JPS6236384A - ６−（置換メチレン）ペネム類、及びその製法と抗菌組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明の新規なβ−ラクタム化合物、特に新規な６−
（置換メチレン）ベネム類で、β−ラクタマーゼ阻害及
び抗菌作用を有するものに関する。

この発明の化合物は、単独又は他の抗生物質との組合せ
でヒト又は動物の菌感染病の治療に有用である。

ヨーロッパ特許公告第ＥＰ　００４１７６８Ａ号（ビー
チャム社、１９８１年１２月１６日公告、米国特許第４
．４８５ｊ１０号に対応）には、一般式（Ａ）：〒゛ （式中ＲとＲは水素原子、又は位置に置換された炭化水
素又は異項環基、Ｒは水素原子又は有ｔＲ基） の６−アルキリデン−２−ペネム類が開示されている。

これらの化合物は抗菌活性及びβ−ラクタマーゼの阻害
活性を有し、他のβ−ラクタム抗生物質との組合せで相
乗効果を奏する。

ヨーロッパ特許公告第ＥＰ　０１２０６１３Ａ号（ビー
チャム社、１９８４年１０月３日公告）には、一般式（
Ａ）の他の化合物より活性が良好である一般式（Ａ＞に
入る化合物を開示している。その副グループの化合物は
、一般式（Ｂ）を有する。

ｄ 〔Ｒは水素又は有機基、Ｒ′とＲ８の１つは水素で他の
１つは副成（Ｃ） （Ｃ） （Ｒｔは置換基、Ｘは酸素、硫黄又は−ＮＲ基（Ｒｆは
水素、炭化水素又は窒素保護基）、ｎは０．１．２又は
　３）〕。

ヨーロッパ特許公告第Ｅ　Ｐ　０１５４１３２Ａ号（ビ
ーチャム社、１９８５年９月１１日公告）には、一般式
（Ａ）に入る副グループの化合物で、そのグループの他
の化合物と比較してβ−ラクタマーゼ阻害活性及び相乗
作用の改良されたものを記載している。その副グループ
の化合物とは、一般式１（式中Ｒ１とＲ２は、水素で、
他はそれらが炭素原子と結合して置換又は非置換の５員
異項−芳香族環でかつその環は窒素、酸素及び硫黄から
選ば−れた異原子を有し、付加的に１〜３個の窒素原子
を有するものである、Ｒ３は水素又は有機基）の化合物
、その医薬的に受容な塩と生体内で加水分解しうるエス
テルである。

このような°化合物は、５Ｒ−異性体の形で、すなわち
構造式１Ａ： を有するのが有利である。

ヨーロッパ特許出願第８５．１００，５２１．５号に特
に記載した１つの化合物は、一般式ＩＡで、Ｒ１が１−
メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル基で、Ｒ
’　とＲ”　が水素、ｔすｔ）’５　（５Ｒ＞　　（Ｚ
）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４
−イル−メチレン）ペネム−３−カルボン酸、及びその
医薬的に受容な塩と生体内で加水分解しうるエステルで
ある。

その化合物は、凍結乾燥したナトリウム塩の形で、また
酢酸エチルと溶媒化した（約１０〜１５％）結晶性遊離
酸の形（ヨーロッパ特許公告第０１５４１３２Ａ号の実
施例１６（ｂ）及びまた゛下１．記の製造（ｊ２＞参照
）で開示されている。

また、ヨーロッパ特許公告第０１５４１３２Ａ号中に、
適切なエステル類と塩類の詳細、及び化合物の製法医薬
組成物への製剤化、治療剤への使用の詳細が開示されて
いる。

この化合物の生理活性は、次の表の結果から分°るであ
ろう。表中、選定した微生物に対する化合物単独（（５
Ｒ＞と表示）の抗菌活性を、アモキシシリンと比較して
示され、データは最低発育阻止濃度μｇ／１１で示され
ている。表はまた、同じ微生物に対し、アモキシシリン
との併用での相乗活性（β−ラクタマーゼ阻害について
）を示す、このデータは、この化合物５μｇ／１１と併
用したときのアモキシシリンの最低発育阻止濃度μｇ／
ν！で示されている。

