ−19−CH₃） 1.38（6H、ｓ、Ｃ−26＆27−CH₃×２） 2.02（3H、ｓ、

【式】） 4.60（1H、bm、Ｃ−３−Ｈ） 5.36（1H、bd、Ｃ−６−Ｈ）高分解能マススペクトル（IV＝75eV）； M⁺−AcOH 398.3182（C₂₇H₄₂O₂）：25−ヒドロキシ−24−オキソコレステロール融点；168〜170℃（ベンゼン） IR（KBr；cm^-1）； 3425、2925、1708、1460、1370、1050 NMR（CDCl₃；δppm）； 0.68（3H、ｓ、Ｃ−18−CH₃） 1.01（3H、ｓ−Ｃ−19−CH₃） 1.38（6H、ｓ、Ｃ−26＆27−CH₃×２） 3.60（1H、bm、Ｃ−３−Ｈ） 5.34（1H、bd、Ｃ−６−Ｈ）高分解能マススペクトル（IV＝75eV）； M⁺ 416.3380（C₂₇H₄₄O₃）なお実施例１、２で用いた原料化合物、24−オ
キソコレステロール類と同時に、原料化合物とし
て１α・３β−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン類、３β−ヒドロキシ−24−オキソ
コレスタ−５・７−ジエン類、１α・３β−ジヒ
ドロキシ−24−オキソコレスタ−５・７−ジエン
類等を用いた場合にも、25位にヒドロキシル基が
導入された25−ヒドロキシ−24−オキソコレステ
ロール誘導体が製造される。実施例３３β−ヒドロキシ−24−オキソコレスタ−５・
７−ジエン290mg（0.73ｍＭ）及びｔ−ブトキシ
カリ122.5mg（1.1ｍＭ）を、ｔ−ブタノールとジ
グライム（１：１）の混合溶媒20mlに加え、バス
温40℃で加熱撹拌溶解させた。得られた溶液を０℃にコントロールしながら撹
拌下酸素を８c.c.吸収させ反応を完了した。反応終了後、適量の水を加え酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水、希塩酸及び飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄後芒硝で乾燥した。濾過後濃
縮することにより得られた濃縮残渣をベンゼン５
mlに溶解しトリフエニルホスフイン48mgを加え、
室温で30分撹拌した。濃縮することにより得られた濃縮残渣をシリカ
ゲル薄層クロマトグラフイーにより精製し（溶
媒：ベンゼン−酢エチ系）85mgの３β・25−ジヒ
ドロキシ−24−オキソコレスタ−５・７−ジエン
を得た。このものの物性値は次の通りであつた。融点：150〜152℃（酢酸エチル） IR（KBr、cm^-1）： 3400、2940、1710、1460、1375、1060、1035 NMR（CDCl₃：δppm） 0.63（3H、ｓ）、0.95（3H、ｓ）、1.38（6H、
ｓ）、3.4〜3.7（1H、brm）、5.3〜5.66（2H、
brm） UV（EtOH：λmax ｎｍ） 294（ε＝6470）、282（ε＝11270） 271（ε＝10760）、 262（sh、ε＝7840）高分解能マススペクトル（IV＝75eV） M⁺：414.3201（C₂₇H₄₂O₃）実施例４１α・３β−ジエトキシカルボニルオキシ−24
−オキソコレスタ−５・７−ジエン1.425ｇ
（2.55ｍＭ）及びｔ−ブトキシカリ2.86ｇ（25.5ｍ
Ｍ）に40mlのｔ−ブタノールとジグライム（１：
１）の混合溶媒を加え窒素気流下40℃で30分撹拌
した。次に−20℃に冷却後酸素で置換しほぼ理論量の
酸素（60ml）を吸収するまで撹拌を続けた。トリ
フエニルホスフインを加え、更に酢酸エチル、
1N−HClを加えPH〜７とした後抽出した。1N−
HCl、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄後、芒硝で乾燥した。濾過濃縮後得
られた粗成生物を、シリカゲルカラムで精製し１
α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オキソコレ
スタ−５・７−ジエン325mg（収率30.1％）を得
た。このものの物性値は次の通りであつた。 IR（KBr、cm^-1）： 3400、2945、1710 NMR（CDCl₃：δppm） 0.629（3H、ｓ）、0.947（3H、ｓ）、1.386
（6H、ｓ） 3.65〜4.25（2H、brm）、5.44（1H、ｍ）、 5.78（1H、ｍ） UV（EtOH：λmax ｎｍ） 294、282、271、262 MS：430（M⁺）、412、394、371、251 実施例５ 10ｇの24−オキソ−25−ヒドロキシコレステロ
ール（24ｍＭ）を122.6ｇの無水酢酸（1.2M）お
よび171.0ｇのピリジン（2.2M）の混合物と共に
90℃で24間加熱撹拌した。無水酢酸を減圧下濃縮
し、酢酸エチル11を加え抽出した。1N−HCl200
mlで３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液200ml
で２回、飽和食塩水２回洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲル200ｇを用いたカラムクロマトグラフイー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル系で溶出し7.5ｇ
の24−、オキソ−３β・25−ジアセトキシコレス
ト−５−エンを得た。 IR（KBr、cm^-1） 1725、1740 NMR（CDCl₃：δppm） 0.70（3H、ｓ）、1.05（3H、ｓ）、1.50（6H、
ｓ）、2.05（3H、ｓ）、2.12（3H、ｓ）、4.6
（1H、ｍ）、5.4（1H、ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕〔式中、R¹及びR⁵は水素原子又は水酸基の保護
基、R²は水素原子、水酸基又は保護された水酸
基、R³及びR⁴は水素原子又はR³とR⁴が一緒にな
つて炭素−炭素結合を表わす。〕で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソコレス
テロール誘導体。２下記式〔〕〔式中、R¹は水素原子又は水酸基の保護基、R²は
水素原子、水酸基又は保護された水酸基、R³及
びR⁴は水素原子又はR³とR⁴が一緒になつて炭素
−炭素結合を表わす。〕で表わされる24−オキソコレステロール誘導体を
塩基性化合物の存在下で、酸素酸化反応に付する
ことを特徴とする下記式〔′〕〔式中、R¹は水素原子又は水酸基の保護基、R²は
水素原子、水酸基又は保護された水酸基、R³及
びR⁴は水素原子又はR³とR⁴が一緒になつて炭素
−炭素結合を表わす。〕で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソコレス
テロール誘導体の製造法。