JPS6236380A - 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン - Google Patents
置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
キノリジン又はその薬学的に許容し得る塩に関し、それ
らは選択的なＣ２ −アドレナリン受容体（ ａｄｒｅ
ｎｏｃｅｐｔｏｒ ） 拮抗物質であり）又例えば抗
抑うつ剤、抗高血圧症剤、抗高血圧症剤、抗糖尿病剤、
抗肥満剤、血小板凝集阻害剤、消化管運動の調節前とし
てＣ２ ーアドレナリン受容体の選択重粘抗性が求めら
れる場合に有用であり。それは又、新規化合物を含む医
薬組成物を製造する方法、及びＣ２−アドレナリン受容
体に拮抗する方法にも関する。 抑うつ症の複雑な臨床状態が中枢神経系ておいてモノア
ミンの機能的欠除に関連するという考えは、今日広く受
は入れられている。 多くの生化学及び臨床的観察は、多くの形の抑うつ症的
疾患は脳内の機能的に重要な部位におけるアドレナリン
作動性活性の減少を伴うとする提案を指示する。それ故
アミトリプチリン及びイミプラミンのような古典的抗抑
うつ症剤は、神経によるノルエピネフィリン及び／又は
セロトニンの再摂取を遮断し、それによって神経伝達物
質としてのモノアミンの利用性を増強することにより作
用すると信じられている。 神経伝達物質、ノルエピネフィリンへシナプス後反応を
伝達するα，ーアドレナリン受容体に加えて、他のアド
レナリン受容体が交感神経末端又はその近傍に存在する
。これらの後者の受容体、Ｃ２ −アドレナリン受容体
はノルエピネフィリンのシナプス前部末端からのインパ
リス誘導放出を制御することによリノルアドレナリン神
経伝達を調節するネガティブフィードバック系の一部を
形成する。 Ｃ２ −アドレナリン受容体の活性化は神経インパルス
により神経末端から通常放出されるノルエピネフィリン
の量を減少するが、Ｃ２−アドレナリン受容体の拮抗物
質はノルエピネフィリンの放出を増加する。かくして、
Ｃ２ −アドレナリン受容体を遮断する分子は代替的に
ノルアドレナリン機能の増強及びアドレナリン作動性機
能の給体的又は相対的な欠亡を伴う抑うつ症の治療を可
能とする。 又、Ｃ２ −アドレナリン受容体拮抗性は、抗糖尿病性
、抗高血圧性、抗高血圧症剤抗肥満性、血小板凝集阻害
活性及び消化管運動の調節を伴う。 構造的に本発明の新規の化合物に関連する化合物は、ジ
ョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド（ Ｊｏ
ｈｎ Ｗｙｅｔｈ ａｎｄ Ｂｒｏｔｈｅｒ。 Ｌｔｄ． ）の英国特許、第１， ４ ３ ５， ５
７ ３号及び２、 １ ０ ６， ９ ０ ９号に開示
されている。 本発明は、構造式１の化合物又はその薬学的に許容し得
る塩に関する。 〔式中Ａｒは ピリジノ基 ベンゾフロ基 チア
ゾロ基ベンゾチェノ基 チェノ基
フロ基のような芳香族複素環を表わし、 Ｒ１及びＲ２は独立に １）水素 ２） 塩素、臭素、又はフッ素のようなハロ也 ３）水酸基 ４） Ｃｌ−３フルコキシ基、又は ５）Ｃｌ−ａアルキル基（直鎖又は分枝状銀）、Ｂは、
（１）スピロ−４−イミダゾリジン−２−オン、（２）
スピロ−４−イミダプリジン−２−チオン、（３）スピ
ロ−３−（１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジ
すキシド）、（４）スピロ−５−ピラゾリジン−３−オ
ン、（５）スピロ−５−ピロリジン−２−オン、（６）
スピロ−５−テトラヒドロフラン−２−オン、（７）ス
ピロ−５−オキサゾリジン−２−オン、（８）スピロ−
４−オキサゾリジン−２−オン、（９）スピロ−３−イ
ンキサゾリジン−５〜オン、（ｌＯ）スピロ−４−イミ
ダゾリジン−２，５−ジオン、（１１）スピロ−４−７
ゼチジンー２−オン、（１２）スピロ−４−（５，６−
シヒドローＩＨ−ピリミジン−２（３Ｈ）−オン）、（
１３）スピロ−４−（１，３−ジアジン−２，６−ジオ
ン）、（１４）スピロ−４−（３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン）、（１５）ス
ピロ−５−（２，４，５，６−テトラヒドロ−１，４−
オキサジン−３−オン）、（１６）スピロ−５−ピペラ
ジン−２，３−ジオン、（１７）スピロ−５−ピペラジ
ン−３−オン、又は（１８）スピロ−５−（１，４−ジ
アゼピン−７−オン）のような２個までのヘテロ原子を
持ちその内の１個がスピロ複素に結合している４〜７員
のスピロ複素環を表わし、又Ａｒ がベンゾ基の場合
ヘテロ原子は窒素で各員は独立に−ＣＨ２−１は−５０
２− であり、 Ｒ３は ■）水素 基） ３）Ｃ１〜６アルキル基（置換されていないか又は一つ
又はそれ以上の ａ）水酸基 ｂ）カルボキシ基 ｃ）Ｃ＋〜、アルコキシカルボニル基、ｄ）フッ素、塩
素又は臭素のようなハロゲン ｅ）Ｃ＋〜、アルコキシ基 ｆ ） −ＣＯＮＲ’Ｒ’ （Ｒ’及びＲ７は同一で
あるか又は異なり、又水素又はＣ１〜。 アルキル基、又はピロリジノ基若し くはピペリジノ基のように互に直接 結合して５〜７員の環を形成するか、 又はモルホリノ基、ピペラジノ基、 Ｎ−Ｃ，〜３アルキルピペラジノ基の ようにＮ、０及びＳから選ばれるヘ テロ原子を介して６員の窒素を持つ 複素環を形成し、窒素にそれらは付 着している。）、 ｇ） −ＮＲ’Ｒ７ ｐＩ ｉ ） −８Ｏ２ＮＲ’ Ｒ７、又はｊ） −８ｏ
２（Ｃ，〜３アルキル）で置換されている。） であり、 Ｒ５は ｌ）水素 ２）Ｃ３〜、アルキル（置換されていないか又は一つ・
又はそれ以上の ａ） −ＯＲ’ （Ｒ’は １）Ｈｌ又は ｉ）ｃ、〜６アルキル基） ｂ） −Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ’、又は ｃ） −Ｃｏ２Ｒ８、で置換されている。）３）
−Ｃｏ２Ｒ８、又は ４） −ＣＯＮＲ’Ｒ７ である。〕 化合物
らは選択的なＣ２ −アドレナリン受容体（ ａｄｒｅ
ｎｏｃｅｐｔｏｒ ） 拮抗物質であり）又例えば抗
抑うつ剤、抗高血圧症剤、抗高血圧症剤、抗糖尿病剤、
抗肥満剤、血小板凝集阻害剤、消化管運動の調節前とし
てＣ２ ーアドレナリン受容体の選択重粘抗性が求めら
れる場合に有用であり。それは又、新規化合物を含む医
薬組成物を製造する方法、及びＣ２−アドレナリン受容
体に拮抗する方法にも関する。 抑うつ症の複雑な臨床状態が中枢神経系ておいてモノア
ミンの機能的欠除に関連するという考えは、今日広く受
は入れられている。 多くの生化学及び臨床的観察は、多くの形の抑うつ症的
疾患は脳内の機能的に重要な部位におけるアドレナリン
作動性活性の減少を伴うとする提案を指示する。それ故
アミトリプチリン及びイミプラミンのような古典的抗抑
うつ症剤は、神経によるノルエピネフィリン及び／又は
セロトニンの再摂取を遮断し、それによって神経伝達物
質としてのモノアミンの利用性を増強することにより作
用すると信じられている。 神経伝達物質、ノルエピネフィリンへシナプス後反応を
伝達するα，ーアドレナリン受容体に加えて、他のアド
レナリン受容体が交感神経末端又はその近傍に存在する
。これらの後者の受容体、Ｃ２ −アドレナリン受容体
はノルエピネフィリンのシナプス前部末端からのインパ
リス誘導放出を制御することによリノルアドレナリン神
経伝達を調節するネガティブフィードバック系の一部を
形成する。 Ｃ２ −アドレナリン受容体の活性化は神経インパルス
により神経末端から通常放出されるノルエピネフィリン
の量を減少するが、Ｃ２−アドレナリン受容体の拮抗物
質はノルエピネフィリンの放出を増加する。かくして、
Ｃ２ −アドレナリン受容体を遮断する分子は代替的に
ノルアドレナリン機能の増強及びアドレナリン作動性機
能の給体的又は相対的な欠亡を伴う抑うつ症の治療を可
能とする。 又、Ｃ２ −アドレナリン受容体拮抗性は、抗糖尿病性
、抗高血圧性、抗高血圧症剤抗肥満性、血小板凝集阻害
活性及び消化管運動の調節を伴う。 構造的に本発明の新規の化合物に関連する化合物は、ジ
ョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド（ Ｊｏ
ｈｎ Ｗｙｅｔｈ ａｎｄ Ｂｒｏｔｈｅｒ。 Ｌｔｄ． ）の英国特許、第１， ４ ３ ５， ５
７ ３号及び２、 １ ０ ６， ９ ０ ９号に開示
されている。 本発明は、構造式１の化合物又はその薬学的に許容し得
る塩に関する。 〔式中Ａｒは ピリジノ基 ベンゾフロ基 チア
ゾロ基ベンゾチェノ基 チェノ基
フロ基のような芳香族複素環を表わし、 Ｒ１及びＲ２は独立に １）水素 ２） 塩素、臭素、又はフッ素のようなハロ也 ３）水酸基 ４） Ｃｌ−３フルコキシ基、又は ５）Ｃｌ−ａアルキル基（直鎖又は分枝状銀）、Ｂは、
（１）スピロ−４−イミダゾリジン−２−オン、（２）
スピロ−４−イミダプリジン−２−チオン、（３）スピ
ロ−３−（１，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジ
すキシド）、（４）スピロ−５−ピラゾリジン−３−オ
ン、（５）スピロ−５−ピロリジン−２−オン、（６）
スピロ−５−テトラヒドロフラン−２−オン、（７）ス
ピロ−５−オキサゾリジン−２−オン、（８）スピロ−
４−オキサゾリジン−２−オン、（９）スピロ−３−イ
ンキサゾリジン−５〜オン、（ｌＯ）スピロ−４−イミ
ダゾリジン−２，５−ジオン、（１１）スピロ−４−７
ゼチジンー２−オン、（１２）スピロ−４−（５，６−
シヒドローＩＨ−ピリミジン−２（３Ｈ）−オン）、（
１３）スピロ−４−（１，３−ジアジン−２，６−ジオ
ン）、（１４）スピロ−４−（３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−１，３−オキサジン−２−オン）、（１５）ス
ピロ−５−（２，４，５，６−テトラヒドロ−１，４−
オキサジン−３−オン）、（１６）スピロ−５−ピペラ
ジン−２，３−ジオン、（１７）スピロ−５−ピペラジ
ン−３−オン、又は（１８）スピロ−５−（１，４−ジ
アゼピン−７−オン）のような２個までのヘテロ原子を
持ちその内の１個がスピロ複素に結合している４〜７員
のスピロ複素環を表わし、又Ａｒ がベンゾ基の場合
ヘテロ原子は窒素で各員は独立に−ＣＨ２−１は−５０
２− であり、 Ｒ３は ■）水素 基） ３）Ｃ１〜６アルキル基（置換されていないか又は一つ
又はそれ以上の ａ）水酸基 ｂ）カルボキシ基 ｃ）Ｃ＋〜、アルコキシカルボニル基、ｄ）フッ素、塩
素又は臭素のようなハロゲン ｅ）Ｃ＋〜、アルコキシ基 ｆ ） −ＣＯＮＲ’Ｒ’ （Ｒ’及びＲ７は同一で
あるか又は異なり、又水素又はＣ１〜。 アルキル基、又はピロリジノ基若し くはピペリジノ基のように互に直接 結合して５〜７員の環を形成するか、 又はモルホリノ基、ピペラジノ基、 Ｎ−Ｃ，〜３アルキルピペラジノ基の ようにＮ、０及びＳから選ばれるヘ テロ原子を介して６員の窒素を持つ 複素環を形成し、窒素にそれらは付 着している。）、 ｇ） −ＮＲ’Ｒ７ ｐＩ ｉ ） −８Ｏ２ＮＲ’ Ｒ７、又はｊ） −８ｏ
２（Ｃ，〜３アルキル）で置換されている。） であり、 Ｒ５は ｌ）水素 ２）Ｃ３〜、アルキル（置換されていないか又は一つ・
又はそれ以上の ａ） −ＯＲ’ （Ｒ’は １）Ｈｌ又は ｉ）ｃ、〜６アルキル基） ｂ） −Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ’、又は ｃ） −Ｃｏ２Ｒ８、で置換されている。）３）
−Ｃｏ２Ｒ８、又は ４） −ＣＯＮＲ’Ｒ７ である。〕 化合物
【におけるＢで表わされる部分的スピロ構造は次
の構造を持つ。 （４） （５） （す（
７） （８） （９，）本発
明の範囲に属する薬学的に許容し得る塩は薬学的て許容
し得る酸付加塩を含む。これらの酸付加塩の製造に有用
な酸は、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸及び臭化水素酸
）、硫酸、硝酸、及びリン酸のような無機酸、及びマレ
イン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香
酸、２−アセトキシ安息香酸、サリチル酸、コハク酸、
テオフィリン、８−クロロテオフィリン、ｐ−７ミノ安
息香酸、ｐ−７セタミド安息香酸、メタンスルフォン酸
、又はエタンジスルフオン酸のような有機酸を含む。 本発明の好ましい具体例はＡｒ１ｄＲ’、Ｒ２−ベンゾ
〔ｂ）フロ基、ａ Ｉ −Ｒ２−ベンゾ（ｂ）チェノ
基、チェノ基、フロ基又はベンゾ基であり、又Ｂはスピ
ロ−４−イミダゾリジン−２−オン又はスピロ−４−（
５，６−シヒドローｌＨ−ピリミジン−２（３Ｈ）−オ
ン）である。より好ましい具体例においてはＲ１及びＲ
２は水素又はハロでありＲ３はＣ１〜６アルキル基、特
にメチル基である、Ｒ５は水素又はＣ１〜６アルキル基
も好ましい。 最も好ましい具体例は、Ｒ１及びＲ２は水素であり Ｒ
３はメチル基であり又Ｒ５は水素である。 本発明の新規な化合物は環Ｂのヘテロ原子は炭素２に付
着しており、又１２ｂの水素はトランスの配列を持つ化
合物としてことに記述されており、より好ましいα２−
アドレナリン受容体遮断活性の異性体である。 しかしながら環Ｂのヘテロ原子は炭素２に付着し、１２
ｂの水素はシスである異性体も又活性のあるα２−アド
レナリン受容体遮断剤であり、本発明の範囲Ｋｆｉする
と考えられる。 これらの各々の構造異性体は右旋性、及び左旋性エナン
チオマーに解離することができろうセミ体である。本発
明は純粋なエナンチオマー及びそれらの凡ての混合物、
特にラセミ体を含む。 本発明の他の具体例は新規な化合物の製造に使用される
新規な方法である。 スピロ複素環、Ｂは酸素及び窒素から独立に選ばれるペ
テロ原子が両側にあるカルボニル基又はチオカルボニル
基を含む化合物、例えばＢはイミダソリジン−２−オン
、又はチオン、オキサゾリジン−２−オン又はチオン、
又はジヒドロ−ピリミジン−２−オン若しくはチオン、
又は２，６ジオンである化合物の好ましい製造法は、２
．２−置換キノリジンをカルボニルジイミダゾール又は
チオカルボニルジイミダゾールで下記のように処理する
方法である。 反応はベンゼン、トルエン、クロロホルム、二塩化メチ
レンなどのような不活性有機溶媒又はそれらの混合物中
で、約】１〜５０℃で実施する。温度は厳格では無く、
反応は室温で最も容易に実施される。約１時間〜約１０
時間の反応時間は反応を完了させるのに充分であるがよ
り長くしても有害ではない。 カルボニルジイミダゾール及びチオカルボニルジイミダ
ゾールの代りに、それぞれホスゲン又はチオホスゲンを
使用することができる。 同様にチアジアゾリジン−１，１−ジオキシドのような
スピロ複素環は酸素又は窒素を両側に持つスルホニル基
を含むような新規の化合物は、２．２−二置換キノリジ
ンを塩化スルフリルで下記式のように処理する。 この反応は不活性雰囲気中、クロロホルム、二塩化メチ
レン、ベンゼン、トルエンなどのような溶媒中で約−１
１〜１０℃、好ましくは約Ｏ℃で約２〜５時間反応させ
、次いで室温又は約２０℃まで自然に昇温させることに
より最もよ〈実施される。 本発明の新規化合物の製造に有用な他の環形成反応は、
キノリジン−２−オンをＴ ＨＦ。 ジエチルエーテル又は１．２−ジメトキシエタンのよう
なエーテル性溶媒中、ｎ−ブチルリ。 チウム及びアリル−ビス＝（ジメチルアミノ）ホスホネ
ートのような有機金属の混合物で約−５０℃〜−２０℃
で処理し次いで約２〜５時間に渡って室温まで自然に昇
温させることから成る。この反応を図示すると下記の如
くである。 Ｕ スピロ−イミダゾリジン−ジオンは２−アミノ−２−ア
ルコキシカルボニルキノリジンをフルキルイソシアネー
トで処理することにより製造され、図示すると下記の如
くである。 し１−１３ 反応はアセトニトリル、ジオキサン、クロロホルムなど
のような不活性溶媒中で、温度は厳格ではないが好１し
くはほぼ室温で約１２〜２４時間実施する。 スピロ−ピラゾリジン−オンは２−アルコキシカルボニ
ルメチレニルキノリジンをヒドラジンとベンゼン、トル
エンなどのような不活性有機溶媒中で約６５〜１００℃
、約０５〜３時間処理することにより製造される。反応
を下記に示す。 同様に、還流下ＴＨＦ中で約１８〜・１８時間メチルヒ
ドラジンを使用することにより、相当する２−メチルピ
ラゾリジン−３−オンが生産される。同様なエステル出
発物質をエチレンジアミンとメタノールのような低級ア
ルカノール中でほぼ室温、約２１〜６０時間反応させる
ことによりスピロ−５−（１，４−ジアゼピン−７−オ
ン）が生産される。 同様なエステル出発物質は、Ｎ−フルキルヒドロキシル
アミン及び炭酸カリウム又はナトリウムのようなアルカ
リ金属の炭酸塩とＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのよう
な不活性有機溶媒中、はぼ還流温度（３１〜５０℃）で
約１２〜４８時間処理することにより、スピロ−イソキ
サプリジン−５−オンの合成に使用される。 ２−アミノ−２−アミノメチルキノリジンをシュウ酸ジ
エチルで処理するとスピロ−ピペラジン−２，３−ジオ
ンが形成される。反応はイミダゾリジノンの合成におい
て記述したのと同じ方法で実施される。 ２−クロロアセトキシメチル−２−クロロアセチルアミ
ノキノリジンを微粉砕した水酸化カリウムと中性アルミ
ナをベンゼン又はトルエンのような不活性溶媒中に懸濁
した混合物と、はぼ周辺温度で約１〜４時間処理するこ
とにより、下図に示すようにスピロ−１，４−オキサジ
ン−３−オンが生産される。 ２−トリフルオロアセチルアミノメチル−２−クロロア
セチルアミノキノリジンを水酸化カリウムペレットと、
メタノール又はエタノールのような低級アルカノール中
、周辺温度で約１〜４時間処理する同様な反応により、
スピロ−ピペラジン−３−オンが得られる。 本発明の池のスピロサイクル化合物は４員のアゼチジノ
ンであり、スピロ−イソキサゾリジン−５−オンを水素
と貴金属触媒の存在下、約２１〜８０ ｐｓｉｇ の
やや高い圧力下、室温又はその近傍で、低級アルカノー
ル溶媒中、約１２〜２４時間、又は水素の所要量が吸収
されるまで処理することにより、容易に製造される。得
られるアミノ酸をジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）で処理することにより環化する。環サイズ減少は
下記に図示する。 環の構成員として第ニアミノ基を持つスピロ複素環は、
いずれも当該技術分野で公知の標準的技術により、アル
キル化、又はベンジル化、又はアシル化される。 患者において、α２−アドレナリン受容体に選択的に拮
抗する本発明の新規な方法では、新規化合物又は、その
薬学的に許容し得る塩を、−日当り体重にｇ当り約００
１〜約２０ ｍ９、好ましくは一日当り体重Ｋｇ当り約
０．１〜約１０■の範囲の量を単−投与又は２〜４回の
分割゛投与で投与される。 本発明の新規な化合物は、単−活性成分又はアミトリブ
チリン、イミプラミン又は他のノルエピネフィリン又は
セロトニン再利用阻害剤又はモノアミン酸化酵素阻害剤
のような他の抗抑うつ症剤と組み合せて投与することが
できる。 これらの投与は、抑うつ症、糖尿病、高血圧症、眼高血
圧症、異常血小板凝集、肥満症及び異常消化管運動の治
療に有用である。 本発明の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、上
記の投与量を経口、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮又は静
脈内に投与される。 それらは好ましくは経口的に、例えば公知の方法で製造
された錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液
、シロップ、ウェハー、チューインガムなどの形体で投
与される。そのような治療的に有用な組成物又は製剤中
の活性化合物の量は、適切な製剤が得られる量である。 実施例１ 一オン 工程Ａ：３−シアノメチルベンゾ〔ｂ〕フラノン製造 ２００ｄのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中２６４り（
０，１１モル）の無油水素化ナトリウムの懸濁液に、７
５ｒｎ！、のＴＨＦ中１９４７ｆｌ （０，１１モル〕
のジエチルシアノメチルホスホネートの溶液を滴下添加
した。Ｈ２発生が止んだ後、１θ０顎のＴ １１ Ｆ中
１３４２（０，１モル）の３−（２Ｈ）−ベンゾ〔ｂ）
−フラノンの溶液を添加した。溶液を７０℃で１．５時
間加熱し、冷却し、５％ＨＣＪ５００ｄＫ注入し、エー
テル層をブラインで洗浄し、乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）
、Ｆ Ａ Ｌ 濃１ｍ Ｌ テ１５．４ ｆの暗色油状
物を得た。生成物を９６℃〜１００℃１０．０７５閣Ｈ
ｇ で蒸留して１０．８５９の黄色油状物を得、これ
を静置して結晶化した。 ４００ｍ／のエーテル中３．８４ｆの（０，’１モル）
の水素化リチウムアルミニウムの還流上懸濁液に、２０
０−のジエチルエーテル中３、９７９（ｏ、 ０２ ｓ
モル）の３−シアノメチルベンゾ（ｂ）フランの溶液を
ゆっくり加えた。反応液を３時間加熱し、冷却し、そし
て水をゆっくり添加した。懸濁液を濾過助剤の床を通し
て濾過し、ｒｔＬを蒸発して３．２２の油状物を得た。 塩酸塩はｍ、ｐ、１８３〜１８５℃である。 ２．３５９（０，０１５モル）の２−（３−ベンゾ〔ｂ
〕マフラル）エチルアミンと５−のギ酸エチルの溶液を
６０℃、３時間熱して２ Ｎ −ＨＣＪ！に注入し、次
いで塩化メチレンで洗浄し、次に５％水酸化すトリウム
（ｗ／ｖ）で洗浄し、乾燥ＣＭｇ５Ｏ＜ ） Ｌ、濾過
し濃縮して２７０７の生産物を得た。 ２．２８２（０，０１２モル）の３−（２−ホルムアミ
ドエチル）ベンゾ〔ｂ〕フランに予め１００℃に熱した
２８２のポリリン酸を添加ｌ−だ、、１〜１．５時間後
、反応混液を氷に注入し、残留物を水で洗浄した。ポリ
リン酸を水に溶解し、セライトの床を通して濾過し、濃
アンモニアでアルカリ性にした。沈殿物を集め、乾燥し
て、ｍ、ｐ、１７１〜１７１℃の生成物１．４５５’を
得た。 ５００ｍ１のアセトニトリルＫｉ解した１２り（０，０
７０モル〕の３．４−ジヒドロベンゾ（ｂ）フロ〔λ３
−Ｃ〕ピリジンの溶液に、６０℃で２０ ｔ （０，４
４０モル〕の２−トリメチルシロキシ−１，３−ブタジ
ェン、次いで１３、６９ （０，１０モル）の無水塩化
亜鉛を添加した。混合物は６０℃で１．５時間加熱し、
２５℃に冷却し、３０−の５％Ｈαを添加し、１０分間
攪拌した。４０チ水酸化ナトリウムを反応液がアルカリ
性になるまで添加し、２００−の水を添加し、アセトニ
トリル層を、分離した。水層をセライトを通じて濾過し
、エーテルで洗浄した。合併した有機層を乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４） Ｌ、濾過し、濃縮して褐色残留物を得、クロ
マトグラフ（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン（ｌ：１）
を行ってｍ、 ｐ、 １０８〜９℃の生成物８．２
ｆを得た。 １００−の酢酸エチル中（−）−ジ−ｐ−トルオイル−
Ｌ−酒石酸１水塩（２５，９ｆ）の溶液を７００ｄの酢
酸エチル中（１２ｂＳＲ）−１，３，４，６，７，１２
ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ 〕〕
キノリジンー２−オン１５．５ｆ）の溶液と混合し、１
２〜７８時間放置した。混合物を濾過して、そのアミン
のジーＰ−１ルオイルーＬ−酒石酸塩２１２を得た。水
性Ｎａ２ ＣＯ３と酢酸エチルの間で分配して遊離塩基
（〔α〕 −約一７９° ：Ｃ−１：ＣＨα３）を分離
した。この物質のジアステレオマー塩を再び上記方法で
製造した。集めたジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を
酢酸エチル及び水性ＮａｔＣＯｐ、の叩で分配し、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４） Ｌ、濾過し、活性炭で処理し、濾過
し蒸発して５．４Ｆ（３５％）の（１２ｂＳ）−１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ
ー［２，３−ａ）キノリジン−２−オン（〔α〕ｏ＝−
８４° ：（Ｃ−１，ＣＨα、））を得た。 上の方法で（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸１
水和物を（−）−ジーｐ−）ルオイルーＬ−酒石酸に置
き換えて（１２ｂ Ｒ）−１，３，４，６，７，１２ｂ
−ヘキサヒドロベンゾ（ｂ）−フロ［２，３−ａ ）キ
ノリジン−２−オンを得、〔α）Ｄ−＋８４° （Ｃ−
１，ＣＨα、）の生産物を得た。 実質的に実施例１の工程ＡからＥ／Ｆ、又はある場合に
おいては、工程ＣからＥ／Ｆまでの方法で、ただし工程
Ａで使用するーベンゾフラノンを第１表に記載のケトン
に置き換えるか、又は工程Ｃで使用するエチルアミンを
第１表に記載の相当するエチルアミンに置き換えるか、
又は工程Ｅで使用するブダジエンを第１表に記載の相当
する置換されたブダジエンに置き換えることにより、下
記の反応により第１表に記載のＡｒ［２，３−ａ）キノ
リジン−２−オンが製造される。 第 １ 表 ロー ピリシノー Ｈチアゾロ−１１イミダゾ
Ｈピラゾロ−Ｈ工程Ｆ：（２Ｒ８，１２ｂｓ
Ｒ）−２−７ミノメチルー２−メチルアミノ−１，３゜
４、６．７． ｌ ２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）
フロ［： ２．３− ａ ］キキノリンの製造 ０℃で乾燥したメチルアミンで予め飽和した５００−の
乾燥ＴＨＦ中７９（２９ミリモル）の１．３．４．６．
７．１２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３
−ａ ］］キノリジンー２−オを１０００ｍ／！のフラ
スコに入れた。この混合物に１０．４４ ｆ （６４ミ
リモル）のジエチルシアノホスホネートを添加した。１
８時間攪拌した後、溶媒を除去し、得られる粗アミノニ
トリルを３００−の乾燥ＴＨＦに溶解し、１４５ｍ７！
０ＴＨＦ中ＩＭボランで処理した。この混合物を還流下
で１８時間加熱し、冷却し、そして沸騰が止むまでメタ
ノールを徐々に添加することにより急冷し、その後４０
０ｍの６規定Ｈｃｌを添加し、反応混合物を更に２時間
還流下で加熱した。冷却後溶媒を除去し、残留物に４０
０ゴの飽和Ｎａ２ Ｃｏ ３＠液を添加してアルカリ性
にした。これを１００１ｎｔのＣＨα３ で５回抽出し
た。合併した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４） シ
、溶Ｉ某を蒸発した。中圧カラムクロマトグラフ（アン
モニアで飽和したクロロホルム）により、０．５５２２
（７チ）の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−２−７ミノメチル
ー２−メチルアミノ−１，３，＝１．６゜７、１２ ｂ
−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ 〕キノ
リジンを黄色油状物として得、次いで４．９ ｆ （６
２％）の所望の生成物（２Ｒ８−１２ｂｓＲ）−２−７
ミノメチルー２−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
ｌ ２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−
ａ 〕キノリジンをやはり黄色油状物として得た。 同様に工程Ｅで記載したエナンチオマーのキノリジン−
２−オンからスタートして（２Ｒ，１２ｂＳ）及び（２
Ｓ、１２ｂＲ，）−エナンチオマーが製造される。 ２００ｍ１のトルエン中工程Ｆから得られる４、１り（
１５８ミリモル）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２−アミ
ノメチル−２−メチルアミノ−１，３，４，６，７，１
２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ ）
−キノリジンを４００ ｍｌのフラスコに入れた。これ
に５２（３２ミリモル）の１．１′ −カルボニルジイ
ミダゾールを添加し、反応液を５時間攪拌後、トルエン
を５０−の水で３回、５０艷のブラインで１回洗浄し、
乾燥（Ｎａ２５Ｏ４） ｌ、、溶媒を蒸発して黄色固形
物を得た。この物質を熱酢酸エチルに溶解し、脱色し、
ｒ過し、エタノール性Ｈαで処理して、３．５３９（７
２％）の（２Ｒ８１ｘ２ｂｓＲ）−３’ −メチル−ス
ピロ（１，３，４，６，７，ｌ ２ ｂ−へキサヒドロ
ベンゾ〔ｂ ］ ［： ２．３− ａ ］キノリジン）
−２，４’−イミダプリジン−２′ −オンを白色結
晶性塩酸塩として得、この物をメタノール／酢酸エチル
から再結晶した（ｍ、ｐ、２２０Ｃ（分解））。 同様に工程Ｆで記述したエナンチオマーであるジアミン
から、３′ −メチルイミダゾリジン−２′−オンから
（２Ｒ，１２ｂＳ）−及び（２Ｓ、１２ｂＲ）−エナン