（以下余白、次頁に続く） 抗菌活性（ＭＩＣｕｇ／Ｍｌ＞ この発明によれば（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチル−
１，２，３−トリアゾール−４−イル−メチレン）ペネ
ム−３−カルボンｌ１ｕ（以下類ペネムと称す）とその
塩を分析上純粋な形で、すなわち水和の水を含めて少な
くとも９８％（重量）の純度で提供するものである。

この発明はまた該ベネムの塩類を結晶形（微細結晶形を
含む）で提供するものである。

この発明は、さらに、該ベネムの塩類を水和の形特に結
晶水和物の形で提供する。

該ベネムの塩類は、医薬的に受容な塩類であるのが有利
である。

医薬的に受容な塩類には、金属塩、（例えばアルミニウ
ム塩）、アルカリ金属塩（例えばナトリ〜ウムやカリウ
ム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム、バ
リウムやマグネシウム塩）、アンモニウム塩、置換アン
モニウム塩、例えば低級アルキルアミン（トリエチルア
ミンなど）、ヒドロキシ低級アルキルアミン（Ｚ−ヒド
ロキシエチルアミン、ジ（Ｚ−ヒドロキシエチルアミン
、トリ（Ｚ−ヒドロキシエチルアミンなど）、シクロア
ルキルアミン（ジシクロヘキシルアミンなど）との塩：
ブロカインとの塩；及びジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
ベンジルエチレンジアミン、１−エビレナミン、Ｎ−エ
チルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン
、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスヒトロア
ごエチレンジアミン、ピリジン形の塩基（ピリジン、コ
リジン、キノリンなど）、ペニシリンと塩を形成するの
に用いられたか用いうる他のアミン類との塩などが含ま
れる。

代って、該ベネムは、医薬的に受容であることを必要と
せず、医薬的受容な製品の製造中間体として有用な塩の
形でもよい。このような塩には、例えばリチウム塩があ
る。

該ベネムは、そのナトリウム、カリウム、リチウム、カ
ルシウム、マグネシウム又はバリウム塩の形が有利であ
る。

かくして好ましい具体例によれば一結晶性（５Ｒ）ナト
リウム（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリア
ゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレ
ートが提供される。

他の好ましい具体例によれば、結晶性（５Ｒ）カリウム
（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール
−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレートが
提供される。

別の好ましい具体例によれば、結晶性（５Ｒ）リチウム
（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール
−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレートが
提供される。

他の好ましい具体例によれば、結晶性（５Ｒ）カルシウ
ム（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート
が提供される。

なお他の好ましい具体例によれば、結晶性（５Ｒ）マグ
ネシウム（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−１−
リアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキ
シレートが提供される。

別の好ましい具体例によれば、結晶性（５Ｒ）バリウム
（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール
−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレートが
提供される。

さらに好ましい具体例によれば、（５Ｒ）ナトリウム（
Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−
４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレートの水
和形、特に１水和物、より特別には結晶性１水和物（こ
れらは安定な形である）の形が提供される。

なおさらに好ましい具体例によれば、（５Ｒ）カリウム
（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール
−４−イルメチレン）ペネム−３−力ルポキシレートの
水和形、特に１水和物、より特別には結晶性１水和物（
これらは安定な形である）の形が提供される。

なおさらに好ましい具体例によれば、（５Ｒ）リチウム
（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール
−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレートの
水和形、特に１水和物、より特別には結晶性１水和物（
これらは安定な形である）の形が提供される。

なおざらに好ましい具体例によれば、（５Ｒ）マグネシ
ウム（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾ
ール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレー
トの水和形、特に１２水和物、より特別には結晶性１２
水和物（これらは安定な形である）の形が提供される。

なおさらに好ましい具体例によれば、（５Ｒ）カルシウ
ム（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾー
ル−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート
の水和形、特に４水和物、より特別には結晶性４水和物
（これらは安定な形である）の形が提供される。

なおさらに好ましい具体例によれば、（５Ｒ）バリウム
（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール
−４−イルメチレン）ペネム−３−力ルポキシレートの
水和形、より特別には結晶性水和物（これらは安定な形
である）の形が提供される。

このような結晶性及び／又は水和された塩類分析上純粋
な形で提供するのが有利である。

この発明の他の好ましい具体例によれば、酢酸エチルの
溶媒化を含まない結晶性（５Ｒ＞（Ｚ）−６−（１−メ
チル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）
ペネム−３−カルボン酸を提供する。