チオマーが製造される。実質的に実施例１、工程Ｆ及び
Ｇで記載した方法を使用し、ただし工程Ｆで使用の２−
アミノメチル−２−メチルアミノ−１，３，６，７，１
２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ］キ
ノリジン及びメチルアミンを四モル量の第１表に記載の
キノリジン−２−オン及びＲ３ＮＨ２に置き換えること
により、次の反応工程図により、第１Ｉ表に記載のスピ
ロ−イミダゾリジン−２−オンが製造される。 実施例２ 実質的に実施例１、工程Ｆに記述の方法を使用し、ただ
しそこで使用されるメチルアミンを同モルのアンモニヤ
に置き換えて、比肩し得る収得量で標記化合物を得、こ
の物は同定することなく直接次工程に使用した。 ２００−のトルエン中５４０■の工程Ａからのジアミン
及び６４８■の１．１′ −カルボニル−ジイミダゾー
ルの混合物をＮ２下で一夜攪拌した。この反応混合物に
、１０ｍｇのＨ，Ｏを添加し、１０分間攪拌した。沈殿
した固形物をｒ過により集め、Ｈの塩に変換した。 塩をＭｅＯＨ−ＣＨα、で再結晶して８０■を収得し、
ｍ、ｐ、２７０℃であった。 実質的に実施例１に記載の方法を使用し、ただしそこで
使用されるメチルアミンを等モル量のｎ−プロピルアミ
ンに置き換えて実施すると、（２Ｒ８，１２ｂｓＲ）−
２−７ミノメチルー２−ｎ−プロピルアミノ−１，３，
４゜６、７．１２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ
［２，３−ａ ）キノリジン、及び（２Ｒ８゜１−２ｂ
ＳＲ）−３’−ｎ−プロピル−スピロ（１，３，４，６
，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３
−ａ ］キノリジン）−２，４’−イミダゾリジン−２
′−オンが順次生産される。 実施例３ （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−１′，３’ −ジン５０ｍ１
のトルエン中０．２２５ ｆ （０，７２ミリモル）の
（２ＳＲ，１２ｂＲ８）−３’ −メチル−スピロ（１
，３，４，ｅ、 ７．１２ ｂ−へキサヒドロベンゾ〔
ｂ）フロ［２，３−ａ］キノリジン）−２，４’ −イ
ミダゾリジン−２′−オン（実施例１）を１２５−のエ
ルジンマイヤーフラスコに入れ、次いで５０ｄの４０％
ＮａＯＨ，０，３６６２（１，０８ミリモル〕のテトラ
ブチルアンモニウム酸性硫酸及び、激しく攪拌しながら
０．０６７ｍ（１，０８ミリモノリのヨウ化メチルを加
えた。攪拌を２時間継続した後トルエン層を分離し、５
０−の水で３回、５０−のブラインで１回洗浄し、乾燥
（Ｎａ、ＳＯ，ンし、溶媒を除去して０５２９（８５チ
）の純粋な（２Ｒ８，１２ｂｓＲ）−１’。 ３′−ジメチル−スピロ（１，３，４，６，７，１２ｂ
−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−＆）キノリ
ジン）−２，４’ −イミダゾリジン−２′−オンを得
た。これを５０−の酢酸エチルに溶解し、エタノール性
Ｈαを添加して白色結晶性塩酸塩、ｍ、ｐ、２６０℃（
分解）を得た。 上記方法を用い、ただし実施例１、工程Ｇに記述の３′
−メチルイミダゾリジン−２′−オンのエナンチオマ
ーで出発することにより、標記化合物の（２Ｒ，１２ｂ
Ｓ）−及び（２８，，１２ｂＲ）−エナンチオマーが生
産され、それぞれ〔α〕Ｄ＋１° （Ｃ＝１．’０１Ｃ
Ｉ（、ＯＲ）、及び〔α〕Ｄ−１° （Ｃ＝ １．０、
ＣＢ、ＯＨ）であった。 実施例４ ０、２５ ）１２０ ２０ｍ１のトルエン中実施例１の３′ −メチルイミダ
ゾリジン化合物（０，１５’、０．３２ミリモル）の溶
液に、テトラブチルアンモニウム酸性硫酸（０，１６３
５’、０．４８ミリモル）、２０ゴの４０％水酸化ナト
リウム溶液、及び激しく攪拌しなからヨー化エチル（０
，０７５ｔ、０．４８ミリモル）を添加した。これを１
８時間攪拌し、次いでトルエン層を分離し、３０−の水
で３回、３０ｄのブラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４） Ｌ、ｆ過し濃縮した油状物を得、クロマトグ
ラフ（シリカ、酢酸エチルクして生成物をＨα塩０．２
５水和物として得、ｍ、ｐ、２３５〜２３９℃であった
。 実施例５ 一オン ２０ｍ／のトルエン中実施例Ｉの３′ −メチルイミダ
シリン化合物（０，１Ｆ、０．３２ミリモル）ノ溶液に
、テトラブチルアンモニウム酸性硫酸（０，１６３ｆ、
０．４８ミリモル）の２０ｒｎｔの４０％水酸化ナトリ
ウム溶液、及び激しく攪拌しなからＮ−プロピルヨーシ
ト（０，１１０ｆ、０．６４ミリモル〕を添加した。 これを５時間攪拌し、次いでトルエン層を分離し、３０
ｄの水で３回、３０−のブラインで１回洗浄し、乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４） Ｌ、ｒ過し濃縮して油状物を得、この
物をクロマトグラフ（シリカ、酢酸エチル）して生成物
をＨα塩として得、ｍ、ｐ、２４１〜２４２℃であった
。 実施例６ ６艷の冷（０℃）メトキシプロパンに３−の２−ヨード
メタノール及び１滴の塩化ホスホリルｃ ｐｏα、）を
添加した。反応液を１時間攪拌し、次いで固形炭酸カリ
ウムを添加した。１０分後液体をデカントし、濃縮した
生成物を油状物として得た。 ２０ｄのトルエン中実施例１の３′−メチルイミダゾリ
ジン（０，０４ｔ、 ０．１６ミリモル）の溶液に、
テトラブチルアンモニウム酸性値１！ｌ２（０，０８２
Ｆ、０．０２４ミリモル）、２０−の４０チ水酸化ナト
リウム溶液及び激しく攪拌しなから２−メトキシ−２−
（２−ヨードエトキシ）プロパン（０，０５３１Ｆ。 ０、２０９ミリモル）を添加した。これを４５時間攪拌
し、次いでトルエン層を２０ゴの５％Ｈ（ｊ水溶液に注
入し、１５分間攪拌し、次いでアルカリ性にした。トル
エン層を分離し、３０ｍの水で３回、３０−のブライン
で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４） シ、ｒ過濃縮し
て油状物を得、この物をクロマトグラフ（シリカ、ＮＨ
１／飽和ＣＨα、）シて生産物をＨα塩０．２５水和物
として得、ｒｒＬｐ、 １７２〜１７６℃であった。 実施例７ ２０−のトルエン中実施例１の３′ −メチルイミダゾ
リジン化合物（０，１ｆ、０．３２ミリモル）の溶液に
テトラブチルアンモニウム酸性硫酸（０，１６３ｆ、０
．４８ミリモル）、２０−の４０％水酸化ナトリウム溶
液、及び激しく攪拌しながら臭化ベンジル（ｏ、 １２
３２．０．７２０ミリモル）を添加した。これを５時間
攪拌し、次いでトルエン層を分離し、３０−の水で３回
、３０ゴのブラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）シ、ｒＡ濃縮して油状物を得、この物をクロマトグラ
フ（シリカ、酢酸エチル）して生産物をＨα塩０．２５
水和物として得、ｍｌ）、２４５〜２４８℃であった。 実施例８ １５ｍ７！のＴＨＦ （０℃）中実施例１の３′−メチ
ルイミダゾリジンの溶液に、０．３４５−の１．６ Ｍ
ｎ−ブチルリチウム溶液（０，５５ミリモル）を添加
した。１５分後反応物を一７８℃に冷却し、塩化アセチ
ル（０，０５Ｏｆ、０．６４ミリモル）を速やかに添加
した。 −７８℃で３０分間攪拌を継続し、次いで温度を２５℃
に２時間かけて上昇させた。次いで反応混合物を３０−
の水に注入し、２０ｄの酢酸エチルで２回抽出し、乾燥
（Ｎａ２Ｓ０４）し、ｒ過濃縮して油状物を得、これを
クロマトグラフ（シリカ、酢酸エチル）して生産物をＨ
α塩０．２５水和物として得、ｍ、ｐ、２５１〜２５５
℃であった。 実施例９ 一オン 実質的に実施例８に記述の方法を用い、ただし実施例８
で使用した３′−メチルイミダゾリジン化合物を等モル
量の相当する３′ −プロピルイミダゾリジン化合物に
置き換えて標記化合物を比肩し得る収得量で得た。 実施例１０ （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−１’ −メチル−３′−オン 実質的に実施例３に記述の方法を用い、ただし実施例３
で使用した３′−メチルイミダゾリジン化合物を等モル
量の相当する３′ −プロピルイミダゾリジン化合物に
置き換えて、標記化合物を比肩し得る収得量で得、ｍ、
ｐ。 ２２１〜２２５℃であった。 実施例１１ （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２−アミノメチル−２−メチ
ルアミノ−１，３，４，６，７，１２ｂ −ヘキサヒド
ロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ ］キノリジン（２８
５η、１ミリモル）及び１．１−チオカルボニルジイミ
ダゾール（３５６■、２ミリモル）を、トルエン（２０
ｍ１）中、室温において２時間次いで８０℃で２時間攪
拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、ＣＨ２α２に溶解し
Ｎ２０、飽和Ｎａα 溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２５Ｑ
、 ） した。沢過濃縮乾燥し、クロマトグラフ後８８
ｍ９（ｚ７％）の主題の化合物を得た。エタノール性Ｈ
αで処理して塩酸塩を得、ｍ、ｐ、２８０℃であった。 元素分析値（Ｃ，８Ｂ、、 Ｎ３０Ｓ−腋・１／２Ｈ２
０として計算） 計算値： Ｃ，５７，９８： Ｈ，６，２２： Ｎ、
１１．２７゜実測値： Ｃ，５８，１５： Ｈ，６，２
３： Ｎ、 １１．１０゜実施例１２ ２０−のＣＨＣｌ３中５７０ｍ９の実施例１、工程Ｆか
らのジアミン及び１ゴのトリエチルアミンの混合物を窒
素ガス下、−７８℃で攪拌した。１０ｍ１のＣＨα 中
塩化スルフリル（３２３■）を滴下添加した。混合物を
一７８℃で１時間、室温で一夜攪拌した。蒸発して油状
残留物を得、この物をＣＨＣｌ３ に再溶解し、水で洗
浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、蒸発乾燥した。生産物を
回転ディスククロマトグラフにより精製し、エタノール
性塩化水素により塩酸塩に変換した。エタノール−エー
テルから再結晶して１５〜の生産物を得、ｍ、ｐ、２５
０℃であった。 実施例１３ 三つ頚の、オーブンで乾燥した攪拌枠付き丸底フラスコ
に１００ゴの乾燥ＴＨＦを添加した。フラスコとその内
容物を水浴中で０℃に冷却し、ＴＨＦをメチルアミンガ
スで飽和した。この溶液に、硫酸カルシウム乾燥管によ
る保護下で５９０■の１．３．４．６．７． ｌ ２
ｂ −ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕チェノ［２，３−ａ］
キノリジン−２−オン及び８１６７ｑのジエチルシアノ
ホスフェートを添加した。水浴を放置し、混合物を室温
で一夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、５０ｍ
１の乾燥ＴＨＦに再啓解し、これに２５−の１．０Ｍボ
ラン−ＴＨＦ複合体をアルゴン下で添加した。この混合
物を還流下で一夜加熱した。冷却した反応混合物を３ゴ
のメタノールで急冷し、次いで２０ｍ／の２規定Ｈαを
添加しＴＨＦを真空下で除去した。水性残留物を濃水酸
化アンモニウムで塩基性にし、クロロホルム（２×２５
−）で抽出した。合併したクロロホルム抽出液を無水炭
酸カリウム上で乾燥し、ｒ過し、真空下で濃縮した。粗
生産物を２ｏグのシリカゲル上でアンモニア飽和クロロ
ホルム中２．５％メタノールを溶離剤としてクロマトグ
ラフを行い、１７１〜の中間体ジアミンを得た。 １７０ｍ９の上記ジアミンを含む１００−丸底フラスコ
に、３ｒｎ１．のクロロホルムと１５１ｎｔのトルエン
を添加した。この溶液に４０６ｍ９のカルボニルジイミ
ダゾールを添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。反応
混合物を１００−の酢酸エチルで希釈し、水及びブライ
ンで洗浄した。炭酸カリウムで乾燥し、ｒ過し、真空下
で６媒を除去すると灰白色固形物が残った。この物質を
２０２のシリカゲル上でアンモニア飽和クロロホルムを
使用してクロマトグラフを行い、８３■の標記化合物を
結晶性固形物として得た。分析用試料をエタノール−酢
酸エチルからの再結晶で調装しｍ、ｐ２９０℃（分解）
であった。 実施例１４ ０ベンゾ〔ｂ〕チェノ［２，３−ａ ］キキノリン）−
２，４’ −イミダゾリジン−２′ −オン５０−の丸
底フラスコに（２Ｒ８，ｔ２ｂＳＲ）−３’ −メチル
−スピロ（１，３，４，６，７゜１２ｂ−へキサヒドロ
−ベンゾ〔ｂ〕チェノ［２，３−ａ ］キノリジン）−
２，４’ −イミダゾリジン−２′ −オン及び１０ゴ
のトルエンを添加した。物質が溶解してから、１０ｄの
１０規定水酸化ナトリウム及び４４■のテトラブチルア
ンモニウム硫酸塩を添加した。 激しく攪拌しながら８．１μｔのヨウ化メチルを添加し
た。 混合物を室温で３０分間攪拌した。層を分離し、トルエ
ン層を水及びブラインで洗浄した。炭酸カリウムで乾燥
し、ｒ過し、真空下で溶媒を除去すると２９ηの粗生産
物が残留した。この物質を３２のシリカ上でクロロホル
ム中３％（ｖ ／ ｖ ）メタノールでクロマトグラフ
を行った。このようにして得られた油状物を酢酸エチル
ですりつぶし、沈殿する結晶をフリット上に集め、７０
℃１０．０５トル（ｔｏｒｒ ） で−夜乾燥して２
５１１Ｉｇの標記化合物を得、ｍ、ｐ、２０４〜２０６
℃であった。 実施例１５ オン オーブンで乾燥した攪拌棒、アルゴン導入孔及びガス散
乱チューブを備えた１００ｄの丸底フラスコに７５ｍｊ
の乾燥ＴＨＥ’を添加した。フラスコの内容物を０℃に
冷却し、メチルアミンガスで飽和した。この溶液に４０
０■の１０−メチル−１，３，４，６，７，１２ｂ−へ
キサヒドロベンゾ〔ｂ）チェノ（２，３−ａ）キノリジ
ン−２−オン及び０．４９１ａｄのジエチルシアノホス
ホネートを添加した。水浴を放置し、混合物を室温で一
夜放置した。全体の混合物を真空下で濃縮し、ＴＨＦ中
に再溶解した。この溶液に１０，２−のボラン−ＴＨＦ
複合体の０．９８ Ｍ溶液を注射器で添加した。 この混合物を還流下で一夜加熱した。冷却した混合物を
メタノールで急冷し、真空下で濃縮して無色のシロップ
とした。この物を１００ｍ７！の２規定Ｈαと共に一夜
攪拌した。 Ｈα溶液をエーテルで洗浄し、２０％ＮａＯＨで塩基性
にし、クロロホルム（２Ｘ７５ａｔ７りで抽出した。合
併したクロロホルム抽出液をブラインで洗浄し、無水炭
酸カリウム上で乾燥した。沢過し溶媒を除去すると２３
１■の無色油状物が残った。この物質を３０２のシリカ
ゲル上でアンモニア中飽和りロロホルム中５％メタノー
ルを溶離剤としてクロマトグラフを行った結果、５１１
ｎｇの中間体ジアミンを得た。 前述のジアミン（５１■）を含む１０〇−の丸底フラス
コに１．０−の乾燥クロロホルムを添加した。物質が溶
解した時、５ゴのトルエン次いで８１ηのカルボニルジ
イミダゾールを添加した。この混合物をアルゴン下、室
温で一夜攪拌した。反応混合物を３０ｄの酢酸エチルで
希釈し、水（ｚＸ１５ｍ）及びブライン（２５ｄ）で洗
浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｒ過し、真空下
で溶媒を除去して６０１１１５の固形物が残り、この物
を５ｔのシリカゲル上でアンモニア飽和クロロホルムを
使用してクロマトグラフを行って２８．６■の標記化合
物を得、これを酢酸エチルですりつぶして結晶化し、ｍ
、ｐ、２２５℃（分解）であった。 実施例１６ ２′−オン サヒドロベンゾ〔ｂ〕チェノ〔２，３ −ａ）キノリジンの製造 １１−クロロ−１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕チェノ［２，ａ −ａ ）キノリジン
−２−オン（５００■、１．７１ミリモル）をメチルア
ミンで飽和した乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍ）に
０℃で攪拌しながら添加した。ジエチルシアノホスホネ
ート（０，７ｄ、４．６ミリモル）を添加し、溶液に栓
をし、周辺温度で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、残
留物を酢酸エチル及び水の間で分配した。有機層を分離
し、水、飽和Ｎａα溶液で洗浄しＮａ、Ｓｏ、で乾燥し
た。ｒ過及び濃縮によりアミノニトリルを得、これを直
ちに新鮮なテトラヒドロフラン（１００ａｄ）に溶解し
、そしてテトラヒドロフラン中ボラン（０，９８Ｍ、１
０．４２ゴ、１０．４ミリモル〕で処理した。周辺温度
で１５分間攪拌した後、反応混合物を還流下で１８時間
加熱した。冷却後メタノールを徐々に添加して過剰のボ
ランを分解し、６規定Ｈα（８０ｄ）を添加し、混合物
を還流下で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を固形
ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃ４で抽出し、Ｎａ２５
Ｏ，で乾燥し、濾過濃縮してクロマトグラフの後３１０
ηの標記化合物を得た。 （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２−７ミノメチルー２−メチ
ルアミノ−１１−クロロ−１，３゜４、６．７． ｌ
２ ｂ−へキサヒドロベンゾ（ｂ）チェノ［２，３−ａ
］キノリジン（２７０ｑ、０．８ミリモル）及び１，
１′ −カルボニルジイミダゾール（２５４Ｗ９．１．
６ミリモル）をトルエン（Ｚ Ｑ ０ａｔ）に溶解し、
Ｎ、下、周辺温度で５時間攪拌した。水を添加し、有機
層を分離し、水、飽和Ｎａα 溶液で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥した。濾過濃縮し、次いでクロマトグラフを
行い、１４０η（４２％〕の主題の化合物を得た。エタ
ノール性Ｈαで塩酸塩を得、ｍ、ｐ、３２２〜３２５℃
であった。 元素分析値（ＣＩ？Ｈ２０αＮ、０８−Ｈα−Ｈ２Ｏと
して計算） 計算値： Ｃ，５１，９２； Ｈ，５，５８： Ｎ、
１０．０９゜実測値： Ｃ，５１，９４； Ｈ，５，３
４： Ｎ、 ９．８０゜実施例１７ ２、８５ ｍ／の２．６１４ ｎ−ブチルリチウム（４
，０ミリモル）に−４０℃で０．５−のＴＨＦ中アリル
−ビス−ジメチルアミノホスホネートの溶液を添加した
。温度を一２０℃まで上げ、攪拌を２時間継続し、その
後１ｍｇのＴ）ＩＦ中１．３．４．６．７．１２ ｂ−
ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロロ ２．３− ａ ：）
キノリジン−２−オンの溶液を添加した。反応液を室温
にまであげ、２．５時間攪拌し、５０−の水に注入し、
これを２×３０艷の酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２５ｏ４
で乾燥し、濾過濃縮して残留物を得、この物をクロマト
グラフ（シリカ、酢酸エチル）して生産物を得た。エタ
ノール性Ｈαで処理してＨα塩０．２５水和物を得、ｍ
、ｐ、２５８〜２６２℃であった。 実施例１８ ５０−の三つ類フラスコ中で５０％油性分散物である０
、 ０５３９ （１，１ミリモル）の水素化ナトリウム
を窒素ガス下でトルエンで３回洗浄した。次いで得られ
る固形物を１〇−の乾燥ＤＭＦに分散し、０℃に冷却し
た。これに０．２５ ｆ （１，１ミリモル）のトリエ
チルスルホキソニウムフイオダイドを添加した。 ２０分間攪拌後、４艷の乾燥ＤＭＦ中０．２４１？（１
ミリモル）の１．３．４．６．７．１２ ｂ−へキサヒ
ドロベンゾ（ｂ）フロ〔４３−ａ〕キノリジン−２−オ
ンを滴下添加した。１０分間攪拌を継続し、その後反応
液を１００−の水忙注入し、４Ｘ２０−の酢酸エチルで
抽出した。合併した有機抽出液を２５−のブラインで洗
浄し、Ｎａ２８０４で乾燥し、溶媒を除去して０．２５
ｆ （９８％）の２ＳＲ−１２ｂＳＲ−スピロ（１，
３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フ
ロ［２，３−ＪＬ ）キノリジン）−２，２’ −オキ
レランを黄色固形物として得、この物をエーテル／石油
エーテルから再結晶してｍ、ｐ、１０９〜１１０℃であ
った。 〔ｂ〕クロ［２，３−ａ ］キノリジンの製造 １０ゴの無水エタノールに溶解した０、１９Ｆ（０，４
ミリモル）の（２ＳＲ，１２ｂｓＲ）−スピロ（１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ
［２，３−ａ ］キノリジン）−２，２’ −オキシラ
ンを圧力びんに入れた。 乾燥氷／アセトン浴を使用して容器を一７８℃に冷却後
、１０ｒｎＩ！のアンモニアをびん中で凝縮した。びん
を密封し、室温まで暖め、４８時間攪拌した後、圧力を
解除し、溶媒を真空下で除去した。次いで回転ディスク
クロマトグラフ（アンモニアで飽和した５％メタノール
／クロロホルム）により０．０７１１Ｆ（８３％）の（
２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−２−アミノメチル−２−ヒドロ
キシ−１，３，４，６，７゜１２ｂ−へキサヒドロベン
ゾ〔ｂ〕クロ〔２゜３−ａ〕キノリジンを得、この物を
ヘキサン／酢酸エチルで再結晶し、ｍ、ｐ、１５５〜・
１５７℃であった。 ■程Ｃ：（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−スピロ５０ｍ１のフ
ラスコに２０−のトルエン中０、０９３ ｆの（２ＳＲ
，１２ｂＳＲ）−２−７ミノメチルー２−ヒドロキシ−
１，３，４，６，７゜１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ
〕クロし２゜３−ａ〕キノリジンを入れ、これＫＯ，１
０２Ｆ（０，６２ミリモル）の１．１−カルボニルジイ
ミダゾールを添加した。１時間還流下加熱後、反応液を
冷却し、水（３Ｘ １ｏｍｌ）、ブライン（１０ｒｎ１
．）で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥し、０．０９６
ｆ （９５％）の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−スピロ−（
１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ
］フロ［２，３−ａ 〕キノリジン） −２，５’ −
オキサゾリジン−２′−オンを得、これを５０−の酢酸
エチルに溶解した。次いでエタノール性Ｈαを滴下添加
して白色の塩酸塩へミハイドレートを得、酢酸エチルか
ら再結晶してｍ、ｐ、２８０℃（分解）であった。 実施例１９ 乾燥テトラヒドロフラン（６００ｍｌり中１゜３、４．
６．７．１２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２
，３−ａ ］−］半ノリジンー２−オン２．４Ｆ、９．
９ミリモル〕及びＭｇ５Ｏ４（２５０■）を０℃でメチ
ルアミンで飽和した。ジエチルシアノホスホネート（３
，３５ｄ。 ２２．１ミリモル）を一度に添加し、混合物を密栓して
５日間放置した。反応混合物をｒ過し 濃縮乾燥し、残
留物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を分離し、
水、飽和Ｎａα溶液で洗浄し、Ｎａ２５ｏ４で乾燥した
。ｆ過濃縮して粗な主題の化合物（４，Ｏｆ）を得、こ
れを直接次工程に使用した。 硫酸（３６Ｎ）の３０−を０℃に冷却しながら９５％エ
タノール（３０ｍ）中（２ＲＳ ％１２ｂＳＲ）−２−
シアノ−２−メチルアミノ−１，３，４，６，７，１２
ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ ］キ
ノリジン（３，２ｆ、０．０１１ミリモル）に添加した
。３時間還流下加熱後、反応混合物を０℃に冷却し、氷
水で処理し、２０％Ｎａ ＯＨ溶液で塩基性にし、ＣＨ
２（？４ で抽出した。有機層を分離し、飽和Ｎａα
溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。 ｒ過濃縮後フラッシュクロマトグラフを行い、９３０
ｍｙ （２６％）の主題の化合物を得た。 ジンの製造 乾燥ジエチルエーテル（２０ｄ）中（２Ｒ３，１２ｂＳ
Ｒ）−エチル−２−メチルアミノ−１，３，４，６，７
，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ
〕〕キノリジンー２−カルボキシレート ９４０ ｍ
９．２，８６ミリモＪりに、Ｎ２下で攪拌しながら乾燥
ジエチルエーテル中水素化リチウムアルミニウム（１０
８ｍｇ、２．８６ミリモル）の還流する懸濁液に滴下添
加した。還流下で２時間加熱後、反応混液を０℃に冷却
し、過剰の水素化物を分解し、混合物を１６時間攪拌し
た。濾過し、次いで塩をＣＨ２ｃ／２で抽出し、クロマ
トグラフ後、５６１〜（６８％）の標記化合物を得た。 チル−スピロ（１，３，４，６，７，１２ｂ −トルエ
ン（１２０−）中（２Ｒ３，１２ｂＳＲ）−２−ヒドロ
キシメチル−２−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕クロ（２，
３−ａ ）−キノリジン（２００■、１．３７ミリモル
）及び１゜１′ −カルボニルジイミダゾール（２２２
■、１．３７ミリモル）を周辺温度で１８時間攪拌した
。水を添加し、有機層を分離し、飽和Ｎａα 溶液で抽
出し、Ｎａ２５ｏ４ で乾燥し、次いでｒ過濃縮して
標記化合物を得た。エタノール性Ｈαで処理して塩酸塩
（１８４■、８６、７ ％ ）を得、ｍ、ｐ、２６５〜
２６７℃であった。 元素分析値（ｃ、、Ｈ，，０Ｎ２ｏ、” ＨＣＡ” ０
．５ Ｎ２０として計算）： 理論値： Ｃ，６０，４１； Ｈ，６，２１； Ｎ、
７．８３実測値： Ｃ，６０，４２； Ｈ，６，０５；
Ｎ、 ７．７３実施例２０ オン メチルイソシアネート（１９ｍｇ１． １９．８ｐＪ！
、０３４ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中（
２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−エチル−２−メチルアミノ−１
，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕クロ（２，３−ａ ）キノリジン−２−カルボ
キシレート（１００η、０．３０ミリモル）の溶液ＫＮ
２ガス下、攪拌しながら周辺温度で添加した。１８時間
攪拌後、アセトニトリルを除去し、残留物をＣＨＣ４に
溶解し、水、飽和Ｎａα溶液で洗浄し、Ｎａ２ｓｏ、で
乾燥した。ｒ過濃縮して乾燥し、次いでエタノール性Ｈ
αで塩酸塩に変換し、１００ ｍ９ （８７，４％）の
（２ＲＳ、 ｔ ２ｂｓＲ）−ｌ′、３′ −ジメチル
−スピロ（１，３，４，６゜７、１２ ｂ−へキサヒド
ロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ ］キノリジン） −
２，４’ −イミダシリン−２／、５／−ジオンを得
、ｒｒＬｐ−２０４〜２０６℃であった。 実施例２１ ＴＨＦ （２５ゴ〕中ｎ〜ブチルリチウム（１，６Ｍ／
ヘキサン、３．５ゴ）及び（ＣＨ３）２ Ｓ”ＣＨ３Ｉ
−（１，２３ｆ ）の混合物に、ＴＨＦ （５ｍ７り中
１．３．４．６．７．１２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔
ｂ）フロ［２，３−ａ ］］キノリジンー２−オン４０
０グ）をＮ２ガス下、−５℃で攪拌しながら添加した。 混合物を０℃で３０分間、次いで室温で一夜攪拌した。 混合物に酢酸エチルと水を激しく攪拌しながら添加し、
次いで不溶物をｒ別した。酢酸エチル層を分離し、水で
洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。酢酸エチルを蒸発し
て黄色油状物を得、この物にシリカゲルカラムクロマト
グラフを行ってオキシランを得、エーテル−石油エーテ
ルの混合物から再結晶して黄色プリズム晶（７０■）を
得、亀ｐ、１０８〜１０９℃であった。 の調造 オキシラン（１７０１１９）のアルコール溶液（１５ａ
ｄ）を圧力びんに入れ、ドライアイス−アセトンで冷却
した。エタノール溶液に液体Ｎｕ、 （１５ｄ ）を添
加後、混合物を３週間攪拌した。エタノールを蒸発して
アミノアルコールの粗油状物（１９０１１１ｇ）を得た
。 工程Ｂからの７ミノアルコール（粗物質１８０■）及び
ｌ、１′ −カルボニルジイミダゾール（２２５１１
１ｇ）をＮ２ガス下、トルエン（６０ｍ）中で混合し、
室温で一夜攪拌した。 水（５−）を反応混合物に添加し、２０分間攪拌した。 トルエン層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有
機層を合併し、ブラインと水で洗浄し、ＫＩＣＯ１上で
乾燥した。蒸発して褐色油状物を得、この物をクロマト
トロン（ハリソン・リサーチ、カリフォルニア（Ｈａｒ