ことを可能にする。また、結晶性及び／又は水和形の塩
を得ることを可能にする。さらにこのような結晶化によ
り、酢酸エチル又は他の有機溶媒による溶媒化されない
ベネムの結晶性遊ｍ酸を得ることができる。

該ベネムの塩の結晶化は通常の技法によって行うことが
できる。たとえば、そのサンプルを、水性媒体（たとえ
ば水）とｖ瀉で、又は結晶化の開始に必要であれば冷却
下で、スラリー化又は湿潤させて簡便に行うことができ
る。別に、塩の水性媒体溶液を、冷却により、量を減少
ざす（たとえば蒸発）ことにより、又は結晶の種を入れ
ることにより、又はこれらの組合せによって結晶化を行
うことができる、 塩をスラリー化、湿潤及び／又は溶解さすのに用いる水
性媒体は、水でよく又は、有機希釈剤を含んでもよい。

適当な有機希釈剤には、たとえばアセトン、エタノール
、アセトニトリル、アセトン／ジエチルエーテル混合物
、及び他の不活性な水混和性溶媒が含まれる。水と有機
希釈剤との割合は、５００：　　ｉ〜１：　　５００た
とえば１００：　　１〜１：　　１００．１０：　１〜
１：１０又は　２：　１〜１：　２である。　結晶化に
用いられる試料の塩は、無定形のものが便利で、たとえ
ば、上記のヨーロッパ特許及び米国特許明細書さらにそ
の製造と実施例に記載された方法で作られた凍結乾燥品
がある。

結晶化に用いられる試料の塩は、少なくとも部分精製す
るために最初にカラムクロマトグラフィーに付すのが適
する。このような精製用のカラム材としては、例えば、
シリカ、セルロース、バイオゲルＰ２　　（米国、カリ
ホルニャ、リッチモンドのバイオ−゛ラッド社製）、ダ
イアイオン　ＨＰ２０ＳＳ及びセパビーズ５Ｐ２０７（
共に三菱化成社製）、フラクトゲル　Ｓ　Ｋ　ＨＷ−４
０（Ｓ　）　、アンバーライト　ＸＡＤ−２とＸＡＤ−
４（西ｔ’−１”／、Ｅ、メルク社製）、シュオライド
　５８６１と５８６２（ローム・ハース社製）、カスチ
ル５１１２（バイオゲル、ダイアイオン、セパビーズ、
フラクトゲル、アンバーライト、ジオオラト、カスチル
は全て商品名）がある。

この発明の方法の他の具体例によれば、結晶化に用いら
れる試料の塩は、その場で、ベネムの遊離酸又は他の塩
から常法で作ってもよい。

このようにその場で塩を作る常法の１つとしては、ベネ
ムの遊離酸を塩基で中和するものが含まれる。この中和
に用いる塩基としては、所望のカチオンの水酸化物、重
炭酸塩、炭酸塩、アセテート、ホルメート、エチルヘキ
ソエートが例である。

アルカリ金属塩やバリウム塩の場合には、対応する水酸
化物か他の水溶性塩を用いるのが一般に便利である。一
方力ルシウム塩やマグネシウム塩では、例えばそのエチ
ルヘキサノエート又は他の有機の溶解性塩を用いるのが
一般に有利である。

ベネムの他の塩から所望の塩をその場で作る通常の技法
としては、塩のカチオンの交換がある。

例エバ、所謂、ダブル分解によって行われ、当所のベネ
ムの塩を所望のカチオンを含む塩のほぼ等モル量と反応
させるものである。別に、所謂塩析で行ってもよく、当
初のベネムの塩を他の塩例えば所望カチオンのハライド
の大過剰と反応させ、所望のベネム塩を沈澱させる方法
である。他の方法としては、樹脂に結合させた所望のカ
チオンを含有するイオン交換樹脂を通すもので、所望の
ベネムの塩がイオン交換カラムから溶離さす方法である
。

このようなその場での塩の製造が、適当な場合には、水
性媒体中に直接行うことができる。しかし、ある場合、
例えばカルシウム塩やマグネシウム塩の場合には、最初
に有機溶媒中で所望の塩を作り、次いで、結晶化用の水
性媒体に移すのが便利である。この目的に用いる有機溶
媒としては、例えばメチルエチルケトンとアセトンがあ
る。塩を水性媒体に移すには、凍結乾燥し、さらに上記
したような処理に付すことによって行うことができる。