ｒｉｓｏｎ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、 Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉ
ａ ）から発売の回転薄層クロマトグラフ装置〕で精製
してオキサゾリドンを得た。オキサゾリドンをＨα塩に
変換し、エタノール−エーテルかう再結晶（収得量２０
１１９）し、ｍ、ｐ、２７０℃（分解）であった。 実施例２２ 実質的に実施例３に記載の方法を使用し、たソしそこで
使用する（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−３′−メチル−スピ
ロ（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベンゾ
〔ｂ〕クロ［２，３−ａ］キノリジン） −２，４’
−イミダゾリジン−２′−オンの代りに等モル量の実
施例２１からのスピロ−オキサゾリジン−２−オンを使
用して主題の化合物を比肩し得る収得量で得た。 ２．３−ａ ］キノリジン） −２，５’ −ピラゾリ
ジン−３′−オン 撹拌棒、アルゴン導入孔、温度計及び隔壁を備えた三つ
類２５０ｄ丸底フラスコに鉱物油中水素化カリウムの２
８．６％懸濁液の８、１１ ｆを添加した。油をヘキサ
ンで２回洗浄して除去した。油を除去した水素化カリウ
ムに２５−のＴＨＦを添加し、混合物を０℃に冷却した
。１５−のＴＨＦＨＦジトリエチルホスホノアセテート
２．９８ｆ）の溶液を１５分間に渡って滴下添加した。 この溶液に２５ｍの乾燥ＴＨＦ中３．００ ｆの１．３
．４．６．７゜１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ
〔２゜３−ａ〕キノリジン−２−オンの溶液を１５分間
に渡って滴下添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、２
５０ｍｇの酢酸エチルで希釈し、水（３Ｘ２００ゴ）及
びブライン（２００ｍＡ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥
し、ｐ過し、真空下で溶媒を除去するとオレンジ色油状
物が残り、この物を３００Ｓ’のシリカゲル上で、ヘキ
サジ中３０％酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフ
を行った。クロマトグラフにより２種の生産物、６５０
■の速く溶離するＥ異性体及び３６０■の遅く溶離する
２異性体が得られた。 攪拌°棒、還流冷却器及びアルゴン導入孔を備えた１５
−の丸底フラスコに、６００ＷＩｇの上記不飽和エステ
ルのいづれか及び５−の無水ヒドラジンを添加した。５
−の乾燥ベンゼンを添加してエステルを溶解した。混合
物を油浴中で１時間、還流下で加熱した。反応混合物を
室温まで冷却し、沈殿した結晶をフリット上に集めた。 結晶をベンゼンで洗浄し、真空下で乾燥し、沸騰メタノ
ールから再結して、２５１■の標記ピラゾリジノンを得
、ｍ、ｐ、２８６〜２８７℃であった。 実施例２４ 攪拌器を備えた２００ｄの丸底フラスコに、鉱物油中水
素化カリウムの３５％懸濁液の、２．８４ｆをアルゴン
下で添加した。油をヘキサンで２回洗浄して除き、１５
ｄの乾燥ＴＨＦを添加した。攪拌する懸濁液を０℃に冷
却し、トリメチルホスホノアセテート（４，５３ｆ）を
滴下添加した。この粘重な混合物を１０分間攪拌した後
、１５Ｉ１１ｔの乾燥ＴＨＦ中２、０ Ｏｆの１．３．
４．６．７．１２ ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ
［２，３−ａ 〕〕キノリジンー２−オを注射器で添加
した。冷却浴を除き、混合物を室温で一夜攪拌した。反
応混合物を２００−の水で希釈し、酢酸エチル（３×１
００ｍ）で抽出した。合併した酢酸エチル抽出液を水と
ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、ｒ過し、真
空下で濃縮した。粗生産物を１５ｏｆのシリカゲル上で
、ヘキサン中２５チ酢酸エチルを溶離剤としてクロマト
グラフを行った。この工程で１．２５ ’Ｉの速く溶離
するＥ異性体及び１．１２ ｔの遅く溶離する２異性体
が得られた。遊離塩基を通常の方法でＨＣｌ塩に変換し
、Ｅ異性体はｒｒＬｐ、２１８〜２１９℃、２異性体は
孔ｐ、２２１〜２２１℃であった。 標記化合物の（１２ｂＲ）−及び（１２ｂＳ）−エナン
チオマーを実施例１、工程Ｆに記載のキノリジン−２−
オンのエナンチオマーから出発して製造した。 製造 攪拌器、還流コンデンサー及びアルゴン導入孔を備えた
２５−丸底フラスコに工程Ａからの２２８１！９のＥ−
α、β−不飽和エステル、１０ｓｄの乾燥ＴＨＦ、及び
４０７μｔのメチルヒドラジンを添加した。この溶液を
還流下で３６時間加熱した。冷却した反応混合物を真空
下で濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
した。この物質を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して
１２７■の遊離塩基を得、ｍ、 ｐ、 １８１〜１８２
℃であった。この物質を沸騰する２−プロパツールに溶
解し、２当量のエタノール性Ｈαを添加して二塩酸塩に
変換した。得られた結晶をフリット上に集め、２−プロ
パツールで洗浄し、乾燥して１１０ｍ９の標記化合物を
得、ｍ、ｐ、２７０℃（分解〕であった。 実施例２５ 攪拌枠、アルゴン導入孔及び還流コンデンサーを備えた
２５７の丸底フラスコに、２６４ｍ９の実施例２４、工
程ＡからのＥ−ａ、β−不飽和エステル、４１７■のＮ
−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び微粉砕した炭酸
カリウムを添加した。この混合物に１０ｍの乾燥したＴ
ＨＦを注射器で添加した。この懸濁液を激しく攪拌しな
がら２４時間、還流下で加熱した。反応混合物を１００
−の酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。 炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去
し、黄色結晶固形物を得た。この物質を沸騰酢酸エチル
−ヘキサンからの再結晶して１４６■の標記化合物を得
、＋ｎ、ｐ１８３〜１８５℃であった。 実施例２６ アルゴンを充填したパー（Ｐａｒｒ ） 水素化ボト
ルＫ ５００ ｍＶの（２Ｒ８，＋２ｂＳＲ）−２′
−メチル−スピロ（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキ
サヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３，−ａ］−２，３’
−イソキサゾリジン−５′ −オン、５００ ｍ９
の活性炭上１０％パラジウム、及び５０ゴのメタノール
を添加した。この溶液をパー振盪機上で５０ ｐｓｉｇ
、室温で１６時間水素添加した。混合物をセライト床
を通じて濾過し、触媒を小量のメタノールで洗浄した。 Ｐ液を合併し、真空下で濃縮した。残留物を沸騰２−プ
ロパツール及びエチルエーテルから再結晶して５００１
１９の中間体β−アミノ酸を得、次工程に使用した。 攪拌枠、アルゴン導入孔を備えた２０〇−の丸底フラス
コに、前述のβ−アミノ酸、５０ｍ／の乾燥二塩化メチ
レン、２７９μｔのトリエチルアミン、３４５７１１ｊ
のエチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミド塩酸塩を添加した。この溶液をアルゴン下、室温
で７０時間攪拌した。溶液を二塩化メチレンで希釈し、
水及びブラインで洗浄した。 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下溶媒を除
去して４４２■の黄色油状物を得た。油状物を３０１の
シリカゲル上で、クロロホルム中３チメタノールを溶離
剤としてクロマトグラフを行った。クロマトグラフで得
られた油状物を１：１の酢酸エチル−ヘキサンですりつ
ぶし１２６ｍ９の淡黄色結晶の標記化合物を得、ｍ、ｐ
、１７３〜１７５℃であった。 実施例２７ （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−１′，３’ −ジメチル−
スピロ（１，３，４，６，７，ｌ ２ ｂ−ヘキサヒオ
ン セタミドの製造 圧力びんに２０ｒｎｌのエタノール中２．８ｙ（９，４
ミリモル）の（Ｅ、Ｚ）−２−カルボメトキシメチリジ
ン−１，３，４，６，７，ｌ ２ ｂ−ヘキサヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ ）キノリジンを入れ、溶
液をドライアイス−アセトン浴中で一７８℃に冷却した
。メチルアミン（２０ｍ７りを容器中に凝縮し、次いで
密封し、室温で７日間攪拌した。圧力を放出し、溶媒を
真空下で除去して３．０ｆ（９７％、）の（２Ｒ８，１
２ｂＳＲ）−Ｎ−メチル−（２−メチルアミノ−１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンツ〔ｂ）フロ
［２，３−ａ ］］キノリジンー２−イルアセタミドを
黄色油状物として得た。 （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−標記化合物の（１２ｂＲ）−
及び、（１２ｂＳ ）−エナンチオマーを実施例２４、
工程ＡＫ記載のカルポメトキシチリデン化合物のエナン
チオマーから出発して製造した。 同様な方法で８．６２の（Ｅ、Ｚ）−２−力ルボメトキ
シメチリジン〜１．３．４．６．７．１２ ｂ−ヘキサ
ヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ］キノリジンを圧
力容器中、純粋なメチルアミン中で１００℃、１８時間
反応させた。粗反応混合物の半量（５２）を中圧力カラ
ムクロマトグラフ（アンモニアで飽和した２０％メタノ
ール／クロロホルム）に当て、２、Ｏｆの（２Ｒ８，１
２ｂＳＲ）−Ｎ−Ｎチル−Ｎ−（２〜メチルアミノ−１
，３，４，６，７，１２ｂ〜へキサヒドロベンゾ〔ｂ）
フロ（２，３−ａ ：］］キノリジンー２−イルアセタ
ミドを黄色油状物として０．７２の（２ＳＲ，１２ｂＳ
Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノ−１，３゜
４．６，７． １２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ
［： ２．３− ａ ］］キノリジンー２−イルアセタ
ミドを得た。 ａ〕キノリジン、及び（２Ｒ８゜ ５００ｍ１の火焔で乾燥したフラスコに１０．８ｄ（３
６，７ミリモル）のトルエン中３．４モルナトリウムビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド及び
１５０ｄの乾燥ＴＨＦを入れた。還流上加熱後、５０ｒ
ｎｔ乾燥ＴＨＦ中３．０ ？ （９，１ミリモル）の（
２Ｒ３１１２ｂＳＲ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル
アミノ−１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベ
ンゾ〔ｂ）フロ（２，３−ａ 〕−〕キノリジンー２−
イルアセタミドを１０分間に渡って滴下添加した。還流
を３時間継続し、その後反応液を冷却し、飽和酒石酸ナ
トリウムカリウム溶液の滴下添加により急冷した。６）
媒を除去、残留物を水とクロロホルムの間で分配した。 有機層を分離し、５０ｍのブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発した。アンモニアで飽和
した１０チメタノール／クロロホルムを使用する中圧カ
ラムクロマトグラフにより、１．６Ｆ（５６％）の（２
Ｒ８，１２ｂｓＲ）−２−メチルアミノ−２−（２’
−メチルアミノエチル）−１゜３、４．６．７．１２
ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ（２，３−ａ ）キ
ノリジンを黄色油状物として得た。 同様に標記化合物のエナンチオマーを工程Ａからのエナ
ンチオマー性アセタミドから製造した。 同様に、０．１８６９ （０，５７ミリモル）の（２Ｓ
Ｒ，１２ｂＳＲ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミ
ノ−１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベンゾ
〔ｂ）フロ［２，３−ａ 〕〕キノリジンー２−イルア
セタミドを０．６７ｍ７！（２，２８ミリモル）の３４
モルナトリウムビス（２〜メトキシエトキシ）アルミニ
ウムヒトリドを用いて還元し、０．０８２ Ｆ （４８
％）の（２ＳＲ，！２ｂｓＲ）−２−メチルアミノ−２
−（２’ −メチルアミノエチル）−１゜３、４．６．
７．１２ ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３
−ａ ］キキノリンを黄色油状物として得た。 ３００ゴのフラスコに１００−のトルエン中Ｉｆ（３，
２ミリモル）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２−メチルア
ミノ−２−（２’ −メチルアミノエチル） −１，
３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フ
ロ［２，３−ａ 〕キノリジン、続いて０．９５５’
（５，９ミリモル）の１．１′ −カルボニルジイミダ
ゾールを添加した。反応液を５０℃に５時間加熱し、そ
の後反応液を前に記載したように処理して０、８５９
（７８％）の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−１′、３′ −
ジメチル−スピロ（１，３，４，６゜７、１２ ｂ−ヘ
キサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ〔２、３−ａ ）キノリジ
ン）−２，４’−（５’。 ６′−ジヒドロ−１′Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）
−オン）を得、これを酢酸エチルに溶解し、エタノール
性Ｈαを添加して塩酸塩１．５水和物を白色結晶性塩と
して得、ｎ’Ｌ ｐ−１７１〜１７３℃であった。 工程Ｂからのジアミンのエナンチオマーから出発するこ
とを除いて上の方法に従い、標記化合物の（２Ｓ、１２
ｂＳ）−及び（２Ｒ１ｔｚｂＲ）−エナンチオマーを得
、それぞれ〔α］ Ｄ−６，２° （Ｃ＝Ｑ、００１６
ｆ／ｄＣＨ，ＯＨ）及び〔α〕Ｄ＋ ６．２° （ｃ＝
０．００１６１７ｍ１ｃＨ３０Ｈ）であり、ａｐ。 ２８３〜２８５℃でめった。 同様な方法で、０．０７８ ｆ （０，２５ミリモル）
の（２ＳＲ，ｔｚｂｓＲ）−２−メチルアミノ−２−（
２’ −メチルアミノエチル〕−１，３，４，６，７，
１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ（２，３−ａ）
キノリジンを、０、０７８２（０，５ミリモル）の１．
１′ −カルボニルジイミダゾールと反応させて、５
０℃で２４時間加熱後０．０２２〔２４％〕の（２Ｒ８
，１２ｂＳＲ）−１’ 、３’ −ジメチル−スピロ（
１，３，４，６，７，ｔ ２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ
〔ｂ〕クロ（２，３−ａ ）キノリジン）−２，４’
−（５’ 、６’−ジヒドロ−１′Ｈ−ピリミジン−
２’（３′Ｈ）−オン）を黄色油状物として得た。 （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−１′，３’ −ジン５０ｍ
の三つ類フラスコに１０−の乾燥ＴＨＦ中０．１６４９
（０，５ミリモル）の（２Ｒ８％ ｔｚｂｓＲ）−２
−メチルアミノ−２−（２−Ｎ−メチルアセタミド）
−１，３，４，６，７゜１２ｂ−へキサヒドロベンゾ（
ｂ）フロ〔４３−ａ〕キノリジンを入れ、溶液をドライ
アイス−アセトン浴を使用して一７８℃に冷却した。こ
れ１ｌｃ０．４６２ｍ（０，５ミリモル）ノへキサン中
１，３モルのｎ−ブチルリチウムを添加し、混合物を一
７８℃で１５分間攪拌した。次いで溶液をカニユーレを
用いてｉｏｉのＴＨＦ中ｏ、 ｏ ８１ ｙ （０：
５ミリモル）の１゜１′ −カルボニルジイミダゾール
の溶液に０℃で移し、混合物を室温で１８時間攪拌した
。 溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル及び水の間で分配し
た。層を分離し、有機層を水（３Ｘ５０ｍ）及びブライ
ン（５０ｍ／）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、溶媒を除去した。回転ディスククロマトグラフにより
、０、０５７９ （３２チ）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）
−１／ 、 ／ −ジメチル−スピロ（１，３゜
４、６．７． ｌ ２ ｈ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕
クロロ ２．３− ａ 〕キノリジン）−２，４’−（
５′Ｈ−ピリミジン−２’ （３’ Ｈ）、６／ （
１／Ｈ）−ジオン〕を黄色油状物として得、これを酢酸
エチルに溶解し、エタノール性Ｈαを添加した。エーテ
ルで希釈して塩酸塩水和物塩を白色固形物として得、ｍ
、ｐ、２０１〜２０３℃であった。 実施例２９ ヒドロ−１１，３／ −オキサジン−２′ −オン）
撹拌棒を備えた２００Ｆｎｌの丸底フラスコに７６１〜
の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２’ −メチル−スピロ
（１，３，４，６，７，ｌ ２ ｂ−へキサヒドロベン
ゾ〔ｂ〕クロロ ２．３− ａ 〕キノリジン） −２
，３’ −イソキサゾリジン−５′ −オン、２０ｄ
の乾燥Ｔ）ＩＦ及び９．７−の１モルボラン−ＴＨＦ複
合体を添加した。この溶液をアルゴン下、還流下で２０
時間加熱した。 冷却した反応混合物を５％水性Ｈαで急冷し、２００ｄ
の５％Ｈα及び５００−のエーテルの間で分配した。こ
の層を分離し、水層をＩＯ規定水酸化ナトリウムで塩基
性にした。 この溶液をクロロホルム（３Ｘ５０ｒｎｔ）で抽出し、
合併したクロロホルム抽出液をブラインで洗浄し、無水
炭酸カリウム上で乾燥した。 濾過し、真空下で溶媒を除去して、４３０■の粗中間体
アミノアルコールを得た。このアミノアルコールを２Ｏ
ｆのシリカゲル上で、アンモニア飽和クロロホルム中０
．１％メタノールを溶離剤としてクロマトグラフを行っ
た。 １４４■の純粋な中間体アミノアルコールを無色の庖状
物として得た。 １００■の前記アミノアルコールを含む１００−の丸底
フラスコに３−のクロロホルム及び、４０６ＷＩｇの１
．１′ −カルボニルジイミダゾールを添加した。こ
の混合物をアルゴン下、室温で４８時間攪拌した。反応
混合物を酢酸エチルで溶解し、水及びブラインで洗浄し
た。炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し真空下で溶拍を除
去して油状物を得、これを５２のシリカゲル上で、ヘキ
サン中２５％酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフ
を行った。このクロマトグラフにより得られた油状物を
、５ｆのシリカゲル上でクロロホルム中２％メタノール
を溶離剤として再クロマトグラフを行った。得られた結
晶性生産物を、沸騰酢酸エチル−ヘキサンの１：１混合
物から再結晶して６９．８■の標記化合物を白色結晶と
して得、ｍ、ｐ、２１６〜２１８℃であった。 実施例３０ （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−４’ −メチル−スピロ（１
，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）
フロ［２，３−ａ 、］キノリジン）−２゜５’−（２
’、 ’、５’、６’ −テトラヒドロ−１／ 、
、１ ／ −オキサジン−３′−オン）塩化クロロア
セチル（３５■、０．３１４ミリモル）を（２Ｒ８，１
２ｂｓＲ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルアミノ
−１，３，４゜６、７．１２ ｂα−へキサヒドロベン
ゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ ］キノリジン（４０η、０
．１４ミリモル）及びＣ８Ｃ８２ｃ４（１０中トリエチ
ルアミン（４３μｍ１０．３１４ミリモル）の溶液にＮ
２ガス下、０℃で攪拌しながら滴下添加した。周辺温度
で１８時間攪拌後、反応混合物を水で処理し、有機層を
分離し、飽和Ｎａα 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮乾燥してビスアシル化物質５８ｍｇ（９
５％）を得た。 工程Ａからの生産物（５８■、０１３ミリモル〕をトル
エン（１５ｍ１．）に溶解し、ＫＯＨ及び中性アルミナ
の微粉砕混合物（１：Ｉ）（］１１５ｍ９で周辺温度で
攪拌しながら処理した。２時間後反応混合物をｒ過し、
ＰｔＬを水、飽和Ｎａα 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフＫｆす３３
ｍ１ｉｌ（７５％）のＣ２Ｒ８゜１２ｂｓＲ）−４’
−メチル−スピロ−１，３゜４、６．７． ｌ ２
ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ（２，３−ａ ）キ
ノリジン）−２，５’ −（２’。 ４／ 、 ｓ ／ 、 ｃ、 Ｊ −テトラヒドロ
−１／ 、 ４／−オキサジン−３′−オン）を得、
ｍ、 ｐ、 １５９〜６３℃であった。 元素分析 （ＣＩｌｌＨ２□Ｎ２Ｏ３として計算）実施
例３１ トルエン（５０ｍ７り中（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２−
アミノメチル−２−メチルアミノ−１，３，４，６，７
，１２ｂ−へキサヒドロベンツ〔ｂ〕クロロ ２．３−
ａ ］キノリジン〔３１０ｍ９．１．０８ミリモル）
及びシュウ酸ジエチル（２００μｔ、１．４８ミリモル
）を還流下で２７時間加熱し、次いで濃縮乾燥し、残留
物をクロマトグラフして６１〜（１６％〕の（２Ｒ８，
１２ｂＳＲ）−４’ −メチル−スピロ（１，３，４
，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロＣ２
，３−ａ 〕キノリジン）−２゜５′−ピペラジン２′
、 ′ −ジオンを得、ｍ、ｐ、２１８〜２２０℃であ
った。 元素分析 （Ｃ，９Ｈ２，Ｎ３０． ｌ／４Ｈ２０とし
て計算）： 計算値： Ｃ，６６，３６； Ｈ，６，３０： Ｎ、
１２．２２゜実測値： Ｃ，６６，４３； Ｎ１６．５
１： Ｎ、 １２．０１゜実施例３２ ＣＨ２Ｃ１２（５−）に６解したトリフルオロ酢酸無水
物（１，８４ｍ、１３ミリモル）を（［２ｃ４（５０ｍ
Ａ）中（２Ｒ８，１２ｂｓＲ）−２−７ミノメチルー２
−メチルアミノ−１゜３、４．６．７．１２ ｂ−ヘキ
サヒドロベンゾ〔ｂ’）フロ［２，３−ａ ］キノリジ
ン（９２０ｍ９．３．２ミリモル〕の溶液にＮ２ガス下
、０℃で攪拌しながら滴下添加した。反応混合物を濃縮
乾燥し、残留物を水で処理し、ＣＨ２Ｃ４で抽出した。 水性酸性層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、ＣＨ
２α２で抽出し、抽出液を飽和Ｎａα 溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。ｒ過し、濃縮乾燥して
１４１〜（１２％）のモノアシル化アミンを得だ。 ＣＨ２α２ （ｓ ｍｔ ）中、塩化クロロアセチル（
３１，８μｍ１０．４ミリモル〕 を、Ｃ八偽（２０ｄ
）中工程Ａからの生産物（１４０Ｔｑ、０．３７ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（５５，７ｐｔ 、 ０．
４ ミ’Ｊ モＪＬ ） ％ ７Ｆ！、 Ｋ Ｎ ２ガ
ス下、０℃で攪拌しながら添加した。周辺温度で２時間
攪拌後、反応混合物を氷水で処理し、有機層を分離し、
飽和Ｎａα 溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。ｒ過し、濃縮乾燥して８０ ｍｙ （４７％）の
ジアシル生産物を得た。 工程Ｂからの生産物（ｓｏｍ９．０．１７ミリモル）及
びＫＯＨ（２ペレツト）をメタノール（２０ｄ）中で、
周辺篇度で２時間攪拌した。 反応混合物を濃縮乾燥し、次いでＣＨ２Ｃ４及び水の間
で分配した。有機層を分離し、飽和Ｎａα 溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ｒ過、濃縮乾燥し
、クロマトグラフの後、３０ ｍ９ （５５％ンの（２
Ｒ８，１２ｂＳＲ）−、ｔ’ −メチル−スピロ（］、
３．４，６゜７、 ｌ ２ ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−
ベンゾフロ［２，３−ａ ：］キノリジン）〜２．５′
−ピペラジン−３′ −オンを得た。エタノール性
Ｉ］αで処理して塩酸塩を得、ｍ、ｐ、２２５〜２３０
℃であった。 元素分析（Ｃｌ９Ｈ２３Ｎ３０２２Ｈα１／２Ｈ，，０
として計算）： 計算値： Ｃ，５６，０３： Ｈ，６，４３： Ｎ、
１０．３２゜実測値： Ｃ，５５９４： Ｈ，６，４３
； Ｎ１９．９４゜実施例３３ サヒドロベンゾ〔ａ〕キノリジンの 製造 攪拌枠を備えた５００ｄの三つ頚フラスコに、アルゴン
下で２５％水素化カリウム油性懸？！ｉＪ液（ｔ４．６
ｓｒ、９１．５２ミリモル）を添加した。ヘキサンで洗
浄して油を除いた。 油の無い水素化カリウムを１００−の乾燥ＴＨＦに懸濁
し、０℃に冷却した。５ｏ−のＴＨＦ中トリメチルホス
ホノアセテート（１６，６７ＳＦ、９１．５２ミリモル
）をよく攪拌している水素化カリウムに３０分間に渡っ
て滴下添加した。添加完了後混合物を更に１５分間攪拌
し、次いで５０ｄのＴＨＦ’中、１．２．４．６．７゜
１１ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−オ
ニ／ （６，１４？、３０５１ミリモル）の溶液を１５
分間に渡って滴下添加した。冷却浴を放置し、混合物を
室温で一夜攪拌、した。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）及びブラ
インで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｐ過し
真空下で溶媒を除去して７、１８ ？ （９１％）の（
Ｅ：Ｚ）２−カルボメトキシメチリジン−１，３，４，
６，７，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕キノリジ
ンの１：１混合物を得た。 〔ａ〕−キノリジン−２−イル）ア １２５ｄの圧力容器に、２５づの無水エタノール中（Ｅ
：Ｚ）２−カルボメトキシメチリジン−１，３，４，６
，７，Ｉ ｌ ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン（７，１８９，２７９０ミリモル）の溶液を添加した
。この溶液を＝７８℃に冷却し、２５ｍ１！のメチルア
ミンを混合物中に凝縮した。攪拌枠を加え、容２；をシ
ールし混合物を室温で９６時間攪拌した。 容器を明け、内容物を真空下で濃縮した。 残留物を２００２のシリカゲル上でアンモニア飽和クロ
ロホルム中２５％メタノールヲ溶離削としてクロマトグ
ラフし、５．０４９ （６３チ）の（２Ｒ８，１１ｂＳ
Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−メチルアミノ−１，３，
４，６，７，１ｌｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕キノリ
ジン−２−イル）アセタミドを黄色油状物として得た。 製造 攪拌棒、還流コンデンサー、滴下漏斗及びアルゴン導入
孔を備えた５００−丸底フラスコにナトリウムビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（トルエン
中３．４モル溶液の、２０．６３ｄ）及び１００−の乾
燥ＴＨＦの溶液を添加した。この溶液を還流下で加熱し
、１００ｒｎｔの乾燥ＴＨＦ中工程Ｂからの７セタミド
（５，０４Ｆ、１７．５４ミリモル）の溶液を４５分間
に渡って滴下添加した。添加完了後混合物を還流下で２
時間加熱した。 反応混合物を水浴中で冷却し、１００ｍｊ！の飽和酒石
酸カリウムナトリウム水心液で急冷した。得られる混合
物を酢酸エチル（３００ｄ）で希釈し、層を分離した。 有機層を更に２００艷の酒石酸塩溶液及び２００ｄのブ
ラインで洗浄した。Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、ｆ過し真空下