水と非混和性の溶媒の場合には、例えば、２相抽出で移
行してもよく、また水と混和性の溶媒の場合は、例えば
水性溶液に単に水を加えて移行してもよい。

ベネムの遊離酸の結晶化は、水性媒体中でベネム遊離酸
をその場で作ることにより行うのが適する。ベネム遊離
酸は水にごく僅かに溶解するだけで、直ちに水性媒体か
ら結晶化する。これを、ベネムの塩、例えばナトリウム
塩の水性媒体中の溶液又はスラリーを酸性化することの
ように行なうのが簡便である。この場合、ベネム遊離酸
の溶媒化をさけるために有機溶媒を含まないか又は実質
的に含まない水性媒体（水が好ましい）が用いられる。

ベネム遊離酸のこのような結晶化は、該ベネム又はその
塩を精製する。特に遊離酸が沈析する際に水性媒体中に
溶解残存する水溶性不純物を除去する特に良好で簡便で
かつ便利な方法を提供することを見出した。

かくして、この発明の特に好ましい具体例によれば、該
ベネムの塩を水性媒体中で酸性化し、生成する沈澱した
ベネム遊離酸を単離し、かつ所望により次いでベネム遊
離酸をその塩に変換することからなる（　　５Ｒ）（Ｚ
）−６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４
−イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸又はその塩の
精製方法を提供する。

上記の方法によって得られた結晶化したペネム遊離酸又
はその塩は適宜濾別し、例えば水（好ましくは氷冷水）
及び／又は有機希釈剤（例えばアセトン又はジエチルエ
ーテル）で洗い、次いで適宜室温と加圧下で、乾燥され
る。

所望により、結晶化は同様に繰り返してもよい。

上記の結晶化法で、該ベネムの塩類は、水和物の形で作
りうる。その１該ベネムと塩類は分析上純粋な形で作り
うる。

上に示したように、この発明の化合物は、β−ラクタマ
ーゼ阻害活性を有し、細菌感染病の治療に有用である。

従って、他の観点によれば、この発明は、この発明の化
合物を医薬的に受容な賦形剤との混合又は組合せからな
る医薬（特に抗菌）組成物を提供するものである。

（以下余白、次頁に続く） この発明による化合物は、β−ラクタマーゼ阻害及び抗
菌性を有し、動物特に哺乳動物くヒト、及び飼慣らした
く農場を含む）動物）の感染症の治療に有用である。こ
の発明の化合物は、特にヒトの、ことに呼吸系、尿路系
、軟組織の感染症の治療に用いることができる。

この発明の化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス
、クレブシラ・エアＯゲネス、エシェリヒア・コリ、プ
ロテウス種やバクチオロイデス・フラギリスなどの菌で
の感染症の治療に使用できる。この発明の化合物は、ペ
ニシリン、セファロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生
物質と組合せて使用するのが一般的に有利である。これ
はこの発明の化合物のβ−ラクタマーゼ阻害効果のため
相乗効果が得られることが多いためである。この場合に
、この発明の化合物と他のβ−ラクタム抗生物質とは、
以下に詳述するように、別々に投与することも、両舌性
成分を１つの組成物の形にして投与することもできる。

この発明は、またこの発明の化合物もしくは組成物を動
物に投与することからなる動物、特に人間及び飼育哺乳
動物（農１ｉＩＩｌｉ乳動物を含む）の細菌感染症を治
療する方法を提供するものである。

このような投与において、ペニシリン、セファロスポリ
ン又は他のβ−ラクタム抗生物質を、この発明の化合物
の投与の前に、同時にまたは続いて投与することを組合
すのが有利であろう。

この発明の組成物は、経口、局所又は非経口用に適用さ
れる形であってもよく、動物、人間を含む哺乳動物に特
に人間と飼育動物（ＦＭ場の動物を含む）における感染
症の治療に用いることができる。

この発明の組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、クリ
ーム剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤、再生粉末剤及び注
射もしくは注入に適する滅菌形に製造することができる
。このような組成物は、抗生物質の製剤技術での当業者
によりよく知られた通常の製薬実務に従い、通常の医薬
的に受容な物質、たとえば希釈剤、結合剤、着色剤、香
味剤、保存剤や崩解材を含有させることができる。