で溶媒を除去すると４．９２の（２Ｒ８，１ｌｂＳＲ）
−２−メチルアミノ−２−（２−メチルアミノエチル）
−１，３，４，６，７，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロベン
ゾ［ａ）キノリジンが油状物として残った。 調造 攪拌棒及びアルゴン導入孔を備えた２００−の丸底フラ
スコに（２Ｒ８，１１ｂＳＲ）−２−メチルアミノ−２
−（２−メチルアミノエチル） −１，３，４，６，７
，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［、］キノリジン（３
，５７？、１３．０６ミリモル）、５０−の乾燥トルエ
ン及び１，１′ −カルボニルジイミダゾール（３，
１７ｆ、１９．５９ミリモル）を添加した。 この溶液を５０℃に２０時間加熱した。冷却した混合物
を酢酸エチルで希釈し、水（３×１００ｄ）及びブライ
ン（ｚｏｏｍ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、ｒ過
し、真空下溶媒を除去すると油状物が残留し、これを１
５０２のシリカゲル上でアンモニヤ飽和クロロホルムを
溶離剤としてクロマトグラフを行った。 クロマトグラフで得られた精製した遊離塩基をエタノー
ル性Ｈαから一塩酸塩として結晶化した。８０℃で２４
時間真空乾燥して、２、３６ ｆの標記化合物を得、ｍ
、ｐ、２７５℃（分解）であった。 実施例３４ （２８Ｒ，１２ｂＳＲ）−１’ −メチルース０、１
４９ ｆ （０，５ミリモル）の（Ｅ、Ｚ）−２−カル
ボメトキシメチリジン−１，３，４，６゜７、１２ ｂ
−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ〔λ３−ａ〕キノリジ
ン及びｌＯ−の無水エタノールの混合物を圧力容器中で
一７８℃に冷却した。乾燥アンモニア・ガス（２０ｍｌ
）をフラスコ中に凝縮し、次いでシールし、周辺温度ま
で加温し、１８時間攪拌した。圧力を放出し、真空下溶
媒を除去し、回転ディスククロマトグラフ（２％メタノ
ール／アンモニア飽和クロロホルム）による精製後、 ０． Ｑ ７３ ｆ （４６％〕の（２Ｒ８，１２ｂＳ
Ｒ）−メチル−（２−アミノ−１，３，４，６，７゜１
２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ〔λ３−ａ〕キノ
リジンー２−イル）−アセテートを黄色油状物として得
た。 ０、３ Ｆ （０，９５ミリモル〕の（２Ｒ８゜１２ｂ
ＳＲ）−メチル−（２−アミノ−１，３゜４、６．７．
ｌ ２ ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３
−ａ、］］キノリジンー２−イル〕アセテートびｍｓｙ
の無水エタノールの混合物を、実質的に実施例２７、工
程Ａに記載の方法を用いて反応し、０．２５９ （８４
％）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−Ｎ−メチル−（２−ア
ミノ−１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベン
ゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ ］］キノリジンー２−イル
〕アセタミを黄色油状物として得た。 ０、９４ ＃Ｉ７！（３，２６ミリモル）の３４モルナ
トリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒ
ドリド及び０．２５２（０，８ミリモル）の（２Ｒ８，
１２ｂＳＲ）−Ｎ−メチル−（２−アミノ−１，３，４
，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２
，３−ａ ］］キノリジンー２−イル−７セタミドの混
合物を、実質的に実施例２７、工程Ｂに記載の方法を用
いて反応し、回転ディスククロマトグラフ（アンモニア
飽和クロロホルム）による精製後、０．１４６９ （６
１チ）の（２Ｒ８，１２ｂｓＲ）−２−アミノ−２−（
２−メチルアミノエチル） −１，３，４，６，７，１
２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ（ｂ）フロ［２，３−ＩＬ：
ｌキノリジンを黄色油状物として得た。 ２５ｍｊの乾燥トルエン中０．１４６り（０，４９ミリ
モル）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２−７ミノー２−（
２’ −メチルアミノエチル）−１，３，４，６，７，
１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ
］キノリジン及び０、１５８ ｆ （０，９８ミリモル
）の１．１′ −力ルボニルジイミダゾールの混合物を
、実質的に実施例２７、■程Ｃの方法を用いて反応し、
０、０５２ Ｆ （２８％）の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）
−１，３，４，５’ 、６．６’ 、７，１２ｂ−オク
タヒドロ−１′ −メチル−スピロ（２Ｈ）ベンゾフロ
〔λ３−ａ：ｌキノリジン〕−乳、ｉ’（ｔ′Ｈ−ピリ
ミジン−２’（３′Ｈ）−オン〕塩酸塩−水和物を白色
固形物として得、ｍ、ｐ、１９０℃（分解）であった。 実施例３５ 実質的に実施例２７、工程Ａに記載の方法を使用し、た
ソし３ｆ（１０ミリモル）の（Ｅ、Ｚ）−２−カルボメ
トキシメチリジン−１，３，４，６，７，］ ２ ｂ−
ヘキサヒド口ペンゾ〔ｂ）］フロ［２，３−ａ ］キキ
ノリンを２０ｍ！！のエタノール中２０艷のメチルアミ
ンと４時間の与攪拌し、反応させて２７ｙ（ｓ５％）の
（２ＲＳ、＋２ｂｓＲ）−メチル−（２−メチルアミノ
−］、 ３． ｌＬ ６．７． Ｉ ：、！ ｂ−へキ
サヒドロベンゾ〔ｂ〕クロＣ２，３−ａ ］］キノリジ
ンー２−イルアセテートを黄色油状物として得た。 の箸Ｊ青 ２、６７ （８ミリモル）の（２Ｒ３，＋２ｂＳＲ）−
メチル−２−（２−メチルアミノ〜１、３．４，６．７
．１２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−
ａ ）キノリジン−２−イル〕アセテート、５０ｄのア
リルアミン及び５０ｍ１の無水エタノールの混合物を３
日間還流した。 反応液を冷却し、真空下で溶媒を除去し、中圧カラムク
ロマトグラフ（アンモニア飽和クロロホルム）の後、１
．８Ｖ （６３，７％）の（２Ｒ３，］２ｂＳＲ）−Ｎ
−（２−プロペニル）−２−（２−メチルアミノ−１，
２，４，６，７゜１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕ク
ロ〔２゜３−ａ〕キノリジン−２−イル）アセタミドを
黄色油状物として得た。 実質的に実施例２７、工程Ｂに記載の方法を使用し、１
．８ｒ（５ミリモル）の（２Ｒ８゜１２ｂＳＲ）−Ｎ−
（２−プロペニル）−２−〔２−メチルアミノ−１，３
，４，６，７，１２ｂ −ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕ク
ロ［２，３−ａ 、１キノリジン−２−イル〕アセタミ
ド及び６ｄ（２０ミリモル）の３．１モルナトリウムビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドを反
応させ、中圧カラムクロマトグラフ（アンモニア飽和ク
ロロホルム）の後１．２Ｓ’〔７０７％〕の（２Ｒ８１
１２ｂＳＲ）−２−メチルアミノ−２−（２−（２−プ
ロペニルアミノ）エチル） −１，３，４，６，７，１
２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ 〕
キキノリンを黄色油状物として得た。 製造 実質的に実施例２７、工程Ｃ８＝て記載の方法を使用し
て、＋ ２９ （３，５ミリモル）の（２１七Ｓ、＋２
ｂＳＲノー２−メチルアミノ−１−Ｃ２−（２−プロペ
ニルアミノ）−エチル） −１，３，４，６，７，ｌ
２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ
］キノリジン及び１、１４ ｆ （７ミリモル）の１，
１′ −カルボニルジイミダゾールを反応させ、フラッ
シュカラムクロマトグラフの後、０．８Ｆ（６３％〕の
（２ＳＲ，１２ｂｓＲ）−１，３，４，５’、６゜６’
、７，１２ｂ−オクタヒドロ−１’ −（２−プロペ
ニル）−３／ −メチル−スピロ（２Ｈ−ベンゾフロ［
２，３−ａ 〕キノリジン）−２゜４’（１′Ｈ−ピリ
ミジン−２’ （３’ Ｈ）−オン）を黄色ワックス
状固体として得、これから塩酸塩二本塩を得、ｍ、 ｐ
、 １７−１〜１７６℃であった。 ン）の製造 実質的に実施例３６、■程Ｅの方法を使用し、０．１９
（０，２７ミリモル）の（２Ｓ Ｒ。 ］ ２ ｂ Ｓ Ｒ） −１，３，４，５’ 、 ６，
６ ’ 、 ７． Ｉ ２ｂ−オクタヒドロ−１’
−（２−プロペニル）−３′ 〜メチルースピロー（
２Ｈ−ベンゾフロ〔２，３−ａ ）キノリジン）−２，
４’（１′Ｈ−ピリミジン−２’ （３’ Ｈ）−オ
ン）、００７３り（０，５，１ミリモル〕の４−メチル
モルホリン−４−オキシド−水和物及び２滴のオスミウ
ムテトロキシド（ＴＨＦ中０４モル心液）の混合物を反
応させ、フラッシュカラムクロマトグラフ（アンモニア
飽和クロロホルム）による精製後、０．０６５’（５５
％）の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−１，３，４，５’、
６゜６’、７．１２ｂ−オクタヒドロ−３′ −メチル
−］’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−スピロ（
２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ 、１キノリジン）−２
，４’（１′Ｈ−ピリミジン−２’ （３’ Ｈ）−
オン〕をろう状固形物として得、これから塩酸塩三水和
物を作り、ｍ、ｐ、 １７５ ”１７７℃（分解）であ
った。 ５’ 、６．６’ 、７，１２ｂ−オフの製造 ０、１２５９ （０，３１ミリモル）の（２Ｓ Ｒ５１
２ｂＳＲ）−１，３，４，５’、６．６’。 ？、１２ｂ−オクタヒドロー３′ −メチル−１’−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）−スピロ（２Ｈ−ベン
ゾフロ［２，３−ａ ］キノリジン）−２，４’（１′
Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）−オン）及びＯ，１２
５ｍ７！０２０％ＮａＯＨの混合物をｌＯｍの９５％エ
タノールに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に５ｄの
水中０．２ ｒ （０，９３ミリモル〕の過ヨウ素酸ナ
トリウムの溶液を滴下添加した。０℃で２時間攪拌して
反応を行わせ次いで溶媒を除去し、残留物を水とクロロ
ホルムの間で分配した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ
４上で乾燥し、溶媒を除去して粗アルデヒドを得、これ
を直接１０ｍの無水エタノールに６解し、大過剰（ｏ１
５ｆ ）のナトリウムボロヒドリドで処理した。１８時
間攪拌後、溶媒を除去し、残留物を仕上げて０．０４８
？ （４２チ）の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−１，３，４
，５’ 、６゜６’ 、７，１２ｂ−オクタヒドロ−３
′ −メチル−１’ −（２−ヒドロキシエチル〕Ｉ
−７スビロ（２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ ］キノリ
ジン）−２，４’ （１’ Ｈ−ピリミジン−２′（
３′Ｈ）−オン）を白色結晶性固形物として得、ｍ、
ｐ、 １７４〜１７６℃であった。 −メチル−３’−（２−ヒドロキシエチル〕−スピロ（
２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キードの製造 ０、１４８ ？ （０，５ミリモル）の（Ｅ、Ｚ）−２
−カルボメトキシメチリジン−１，３゜４．６，７，１
２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［Ｉ ２．３−
ａ 〕キノリジン、５−のアリルアミン及び５−の無水
エタノールの混合物を、窒素ガス下で１８時間還流し、
その後溶媒を除去し、得られる残留物を回転ディスクク
ロマトグラフ（１：１ヘキサン／アンモニア飽和クロロ
ホルム）Ｋより精製して、０．０６３！ｉ’（３６％）
の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−メチル−（２−（２−プロ
ペニルアミノ）−１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサ
ヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ 〕〕キノリジン
ー２−イルアセテートを黄色油状物として得た。 の製造 実質的に実施例２７、工程Ａに記載の方法を用いて０．
８６７（２４ミリモル）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−メ
チル−２−（２−（２−プロペニルアミノ） −１，３
，４，６，７，ｌ ２ ｂ −ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ
〕クロ［２，３−ａ ］］キノリジンー２−イルアセテ
ート及び乾燥メチルアミンの混合物を反応し、中圧力力
ラムクロマトグラフ（アンモニア飽和クロロホルム〕に
よる精製後、（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−Ｎ−メチル−２
−（２−（２−プロペニルアミノ） Ｉ、 ３．４．６
．７． Ｉ ２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［
２，３−ａ 、］］キノリジンー２−イルアセタミド（
０，５ｔ、５８％）を黄色油状物として得た。 １．６６ゴ（５，６ミリモル）の３．４モルナトリウム
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド及
び０．５ｆ（１，４ミリモル）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ
）−Ｎ−メチル−２−（２−（２−プロペニルアミノ）
−１，３，４゜６、７．１２ ｂ−へキサヒドロベン
ゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ ）キノリジン−２−イル）
アセタミドの混合物を実質的に実施例２７、工程Ｂに記
載の方法を用いて反応し、回転ディスククロマトグラフ
（３％メタノール／アンモニア飽和クロロホルム）で精
製後、０．１１６ｆ〔２４％）の（２Ｒ８，１２ｂｓｎ
）−２−（２−プロペニルアミノ）−２−（２−メチル
アミノエチル） −１，３，４，６，７，１２ｂ−へキ
サヒドロベンゾ〔ｂ］フロ〔“２．３− ａ 〕キキノ
リンを黄色油状物として得た。 製造 ０、１１６９ （０，３４ミリモル）の（２Ｒ８゜１２
ｂＳＲ）−２−（２−プロペニルアミノ）−２−（２−
メチルアミノエチル） −１，３，４゜６、７．１２
ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ ］キ
ノリジン及び２０ｄのトルエン中０．１ ｌ ｆ （０
，６８ミリモル）の１，１’−カルボニルジイミダゾー
ルの混合物を、実質的に実施例２７、工程ＣＫ記載の方
法を用いて反応し、回転ディスククロマトグラフ（アン
モニア飽和クロロホルム）による精製後、０．０６３ｆ
（５１％）の（２Ｒ８，１２ｂｓＲ）−１，３，４，５
’ 、６．６’ 。 ７．１２ｂ−オクタヒドロ−１′ −メチル−３’
−（２−プロペニル）−スピロ〔２Ｈ−ベンゾフロ（２
，３−ａ 〕キノリジン）−２，４’（ｌ′Ｈ−ピリミ
ジン〜２’ （３’ Ｈ）−オン）を得、それから塩酸
塩二水和物を作り、ｍ、 ｐ、 １７３〜１７５℃（分
解）であった。 ０、１ Ｆ （０，２７ミリモル）の（２Ｒ８゜１２ｂ
ＳＲ）−１，３，４，５’ 、６．６’ 。 ７．１２ｂ−オクタヒドロ−１′ −メチル−３’ −
（２−プロペニル）−スピロ（２Ｈ−ベンゾフロ（２，
３−ａ ）キノリジン）−２゜４′ （ｌ′Ｈ−ピリミ
ジン−２’（３′Ｈ）〜オン）及び０．７３２（０，５
４ミリモル）の４−メチルモルホリン−４−オキシド−
水和物の混合物を２５−のＴＨＦに溶解し、これにＴＨ
Ｆ中０．４モルのオスミウムテトロキシドの溶液の２滴
を添加した。反応物を１８時間攪拌し、その後５０ｉの
水に注入し、３×２５−のクロロホルムで抽出した。有
機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、醇媒を除去し、フラッシ
ュカラムクロマトグラフ（アンモニア飽和クロロホルム
）後、０．０８９ （７４，４％）の（２ＳＲ１１２ｂ
ＳＲ）−１，３，４，５’。 ６．６’、７．１２ｂ−オクタヒドロ−１′−メチル−
３’ −（２，３−ジヒドロキレプロピル）−スピロ
（２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ〕キノリジン）−２，
４’ （１’ Ｈ−ピリミジン−２’ （３’ Ｈ）
−オン）を得、これから塩酸塩二水塩を得、ｍ−ｐ、１
７５〜１７８℃であった。 ン）の製造 ０、０５９ （０，１２ミリモル）の（２Ｓ Ｒ。 １２ｂＳＲ）−１，３，４，５’ 、６．６’。 ７．１２ｂ−オクタヒドロ−１′ −メチル−３’−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）−スピロ（２Ｈ−ベン
ゾフロ［２，３−ａ 〕キノリジン）−２，４’ −（
１’ Ｈ−ピリミジン−２’ （３’ Ｈ）−オン）
、０．０７９ ｆ （０，３６ミリモル）過ヨウ素酸ナ
トリウム及び０．０５−の２０ ％ ＮａＯＨの混合物
、次いで大過剰のナトリウムボロヒドリドを実質的に実
施例３５、工程Ｆに記載の方法を用いて反応し、００２
６Ｆ（５８，６％）の（２ＳＲ１１２ｂＳＲ）−１，３
，４，５’ 、６．６’ 、７，１２ｂ−オクタヒドロ
−３’ −（２−ヒドロキシエチル）−１′ −メチ
ル−スピロ（２Ｈ−ベンゾフロ（２，３−ａ）キノリジ
ン）−２，４’（１′Ｈ−ピリミジン−２’ （３’
Ｈ）−オン）を白色結晶性固形物として得、ｍ、ｐ、
２１２〜２１３℃であった。 ０、１９１ ？ （１ミリモル）の（１０ｂＳＲ）−１
，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロチェノ［２，
３−ａ）キノリジン−２−オン、０．７２８２（４ミリ
モル）のトリメチルホスホノアセテート及び０．６６８
２（４ミリモル）の２４チ水素化カリウムの混合物を、
実質的に実施例２４、工程Ａに記載の方法を用いて反応
させ、０．１３８９ （５２，３％）の（Ｅ、Ｚ）−２
−カルボメトキシメチリジン−１，３，４，６，７゜１
０ｂ−へキサヒドロチェノ［２，３−ａ 〕キノリジン
を黄色油状固形物として得た。 実質的に実施例２７、工程Ａに記載の方法を用い、０．
４６り（１，７ミリモル〕の（Ｅ。 Ｚ）−２−カルボメトキシメチリジン−１，３゜４、６
．７．１０ ｂ−へキサヒドロチェノ（： ２．３−ａ
〕キノリジンを１５−のメチルアミン及び１０ゴのエタ
ノールを用い反応させ、中圧カラムクロマトグラフによ
る精製後、０．１２５２（２５％）の（２Ｒ８，１ｏｂ
ｓＲ）−Ｎ−メチル−２−（２−メチルアミノ−１，３
，４゜６、７．１０ ｂ−へキサヒドロチェノ［２，３
−ａ 、１キノリジン−２−イル）アセタミドを褐色油
犬物として得た。 ジンの製造 ０、 ＋ ２５ ？ （０，４３ミリモル）の（２Ｒ８
゜１０ｂｓＲ）−Ｎ−メチル−２−〔２−メチルアミノ
−１，３，４，６，７，］ Ｏｂ−へキサヒドロチェノ
［２，３−ａ ］］キノリジアンー２−イルアセタミド
及びＱ、５１ｄ （１，７２ミリモル）の３・１モルナ
トリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒ
ドリドの混合物を、実質的に実施例２７エ程Ｂに記載の
方法を用いて反応させ、０．０７ｆ（５９係）の（２Ｒ
８１１０ｂＳＲ）−２−メチルアミノ−２−（２−メチ
ルアミノエチル） １．３．４．６．７．１０ ｂ −
ヘキサヒドロチェノ［２，３−ａ ）キノリジンを褐色
油状物として得た。 実質的に実施例２７、工程ＣＫ記載の方法を用い、０．
０７ ？ （０，２５ミリモル）の（２Ｒ３Ｓ １０ｂ
ＳＲ）−２−メチルアミノ−２−（２−メチルアミノエ
チル） −１，３，４゜６、７．１０ ｂ−ヘキサヒド
ロチェノ［２，３−ａ］］キノリジンび０．０８２９
（０，５ミリモル）１．１′−カルボニルジイミダゾー
ルを反応させて、回転ディスククロマトグラフによる精
製後、０．０３７９（４８，３％）の（２Ｓ Ｒ。 １０ｂＳＲ）−１，３，４，５’ 、 ６． ６’
。 ？、１０ｂ−オクタヒドロー１′１３′ −ジメチル−
スピロ（２Ｈ−チェノ〔２，３−ａ 〕キノリジン）−
２，４’ （１’ Ｈピリミジン−２’ （３’ Ｈ
）−オン）を得、亀９．１７９〜１８１℃の塩酸塩−水
和物を得た。 １０ｎＩｔの二塩化メチレン中０．１６８ ｒ（０，Ｓ
＋ミリモル）の（２Ｒ８，ｔ２ｂｓＲ）−２−メチルア
ミノ−２−（２−メチルアミノエチル） −１，３，４
，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２
，３−ａ ］キノリジン及び０．１０９９ （１，０８
ミリモル）のトリエチルアミンの混合物を、Ｎ２ガス下
で一７８℃に冷却したら塩化スルフリル（０，１４４ｒ
、１．０８ミリモル）を実質的に実施例１２の方法によ
り反応させ、０．０６２２（２８％）の（２ＳＲ，１２
ｂｓＲ）−ｘ、：３，１１．ｓ’。 ６．６’、７．１２ｂ−オクタヒドロ−２′。 ６′ −ジメチル−スピロ（２Ｈ−ベンゾフロ［２，３
−ａ ）キノリジン）−２，３’ −（４′Ｈ−（２Ｈ
−１，２，６）チアジアジン−１／。 １′−ジオキシド〕塩酸塩を得、ｍ、ｐ、２５０℃（分
解）であった。 ジンの製造 ５００ｒｎ１．のフラスコに予め０℃でメチルアミンで
飽和した２００ＩｎｌのウェットＴＨＦ中０、８ ｆ
（３，１１ミリモル）の１．３．４．６．７．１２ｂ−
へキサヒドロベンツ〔ｂ〕チェノ〔２，３−ａ）キノリ
ジン−２−オンを添加した。この混合物にＩｆ（６２１
ミリモル）のジエチルシアノホスホネートを添加した。 次いで反応液は実質的に実施例１６、工程Ａに記載の方
法を用いて処理し、（２ＳＲ１１２ｂ Ｓ Ｒ）−２−
アミノメチル−２−ヒドロキシ−１，３゜＝ｌ ６，７
．１２ ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）チェノ［２，３
−ａ］キノリジンを得、更に精製することなく次工程に
進めた。 工程Ａからの７ミノアルコール及び１００ａのトルエン
の混合物を、実質的（（実施例Ｉ、工程Ｇに記載の方法
を使用して０６４５ｉｉ’（３９８ミリモル）の１．１
′ −カルポニルジイミダソールで処理して０．２ ｆ
（２１％）の（２ＳＲ，ｔ２ｂｓＲ）−（ｔ、３．・
Ｉ、 ６．７゜１２ｂ−ヘキサヒトロースビローベンゾ
［、ｂｌチェノ［２，３−ａ 〕キノリジン）−２，５
’−（オキサゾリジン−２′−オン）を得、これから塩
酸塩を作り、ｍ、ｐ、２４０℃（分解）であった。 実施例３に記載の方法を使用し、（２ＳＲ１＋２ＳＲ）
−スピロ−１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ
ベンゾ〔ｂ）チェノ［２，３−ａ ）キノリジン）−２
，５’ −オキサゾリジン−２′−オン）（実施例３
９）（３５■、０１ミリモル）から２１〜（５７％）の
標記化合物を塩酸塩として得、ｍ、ｐ、２８０℃であっ
た。 実施例４１ ン） （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−エチル−２−メチルアミノ−
１，３，４，６，７，Ｉ ２ ｂ−へキサヒドロ−２Ｔ
Ｉ−ベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ ］］キノリジンー
２−カルボキシレート実施例１９、■程Ｂ）を５−の二
塩化メチレンに溶解し、５０７７１ｒ（０，４９ミリモ
ル、０．０７ ｍ／ ）のトリエチルアミン及び引きつ
づいて３９ｍ２（０，５ミリモル、０、ｏ３ｓｄ）の塩
化アセチルを添加した。室温で６時間後飽和重炭酸ナト
リウムで希釈し生産物をｒ過し濃縮した。 得られる残留物をクロマトグラフ５ｉ０２、アンモニア
飽和クロロホルム）して８２ｍＶの標記化合物を油状物
として得た。 Ｍ ＋ ＝ ３ ７ ０ （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−エチル−２−メチルアセタミ
ド−１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ］キノリジン−２−カ
ルボキシレート３６■（０，１０２ミリモル）を２−の
ＤＭＳＯに溶解し、２３ｍ９（０，２０３ミリモル）の
カリウム−ｔ−ブトキシドを添加した。室温で１．５時
間後、反応物を飽和ＮＩ（４α溶液で急冷し、塩基性に
し酢酸エチルで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾
燥し、濾過し濃縮して油状物を得、これをクロマトグラ
フ（Ｓｉ０２．１０％ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｔ３） して
標記化合物を得た。 Ｍ＋（３２４）。 造 （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−１’ −メチル−スピロ−（
１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ−２８−ベ
ンゾＣｂ）フロ［２，３−ａ ］キノリジン）−２，２
’−（ピロリジン−３′。 ５−ジオン）３２■（０，１ミリモル）を５−のエタノ
ールに溶解し、０℃に冷却した。これに４■のＮ ａ
Ｂ Ｈ４を添加した。１時間後これを水で希釈し、酢酸
エチルで抽出し、これをＮａ２５ｏ、上で乾燥し、濾過
し、濃縮して２７■の主題の化合物をアルコールの混合
物として得た。Ｍ＋（３２６） の製造 ５−の二塩化メチレンに溶解した２５η（０，０フロミ
リモル）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ３’ Ｒ８）−１’
−メチル−スピロ−（ｌ。 ３、４．６．７．１２ ｂ−へキサヒドロ２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ）フロー［２，３−ａ ］キノリジン）−２゜２
／ −（３／ −ヒドロキシピロリジン−５′−オ
ン〕に１．０■（０，０９９ミリモル、０．０１４ｍｊ
りのトリエチルアミン、引き続き１１■（０，０９９ミ
リモル、０． ＯＯ８ｍＡ ）の塩化メタンスルホニル
を添加した。０℃で１時間後溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶
液で希釈し、二塩化メチレンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、濾過し濃縮して２７■（８９％）の標記化合
物を、メシレートの混合物として得た。 ２−の二塩化メチレン中（２Ｒ８１１２ｂＳＲ，３’
Ｒ８）−１’ −メチル−スピロ−（１，３，４，６
，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ）フロ
［２，３−ａ 〕キノリジン）−２，２’ −（３’
−メシルオキシピロリジン−５′−オン）（３２■
、０．０フロミリモル）の溶液に１２’Ｗ（０，０２６
ミリモル〕の１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］−
ウンデク−７−エンを添加し、溶液を４０℃に暖めた。 ３０分後反応液を二塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し
、Ｎａ２８０４上で乾燥し、濾過濃縮して残留物を得、
これを直接工程Ｆに使用した。Ｍ＋（３ｏｓ）。 調造 ５ｄのエタノール中（２Ｒ３，１２ｂｓａ）−１′ −
メチル−スピロ−（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキ
サヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ ］キ
ノリジン）−２，２’−（ピロリド−３′、４′−エン
−５′ −オン）（５９■、０．１９ミリモル）の溶液
に、２５■の活性炭上５チパラジウムを添加し、反応液
に１気圧で水素気体を通じた。１．５時間後、反応物を
セライトを通じて沢過し、ｒ液を蒸発し、残留物をクロ
マトグラフ（８４０□、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨα３）し
て３９〜の標記化合物を得、ｍ、ｐ、１８９〜１９３℃
であった。 ＨＣＪ！塩三水塩物水和物ＯＨ）Ｍ＋（３１０）。 実施例４２ の製造 攪拌棒及びアルゴン導入孔を備えた１０ｍ７！の丸底フ
ラスコに（Ｅ、Ｚ）−２−カルボメトキシメチリジン−
１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ
〕クロ［２，３−ａ 〕キノリジン（９００■、３，０
２ミリモル）、４．５ｄのメタノール及び新しく水素化
カルシウムから蒸留したエチレンジアミン（８，０９ｆ
、１３４６ミリモル）、を添加した。この混合物を室温
で４０時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水及び
ブラインで洗浄した。 Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥し、ｒ過し、真空下で溶媒を除去
し、次いで残留物を２５２のシリカゲル上でクロロホル
ム中６％メタノールを溶離剤としてクロマトグラフを行
い、５５０ηの中間体ジアゼピノンを得た。 の製造 工程Ａからの中間体ジアゼピノン〔３９６■、１．２１
ミリモル〕を含む２５−丸底フラスコに、３０ｄの乾燥
二塩化メチレン及びジイソプロピルエチルアミン（２，
１２ｍ。 １２、１７ミリモル）を添加した。得られる溶液を水浴
中で０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０，４７ｄ
、 ６．０７ミリモル〕を一度に添加した。混合物を
０℃で３０分間攪拌し、次いで二塩化メチレンで希釈し
、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、ｒ過し、真空下で溶媒を除去し、次いで残留物を１０
０２のシリカゲル上でクロロホルム中５チメタノールを
溶離剤として、クロマトグラフを行い、１３４■の標記
化合物遊離塩基を得た。塩酸塩をエタノール性Ｈαから
結晶化し、真空乾燥した。ｍ、ｐ、２８２〜２８５℃。 実施例４３ 製薬的処方 成 分 Ｍｇ／カプセル殿
粉 ８７ス
テアリン酸マグネシウム ７活
性酸分、殿粉及びステアリン酸マグネシウムを混合した
。混合物をカプセル当り１００■の充填量で適当な大き
さの硬カプセルに充填する。 実施例４４ 成 分 Ｍｇ／カプセル殿
粉 ８７ス
テアリン酸マグネシウム ７千糸
売有む正置（方式） 昭和６１年９月２日
の構造を持つ。 （４） （５） （す（
７） （８） （９，）本発
明の範囲に属する薬学的に許容し得る塩は薬学的て許容
し得る酸付加塩を含む。これらの酸付加塩の製造に有用
な酸は、ハロゲン化水素酸（例えば塩酸及び臭化水素酸
）、硫酸、硝酸、及びリン酸のような無機酸、及びマレ
イン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香
酸、２−アセトキシ安息香酸、サリチル酸、コハク酸、
テオフィリン、８−クロロテオフィリン、ｐ−７ミノ安
息香酸、ｐ−７セタミド安息香酸、メタンスルフォン酸
、又はエタンジスルフオン酸のような有機酸を含む。 本発明の好ましい具体例はＡｒ１ｄＲ’、Ｒ２−ベンゾ
〔ｂ）フロ基、ａ Ｉ −Ｒ２−ベンゾ（ｂ）チェノ
基、チェノ基、フロ基又はベンゾ基であり、又Ｂはスピ
ロ−４−イミダゾリジン−２−オン又はスピロ−４−（
５，６−シヒドローｌＨ−ピリミジン−２（３Ｈ）−オ
ン）である。より好ましい具体例においてはＲ１及びＲ
２は水素又はハロでありＲ３はＣ１〜６アルキル基、特
にメチル基である、Ｒ５は水素又はＣ１〜６アルキル基
も好ましい。 最も好ましい具体例は、Ｒ１及びＲ２は水素であり Ｒ
３はメチル基であり又Ｒ５は水素である。 本発明の新規な化合物は環Ｂのヘテロ原子は炭素２に付
着しており、又１２ｂの水素はトランスの配列を持つ化
合物としてことに記述されており、より好ましいα２−
アドレナリン受容体遮断活性の異性体である。 しかしながら環Ｂのヘテロ原子は炭素２に付着し、１２
ｂの水素はシスである異性体も又活性のあるα２−アド
レナリン受容体遮断剤であり、本発明の範囲Ｋｆｉする
と考えられる。 これらの各々の構造異性体は右旋性、及び左旋性エナン
チオマーに解離することができろうセミ体である。本発
明は純粋なエナンチオマー及びそれらの凡ての混合物、
特にラセミ体を含む。 本発明の他の具体例は新規な化合物の製造に使用される
新規な方法である。 スピロ複素環、Ｂは酸素及び窒素から独立に選ばれるペ
テロ原子が両側にあるカルボニル基又はチオカルボニル
基を含む化合物、例えばＢはイミダソリジン−２−オン
、又はチオン、オキサゾリジン−２−オン又はチオン、
又はジヒドロ−ピリミジン−２−オン若しくはチオン、
又は２，６ジオンである化合物の好ましい製造法は、２
．２−置換キノリジンをカルボニルジイミダゾール又は
チオカルボニルジイミダゾールで下記のように処理する
方法である。 反応はベンゼン、トルエン、クロロホルム、二塩化メチ
レンなどのような不活性有機溶媒又はそれらの混合物中
で、約】１〜５０℃で実施する。温度は厳格では無く、
反応は室温で最も容易に実施される。約１時間〜約１０
時間の反応時間は反応を完了させるのに充分であるがよ
り長くしても有害ではない。 カルボニルジイミダゾール及びチオカルボニルジイミダ
ゾールの代りに、それぞれホスゲン又はチオホスゲンを
使用することができる。 同様にチアジアゾリジン−１，１−ジオキシドのような
スピロ複素環は酸素又は窒素を両側に持つスルホニル基
を含むような新規の化合物は、２．２−二置換キノリジ
ンを塩化スルフリルで下記式のように処理する。 この反応は不活性雰囲気中、クロロホルム、二塩化メチ
レン、ベンゼン、トルエンなどのような溶媒中で約−１
１〜１０℃、好ましくは約Ｏ℃で約２〜５時間反応させ
、次いで室温又は約２０℃まで自然に昇温させることに
より最もよ〈実施される。 本発明の新規化合物の製造に有用な他の環形成反応は、
キノリジン−２−オンをＴ ＨＦ。 ジエチルエーテル又は１．２−ジメトキシエタンのよう
なエーテル性溶媒中、ｎ−ブチルリ。 チウム及びアリル−ビス＝（ジメチルアミノ）ホスホネ
ートのような有機金属の混合物で約−５０℃〜−２０℃
で処理し次いで約２〜５時間に渡って室温まで自然に昇
温させることから成る。この反応を図示すると下記の如
くである。 Ｕ スピロ−イミダゾリジン−ジオンは２−アミノ−２−ア
ルコキシカルボニルキノリジンをフルキルイソシアネー
トで処理することにより製造され、図示すると下記の如
くである。 し１−１３ 反応はアセトニトリル、ジオキサン、クロロホルムなど
のような不活性溶媒中で、温度は厳格ではないが好１し
くはほぼ室温で約１２〜２４時間実施する。 スピロ−ピラゾリジン−オンは２−アルコキシカルボニ
ルメチレニルキノリジンをヒドラジンとベンゼン、トル
エンなどのような不活性有機溶媒中で約６５〜１００℃
、約０５〜３時間処理することにより製造される。反応
を下記に示す。 同様に、還流下ＴＨＦ中で約１８〜・１８時間メチルヒ
ドラジンを使用することにより、相当する２−メチルピ
ラゾリジン−３−オンが生産される。同様なエステル出
発物質をエチレンジアミンとメタノールのような低級ア
ルカノール中でほぼ室温、約２１〜６０時間反応させる
ことによりスピロ−５−（１，４−ジアゼピン−７−オ
ン）が生産される。 同様なエステル出発物質は、Ｎ−フルキルヒドロキシル
アミン及び炭酸カリウム又はナトリウムのようなアルカ
リ金属の炭酸塩とＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのよう
な不活性有機溶媒中、はぼ還流温度（３１〜５０℃）で
約１２〜４８時間処理することにより、スピロ−イソキ
サプリジン−５−オンの合成に使用される。 ２−アミノ−２−アミノメチルキノリジンをシュウ酸ジ
エチルで処理するとスピロ−ピペラジン−２，３−ジオ
ンが形成される。反応はイミダゾリジノンの合成におい
て記述したのと同じ方法で実施される。 ２−クロロアセトキシメチル−２−クロロアセチルアミ
ノキノリジンを微粉砕した水酸化カリウムと中性アルミ
ナをベンゼン又はトルエンのような不活性溶媒中に懸濁
した混合物と、はぼ周辺温度で約１〜４時間処理するこ
とにより、下図に示すようにスピロ−１，４−オキサジ
ン−３−オンが生産される。 ２−トリフルオロアセチルアミノメチル−２−クロロア
セチルアミノキノリジンを水酸化カリウムペレットと、
メタノール又はエタノールのような低級アルカノール中
、周辺温度で約１〜４時間処理する同様な反応により、
スピロ−ピペラジン−３−オンが得られる。 本発明の池のスピロサイクル化合物は４員のアゼチジノ
ンであり、スピロ−イソキサゾリジン−５−オンを水素
と貴金属触媒の存在下、約２１〜８０ ｐｓｉｇ の
やや高い圧力下、室温又はその近傍で、低級アルカノー
ル溶媒中、約１２〜２４時間、又は水素の所要量が吸収
されるまで処理することにより、容易に製造される。得
られるアミノ酸をジシクロへキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）で処理することにより環化する。環サイズ減少は
下記に図示する。 環の構成員として第ニアミノ基を持つスピロ複素環は、
いずれも当該技術分野で公知の標準的技術により、アル
キル化、又はベンジル化、又はアシル化される。 患者において、α２−アドレナリン受容体に選択的に拮
抗する本発明の新規な方法では、新規化合物又は、その
薬学的に許容し得る塩を、−日当り体重にｇ当り約００
１〜約２０ ｍ９、好ましくは一日当り体重Ｋｇ当り約
０．１〜約１０■の範囲の量を単−投与又は２〜４回の
分割゛投与で投与される。 本発明の新規な化合物は、単−活性成分又はアミトリブ
チリン、イミプラミン又は他のノルエピネフィリン又は
セロトニン再利用阻害剤又はモノアミン酸化酵素阻害剤
のような他の抗抑うつ症剤と組み合せて投与することが
できる。 これらの投与は、抑うつ症、糖尿病、高血圧症、眼高血
圧症、異常血小板凝集、肥満症及び異常消化管運動の治
療に有用である。 本発明の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩は、上
記の投与量を経口、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮又は静
脈内に投与される。 それらは好ましくは経口的に、例えば公知の方法で製造
された錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液
、シロップ、ウェハー、チューインガムなどの形体で投
与される。そのような治療的に有用な組成物又は製剤中
の活性化合物の量は、適切な製剤が得られる量である。 実施例１ 一オン 工程Ａ：３−シアノメチルベンゾ〔ｂ〕フラノン製造 ２００ｄのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中２６４り（
０，１１モル）の無油水素化ナトリウムの懸濁液に、７
５ｒｎ！、のＴＨＦ中１９４７ｆｌ （０，１１モル〕
のジエチルシアノメチルホスホネートの溶液を滴下添加
した。Ｈ２発生が止んだ後、１θ０顎のＴ １１ Ｆ中
１３４２（０，１モル）の３−（２Ｈ）−ベンゾ〔ｂ）
−フラノンの溶液を添加した。溶液を７０℃で１．５時
間加熱し、冷却し、５％ＨＣＪ５００ｄＫ注入し、エー
テル層をブラインで洗浄し、乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）
、Ｆ Ａ Ｌ 濃１ｍ Ｌ テ１５．４ ｆの暗色油状
物を得た。生成物を９６℃〜１００℃１０．０７５閣Ｈ
ｇ で蒸留して１０．８５９の黄色油状物を得、これ
を静置して結晶化した。 ４００ｍ／のエーテル中３．８４ｆの（０，’１モル）
の水素化リチウムアルミニウムの還流上懸濁液に、２０
０−のジエチルエーテル中３、９７９（ｏ、 ０２ ｓ
モル）の３−シアノメチルベンゾ（ｂ）フランの溶液を
ゆっくり加えた。反応液を３時間加熱し、冷却し、そし
て水をゆっくり添加した。懸濁液を濾過助剤の床を通し
て濾過し、ｒｔＬを蒸発して３．２２の油状物を得た。 塩酸塩はｍ、ｐ、１８３〜１８５℃である。 ２．３５９（０，０１５モル）の２−（３−ベンゾ〔ｂ
〕マフラル）エチルアミンと５−のギ酸エチルの溶液を
６０℃、３時間熱して２ Ｎ −ＨＣＪ！に注入し、次
いで塩化メチレンで洗浄し、次に５％水酸化すトリウム
（ｗ／ｖ）で洗浄し、乾燥ＣＭｇ５Ｏ＜ ） Ｌ、濾過
し濃縮して２７０７の生産物を得た。 ２．２８２（０，０１２モル）の３−（２−ホルムアミ
ドエチル）ベンゾ〔ｂ〕フランに予め１００℃に熱した
２８２のポリリン酸を添加ｌ−だ、、１〜１．５時間後
、反応混液を氷に注入し、残留物を水で洗浄した。ポリ
リン酸を水に溶解し、セライトの床を通して濾過し、濃
アンモニアでアルカリ性にした。沈殿物を集め、乾燥し
て、ｍ、ｐ、１７１〜１７１℃の生成物１．４５５’を
得た。 ５００ｍ１のアセトニトリルＫｉ解した１２り（０，０
７０モル〕の３．４−ジヒドロベンゾ（ｂ）フロ〔λ３
−Ｃ〕ピリジンの溶液に、６０℃で２０ ｔ （０，４
４０モル〕の２−トリメチルシロキシ−１，３−ブタジ
ェン、次いで１３、６９ （０，１０モル）の無水塩化
亜鉛を添加した。混合物は６０℃で１．５時間加熱し、
２５℃に冷却し、３０−の５％Ｈαを添加し、１０分間
攪拌した。４０チ水酸化ナトリウムを反応液がアルカリ
性になるまで添加し、２００−の水を添加し、アセトニ
トリル層を、分離した。水層をセライトを通じて濾過し
、エーテルで洗浄した。合併した有機層を乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４） Ｌ、濾過し、濃縮して褐色残留物を得、クロ
マトグラフ（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン（ｌ：１）
を行ってｍ、 ｐ、 １０８〜９℃の生成物８．２
ｆを得た。 １００−の酢酸エチル中（−）−ジ−ｐ−トルオイル−
Ｌ−酒石酸１水塩（２５，９ｆ）の溶液を７００ｄの酢
酸エチル中（１２ｂＳＲ）−１，３，４，６，７，１２
ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ 〕〕
キノリジンー２−オン１５．５ｆ）の溶液と混合し、１
２〜７８時間放置した。混合物を濾過して、そのアミン
のジーＰ−１ルオイルーＬ−酒石酸塩２１２を得た。水
性Ｎａ２ ＣＯ３と酢酸エチルの間で分配して遊離塩基
（〔α〕 −約一７９° ：Ｃ−１：ＣＨα３）を分離
した。この物質のジアステレオマー塩を再び上記方法で
製造した。集めたジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を
酢酸エチル及び水性ＮａｔＣＯｐ、の叩で分配し、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４） Ｌ、濾過し、活性炭で処理し、濾過
し蒸発して５．４Ｆ（３５％）の（１２ｂＳ）−１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ
ー［２，３−ａ）キノリジン−２−オン（〔α〕ｏ＝−
８４° ：（Ｃ−１，ＣＨα、））を得た。 上の方法で（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸１
水和物を（−）−ジーｐ−）ルオイルーＬ−酒石酸に置
き換えて（１２ｂ Ｒ）−１，３，４，６，７，１２ｂ
−ヘキサヒドロベンゾ（ｂ）−フロ［２，３−ａ ）キ
ノリジン−２−オンを得、〔α）Ｄ−＋８４° （Ｃ−
１，ＣＨα、）の生産物を得た。 実質的に実施例１の工程ＡからＥ／Ｆ、又はある場合に
おいては、工程ＣからＥ／Ｆまでの方法で、ただし工程
Ａで使用するーベンゾフラノンを第１表に記載のケトン
に置き換えるか、又は工程Ｃで使用するエチルアミンを
第１表に記載の相当するエチルアミンに置き換えるか、
又は工程Ｅで使用するブダジエンを第１表に記載の相当
する置換されたブダジエンに置き換えることにより、下
記の反応により第１表に記載のＡｒ［２，３−ａ）キノ
リジン−２−オンが製造される。 第 １ 表 ロー ピリシノー Ｈチアゾロ−１１イミダゾ
Ｈピラゾロ−Ｈ工程Ｆ：（２Ｒ８，１２ｂｓ
Ｒ）−２−７ミノメチルー２−メチルアミノ−１，３゜
４、６．７． ｌ ２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）
フロ［： ２．３− ａ ］キキノリンの製造 ０℃で乾燥したメチルアミンで予め飽和した５００−の
乾燥ＴＨＦ中７９（２９ミリモル）の１．３．４．６．
７．１２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３
−ａ ］］キノリジンー２−オを１０００ｍ／！のフラ
スコに入れた。この混合物に１０．４４ ｆ （６４ミ
リモル）のジエチルシアノホスホネートを添加した。１
８時間攪拌した後、溶媒を除去し、得られる粗アミノニ
トリルを３００−の乾燥ＴＨＦに溶解し、１４５ｍ７！
０ＴＨＦ中ＩＭボランで処理した。この混合物を還流下
で１８時間加熱し、冷却し、そして沸騰が止むまでメタ
ノールを徐々に添加することにより急冷し、その後４０
０ｍの６規定Ｈｃｌを添加し、反応混合物を更に２時間
還流下で加熱した。冷却後溶媒を除去し、残留物に４０
０ゴの飽和Ｎａ２ Ｃｏ ３＠液を添加してアルカリ性
にした。これを１００１ｎｔのＣＨα３ で５回抽出し
た。合併した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ ＳＯ４） シ
、溶Ｉ某を蒸発した。中圧カラムクロマトグラフ（アン
モニアで飽和したクロロホルム）により、０．５５２２
（７チ）の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−２−７ミノメチル
ー２−メチルアミノ−１，３，＝１．６゜７、１２ ｂ
−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ 〕キノ
リジンを黄色油状物として得、次いで４．９ ｆ （６
２％）の所望の生成物（２Ｒ８−１２ｂｓＲ）−２−７
ミノメチルー２−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
ｌ ２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−
ａ 〕キノリジンをやはり黄色油状物として得た。 同様に工程Ｅで記載したエナンチオマーのキノリジン−
２−オンからスタートして（２Ｒ，１２ｂＳ）及び（２
Ｓ、１２ｂＲ，）−エナンチオマーが製造される。 ２００ｍ１のトルエン中工程Ｆから得られる４、１り（
１５８ミリモル）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２−アミ
ノメチル−２−メチルアミノ−１，３，４，６，７，１
２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ ）
−キノリジンを４００ ｍｌのフラスコに入れた。これ
に５２（３２ミリモル）の１．１′ −カルボニルジイ
ミダゾールを添加し、反応液を５時間攪拌後、トルエン
を５０−の水で３回、５０艷のブラインで１回洗浄し、
乾燥（Ｎａ２５Ｏ４） ｌ、、溶媒を蒸発して黄色固形
物を得た。この物質を熱酢酸エチルに溶解し、脱色し、
ｒ過し、エタノール性Ｈαで処理して、３．５３９（７
２％）の（２Ｒ８１ｘ２ｂｓＲ）−３’ −メチル−ス
ピロ（１，３，４，６，７，ｌ ２ ｂ−へキサヒドロ
ベンゾ〔ｂ ］ ［： ２．３− ａ ］キノリジン）
−２，４’−イミダプリジン−２′ −オンを白色結
晶性塩酸塩として得、この物をメタノール／酢酸エチル
から再結晶した（ｍ、ｐ、２２０Ｃ（分解））。 同様に工程Ｆで記述したエナンチオマーであるジアミン
から、３′ −メチルイミダゾリジン−２′−オンから
（２Ｒ，１２ｂＳ）−及び（２Ｓ、１２ｂＲ）−エナン
チオマーが製造される。実質的に実施例１、工程Ｆ及び
Ｇで記載した方法を使用し、ただし工程Ｆで使用の２−
アミノメチル−２−メチルアミノ−１，３，６，７，１
２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ］キ
ノリジン及びメチルアミンを四モル量の第１表に記載の
キノリジン−２−オン及びＲ３ＮＨ２に置き換えること
により、次の反応工程図により、第１Ｉ表に記載のスピ
ロ−イミダゾリジン−２−オンが製造される。 実施例２ 実質的に実施例１、工程Ｆに記述の方法を使用し、ただ
しそこで使用されるメチルアミンを同モルのアンモニヤ
に置き換えて、比肩し得る収得量で標記化合物を得、こ
の物は同定することなく直接次工程に使用した。 ２００−のトルエン中５４０■の工程Ａからのジアミン
及び６４８■の１．１′ −カルボニル−ジイミダゾー
ルの混合物をＮ２下で一夜攪拌した。この反応混合物に
、１０ｍｇのＨ，Ｏを添加し、１０分間攪拌した。沈殿
した固形物をｒ過により集め、Ｈの塩に変換した。 塩をＭｅＯＨ−ＣＨα、で再結晶して８０■を収得し、
ｍ、ｐ、２７０℃であった。 実質的に実施例１に記載の方法を使用し、ただしそこで
使用されるメチルアミンを等モル量のｎ−プロピルアミ
ンに置き換えて実施すると、（２Ｒ８，１２ｂｓＲ）−
２−７ミノメチルー２−ｎ−プロピルアミノ−１，３，
４゜６、７．１２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ
［２，３−ａ ）キノリジン、及び（２Ｒ８゜１−２ｂ
ＳＲ）−３’−ｎ−プロピル−スピロ（１，３，４，６
，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３
−ａ ］キノリジン）−２，４’−イミダゾリジン−２
′−オンが順次生産される。 実施例３ （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−１′，３’ −ジン５０ｍ１
のトルエン中０．２２５ ｆ （０，７２ミリモル）の
（２ＳＲ，１２ｂＲ８）−３’ −メチル−スピロ（１
，３，４，ｅ、 ７．１２ ｂ−へキサヒドロベンゾ〔
ｂ）フロ［２，３−ａ］キノリジン）−２，４’ −イ
ミダゾリジン−２′−オン（実施例１）を１２５−のエ
ルジンマイヤーフラスコに入れ、次いで５０ｄの４０％
ＮａＯＨ，０，３６６２（１，０８ミリモル〕のテトラ
ブチルアンモニウム酸性硫酸及び、激しく攪拌しながら
０．０６７ｍ（１，０８ミリモノリのヨウ化メチルを加
えた。攪拌を２時間継続した後トルエン層を分離し、５
０−の水で３回、５０−のブラインで１回洗浄し、乾燥
（Ｎａ、ＳＯ，ンし、溶媒を除去して０５２９（８５チ
）の純粋な（２Ｒ８，１２ｂｓＲ）−１’。 ３′−ジメチル−スピロ（１，３，４，６，７，１２ｂ
−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−＆）キノリ
ジン）−２，４’ −イミダゾリジン−２′−オンを得
た。これを５０−の酢酸エチルに溶解し、エタノール性
Ｈαを添加して白色結晶性塩酸塩、ｍ、ｐ、２６０℃（
分解）を得た。 上記方法を用い、ただし実施例１、工程Ｇに記述の３′
−メチルイミダゾリジン−２′−オンのエナンチオマ
ーで出発することにより、標記化合物の（２Ｒ，１２ｂ
Ｓ）−及び（２８，，１２ｂＲ）−エナンチオマーが生
産され、それぞれ〔α〕Ｄ＋１° （Ｃ＝１．’０１Ｃ
Ｉ（、ＯＲ）、及び〔α〕Ｄ−１° （Ｃ＝ １．０、
ＣＢ、ＯＨ）であった。 実施例４ ０、２５ ）１２０ ２０ｍ１のトルエン中実施例１の３′ −メチルイミダ
ゾリジン化合物（０，１５’、０．３２ミリモル）の溶
液に、テトラブチルアンモニウム酸性硫酸（０，１６３
５’、０．４８ミリモル）、２０ゴの４０％水酸化ナト
リウム溶液、及び激しく攪拌しなからヨー化エチル（０
，０７５ｔ、０．４８ミリモル）を添加した。これを１
８時間攪拌し、次いでトルエン層を分離し、３０−の水
で３回、３０ｄのブラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４） Ｌ、ｆ過し濃縮した油状物を得、クロマトグ
ラフ（シリカ、酢酸エチルクして生成物をＨα塩０．２
５水和物として得、ｍ、ｐ、２３５〜２３９℃であった
。 実施例５ 一オン ２０ｍ／のトルエン中実施例Ｉの３′ −メチルイミダ
シリン化合物（０，１Ｆ、０．３２ミリモル）ノ溶液に
、テトラブチルアンモニウム酸性硫酸（０，１６３ｆ、
０．４８ミリモル）の２０ｒｎｔの４０％水酸化ナトリ
ウム溶液、及び激しく攪拌しなからＮ−プロピルヨーシ
ト（０，１１０ｆ、０．６４ミリモル〕を添加した。 これを５時間攪拌し、次いでトルエン層を分離し、３０
ｄの水で３回、３０−のブラインで１回洗浄し、乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４） Ｌ、ｒ過し濃縮して油状物を得、この
物をクロマトグラフ（シリカ、酢酸エチル）して生成物
をＨα塩として得、ｍ、ｐ、２４１〜２４２℃であった
。 実施例６ ６艷の冷（０℃）メトキシプロパンに３−の２−ヨード
メタノール及び１滴の塩化ホスホリルｃ ｐｏα、）を
添加した。反応液を１時間攪拌し、次いで固形炭酸カリ
ウムを添加した。１０分後液体をデカントし、濃縮した
生成物を油状物として得た。 ２０ｄのトルエン中実施例１の３′−メチルイミダゾリ
ジン（０，０４ｔ、 ０．１６ミリモル）の溶液に、
テトラブチルアンモニウム酸性値１！ｌ２（０，０８２
Ｆ、０．０２４ミリモル）、２０−の４０チ水酸化ナト
リウム溶液及び激しく攪拌しなから２−メトキシ−２−
（２−ヨードエトキシ）プロパン（０，０５３１Ｆ。 ０、２０９ミリモル）を添加した。これを４５時間攪拌
し、次いでトルエン層を２０ゴの５％Ｈ（ｊ水溶液に注
入し、１５分間攪拌し、次いでアルカリ性にした。トル
エン層を分離し、３０ｍの水で３回、３０−のブライン
で１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４） シ、ｒ過濃縮し
て油状物を得、この物をクロマトグラフ（シリカ、ＮＨ
１／飽和ＣＨα、）シて生産物をＨα塩０．２５水和物
として得、ｒｒＬｐ、 １７２〜１７６℃であった。 実施例７ ２０−のトルエン中実施例１の３′ −メチルイミダゾ
リジン化合物（０，１ｆ、０．３２ミリモル）の溶液に
テトラブチルアンモニウム酸性硫酸（０，１６３ｆ、０
．４８ミリモル）、２０−の４０％水酸化ナトリウム溶
液、及び激しく攪拌しながら臭化ベンジル（ｏ、 １２
３２．０．７２０ミリモル）を添加した。これを５時間
攪拌し、次いでトルエン層を分離し、３０−の水で３回
、３０ゴのブラインで１回洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４
）シ、ｒＡ濃縮して油状物を得、この物をクロマトグラ
フ（シリカ、酢酸エチル）して生産物をＨα塩０．２５
水和物として得、ｍｌ）、２４５〜２４８℃であった。 実施例８ １５ｍ７！のＴＨＦ （０℃）中実施例１の３′−メチ
ルイミダゾリジンの溶液に、０．３４５−の１．６ Ｍ
ｎ−ブチルリチウム溶液（０，５５ミリモル）を添加
した。１５分後反応物を一７８℃に冷却し、塩化アセチ
ル（０，０５Ｏｆ、０．６４ミリモル）を速やかに添加
した。 −７８℃で３０分間攪拌を継続し、次いで温度を２５℃
に２時間かけて上昇させた。次いで反応混合物を３０−
の水に注入し、２０ｄの酢酸エチルで２回抽出し、乾燥
（Ｎａ２Ｓ０４）し、ｒ過濃縮して油状物を得、これを
クロマトグラフ（シリカ、酢酸エチル）して生産物をＨ
α塩０．２５水和物として得、ｍ、ｐ、２５１〜２５５
℃であった。 実施例９ 一オン 実質的に実施例８に記述の方法を用い、ただし実施例８
で使用した３′−メチルイミダゾリジン化合物を等モル
量の相当する３′ −プロピルイミダゾリジン化合物に
置き換えて標記化合物を比肩し得る収得量で得た。 実施例１０ （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−１’ −メチル−３′−オン 実質的に実施例３に記述の方法を用い、ただし実施例３
で使用した３′−メチルイミダゾリジン化合物を等モル
量の相当する３′ −プロピルイミダゾリジン化合物に
置き換えて、標記化合物を比肩し得る収得量で得、ｍ、
ｐ。 ２２１〜２２５℃であった。 実施例１１ （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２−アミノメチル−２−メチ
ルアミノ−１，３，４，６，７，１２ｂ −ヘキサヒド
ロベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ ］キノリジン（２８
５η、１ミリモル）及び１．１−チオカルボニルジイミ
ダゾール（３５６■、２ミリモル）を、トルエン（２０
ｍ１）中、室温において２時間次いで８０℃で２時間攪
拌した。反応混合物を濃縮乾燥し、ＣＨ２α２に溶解し
Ｎ２０、飽和Ｎａα 溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２５Ｑ