この発明の化合物は、注射または注入により患者に投与
することが特に有利である。その投与法によれば、投与
される活性成分化合物の血中レベルが速やかに高くなる
利点がある。従って、この発明の組成物の一つの好まし
い形態は、この発明による化合物が、滅菌結晶形を含む
滅菌形にあることである。ざらにこの発明の組成物の好
ましい形態は、組成物が注射又は注入しうる形であるこ
とである。

この発明の組成物の一つの注射又は注入可能な形態は、
この発明の化合物を滅菌の発熱物質を含まない液体、例
えば水又は水性エタノールに溶解した溶液からなる注射
又は注入液である。

この発明の組成物のさらに注射又は注入可能な形態には
注射又は注入可能な懸濁液があり、この場合この発明の
化合物は微粉末の形であるのが有利である。懸濁液は、
例えば滅菌水又は滅菌食塩水中での水性懸濁液であって
もよく、これにポリビニルピロリドンのような懸濁液が
添加されてもよい。かわりに、懸濁液は、医薬的に受容
な油懸濁剤、例えば落下生油中での油性懸濁液であって
もよい。

この発明による組成物は、単位投与形例えば経口投与、
局所投与、又は非軽口投与（注射又は注入による投与を
含む）用の単位投与形とすることができる。

この発明による組成物は、この発明の化合物を唯一の活
性成分または治療剤として含有するものであってもよく
、また一つ以上の付加的活性成分又は治療剤、例えばペ
ニシリン、セファロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生
物質又はこれらの前駆薬を含むものでもよい。この発明
の化合物と、もう一つの活性成分又は治療剤特にペニシ
リン、セファロポリン又は伯のβ−ラクタム抗生物質、
又はこれらの前駆薬とからなる組成物は、効力を増強で
き、特に相乗効果を示す。

この発明の化合物と共に投与する（別々に投与又はこの
発明の組成物に含めて投与）に適するペニシリン類、セ
ファロスポリン類、及び他のβ−ラクタム抗生物質類に
は、β−ラクタマーゼ類に対し不安定であるか又は感受
性であることが知られたもの、β−ラクタマーゼ類にあ
る程度耐性であることが知られたものが共に含まれる。

この発明の化合物と共に投与するのに適するペニシリン
類例には、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニ
シリン、カルベニシリン、アジドシリン、プロピシリン
、アンピシリン、アモキシシリン、エビシリン、タイカ
ルシリン、シクラシリン、ビルペニシリン、アズロシリ
ン、メズロシリン、スルペニシリン、ごベラシリン、及
び他の公知のペニシリン類が含まれる。ペニシリン類は
、前駆薬の形、例えば、アンピシリン、ベンジルペニシ
リン及びアモキシシリンのアセトキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル ルオキシエチル及びフタリジルエステル類のような生体
内で加水分解しうるエステル類；　６−α−アミノアセ
タミド側鎖を含有するペニシリン類のアルデヒド又はケ
トン付加物（例えばヘタシリン、メタンピシリン及びア
モキシシリンの類似誘導体）：力Ｊレペニシリンやタイ
カルシリンのα−エステル類（例えばフェニルやインダ
ニルα−エステル類）として用いることができる。

この発明の化合物と共に投与しうるセファロスポリン類
の例には、セファトリジン、セファロリジン、セファロ
チン、セファゾリン、セファレキシン、セフアセドリル
、セファビリン、セファマンドール・ナフエート、セフ
ラジン、４−ヒドロキシセファレキシン、セファログリ
シン、セホペラゾン、セファロチン、セフタジジム、セ
フロキシム、セフメタゾール、セホタキシム、セフトリ
アキリン、及び他の公知のセファロスポリン類が含まれ
、これらの全ては前駆薬の形で使用してもよい。

この発明の化合物と共に投与できるペニシリン類やセフ
ァロスポリン類以外の伯のβ−ラクタム抗生物質の例に
は、アズトレオナム、ラタモキセフ（商標名−モキサラ
クタム）、他の公知のβ−ラクタム抗生物質が含まれ、
これらはすべて前駆薬の形であってもよい。

この発明の組成物において、この発明の化合物と、ペニ
シリン、セファロポリンもしくは他のβ−ラクタム抗生
物質とは、相互前駆薬の形に、生体内で加水分解しうる
エステル基によって結合してもよい。