、 ） した。沢過濃縮乾燥し、クロマトグラフ後８８
ｍ９（ｚ７％）の主題の化合物を得た。エタノール性Ｈ
αで処理して塩酸塩を得、ｍ、ｐ、２８０℃であった。 元素分析値（Ｃ，８Ｂ、、 Ｎ３０Ｓ−腋・１／２Ｈ２
０として計算） 計算値： Ｃ，５７，９８： Ｈ，６，２２： Ｎ、
１１．２７゜実測値： Ｃ，５８，１５： Ｈ，６，２
３： Ｎ、 １１．１０゜実施例１２ ２０−のＣＨＣｌ３中５７０ｍ９の実施例１、工程Ｆか
らのジアミン及び１ゴのトリエチルアミンの混合物を窒
素ガス下、−７８℃で攪拌した。１０ｍ１のＣＨα 中
塩化スルフリル（３２３■）を滴下添加した。混合物を
一７８℃で１時間、室温で一夜攪拌した。蒸発して油状
残留物を得、この物をＣＨＣｌ３ に再溶解し、水で洗
浄し、Ｋ２ＣＯ３上で乾燥し、蒸発乾燥した。生産物を
回転ディスククロマトグラフにより精製し、エタノール
性塩化水素により塩酸塩に変換した。エタノール−エー
テルから再結晶して１５〜の生産物を得、ｍ、ｐ、２５
０℃であった。 実施例１３ 三つ頚の、オーブンで乾燥した攪拌枠付き丸底フラスコ
に１００ゴの乾燥ＴＨＦを添加した。フラスコとその内
容物を水浴中で０℃に冷却し、ＴＨＦをメチルアミンガ
スで飽和した。この溶液に、硫酸カルシウム乾燥管によ
る保護下で５９０■の１．３．４．６．７． ｌ ２
ｂ −ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕チェノ［２，３−ａ］
キノリジン−２−オン及び８１６７ｑのジエチルシアノ
ホスフェートを添加した。水浴を放置し、混合物を室温
で一夜攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、５０ｍ
１の乾燥ＴＨＦに再啓解し、これに２５−の１．０Ｍボ
ラン−ＴＨＦ複合体をアルゴン下で添加した。この混合
物を還流下で一夜加熱した。冷却した反応混合物を３ゴ
のメタノールで急冷し、次いで２０ｍ／の２規定Ｈαを
添加しＴＨＦを真空下で除去した。水性残留物を濃水酸
化アンモニウムで塩基性にし、クロロホルム（２×２５
−）で抽出した。合併したクロロホルム抽出液を無水炭
酸カリウム上で乾燥し、ｒ過し、真空下で濃縮した。粗
生産物を２ｏグのシリカゲル上でアンモニア飽和クロロ
ホルム中２．５％メタノールを溶離剤としてクロマトグ
ラフを行い、１７１〜の中間体ジアミンを得た。 １７０ｍ９の上記ジアミンを含む１００−丸底フラスコ
に、３ｒｎ１．のクロロホルムと１５１ｎｔのトルエン
を添加した。この溶液に４０６ｍ９のカルボニルジイミ
ダゾールを添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。反応
混合物を１００−の酢酸エチルで希釈し、水及びブライ
ンで洗浄した。炭酸カリウムで乾燥し、ｒ過し、真空下
で６媒を除去すると灰白色固形物が残った。この物質を
２０２のシリカゲル上でアンモニア飽和クロロホルムを
使用してクロマトグラフを行い、８３■の標記化合物を
結晶性固形物として得た。分析用試料をエタノール−酢
酸エチルからの再結晶で調装しｍ、ｐ２９０℃（分解）
であった。 実施例１４ ０ベンゾ〔ｂ〕チェノ［２，３−ａ ］キキノリン）−
２，４’ −イミダゾリジン−２′ −オン５０−の丸
底フラスコに（２Ｒ８，ｔ２ｂＳＲ）−３’ −メチル
−スピロ（１，３，４，６，７゜１２ｂ−へキサヒドロ
−ベンゾ〔ｂ〕チェノ［２，３−ａ ］キノリジン）−
２，４’ −イミダゾリジン−２′ −オン及び１０ゴ
のトルエンを添加した。物質が溶解してから、１０ｄの
１０規定水酸化ナトリウム及び４４■のテトラブチルア
ンモニウム硫酸塩を添加した。 激しく攪拌しながら８．１μｔのヨウ化メチルを添加し
た。 混合物を室温で３０分間攪拌した。層を分離し、トルエ
ン層を水及びブラインで洗浄した。炭酸カリウムで乾燥
し、ｒ過し、真空下で溶媒を除去すると２９ηの粗生産
物が残留した。この物質を３２のシリカ上でクロロホル
ム中３％（ｖ ／ ｖ ）メタノールでクロマトグラフ
を行った。このようにして得られた油状物を酢酸エチル
ですりつぶし、沈殿する結晶をフリット上に集め、７０
℃１０．０５トル（ｔｏｒｒ ） で−夜乾燥して２
５１１Ｉｇの標記化合物を得、ｍ、ｐ、２０４〜２０６
℃であった。 実施例１５ オン オーブンで乾燥した攪拌棒、アルゴン導入孔及びガス散
乱チューブを備えた１００ｄの丸底フラスコに７５ｍｊ
の乾燥ＴＨＥ’を添加した。フラスコの内容物を０℃に
冷却し、メチルアミンガスで飽和した。この溶液に４０
０■の１０−メチル−１，３，４，６，７，１２ｂ−へ
キサヒドロベンゾ〔ｂ）チェノ（２，３−ａ）キノリジ
ン−２−オン及び０．４９１ａｄのジエチルシアノホス
ホネートを添加した。水浴を放置し、混合物を室温で一
夜放置した。全体の混合物を真空下で濃縮し、ＴＨＦ中
に再溶解した。この溶液に１０，２−のボラン−ＴＨＦ
複合体の０．９８ Ｍ溶液を注射器で添加した。 この混合物を還流下で一夜加熱した。冷却した混合物を
メタノールで急冷し、真空下で濃縮して無色のシロップ
とした。この物を１００ｍ７！の２規定Ｈαと共に一夜
攪拌した。 Ｈα溶液をエーテルで洗浄し、２０％ＮａＯＨで塩基性
にし、クロロホルム（２Ｘ７５ａｔ７りで抽出した。合
併したクロロホルム抽出液をブラインで洗浄し、無水炭
酸カリウム上で乾燥した。沢過し溶媒を除去すると２３
１■の無色油状物が残った。この物質を３０２のシリカ
ゲル上でアンモニア中飽和りロロホルム中５％メタノー
ルを溶離剤としてクロマトグラフを行った結果、５１１
ｎｇの中間体ジアミンを得た。 前述のジアミン（５１■）を含む１０〇−の丸底フラス
コに１．０−の乾燥クロロホルムを添加した。物質が溶
解した時、５ゴのトルエン次いで８１ηのカルボニルジ
イミダゾールを添加した。この混合物をアルゴン下、室
温で一夜攪拌した。反応混合物を３０ｄの酢酸エチルで
希釈し、水（ｚＸ１５ｍ）及びブライン（２５ｄ）で洗
浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｒ過し、真空下
で溶媒を除去して６０１１１５の固形物が残り、この物
を５ｔのシリカゲル上でアンモニア飽和クロロホルムを
使用してクロマトグラフを行って２８．６■の標記化合
物を得、これを酢酸エチルですりつぶして結晶化し、ｍ
、ｐ、２２５℃（分解）であった。 実施例１６ ２′−オン サヒドロベンゾ〔ｂ〕チェノ〔２，３ −ａ）キノリジンの製造 １１−クロロ−１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒ
ドロベンゾ〔ｂ〕チェノ［２，ａ −ａ ）キノリジン
−２−オン（５００■、１．７１ミリモル）をメチルア
ミンで飽和した乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍ）に
０℃で攪拌しながら添加した。ジエチルシアノホスホネ
ート（０，７ｄ、４．６ミリモル）を添加し、溶液に栓
をし、周辺温度で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、残
留物を酢酸エチル及び水の間で分配した。有機層を分離
し、水、飽和Ｎａα溶液で洗浄しＮａ、Ｓｏ、で乾燥し
た。ｒ過及び濃縮によりアミノニトリルを得、これを直
ちに新鮮なテトラヒドロフラン（１００ａｄ）に溶解し
、そしてテトラヒドロフラン中ボラン（０，９８Ｍ、１
０．４２ゴ、１０．４ミリモル〕で処理した。周辺温度
で１５分間攪拌した後、反応混合物を還流下で１８時間
加熱した。冷却後メタノールを徐々に添加して過剰のボ
ランを分解し、６規定Ｈα（８０ｄ）を添加し、混合物
を還流下で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を固形
ＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃ４で抽出し、Ｎａ２５
Ｏ，で乾燥し、濾過濃縮してクロマトグラフの後３１０
ηの標記化合物を得た。 （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２−７ミノメチルー２−メチ
ルアミノ−１１−クロロ−１，３゜４、６．７． ｌ
２ ｂ−へキサヒドロベンゾ（ｂ）チェノ［２，３−ａ
］キノリジン（２７０ｑ、０．８ミリモル）及び１，
１′ −カルボニルジイミダゾール（２５４Ｗ９．１．
６ミリモル）をトルエン（Ｚ Ｑ ０ａｔ）に溶解し、
Ｎ、下、周辺温度で５時間攪拌した。水を添加し、有機
層を分離し、水、飽和Ｎａα 溶液で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥した。濾過濃縮し、次いでクロマトグラフを
行い、１４０η（４２％〕の主題の化合物を得た。エタ
ノール性Ｈαで塩酸塩を得、ｍ、ｐ、３２２〜３２５℃
であった。 元素分析値（ＣＩ？Ｈ２０αＮ、０８−Ｈα−Ｈ２Ｏと
して計算） 計算値： Ｃ，５１，９２； Ｈ，５，５８： Ｎ、
１０．０９゜実測値： Ｃ，５１，９４； Ｈ，５，３
４： Ｎ、 ９．８０゜実施例１７ ２、８５ ｍ／の２．６１４ ｎ−ブチルリチウム（４
，０ミリモル）に−４０℃で０．５−のＴＨＦ中アリル
−ビス−ジメチルアミノホスホネートの溶液を添加した
。温度を一２０℃まで上げ、攪拌を２時間継続し、その
後１ｍｇのＴ）ＩＦ中１．３．４．６．７．１２ ｂ−
ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロロ ２．３− ａ ：）
キノリジン−２−オンの溶液を添加した。反応液を室温
にまであげ、２．５時間攪拌し、５０−の水に注入し、
これを２×３０艷の酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２５ｏ４
で乾燥し、濾過濃縮して残留物を得、この物をクロマト
グラフ（シリカ、酢酸エチル）して生産物を得た。エタ
ノール性Ｈαで処理してＨα塩０．２５水和物を得、ｍ
、ｐ、２５８〜２６２℃であった。 実施例１８ ５０−の三つ類フラスコ中で５０％油性分散物である０
、 ０５３９ （１，１ミリモル）の水素化ナトリウム
を窒素ガス下でトルエンで３回洗浄した。次いで得られ
る固形物を１〇−の乾燥ＤＭＦに分散し、０℃に冷却し
た。これに０．２５ ｆ （１，１ミリモル）のトリエ
チルスルホキソニウムフイオダイドを添加した。 ２０分間攪拌後、４艷の乾燥ＤＭＦ中０．２４１？（１
ミリモル）の１．３．４．６．７．１２ ｂ−へキサヒ
ドロベンゾ（ｂ）フロ〔４３−ａ〕キノリジン−２−オ
ンを滴下添加した。１０分間攪拌を継続し、その後反応
液を１００−の水忙注入し、４Ｘ２０−の酢酸エチルで
抽出した。合併した有機抽出液を２５−のブラインで洗
浄し、Ｎａ２８０４で乾燥し、溶媒を除去して０．２５
ｆ （９８％）の２ＳＲ−１２ｂＳＲ−スピロ（１，
３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フ
ロ［２，３−ＪＬ ）キノリジン）−２，２’ −オキ
レランを黄色固形物として得、この物をエーテル／石油
エーテルから再結晶してｍ、ｐ、１０９〜１１０℃であ
った。 〔ｂ〕クロ［２，３−ａ ］キノリジンの製造 １０ゴの無水エタノールに溶解した０、１９Ｆ（０，４
ミリモル）の（２ＳＲ，１２ｂｓＲ）−スピロ（１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ
［２，３−ａ ］キノリジン）−２，２’ −オキシラ
ンを圧力びんに入れた。 乾燥氷／アセトン浴を使用して容器を一７８℃に冷却後
、１０ｒｎＩ！のアンモニアをびん中で凝縮した。びん
を密封し、室温まで暖め、４８時間攪拌した後、圧力を
解除し、溶媒を真空下で除去した。次いで回転ディスク
クロマトグラフ（アンモニアで飽和した５％メタノール
／クロロホルム）により０．０７１１Ｆ（８３％）の（
２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−２−アミノメチル−２−ヒドロ
キシ−１，３，４，６，７゜１２ｂ−へキサヒドロベン
ゾ〔ｂ〕クロ〔２゜３−ａ〕キノリジンを得、この物を
ヘキサン／酢酸エチルで再結晶し、ｍ、ｐ、１５５〜・
１５７℃であった。 ■程Ｃ：（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−スピロ５０ｍ１のフ
ラスコに２０−のトルエン中０、０９３ ｆの（２ＳＲ
，１２ｂＳＲ）−２−７ミノメチルー２−ヒドロキシ−
１，３，４，６，７゜１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ
〕クロし２゜３−ａ〕キノリジンを入れ、これＫＯ，１
０２Ｆ（０，６２ミリモル）の１．１−カルボニルジイ
ミダゾールを添加した。１時間還流下加熱後、反応液を
冷却し、水（３Ｘ １ｏｍｌ）、ブライン（１０ｒｎ１
．）で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４で乾燥し、０．０９６
ｆ （９５％）の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−スピロ−（
１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ
］フロ［２，３−ａ 〕キノリジン） −２，５’ −
オキサゾリジン−２′−オンを得、これを５０−の酢酸
エチルに溶解した。次いでエタノール性Ｈαを滴下添加
して白色の塩酸塩へミハイドレートを得、酢酸エチルか
ら再結晶してｍ、ｐ、２８０℃（分解）であった。 実施例１９ 乾燥テトラヒドロフラン（６００ｍｌり中１゜３、４．
６．７．１２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２
，３−ａ ］−］半ノリジンー２−オン２．４Ｆ、９．
９ミリモル〕及びＭｇ５Ｏ４（２５０■）を０℃でメチ
ルアミンで飽和した。ジエチルシアノホスホネート（３
，３５ｄ。 ２２．１ミリモル）を一度に添加し、混合物を密栓して
５日間放置した。反応混合物をｒ過し 濃縮乾燥し、残
留物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を分離し、
水、飽和Ｎａα溶液で洗浄し、Ｎａ２５ｏ４で乾燥した
。ｆ過濃縮して粗な主題の化合物（４，Ｏｆ）を得、こ
れを直接次工程に使用した。 硫酸（３６Ｎ）の３０−を０℃に冷却しながら９５％エ
タノール（３０ｍ）中（２ＲＳ ％１２ｂＳＲ）−２−
シアノ−２−メチルアミノ−１，３，４，６，７，１２
ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ ］キ
ノリジン（３，２ｆ、０．０１１ミリモル）に添加した
。３時間還流下加熱後、反応混合物を０℃に冷却し、氷
水で処理し、２０％Ｎａ ＯＨ溶液で塩基性にし、ＣＨ
２（？４ で抽出した。有機層を分離し、飽和Ｎａα
溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。 ｒ過濃縮後フラッシュクロマトグラフを行い、９３０
ｍｙ （２６％）の主題の化合物を得た。 ジンの製造 乾燥ジエチルエーテル（２０ｄ）中（２Ｒ３，１２ｂＳ
Ｒ）−エチル−２−メチルアミノ−１，３，４，６，７
，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ
〕〕キノリジンー２−カルボキシレート ９４０ ｍ
９．２，８６ミリモＪりに、Ｎ２下で攪拌しながら乾燥
ジエチルエーテル中水素化リチウムアルミニウム（１０
８ｍｇ、２．８６ミリモル）の還流する懸濁液に滴下添
加した。還流下で２時間加熱後、反応混液を０℃に冷却
し、過剰の水素化物を分解し、混合物を１６時間攪拌し
た。濾過し、次いで塩をＣＨ２ｃ／２で抽出し、クロマ
トグラフ後、５６１〜（６８％）の標記化合物を得た。 チル−スピロ（１，３，４，６，７，１２ｂ −トルエ
ン（１２０−）中（２Ｒ３，１２ｂＳＲ）−２−ヒドロ
キシメチル−２−メチルアミノ−１，３，４，６，７，
１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕クロ（２，
３−ａ ）−キノリジン（２００■、１．３７ミリモル
）及び１゜１′ −カルボニルジイミダゾール（２２２
■、１．３７ミリモル）を周辺温度で１８時間攪拌した
。水を添加し、有機層を分離し、飽和Ｎａα 溶液で抽
出し、Ｎａ２５ｏ４ で乾燥し、次いでｒ過濃縮して
標記化合物を得た。エタノール性Ｈαで処理して塩酸塩
（１８４■、８６、７ ％ ）を得、ｍ、ｐ、２６５〜
２６７℃であった。 元素分析値（ｃ、、Ｈ，，０Ｎ２ｏ、” ＨＣＡ” ０
．５ Ｎ２０として計算）： 理論値： Ｃ，６０，４１； Ｈ，６，２１； Ｎ、
７．８３実測値： Ｃ，６０，４２； Ｈ，６，０５；
Ｎ、 ７．７３実施例２０ オン メチルイソシアネート（１９ｍｇ１． １９．８ｐＪ！
、０３４ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中（
２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−エチル−２−メチルアミノ−１
，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕クロ（２，３−ａ ）キノリジン−２−カルボ
キシレート（１００η、０．３０ミリモル）の溶液ＫＮ
２ガス下、攪拌しながら周辺温度で添加した。１８時間
攪拌後、アセトニトリルを除去し、残留物をＣＨＣ４に
溶解し、水、飽和Ｎａα溶液で洗浄し、Ｎａ２ｓｏ、で
乾燥した。ｒ過濃縮して乾燥し、次いでエタノール性Ｈ
αで塩酸塩に変換し、１００ ｍ９ （８７，４％）の
（２ＲＳ、 ｔ ２ｂｓＲ）−ｌ′、３′ −ジメチル
−スピロ（１，３，４，６゜７、１２ ｂ−へキサヒド
ロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ ］キノリジン） −
２，４’ −イミダシリン−２／、５／−ジオンを得
、ｒｒＬｐ−２０４〜２０６℃であった。 実施例２１ ＴＨＦ （２５ゴ〕中ｎ〜ブチルリチウム（１，６Ｍ／
ヘキサン、３．５ゴ）及び（ＣＨ３）２ Ｓ”ＣＨ３Ｉ
−（１，２３ｆ ）の混合物に、ＴＨＦ （５ｍ７り中
１．３．４．６．７．１２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔
ｂ）フロ［２，３−ａ ］］キノリジンー２−オン４０
０グ）をＮ２ガス下、−５℃で攪拌しながら添加した。 混合物を０℃で３０分間、次いで室温で一夜攪拌した。 混合物に酢酸エチルと水を激しく攪拌しながら添加し、
次いで不溶物をｒ別した。酢酸エチル層を分離し、水で
洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥した。酢酸エチルを蒸発し
て黄色油状物を得、この物にシリカゲルカラムクロマト
グラフを行ってオキシランを得、エーテル−石油エーテ
ルの混合物から再結晶して黄色プリズム晶（７０■）を
得、亀ｐ、１０８〜１０９℃であった。 の調造 オキシラン（１７０１１９）のアルコール溶液（１５ａ
ｄ）を圧力びんに入れ、ドライアイス−アセトンで冷却
した。エタノール溶液に液体Ｎｕ、 （１５ｄ ）を添
加後、混合物を３週間攪拌した。エタノールを蒸発して
アミノアルコールの粗油状物（１９０１１１ｇ）を得た
。 工程Ｂからの７ミノアルコール（粗物質１８０■）及び
ｌ、１′ −カルボニルジイミダゾール（２２５１１
１ｇ）をＮ２ガス下、トルエン（６０ｍ）中で混合し、
室温で一夜攪拌した。 水（５−）を反応混合物に添加し、２０分間攪拌した。 トルエン層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した。有
機層を合併し、ブラインと水で洗浄し、ＫＩＣＯ１上で
乾燥した。蒸発して褐色油状物を得、この物をクロマト
トロン（ハリソン・リサーチ、カリフォルニア（Ｈａｒ
ｒｉｓｏｎ Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、 Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉ
ａ ）から発売の回転薄層クロマトグラフ装置〕で精製
してオキサゾリドンを得た。オキサゾリドンをＨα塩に
変換し、エタノール−エーテルかう再結晶（収得量２０
１１９）し、ｍ、ｐ、２７０℃（分解）であった。 実施例２２ 実質的に実施例３に記載の方法を使用し、たソしそこで
使用する（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−３′−メチル−スピ
ロ（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベンゾ
〔ｂ〕クロ［２，３−ａ］キノリジン） −２，４’
−イミダゾリジン−２′−オンの代りに等モル量の実
施例２１からのスピロ−オキサゾリジン−２−オンを使
用して主題の化合物を比肩し得る収得量で得た。 ２．３−ａ ］キノリジン） −２，５’ −ピラゾリ
ジン−３′−オン 撹拌棒、アルゴン導入孔、温度計及び隔壁を備えた三つ
類２５０ｄ丸底フラスコに鉱物油中水素化カリウムの２
８．６％懸濁液の８、１１ ｆを添加した。油をヘキサ
ンで２回洗浄して除去した。油を除去した水素化カリウ
ムに２５−のＴＨＦを添加し、混合物を０℃に冷却した
。１５−のＴＨＦＨＦジトリエチルホスホノアセテート
２．９８ｆ）の溶液を１５分間に渡って滴下添加した。 この溶液に２５ｍの乾燥ＴＨＦ中３．００ ｆの１．３
．４．６．７゜１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ
〔２゜３−ａ〕キノリジン−２−オンの溶液を１５分間
に渡って滴下添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、２
５０ｍｇの酢酸エチルで希釈し、水（３Ｘ２００ゴ）及
びブライン（２００ｍＡ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥
し、ｐ過し、真空下で溶媒を除去するとオレンジ色油状
物が残り、この物を３００Ｓ’のシリカゲル上で、ヘキ
サジ中３０％酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフ
を行った。クロマトグラフにより２種の生産物、６５０
■の速く溶離するＥ異性体及び３６０■の遅く溶離する
２異性体が得られた。 攪拌°棒、還流冷却器及びアルゴン導入孔を備えた１５
−の丸底フラスコに、６００ＷＩｇの上記不飽和エステ
ルのいづれか及び５−の無水ヒドラジンを添加した。５
−の乾燥ベンゼンを添加してエステルを溶解した。混合
物を油浴中で１時間、還流下で加熱した。反応混合物を
室温まで冷却し、沈殿した結晶をフリット上に集めた。 結晶をベンゼンで洗浄し、真空下で乾燥し、沸騰メタノ
ールから再結して、２５１■の標記ピラゾリジノンを得
、ｍ、ｐ、２８６〜２８７℃であった。 実施例２４ 攪拌器を備えた２００ｄの丸底フラスコに、鉱物油中水
素化カリウムの３５％懸濁液の、２．８４ｆをアルゴン
下で添加した。油をヘキサンで２回洗浄して除き、１５
ｄの乾燥ＴＨＦを添加した。攪拌する懸濁液を０℃に冷
却し、トリメチルホスホノアセテート（４，５３ｆ）を
滴下添加した。この粘重な混合物を１０分間攪拌した後
、１５Ｉ１１ｔの乾燥ＴＨＦ中２、０ Ｏｆの１．３．
４．６．７．１２ ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ
［２，３−ａ 〕〕キノリジンー２−オを注射器で添加
した。冷却浴を除き、混合物を室温で一夜攪拌した。反
応混合物を２００−の水で希釈し、酢酸エチル（３×１
００ｍ）で抽出した。合併した酢酸エチル抽出液を水と
ブラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥し、ｒ過し、真
空下で濃縮した。粗生産物を１５ｏｆのシリカゲル上で
、ヘキサン中２５チ酢酸エチルを溶離剤としてクロマト
グラフを行った。この工程で１．２５ ’Ｉの速く溶離
するＥ異性体及び１．１２ ｔの遅く溶離する２異性体
が得られた。遊離塩基を通常の方法でＨＣｌ塩に変換し
、Ｅ異性体はｒｒＬｐ、２１８〜２１９℃、２異性体は
孔ｐ、２２１〜２２１℃であった。 標記化合物の（１２ｂＲ）−及び（１２ｂＳ）−エナン
チオマーを実施例１、工程Ｆに記載のキノリジン−２−
オンのエナンチオマーから出発して製造した。 製造 攪拌器、還流コンデンサー及びアルゴン導入孔を備えた
２５−丸底フラスコに工程Ａからの２２８１！９のＥ−
α、β−不飽和エステル、１０ｓｄの乾燥ＴＨＦ、及び
４０７μｔのメチルヒドラジンを添加した。この溶液を
還流下で３６時間加熱した。冷却した反応混合物を真空
下で濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化
した。この物質を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して
１２７■の遊離塩基を得、ｍ、 ｐ、 １８１〜１８２
℃であった。この物質を沸騰する２−プロパツールに溶
解し、２当量のエタノール性Ｈαを添加して二塩酸塩に
変換した。得られた結晶をフリット上に集め、２−プロ
パツールで洗浄し、乾燥して１１０ｍ９の標記化合物を
得、ｍ、ｐ、２７０℃（分解〕であった。 実施例２５ 攪拌枠、アルゴン導入孔及び還流コンデンサーを備えた
２５７の丸底フラスコに、２６４ｍ９の実施例２４、工
程ＡからのＥ−ａ、β−不飽和エステル、４１７■のＮ
−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩及び微粉砕した炭酸
カリウムを添加した。この混合物に１０ｍの乾燥したＴ
ＨＦを注射器で添加した。この懸濁液を激しく攪拌しな
がら２４時間、還流下で加熱した。反応混合物を１００
−の酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。 炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去
し、黄色結晶固形物を得た。この物質を沸騰酢酸エチル
−ヘキサンからの再結晶して１４６■の標記化合物を得
、＋ｎ、ｐ１８３〜１８５℃であった。 実施例２６ アルゴンを充填したパー（Ｐａｒｒ ） 水素化ボト
ルＫ ５００ ｍＶの（２Ｒ８，＋２ｂＳＲ）−２′
−メチル−スピロ（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキ
サヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３，−ａ］−２，３’
−イソキサゾリジン−５′ −オン、５００ ｍ９
の活性炭上１０％パラジウム、及び５０ゴのメタノール
を添加した。この溶液をパー振盪機上で５０ ｐｓｉｇ
、室温で１６時間水素添加した。混合物をセライト床
を通じて濾過し、触媒を小量のメタノールで洗浄した。 Ｐ液を合併し、真空下で濃縮した。残留物を沸騰２−プ
ロパツール及びエチルエーテルから再結晶して５００１
１９の中間体β−アミノ酸を得、次工程に使用した。 攪拌枠、アルゴン導入孔を備えた２０〇−の丸底フラス
コに、前述のβ−アミノ酸、５０ｍ／の乾燥二塩化メチ
レン、２７９μｔのトリエチルアミン、３４５７１１ｊ
のエチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジ
イミド塩酸塩を添加した。この溶液をアルゴン下、室温
で７０時間攪拌した。溶液を二塩化メチレンで希釈し、
水及びブラインで洗浄した。 硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下溶媒を除
去して４４２■の黄色油状物を得た。油状物を３０１の
シリカゲル上で、クロロホルム中３チメタノールを溶離
剤としてクロマトグラフを行った。クロマトグラフで得
られた油状物を１：１の酢酸エチル−ヘキサンですりつ
ぶし１２６ｍ９の淡黄色結晶の標記化合物を得、ｍ、ｐ
、１７３〜１７５℃であった。 実施例２７ （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−１′，３’ −ジメチル−
スピロ（１，３，４，６，７，ｌ ２ ｂ−ヘキサヒオ
ン セタミドの製造 圧力びんに２０ｒｎｌのエタノール中２．８ｙ（９，４
ミリモル）の（Ｅ、Ｚ）−２−カルボメトキシメチリジ
ン−１，３，４，６，７，ｌ ２ ｂ−ヘキサヒドロベ
ンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ ）キノリジンを入れ、溶
液をドライアイス−アセトン浴中で一７８℃に冷却した
。メチルアミン（２０ｍ７りを容器中に凝縮し、次いで
密封し、室温で７日間攪拌した。圧力を放出し、溶媒を
真空下で除去して３．０ｆ（９７％、）の（２Ｒ８，１
２ｂＳＲ）−Ｎ−メチル−（２−メチルアミノ−１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンツ〔ｂ）フロ
［２，３−ａ ］］キノリジンー２−イルアセタミドを
黄色油状物として得た。 （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−標記化合物の（１２ｂＲ）−
及び、（１２ｂＳ ）−エナンチオマーを実施例２４、
工程ＡＫ記載のカルポメトキシチリデン化合物のエナン
チオマーから出発して製造した。 同様な方法で８．６２の（Ｅ、Ｚ）−２−力ルボメトキ
シメチリジン〜１．３．４．６．７．１２ ｂ−ヘキサ
ヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ］キノリジンを圧
力容器中、純粋なメチルアミン中で１００℃、１８時間
反応させた。粗反応混合物の半量（５２）を中圧力カラ
ムクロマトグラフ（アンモニアで飽和した２０％メタノ
ール／クロロホルム）に当て、２、Ｏｆの（２Ｒ８，１
２ｂＳＲ）−Ｎ−Ｎチル−Ｎ−（２〜メチルアミノ−１
，３，４，６，７，１２ｂ〜へキサヒドロベンゾ〔ｂ）
フロ（２，３−ａ ：］］キノリジンー２−イルアセタ
ミドを黄色油状物として０．７２の（２ＳＲ，１２ｂＳ
Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミノ−１，３゜
４．６，７． １２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ
［： ２．３− ａ ］］キノリジンー２−イルアセタ
ミドを得た。 ａ〕キノリジン、及び（２Ｒ８゜ ５００ｍ１の火焔で乾燥したフラスコに１０．８ｄ（３
６，７ミリモル）のトルエン中３．４モルナトリウムビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド及び
１５０ｄの乾燥ＴＨＦを入れた。還流上加熱後、５０ｒ
ｎｔ乾燥ＴＨＦ中３．０ ？ （９，１ミリモル）の（
２Ｒ３１１２ｂＳＲ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル
アミノ−１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベ
ンゾ〔ｂ）フロ（２，３−ａ 〕−〕キノリジンー２−
イルアセタミドを１０分間に渡って滴下添加した。還流
を３時間継続し、その後反応液を冷却し、飽和酒石酸ナ
トリウムカリウム溶液の滴下添加により急冷した。６）
媒を除去、残留物を水とクロロホルムの間で分配した。 有機層を分離し、５０ｍのブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発した。アンモニアで飽和
した１０チメタノール／クロロホルムを使用する中圧カ
ラムクロマトグラフにより、１．６Ｆ（５６％）の（２
Ｒ８，１２ｂｓＲ）−２−メチルアミノ−２−（２’
−メチルアミノエチル）−１゜３、４．６．７．１２
ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ（２，３−ａ ）キ
ノリジンを黄色油状物として得た。 同様に標記化合物のエナンチオマーを工程Ａからのエナ
ンチオマー性アセタミドから製造した。 同様に、０．１８６９ （０，５７ミリモル）の（２Ｓ
Ｒ，１２ｂＳＲ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルアミ
ノ−１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベンゾ
〔ｂ）フロ［２，３−ａ 〕〕キノリジンー２−イルア
セタミドを０．６７ｍ７！（２，２８ミリモル）の３４
モルナトリウムビス（２〜メトキシエトキシ）アルミニ
ウムヒトリドを用いて還元し、０．０８２ Ｆ （４８
％）の（２ＳＲ，！２ｂｓＲ）−２−メチルアミノ−２
−（２’ −メチルアミノエチル）−１゜３、４．６．
７．１２ ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３
−ａ ］キキノリンを黄色油状物として得た。 ３００ゴのフラスコに１００−のトルエン中Ｉｆ（３，
２ミリモル）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２−メチルア
ミノ−２−（２’ −メチルアミノエチル） −１，
３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フ
ロ［２，３−ａ 〕キノリジン、続いて０．９５５’
（５，９ミリモル）の１．１′ −カルボニルジイミダ
ゾールを添加した。反応液を５０℃に５時間加熱し、そ
の後反応液を前に記載したように処理して０、８５９
（７８％）の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−１′、３′ −
ジメチル−スピロ（１，３，４，６゜７、１２ ｂ−ヘ
キサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ〔２、３−ａ ）キノリジ
ン）−２，４’−（５’。 ６′−ジヒドロ−１′Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）
−オン）を得、これを酢酸エチルに溶解し、エタノール
性Ｈαを添加して塩酸塩１．５水和物を白色結晶性塩と
して得、ｎ’Ｌ ｐ−１７１〜１７３℃であった。 工程Ｂからのジアミンのエナンチオマーから出発するこ
とを除いて上の方法に従い、標記化合物の（２Ｓ、１２
ｂＳ）−及び（２Ｒ１ｔｚｂＲ）−エナンチオマーを得
、それぞれ〔α］ Ｄ−６，２° （Ｃ＝Ｑ、００１６
ｆ／ｄＣＨ，ＯＨ）及び〔α〕Ｄ＋ ６．２° （ｃ＝
０．００１６１７ｍ１ｃＨ３０Ｈ）であり、ａｐ。 ２８３〜２８５℃でめった。 同様な方法で、０．０７８ ｆ （０，２５ミリモル）
の（２ＳＲ，ｔｚｂｓＲ）−２−メチルアミノ−２−（
２’ −メチルアミノエチル〕−１，３，４，６，７，
１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ（２，３−ａ）
キノリジンを、０、０７８２（０，５ミリモル）の１．
１′ −カルボニルジイミダゾールと反応させて、５
０℃で２４時間加熱後０．０２２〔２４％〕の（２Ｒ８
，１２ｂＳＲ）−１’ 、３’ −ジメチル−スピロ（
１，３，４，６，７，ｔ ２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ
〔ｂ〕クロ（２，３−ａ ）キノリジン）−２，４’
−（５’ 、６’−ジヒドロ−１′Ｈ−ピリミジン−
２’（３′Ｈ）−オン）を黄色油状物として得た。 （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−１′，３’ −ジン５０ｍ
の三つ類フラスコに１０−の乾燥ＴＨＦ中０．１６４９
（０，５ミリモル）の（２Ｒ８％ ｔｚｂｓＲ）−２
−メチルアミノ−２−（２−Ｎ−メチルアセタミド）
−１，３，４，６，７゜１２ｂ−へキサヒドロベンゾ（
ｂ）フロ〔４３−ａ〕キノリジンを入れ、溶液をドライ
アイス−アセトン浴を使用して一７８℃に冷却した。こ
れ１ｌｃ０．４６２ｍ（０，５ミリモル）ノへキサン中
１，３モルのｎ−ブチルリチウムを添加し、混合物を一
７８℃で１５分間攪拌した。次いで溶液をカニユーレを
用いてｉｏｉのＴＨＦ中ｏ、 ｏ ８１ ｙ （０：
５ミリモル）の１゜１′ −カルボニルジイミダゾール
の溶液に０℃で移し、混合物を室温で１８時間攪拌した
。 溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル及び水の間で分配し
た。層を分離し、有機層を水（３Ｘ５０ｍ）及びブライ
ン（５０ｍ／）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、溶媒を除去した。回転ディスククロマトグラフにより
、０、０５７９ （３２チ）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）
−１／ 、 ／ −ジメチル−スピロ（１，３゜
４、６．７． ｌ ２ ｈ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕
クロロ ２．３− ａ 〕キノリジン）−２，４’−（
５′Ｈ−ピリミジン−２’ （３’ Ｈ）、６／ （
１／Ｈ）−ジオン〕を黄色油状物として得、これを酢酸
エチルに溶解し、エタノール性Ｈαを添加した。エーテ
ルで希釈して塩酸塩水和物塩を白色固形物として得、ｍ
、ｐ、２０１〜２０３℃であった。 実施例２９ ヒドロ−１１，３／ −オキサジン−２′ −オン）
撹拌棒を備えた２００Ｆｎｌの丸底フラスコに７６１〜
の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２’ −メチル−スピロ
（１，３，４，６，７，ｌ ２ ｂ−へキサヒドロベン
ゾ〔ｂ〕クロロ ２．３− ａ 〕キノリジン） −２
，３’ −イソキサゾリジン−５′ −オン、２０ｄ
の乾燥Ｔ）ＩＦ及び９．７−の１モルボラン−ＴＨＦ複
合体を添加した。この溶液をアルゴン下、還流下で２０
時間加熱した。 冷却した反応混合物を５％水性Ｈαで急冷し、２００ｄ
の５％Ｈα及び５００−のエーテルの間で分配した。こ
の層を分離し、水層をＩＯ規定水酸化ナトリウムで塩基
性にした。 この溶液をクロロホルム（３Ｘ５０ｒｎｔ）で抽出し、
合併したクロロホルム抽出液をブラインで洗浄し、無水
炭酸カリウム上で乾燥した。 濾過し、真空下で溶媒を除去して、４３０■の粗中間体
アミノアルコールを得た。このアミノアルコールを２Ｏ
ｆのシリカゲル上で、アンモニア飽和クロロホルム中０
．１％メタノールを溶離剤としてクロマトグラフを行っ
た。 １４４■の純粋な中間体アミノアルコールを無色の庖状
物として得た。 １００■の前記アミノアルコールを含む１００−の丸底
フラスコに３−のクロロホルム及び、４０６ＷＩｇの１
．１′ −カルボニルジイミダゾールを添加した。こ
の混合物をアルゴン下、室温で４８時間攪拌した。反応
混合物を酢酸エチルで溶解し、水及びブラインで洗浄し
た。炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し真空下で溶拍を除
去して油状物を得、これを５２のシリカゲル上で、ヘキ
サン中２５％酢酸エチルを溶離剤としてクロマトグラフ
を行った。このクロマトグラフにより得られた油状物を
、５ｆのシリカゲル上でクロロホルム中２％メタノール
を溶離剤として再クロマトグラフを行った。得られた結
晶性生産物を、沸騰酢酸エチル−ヘキサンの１：１混合
物から再結晶して６９．８■の標記化合物を白色結晶と
して得、ｍ、ｐ、２１６〜２１８℃であった。 実施例３０ （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−４’ −メチル−スピロ（１
，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）
フロ［２，３−ａ 、］キノリジン）−２゜５’−（２
’、 ’、５’、６’ −テトラヒドロ−１／ 、
、１ ／ −オキサジン−３′−オン）塩化クロロア
セチル（３５■、０．３１４ミリモル）を（２Ｒ８，１
２ｂｓＲ）−２−ヒドロキシメチル−２−メチルアミノ
−１，３，４゜６、７．１２ ｂα−へキサヒドロベン
ゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ ］キノリジン（４０η、０
．１４ミリモル）及びＣ８Ｃ８２ｃ４（１０中トリエチ
ルアミン（４３μｍ１０．３１４ミリモル）の溶液にＮ
２ガス下、０℃で攪拌しながら滴下添加した。周辺温度
で１８時間攪拌後、反応混合物を水で処理し、有機層を
分離し、飽和Ｎａα 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮乾燥してビスアシル化物質５８ｍｇ（９
５％）を得た。 工程Ａからの生産物（５８■、０１３ミリモル〕をトル
エン（１５ｍ１．）に溶解し、ＫＯＨ及び中性アルミナ
の微粉砕混合物（１：Ｉ）（］１１５ｍ９で周辺温度で
攪拌しながら処理した。２時間後反応混合物をｒ過し、
ＰｔＬを水、飽和Ｎａα 溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフＫｆす３３
ｍ１ｉｌ（７５％）のＣ２Ｒ８゜１２ｂｓＲ）−４’
−メチル−スピロ−１，３゜４、６．７． ｌ ２
ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ（２，３−ａ ）キ
ノリジン）−２，５’ −（２’。 ４／ 、 ｓ ／ 、 ｃ、 Ｊ −テトラヒドロ
−１／ 、 ４／−オキサジン−３′−オン）を得、
ｍ、 ｐ、 １５９〜６３℃であった。 元素分析 （ＣＩｌｌＨ２□Ｎ２Ｏ３として計算）実施
例３１ トルエン（５０ｍ７り中（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２−
アミノメチル−２−メチルアミノ−１，３，４，６，７
，１２ｂ−へキサヒドロベンツ〔ｂ〕クロロ ２．３−
ａ ］キノリジン〔３１０ｍ９．１．０８ミリモル）
及びシュウ酸ジエチル（２００μｔ、１．４８ミリモル
）を還流下で２７時間加熱し、次いで濃縮乾燥し、残留
物をクロマトグラフして６１〜（１６％〕の（２Ｒ８，
１２ｂＳＲ）−４’ −メチル−スピロ（１，３，４
，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロＣ２
，３−ａ 〕キノリジン）−２゜５′−ピペラジン２′
、 ′ −ジオンを得、ｍ、ｐ、２１８〜２２０℃であ
った。 元素分析 （Ｃ，９Ｈ２，Ｎ３０． ｌ／４Ｈ２０とし
て計算）： 計算値： Ｃ，６６，３６； Ｈ，６，３０： Ｎ、
１２．２２゜実測値： Ｃ，６６，４３； Ｎ１６．５
１： Ｎ、 １２．０１゜実施例３２ ＣＨ２Ｃ１２（５−）に６解したトリフルオロ酢酸無水
物（１，８４ｍ、１３ミリモル）を（［２ｃ４（５０ｍ
Ａ）中（２Ｒ８，１２ｂｓＲ）−２−７ミノメチルー２
−メチルアミノ−１゜３、４．６．７．１２ ｂ−ヘキ
サヒドロベンゾ〔ｂ’）フロ［２，３−ａ ］キノリジ
ン（９２０ｍ９．３．２ミリモル〕の溶液にＮ２ガス下
、０℃で攪拌しながら滴下添加した。反応混合物を濃縮
乾燥し、残留物を水で処理し、ＣＨ２Ｃ４で抽出した。 水性酸性層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、ＣＨ
２α２で抽出し、抽出液を飽和Ｎａα 溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。ｒ過し、濃縮乾燥して
１４１〜（１２％）のモノアシル化アミンを得だ。 ＣＨ２α２ （ｓ ｍｔ ）中、塩化クロロアセチル（
３１，８μｍ１０．４ミリモル〕 を、Ｃ八偽（２０ｄ
）中工程Ａからの生産物（１４０Ｔｑ、０．３７ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（５５，７ｐｔ 、 ０．
４ ミ’Ｊ モＪＬ ） ％ ７Ｆ！、 Ｋ Ｎ ２ガ
ス下、０℃で攪拌しながら添加した。周辺温度で２時間
攪拌後、反応混合物を氷水で処理し、有機層を分離し、
飽和Ｎａα 溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
した。ｒ過し、濃縮乾燥して８０ ｍｙ （４７％）の
ジアシル生産物を得た。 工程Ｂからの生産物（ｓｏｍ９．０．１７ミリモル）及
びＫＯＨ（２ペレツト）をメタノール（２０ｄ）中で、
周辺篇度で２時間攪拌した。 反応混合物を濃縮乾燥し、次いでＣＨ２Ｃ４及び水の間
で分配した。有機層を分離し、飽和Ｎａα 溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ｒ過、濃縮乾燥し
、クロマトグラフの後、３０ ｍ９ （５５％ンの（２
Ｒ８，１２ｂＳＲ）−、ｔ’ −メチル−スピロ（］、
３．４，６゜７、 ｌ ２ ｂ−へキサヒドロ−２Ｈ−
ベンゾフロ［２，３−ａ ：］キノリジン）〜２．５′
−ピペラジン−３′ −オンを得た。エタノール性
Ｉ］αで処理して塩酸塩を得、ｍ、ｐ、２２５〜２３０
℃であった。 元素分析（Ｃｌ９Ｈ２３Ｎ３０２２Ｈα１／２Ｈ，，０
として計算）： 計算値： Ｃ，５６，０３： Ｈ，６，４３： Ｎ、
１０．３２゜実測値： Ｃ，５５９４： Ｈ，６，４３
； Ｎ１９．９４゜実施例３３ サヒドロベンゾ〔ａ〕キノリジンの 製造 攪拌枠を備えた５００ｄの三つ頚フラスコに、アルゴン
下で２５％水素化カリウム油性懸？！ｉＪ液（ｔ４．６
ｓｒ、９１．５２ミリモル）を添加した。ヘキサンで洗
浄して油を除いた。 油の無い水素化カリウムを１００−の乾燥ＴＨＦに懸濁
し、０℃に冷却した。５ｏ−のＴＨＦ中トリメチルホス
ホノアセテート（１６，６７ＳＦ、９１．５２ミリモル
）をよく攪拌している水素化カリウムに３０分間に渡っ
て滴下添加した。添加完了後混合物を更に１５分間攪拌
し、次いで５０ｄのＴＨＦ’中、１．２．４．６．７゜
１１ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−オ
ニ／ （６，１４？、３０５１ミリモル）の溶液を１５
分間に渡って滴下添加した。冷却浴を放置し、混合物を
室温で一夜攪拌、した。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）及びブラ
インで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、ｐ過し
真空下で溶媒を除去して７、１８ ？ （９１％）の（
Ｅ：Ｚ）２−カルボメトキシメチリジン−１，３，４，
６，７，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕キノリジ
ンの１：１混合物を得た。 〔ａ〕−キノリジン−２−イル）ア １２５ｄの圧力容器に、２５づの無水エタノール中（Ｅ
：Ｚ）２−カルボメトキシメチリジン−１，３，４，６
，７，Ｉ ｌ ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ａ〕キノリジ
ン（７，１８９，２７９０ミリモル）の溶液を添加した
。この溶液を＝７８℃に冷却し、２５ｍ１！のメチルア
ミンを混合物中に凝縮した。攪拌枠を加え、容２；をシ
ールし混合物を室温で９６時間攪拌した。 容器を明け、内容物を真空下で濃縮した。 残留物を２００２のシリカゲル上でアンモニア飽和クロ
ロホルム中２５％メタノールヲ溶離削としてクロマトグ
ラフし、５．０４９ （６３チ）の（２Ｒ８，１１ｂＳ
Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（２−メチルアミノ−１，３，
４，６，７，１ｌｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ａ〕キノリ
ジン−２−イル）アセタミドを黄色油状物として得た。 製造 攪拌棒、還流コンデンサー、滴下漏斗及びアルゴン導入
孔を備えた５００−丸底フラスコにナトリウムビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（トルエン
中３．４モル溶液の、２０．６３ｄ）及び１００−の乾
燥ＴＨＦの溶液を添加した。この溶液を還流下で加熱し
、１００ｒｎｔの乾燥ＴＨＦ中工程Ｂからの７セタミド
（５，０４Ｆ、１７．５４ミリモル）の溶液を４５分間
に渡って滴下添加した。添加完了後混合物を還流下で２
時間加熱した。 反応混合物を水浴中で冷却し、１００ｍｊ！の飽和酒石
酸カリウムナトリウム水心液で急冷した。得られる混合
物を酢酸エチル（３００ｄ）で希釈し、層を分離した。 有機層を更に２００艷の酒石酸塩溶液及び２００ｄのブ
ラインで洗浄した。Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、ｆ過し真空下
で溶媒を除去すると４．９２の（２Ｒ８，１ｌｂＳＲ）
−２−メチルアミノ−２−（２−メチルアミノエチル）
−１，３，４，６，７，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロベン
ゾ［ａ）キノリジンが油状物として残った。 調造 攪拌棒及びアルゴン導入孔を備えた２００−の丸底フラ
スコに（２Ｒ８，１１ｂＳＲ）−２−メチルアミノ−２
−（２−メチルアミノエチル） −１，３，４，６，７
，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ［、］キノリジン（３
，５７？、１３．０６ミリモル）、５０−の乾燥トルエ
ン及び１，１′ −カルボニルジイミダゾール（３，
１７ｆ、１９．５９ミリモル）を添加した。 この溶液を５０℃に２０時間加熱した。冷却した混合物
を酢酸エチルで希釈し、水（３×１００ｄ）及びブライ
ン（ｚｏｏｍ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、ｒ過
し、真空下溶媒を除去すると油状物が残留し、これを１
５０２のシリカゲル上でアンモニヤ飽和クロロホルムを
溶離剤としてクロマトグラフを行った。 クロマトグラフで得られた精製した遊離塩基をエタノー
ル性Ｈαから一塩酸塩として結晶化した。８０℃で２４
時間真空乾燥して、２、３６ ｆの標記化合物を得、ｍ
、ｐ、２７５℃（分解）であった。 実施例３４ （２８Ｒ，１２ｂＳＲ）−１’ −メチルース０、１
４９ ｆ （０，５ミリモル）の（Ｅ、Ｚ）−２−カル
ボメトキシメチリジン−１，３，４，６゜７、１２ ｂ
−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ〔λ３−ａ〕キノリジ
ン及びｌＯ−の無水エタノールの混合物を圧力容器中で
一７８℃に冷却した。乾燥アンモニア・ガス（２０ｍｌ
）をフラスコ中に凝縮し、次いでシールし、周辺温度ま
で加温し、１８時間攪拌した。圧力を放出し、真空下溶
媒を除去し、回転ディスククロマトグラフ（２％メタノ
ール／アンモニア飽和クロロホルム）による精製後、 ０． Ｑ ７３ ｆ （４６％〕の（２Ｒ８，１２ｂＳ
Ｒ）−メチル−（２−アミノ−１，３，４，６，７゜１
２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ〔λ３−ａ〕キノ
リジンー２−イル）−アセテートを黄色油状物として得
た。 ０、３ Ｆ （０，９５ミリモル〕の（２Ｒ８゜１２ｂ
ＳＲ）−メチル−（２−アミノ−１，３゜４、６．７．
ｌ ２ ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３
−ａ、］］キノリジンー２−イル〕アセテートびｍｓｙ
の無水エタノールの混合物を、実質的に実施例２７、工
程Ａに記載の方法を用いて反応し、０．２５９ （８４
％）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−Ｎ−メチル−（２−ア
ミノ−１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベン
ゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ ］］キノリジンー２−イル
〕アセタミを黄色油状物として得た。 ０、９４ ＃Ｉ７！（３，２６ミリモル）の３４モルナ
トリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒ
ドリド及び０．２５２（０，８ミリモル）の（２Ｒ８，
１２ｂＳＲ）−Ｎ−メチル−（２−アミノ−１，３，４
，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２
，３−ａ ］］キノリジンー２−イル−７セタミドの混
合物を、実質的に実施例２７、工程Ｂに記載の方法を用
いて反応し、回転ディスククロマトグラフ（アンモニア
飽和クロロホルム）による精製後、０．１４６９ （６
１チ）の（２Ｒ８，１２ｂｓＲ）−２−アミノ−２−（
２−メチルアミノエチル） −１，３，４，６，７，１
２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ（ｂ）フロ［２，３−ＩＬ：
ｌキノリジンを黄色油状物として得た。 ２５ｍｊの乾燥トルエン中０．１４６り（０，４９ミリ
モル）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−２−７ミノー２−（
２’ −メチルアミノエチル）−１，３，４，６，７，
１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ
］キノリジン及び０、１５８ ｆ （０，９８ミリモル
）の１．１′ −力ルボニルジイミダゾールの混合物を
、実質的に実施例２７、■程Ｃの方法を用いて反応し、
０、０５２ Ｆ （２８％）の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）
−１，３，４，５’ 、６．６’ 、７，１２ｂ−オク
タヒドロ−１′ −メチル−スピロ（２Ｈ）ベンゾフロ
〔λ３−ａ：ｌキノリジン〕−乳、ｉ’（ｔ′Ｈ−ピリ
ミジン−２’（３′Ｈ）−オン〕塩酸塩−水和物を白色
固形物として得、ｍ、ｐ、１９０℃（分解）であった。 実施例３５ 実質的に実施例２７、工程Ａに記載の方法を使用し、た
ソし３ｆ（１０ミリモル）の（Ｅ、Ｚ）−２−カルボメ
トキシメチリジン−１，３，４，６，７，］ ２ ｂ−
ヘキサヒド口ペンゾ〔ｂ）］フロ［２，３−ａ ］キキ
ノリンを２０ｍ！！のエタノール中２０艷のメチルアミ
ンと４時間の与攪拌し、反応させて２７ｙ（ｓ５％）の
（２ＲＳ、＋２ｂｓＲ）−メチル−（２−メチルアミノ
−］、 ３． ｌＬ ６．７． Ｉ ：、！ ｂ−へキ
サヒドロベンゾ〔ｂ〕クロＣ２，３−ａ ］］キノリジ
ンー２−イルアセテートを黄色油状物として得た。 の箸Ｊ青 ２、６７ （８ミリモル）の（２Ｒ３，＋２ｂＳＲ）−
メチル−２−（２−メチルアミノ〜１、３．４，６．７
．１２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−
ａ ）キノリジン−２−イル〕アセテート、５０ｄのア
リルアミン及び５０ｍ１の無水エタノールの混合物を３
日間還流した。 反応液を冷却し、真空下で溶媒を除去し、中圧カラムク
ロマトグラフ（アンモニア飽和クロロホルム）の後、１
．８Ｖ （６３，７％）の（２Ｒ３，］２ｂＳＲ）−Ｎ
−（２−プロペニル）−２−（２−メチルアミノ−１，
２，４，６，７゜１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕ク
ロ〔２゜３−ａ〕キノリジン−２−イル）アセタミドを
黄色油状物として得た。 実質的に実施例２７、工程Ｂに記載の方法を使用し、１
．８ｒ（５ミリモル）の（２Ｒ８゜１２ｂＳＲ）−Ｎ−
（２−プロペニル）−２−〔２−メチルアミノ−１，３
，４，６，７，１２ｂ −ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕ク
ロ［２，３−ａ 、１キノリジン−２−イル〕アセタミ
ド及び６ｄ（２０ミリモル）の３．１モルナトリウムビ
ス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドを反
応させ、中圧カラムクロマトグラフ（アンモニア飽和ク
ロロホルム）の後１．２Ｓ’〔７０７％〕の（２Ｒ８１
１２ｂＳＲ）−２−メチルアミノ−２−（２−（２−プ
ロペニルアミノ）エチル） −１，３，４，６，７，１
２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ 〕
キキノリンを黄色油状物として得た。 製造 実質的に実施例２７、工程Ｃ８＝て記載の方法を使用し
て、＋ ２９ （３，５ミリモル）の（２１七Ｓ、＋２
ｂＳＲノー２−メチルアミノ−１−Ｃ２−（２−プロペ
ニルアミノ）−エチル） −１，３，４，６，７，ｌ
２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ
］キノリジン及び１、１４ ｆ （７ミリモル）の１，
１′ −カルボニルジイミダゾールを反応させ、フラッ
シュカラムクロマトグラフの後、０．８Ｆ（６３％〕の
（２ＳＲ，１２ｂｓＲ）−１，３，４，５’、６゜６’
、７，１２ｂ−オクタヒドロ−１’ −（２−プロペ
ニル）−３／ −メチル−スピロ（２Ｈ−ベンゾフロ［
２，３−ａ 〕キノリジン）−２゜４’（１′Ｈ−ピリ
ミジン−２’ （３’ Ｈ）−オン）を黄色ワックス
状固体として得、これから塩酸塩二本塩を得、ｍ、 ｐ
、 １７−１〜１７６℃であった。 ン）の製造 実質的に実施例３６、■程Ｅの方法を使用し、０．１９
（０，２７ミリモル）の（２Ｓ Ｒ。 ］ ２ ｂ Ｓ Ｒ） −１，３，４，５’ 、 ６，
６ ’ 、 ７． Ｉ ２ｂ−オクタヒドロ−１’
−（２−プロペニル）−３′ 〜メチルースピロー（
２Ｈ−ベンゾフロ〔２，３−ａ ）キノリジン）−２，
４’（１′Ｈ−ピリミジン−２’ （３’ Ｈ）−オ
ン）、００７３り（０，５，１ミリモル〕の４−メチル
モルホリン−４−オキシド−水和物及び２滴のオスミウ
ムテトロキシド（ＴＨＦ中０４モル心液）の混合物を反
応させ、フラッシュカラムクロマトグラフ（アンモニア
飽和クロロホルム）による精製後、０．０６５’（５５
％）の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−１，３，４，５’、
６゜６’、７．１２ｂ−オクタヒドロ−３′ −メチル
−］’−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−スピロ（
２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ 、１キノリジン）−２
，４’（１′Ｈ−ピリミジン−２’ （３’ Ｈ）−
オン〕をろう状固形物として得、これから塩酸塩三水和
物を作り、ｍ、ｐ、 １７５ ”１７７℃（分解）であ
った。 ５’ 、６．６’ 、７，１２ｂ−オフの製造 ０、１２５９ （０，３１ミリモル）の（２Ｓ Ｒ５１
２ｂＳＲ）−１，３，４，５’、６．６’。 ？、１２ｂ−オクタヒドロー３′ −メチル−１’−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）−スピロ（２Ｈ−ベン
ゾフロ［２，３−ａ ］キノリジン）−２，４’（１′
Ｈ−ピリミジン−２′（３′Ｈ）−オン）及びＯ，１２
５ｍ７！０２０％ＮａＯＨの混合物をｌＯｍの９５％エ
タノールに溶解し、０℃に冷却した。この溶液に５ｄの
水中０．２ ｒ （０，９３ミリモル〕の過ヨウ素酸ナ
トリウムの溶液を滴下添加した。０℃で２時間攪拌して
反応を行わせ次いで溶媒を除去し、残留物を水とクロロ
ホルムの間で分配した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ
４上で乾燥し、溶媒を除去して粗アルデヒドを得、これ
を直接１０ｍの無水エタノールに６解し、大過剰（ｏ１
５ｆ ）のナトリウムボロヒドリドで処理した。１８時
間攪拌後、溶媒を除去し、残留物を仕上げて０．０４８
？ （４２チ）の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−１，３，４
，５’ 、６゜６’ 、７，１２ｂ−オクタヒドロ−３
′ −メチル−１’ −（２−ヒドロキシエチル〕Ｉ
−７スビロ（２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ ］キノリ
ジン）−２，４’ （１’ Ｈ−ピリミジン−２′（
３′Ｈ）−オン）を白色結晶性固形物として得、ｍ、
ｐ、 １７４〜１７６℃であった。 −メチル−３’−（２−ヒドロキシエチル〕−スピロ（
２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ］キードの製造 ０、１４８ ？ （０，５ミリモル）の（Ｅ、Ｚ）−２
−カルボメトキシメチリジン−１，３゜４．６，７，１
２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［Ｉ ２．３−
ａ 〕キノリジン、５−のアリルアミン及び５−の無水
エタノールの混合物を、窒素ガス下で１８時間還流し、
その後溶媒を除去し、得られる残留物を回転ディスクク
ロマトグラフ（１：１ヘキサン／アンモニア飽和クロロ
ホルム）Ｋより精製して、０．０６３！ｉ’（３６％）
の（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−メチル−（２−（２−プロ
ペニルアミノ）−１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサ
ヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ 〕〕キノリジン
ー２−イルアセテートを黄色油状物として得た。 の製造 実質的に実施例２７、工程Ａに記載の方法を用いて０．
８６７（２４ミリモル）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−メ
チル−２−（２−（２−プロペニルアミノ） −１，３
，４，６，７，ｌ ２ ｂ −ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ
〕クロ［２，３−ａ ］］キノリジンー２−イルアセテ
ート及び乾燥メチルアミンの混合物を反応し、中圧力力
ラムクロマトグラフ（アンモニア飽和クロロホルム〕に
よる精製後、（２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−Ｎ−メチル−２
−（２−（２−プロペニルアミノ） Ｉ、 ３．４．６
．７． Ｉ ２ ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ）フロ［
２，３−ａ 、］］キノリジンー２−イルアセタミド（
０，５ｔ、５８％）を黄色油状物として得た。 １．６６ゴ（５，６ミリモル）の３．４モルナトリウム
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド及
び０．５ｆ（１，４ミリモル）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ
）−Ｎ−メチル−２−（２−（２−プロペニルアミノ）
−１，３，４゜６、７．１２ ｂ−へキサヒドロベン
ゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ ）キノリジン−２−イル）
アセタミドの混合物を実質的に実施例２７、工程Ｂに記
載の方法を用いて反応し、回転ディスククロマトグラフ
（３％メタノール／アンモニア飽和クロロホルム）で精
製後、０．１１６ｆ〔２４％）の（２Ｒ８，１２ｂｓｎ
）−２−（２−プロペニルアミノ）−２−（２−メチル
アミノエチル） −１，３，４，６，７，１２ｂ−へキ
サヒドロベンゾ〔ｂ］フロ〔“２．３− ａ 〕キキノ
リンを黄色油状物として得た。 製造 ０、１１６９ （０，３４ミリモル）の（２Ｒ８゜１２
ｂＳＲ）−２−（２−プロペニルアミノ）−２−（２−
メチルアミノエチル） −１，３，４゜６、７．１２
ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ ］キ
ノリジン及び２０ｄのトルエン中０．１ ｌ ｆ （０
，６８ミリモル）の１，１’−カルボニルジイミダゾー
ルの混合物を、実質的に実施例２７、工程ＣＫ記載の方
法を用いて反応し、回転ディスククロマトグラフ（アン
モニア飽和クロロホルム）による精製後、０．０６３ｆ
（５１％）の（２Ｒ８，１２ｂｓＲ）−１，３，４，５
’ 、６．６’ 。 ７．１２ｂ−オクタヒドロ−１′ −メチル−３’
−（２−プロペニル）−スピロ〔２Ｈ−ベンゾフロ（２
，３−ａ 〕キノリジン）−２，４’（ｌ′Ｈ−ピリミ
ジン〜２’ （３’ Ｈ）−オン）を得、それから塩酸
塩二水和物を作り、ｍ、 ｐ、 １７３〜１７５℃（分
解）であった。 ０、１ Ｆ （０，２７ミリモル）の（２Ｒ８゜１２ｂ
ＳＲ）−１，３，４，５’ 、６．６’ 。 ７．１２ｂ−オクタヒドロ−１′ −メチル−３’ −
（２−プロペニル）−スピロ（２Ｈ−ベンゾフロ（２，
３−ａ ）キノリジン）−２゜４′ （ｌ′Ｈ−ピリミ
ジン−２’（３′Ｈ）〜オン）及び０．７３２（０，５
４ミリモル）の４−メチルモルホリン−４−オキシド−
水和物の混合物を２５−のＴＨＦに溶解し、これにＴＨ
Ｆ中０．４モルのオスミウムテトロキシドの溶液の２滴
を添加した。反応物を１８時間攪拌し、その後５０ｉの
水に注入し、３×２５−のクロロホルムで抽出した。有
機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、醇媒を除去し、フラッシ
ュカラムクロマトグラフ（アンモニア飽和クロロホルム
）後、０．０８９ （７４，４％）の（２ＳＲ１１２ｂ
ＳＲ）−１，３，４，５’。 ６．６’、７．１２ｂ−オクタヒドロ−１′−メチル−
３’ −（２，３−ジヒドロキレプロピル）−スピロ
（２Ｈ−ベンゾフロ［２，３−ａ〕キノリジン）−２，
４’ （１’ Ｈ−ピリミジン−２’ （３’ Ｈ）
−オン）を得、これから塩酸塩二水塩を得、ｍ−ｐ、１
７５〜１７８℃であった。 ン）の製造 ０、０５９ （０，１２ミリモル）の（２Ｓ Ｒ。 １２ｂＳＲ）−１，３，４，５’ 、６．６’。 ７．１２ｂ−オクタヒドロ−１′ −メチル−３’−（
２，３−ジヒドロキシプロピル）−スピロ（２Ｈ−ベン
ゾフロ［２，３−ａ 〕キノリジン）−２，４’ −（
１’ Ｈ−ピリミジン−２’ （３’ Ｈ）−オン）
、０．０７９ ｆ （０，３６ミリモル）過ヨウ素酸ナ
トリウム及び０．０５−の２０ ％ ＮａＯＨの混合物
、次いで大過剰のナトリウムボロヒドリドを実質的に実
施例３５、工程Ｆに記載の方法を用いて反応し、００２
６Ｆ（５８，６％）の（２ＳＲ１１２ｂＳＲ）−１，３
，４，５’ 、６．６’ 、７，１２ｂ−オクタヒドロ
−３’ −（２−ヒドロキシエチル）−１′ −メチ
ル−スピロ（２Ｈ−ベンゾフロ（２，３−ａ）キノリジ
ン）−２，４’（１′Ｈ−ピリミジン−２’ （３’
Ｈ）−オン）を白色結晶性固形物として得、ｍ、ｐ、
２１２〜２１３℃であった。 ０、１９１ ？ （１ミリモル）の（１０ｂＳＲ）−１
，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロチェノ［２，
３−ａ）キノリジン−２−オン、０．７２８２（４ミリ
モル）のトリメチルホスホノアセテート及び０．６６８
２（４ミリモル）の２４チ水素化カリウムの混合物を、
実質的に実施例２４、工程Ａに記載の方法を用いて反応
させ、０．１３８９ （５２，３％）の（Ｅ、Ｚ）−２
−カルボメトキシメチリジン−１，３，４，６，７゜１
０ｂ−へキサヒドロチェノ［２，３−ａ 〕キノリジン
を黄色油状固形物として得た。 実質的に実施例２７、工程Ａに記載の方法を用い、０．
４６り（１，７ミリモル〕の（Ｅ。 Ｚ）−２−カルボメトキシメチリジン−１，３゜４、６
．７．１０ ｂ−へキサヒドロチェノ（： ２．３−ａ
〕キノリジンを１５−のメチルアミン及び１０ゴのエタ
ノールを用い反応させ、中圧カラムクロマトグラフによ
る精製後、０．１２５２（２５％）の（２Ｒ８，１ｏｂ
ｓＲ）−Ｎ−メチル−２−（２−メチルアミノ−１，３
，４゜６、７．１０ ｂ−へキサヒドロチェノ［２，３
−ａ 、１キノリジン−２−イル）アセタミドを褐色油
犬物として得た。 ジンの製造 ０、 ＋ ２５ ？ （０，４３ミリモル）の（２Ｒ８
゜１０ｂｓＲ）−Ｎ−メチル−２−〔２−メチルアミノ
−１，３，４，６，７，］ Ｏｂ−へキサヒドロチェノ
［２，３−ａ ］］キノリジアンー２−イルアセタミド
及びＱ、５１ｄ （１，７２ミリモル）の３・１モルナ
トリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒ
ドリドの混合物を、実質的に実施例２７エ程Ｂに記載の
方法を用いて反応させ、０．０７ｆ（５９係）の（２Ｒ
８１１０ｂＳＲ）−２−メチルアミノ−２−（２−メチ
ルアミノエチル） １．３．４．６．７．１０ ｂ −
ヘキサヒドロチェノ［２，３−ａ ）キノリジンを褐色
油状物として得た。 実質的に実施例２７、工程ＣＫ記載の方法を用い、０．
０７ ？ （０，２５ミリモル）の（２Ｒ３Ｓ １０ｂ
ＳＲ）−２−メチルアミノ−２−（２−メチルアミノエ
チル） −１，３，４゜６、７．１０ ｂ−ヘキサヒド
ロチェノ［２，３−ａ］］キノリジンび０．０８２９
（０，５ミリモル）１．１′−カルボニルジイミダゾー
ルを反応させて、回転ディスククロマトグラフによる精
製後、０．０３７９（４８，３％）の（２Ｓ Ｒ。 １０ｂＳＲ）−１，３，４，５’ 、 ６． ６’
。 ？、１０ｂ−オクタヒドロー１′１３′ −ジメチル−
スピロ（２Ｈ−チェノ〔２，３−ａ 〕キノリジン）−
２，４’ （１’ Ｈピリミジン−２’ （３’ Ｈ
）−オン）を得、亀９．１７９〜１８１℃の塩酸塩−水
和物を得た。 １０ｎＩｔの二塩化メチレン中０．１６８ ｒ（０，Ｓ
＋ミリモル）の（２Ｒ８，ｔ２ｂｓＲ）−２−メチルア
ミノ−２−（２−メチルアミノエチル） −１，３，４
，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ〕クロ［２
，３−ａ ］キノリジン及び０．１０９９ （１，０８
ミリモル）のトリエチルアミンの混合物を、Ｎ２ガス下
で一７８℃に冷却したら塩化スルフリル（０，１４４ｒ
、１．０８ミリモル）を実質的に実施例１２の方法によ
り反応させ、０．０６２２（２８％）の（２ＳＲ，１２
ｂｓＲ）−ｘ、：３，１１．ｓ’。 ６．６’、７．１２ｂ−オクタヒドロ−２′。 ６′ −ジメチル−スピロ（２Ｈ−ベンゾフロ［２，３
−ａ ）キノリジン）−２，３’ −（４′Ｈ−（２Ｈ
−１，２，６）チアジアジン−１／。 １′−ジオキシド〕塩酸塩を得、ｍ、ｐ、２５０℃（分
解）であった。 ジンの製造 ５００ｒｎ１．のフラスコに予め０℃でメチルアミンで
飽和した２００ＩｎｌのウェットＴＨＦ中０、８ ｆ
（３，１１ミリモル）の１．３．４．６．７．１２ｂ−
へキサヒドロベンツ〔ｂ〕チェノ〔２，３−ａ）キノリ
ジン−２−オンを添加した。この混合物にＩｆ（６２１
ミリモル）のジエチルシアノホスホネートを添加した。 次いで反応液は実質的に実施例１６、工程Ａに記載の方
法を用いて処理し、（２ＳＲ１１２ｂ Ｓ Ｒ）−２−
アミノメチル−２−ヒドロキシ−１，３゜＝ｌ ６，７
．１２ ｂ−へキサヒドロベンゾ〔ｂ）チェノ［２，３
−ａ］キノリジンを得、更に精製することなく次工程に
進めた。 工程Ａからの７ミノアルコール及び１００ａのトルエン
の混合物を、実質的（（実施例Ｉ、工程Ｇに記載の方法
を使用して０６４５ｉｉ’（３９８ミリモル）の１．１
′ −カルポニルジイミダソールで処理して０．２ ｆ
（２１％）の（２ＳＲ，ｔ２ｂｓＲ）−（ｔ、３．・
Ｉ、 ６．７゜１２ｂ−ヘキサヒトロースビローベンゾ
［、ｂｌチェノ［２，３−ａ 〕キノリジン）−２，５
’−（オキサゾリジン−２′−オン）を得、これから塩
酸塩を作り、ｍ、ｐ、２４０℃（分解）であった。 実施例３に記載の方法を使用し、（２ＳＲ１＋２ＳＲ）
−スピロ−１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ
ベンゾ〔ｂ）チェノ［２，３−ａ ）キノリジン）−２
，５’ −オキサゾリジン−２′−オン）（実施例３
９）（３５■、０１ミリモル）から２１〜（５７％）の
標記化合物を塩酸塩として得、ｍ、ｐ、２８０℃であっ
た。 実施例４１ ン） （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−エチル−２−メチルアミノ−
１，３，４，６，７，Ｉ ２ ｂ−へキサヒドロ−２Ｔ
Ｉ−ベンゾ〔ｂ〕クロ［２，３−ａ ］］キノリジンー
２−カルボキシレート実施例１９、■程Ｂ）を５−の二
塩化メチレンに溶解し、５０７７１ｒ（０，４９ミリモ
ル、０．０７ ｍ／ ）のトリエチルアミン及び引きつ
づいて３９ｍ２（０，５ミリモル、０、ｏ３ｓｄ）の塩
化アセチルを添加した。室温で６時間後飽和重炭酸ナト
リウムで希釈し生産物をｒ過し濃縮した。 得られる残留物をクロマトグラフ５ｉ０２、アンモニア
飽和クロロホルム）して８２ｍＶの標記化合物を油状物
として得た。 Ｍ ＋ ＝ ３ ７ ０ （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−エチル−２−メチルアセタミ
ド−１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ］キノリジン−２−カ
ルボキシレート３６■（０，１０２ミリモル）を２−の
ＤＭＳＯに溶解し、２３ｍ９（０，２０３ミリモル）の
カリウム−ｔ−ブトキシドを添加した。室温で１．５時
間後、反応物を飽和ＮＩ（４α溶液で急冷し、塩基性に
し酢酸エチルで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾
燥し、濾過し濃縮して油状物を得、これをクロマトグラ
フ（Ｓｉ０２．１０％ＭｅＯＨ／ ＣＨＣｔ３） して
標記化合物を得た。 Ｍ＋（３２４）。 造 （２Ｒ８，１２ｂＳＲ）−１’ −メチル−スピロ−（
１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ−２８−ベ
ンゾＣｂ）フロ［２，３−ａ ］キノリジン）−２，２
’−（ピロリジン−３′。 ５−ジオン）３２■（０，１ミリモル）を５−のエタノ
ールに溶解し、０℃に冷却した。これに４■のＮ ａ
Ｂ Ｈ４を添加した。１時間後これを水で希釈し、酢酸
エチルで抽出し、これをＮａ２５ｏ、上で乾燥し、濾過
し、濃縮して２７■の主題の化合物をアルコールの混合
物として得た。Ｍ＋（３２６） の製造 ５−の二塩化メチレンに溶解した２５η（０，０フロミ
リモル）の（２Ｒ８，１２ｂＳＲ３’ Ｒ８）−１’
−メチル−スピロ−（ｌ。 ３、４．６．７．１２ ｂ−へキサヒドロ２Ｈ−ベンゾ
〔ｂ）フロー［２，３−ａ ］キノリジン）−２゜２
／ −（３／ −ヒドロキシピロリジン−５′−オ
ン〕に１．０■（０，０９９ミリモル、０．０１４ｍｊ
りのトリエチルアミン、引き続き１１■（０，０９９ミ
リモル、０． ＯＯ８ｍＡ ）の塩化メタンスルホニル
を添加した。０℃で１時間後溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶
液で希釈し、二塩化メチレンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥し、濾過し濃縮して２７■（８９％）の標記化合
物を、メシレートの混合物として得た。 ２−の二塩化メチレン中（２Ｒ８１１２ｂＳＲ，３’
Ｒ８）−１’ −メチル−スピロ−（１，３，４，６
，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ）フロ
［２，３−ａ 〕キノリジン）−２，２’ −（３’
−メシルオキシピロリジン−５′−オン）（３２■
、０．０フロミリモル）の溶液に１２’Ｗ（０，０２６
ミリモル〕の１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］−
ウンデク−７−エンを添加し、溶液を４０℃に暖めた。 ３０分後反応液を二塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し
、Ｎａ２８０４上で乾燥し、濾過濃縮して残留物を得、
これを直接工程Ｆに使用した。Ｍ＋（３ｏｓ）。 調造 ５ｄのエタノール中（２Ｒ３，１２ｂｓａ）−１′ −
メチル−スピロ−（１，３，４，６，７，１２ｂ−へキ
サヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ）フロ［２，３−ａ ］キ
ノリジン）−２，２’−（ピロリド−３′、４′−エン
−５′ −オン）（５９■、０．１９ミリモル）の溶液
に、２５■の活性炭上５チパラジウムを添加し、反応液
に１気圧で水素気体を通じた。１．５時間後、反応物を
セライトを通じて沢過し、ｒ液を蒸発し、残留物をクロ
マトグラフ（８４０□、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨα３）し
て３９〜の標記化合物を得、ｍ、ｐ、１８９〜１９３℃
であった。 ＨＣＪ！塩三水塩物水和物ＯＨ）Ｍ＋（３１０）。 実施例４２ の製造 攪拌棒及びアルゴン導入孔を備えた１０ｍ７！の丸底フ
ラスコに（Ｅ、Ｚ）−２−カルボメトキシメチリジン−
１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ
〕クロ［２，３−ａ 〕キノリジン（９００■、３，０
２ミリモル）、４．５ｄのメタノール及び新しく水素化
カルシウムから蒸留したエチレンジアミン（８，０９ｆ
、１３４６ミリモル）、を添加した。この混合物を室温
で４０時間攪拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、水及び
ブラインで洗浄した。 Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥し、ｒ過し、真空下で溶媒を除去
し、次いで残留物を２５２のシリカゲル上でクロロホル
ム中６％メタノールを溶離剤としてクロマトグラフを行
い、５５０ηの中間体ジアゼピノンを得た。 の製造 工程Ａからの中間体ジアゼピノン〔３９６■、１．２１
ミリモル〕を含む２５−丸底フラスコに、３０ｄの乾燥
二塩化メチレン及びジイソプロピルエチルアミン（２，
１２ｍ。 １２、１７ミリモル）を添加した。得られる溶液を水浴
中で０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０，４７ｄ
、 ６．０７ミリモル〕を一度に添加した。混合物を
０℃で３０分間攪拌し、次いで二塩化メチレンで希釈し
、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し
、ｒ過し、真空下で溶媒を除去し、次いで残留物を１０
０２のシリカゲル上でクロロホルム中５チメタノールを
溶離剤として、クロマトグラフを行い、１３４■の標記
化合物遊離塩基を得た。塩酸塩をエタノール性Ｈαから
結晶化し、真空乾燥した。ｍ、ｐ、２８２〜２８５℃。 実施例４３ 製薬的処方 成 分 Ｍｇ／カプセル殿
粉 ８７ス
テアリン酸マグネシウム ７活
性酸分、殿粉及びステアリン酸マグネシウムを混合した
。混合物をカプセル当り１００■の充填量で適当な大き
さの硬カプセルに充填する。 実施例４４ 成 分 Ｍｇ／カプセル殿
粉 ８７ス
テアリン酸マグネシウム ７千糸
売有む正置（方式） 昭和６１年９月２日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ＡｒはＲ＾１、Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕フロ基、Ｒ＾１、
Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕チエノ基、チエノ基、フロ基、Ｒ
＾１、Ｒ＾２−ベンゾ基、Ｒ＾１、Ｒ＾２−ピリジノ基
、チアゾロ基、イミダゾ基、及びピラゾロ基から選ばれ る芳香族複素還基であり Ｒ＾１及びＲ＾２は独立に １）水素 ２）ハロゲン ３）水酸基 ４）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ基、又は ５）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基 であり Ｂは２個までのヘテロ原子を持ち、その内 １個がスピロ炭素に結合している４〜７ 員のスピロ複素環を表し、又Ａｒがベン ゾ基の場合、ヘテロ原子は窒素で、各員 は独立に▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、−Ｏ−、−ＮＲ＾３−、 又は−ＳＯ＿２−であり、 Ｒ＾３は １）水素 ２）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒは水素又は
Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基） ３）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基（置換されていないか又
は一つ又はそれ以上の ａ）水酸基 ｂ）カルボキシ基 ｃ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシカルボニル基ｄ）ハロゲ
ン ｅ）Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ基 ｆ）−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７ （Ｒ＾６及びＲ＾７は同一
であるか又は異なり、又水素又は Ｃ＿１＿〜＿５アルキル基、又は互に直接 結合して５〜７員の環を形成する か、又はＯ、Ｎ及びＳから選ばれ るヘテロ原子を介して６員の窒素 を持つ複素環を形成し、窒素にそ れらは結合している。）、 ｇ）−ＮＲ＾６Ｒ＾７ ｈ）▲数式、化学式、表等があります▼ ｉ）−ＳＯ＿２ＮＲ＾６Ｒ＾７、又は ｊ）−ＳＯ＿２ （Ｃ＿１＿＿〜３アルキル）、で置換
されている。） であり、 Ｒ＾５は １）水素 ２）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル（置換されていないか又は
一つ又はそれ以上の ａ）−ＯＲ＾８ （Ｒ＾８は ｉ）Ｈ、又は ｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基） ｂ） ＮＲ＾８ＣＯＲ＾８、又は ｃ）−ＣＯ＿２Ｒ＾８、 ３）−ＣＯ＿２Ｒ＾８、又は ４）−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７ である。〕の化合物 ２、ＡｒはＲ＾１、Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕フロ基、Ｒ＾
１、Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕チエノ基、又はベンゾ基であ
りＲ＾１及びＲ＾２は水素又はハロゲンであり、Ｂはス
ピロ−イミダゾリジ ン−２−オン又はスピロ−（５，６−ジヒドロ−１Ｈ−
ピリミジン−２（３Ｈ）−オン）であり、Ｒ＾３はＣ＿
１＿〜＿６アルキル基であり、又Ｒ＾５は水素又はＣ＿
１＿〜＿６アルキル基である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物 ３、Ａｒはベンゾフロ基、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素であ
り、Ｒ＾３はメチル基であり、又Ｒ＾５は水素である特
許請求の範囲第２項に記載 の化合物。 ４、（２Ｒ、１２ｂｓ）−１′，３′−ジメチルスピロ
（１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕フロ−〔２，３−ａ〕キノリジン）−２，４′−
イミダゾリジン− ２′−オン、又は（２ｓ、１２ｂｓ）− １′，３′−ジメチルスピロ−（１，３，４，６，７，
１２ｂ−ヘキサヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ〔２，３−ａ〕
キノリジン−２′、４′− （５′，６′−ジヒドロ−１′Ｈ−ピリミ ジン−２′（３′Ｈ）−オン）である特許 請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５、環Ｂのヘテロ原子は炭素２に付着しており、又１２
ｂの水素はトランスでありエナ ンチオマーである配列を持つ特許請求の範 囲第１項ないし第４項のいずれかの化合物 又はその医薬的に受容し得る塩。 ６、医薬的に受容し得る担体及び構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒ、Ｂ、及びＲ＾５は特許請求の範囲第１項
で定義した通りである。）化合物 又はその医薬的に受容し得る塩のα＿２−アドレナリン
受容体拮抗物質としての有効量 から成るα＿２−アドレナリン受容体拮抗物質活性を持
つ医薬組成物。 ７、ＡｒはＲ＾１、Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕フロ基、Ｒ＾
１、Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕チエノ基またはベンゾ基であ
り、Ｒ＾１又はＲ＾２は水素又はハロゲンであり、Ｂは
スピロ−イミダゾリ ジン−２−オン又はスピロ−（５，６−ジヒドロ−１Ｈ
−ピリミジン−２（３Ｈ）−オ ン）であり、Ｒ＾３はＣ＿１＿〜＿６アルキル基であり
、又Ｒ＾５は水素又は、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル基であ
る特許請求の範囲第６項に記載の組成 物。 ８、Ａｒはベンゾフロ基、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素であ
り、Ｒ＾３はメチル基であり、又Ｒ＾５は水素である特
許請求の範囲第７項に記載 の組成物。 ９、〔２Ｒ、１２ｂｓ〕−１′，３′−ジメチルスピロ
（１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕−フロ〔２，３−ａ〕キノリジン）−２，４′−
イミダゾリジン− ２′−オン又は（２ｓ、１２ｂｓ）−１′、３′−ジメ
チルスピロ−（１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒ
ドロ−ベンゾ−〔ｂ〕フロ〔２，３−ａ〕キノリジン）
−２，４′−（５′，６′−ジヒドロ−１′Ｈ−ピリミ
ジン− ２′（３′Ｈ）−オン）である特許請求の 範囲第８項に記載の組成物。 １０、環Ｂのヘテロ原子は炭素２に付着しており、又１
２ｂの水素はトランスであり、エ ナンチオマーである配列を持つ特許請求の 範囲第６項ないし第９項のいずれかに記載 の組成物。
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