この発明の組成物に含めうるある種のペニシリン類やセ
ファロスポリン類は、経口投与に適さない場合があり、
その場合の組成物は非経口又は局所投与に適する形態で
ある。

この発明の化合物と共に投与する特に適するペニシリン
類には、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリ
ン、ピペラジリン、アズロシリン、メズロシリンとタイ
カルシリンが含まれる。このようなペニシリン類は、医
薬的に受容な塩類、例えばナトリウム塩の形で用いつる
。代りに、アンピシリン又はアモキシシリンは、例えば
この発明の化合物について前述した仕方に従って、注射
又は注入できる懸濁液に用いるのに適する双生イオン形
やアモキシシリン３水和物として）で用いることができ
る。ナトリウム塩や３水和物のような形でのアモキシシ
リンは、この発明による相乗効果組成物に用いるのに特
に好ましい。

この弁明の化合物と共に投与する特に適するセファロス
ポリン類には、セファロリジン、セホペラゾンとセファ
ゾリンがあり、これらは医薬的に受容な塩類、例えばナ
トリウム塩の形で用いることができる。

この発明による化合物は、患者に対して、ペニシリン、
セファロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生物質と共に
相乗効果的に有効な量で用いることができる。

この発明による化合物は、患者に対し、１日投与量とし
て０．１〜２５０ｍｏ　／　ｋｇ体重で投与するのが適
切である。成人（はぼ７０に９体重）に対しては、この
発明の化合物の５０〜３０００ｍｇ好ましくは１００〜
ｉｏｏｏｍ　ａを一日量として、１〜６回、好ましくは
２〜４回に分けた容量で投与できる。しかし、臨床実務
に従って、これより多いか少ない投与量であってもよい
。

この発明による組成物を単位投与形とする場合、各単位
は、この発明の化合物の２５〜１０００１１１１Ｊが適
し、５０〜５００ｍｇが好ましい。各単位投与量は、こ
の発明の化合物が例えば６２．５．　１００．　１２５
．　１５０゜２００又は５００ｍｇである。

この発明の化合物をペニシリン、セファロスポリン又は
他のβ−ラクタム抗生物質と共に投与する場合、この発
明の化合物の量と他のβ−ラクタム抗生物質の量の割合
は、広い範囲に変えることができる。例えば、その割合
は、１０：１〜１：１００で、特に例えば２：　１〜１
：５０であってもよい。

この発明による相乗効果組成物中のペニシリン、セファ
ロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生物質の量は、単独
で通常用いる量にはマ匹敵する堡が普通で、例えば単位
用量当り約５０ｍｇから、有利には約６２．５ｍ（＋か
ら約３０００１１１（ｌまで、より普通には単位用量当
り約１２５．　２５０．　５００又は１０００ｍｇであ
る。

この発明による特に適切な組成物の例は、単位投与当り
、この発明の化合物の５〜５００ｍｇ好ましくは２０〜
２５０ｍ！＋と混合した、アモキシシリンもしくはアン
ピシリン又は２００〜７００ｍｇからなるものである。

このような組成物で、アモキシシリンは３水和物又はナ
トリウム塩であるのが適し、アンピシリンは、アンピシ
リン３水和物、アンピシリン無水物、アンピシリンナト
リウム塩、ヘタシリン、ごパンピシリン塩酸塩、バカン
ビシリン塩酸塩又はタランビシリン［ｉ塩であるのが好
ましく、この発明の化合物は結晶形であるのが最も適す
る。

このような組成物は、経口又は非経口用に適する形にす
ることができる。しかし、アンピシリンもしくはアモキ
シシリンが生体内で加水分解しうるエステルであるとき
は、組成物は通常非経口投与されない。

この発明の組成物に特に適する組成物の別の例は、単位
投与当り、この発明の化合物の５〜５００ｍｇ好ましく
は２５〜２５０ｍｇと混合又は組合せで、カルベニシリ
ン又はタイカルシリン又はその前駆薬の２００〜２００
０ｍｇからなるものである。このような組成物で、カル
ベニシリン又はタイカルシリンはジナトリウム塩の形が
最も適し、この発明の化合物は結晶体であるのが最も適
する。組成物がジ塩の形のカルベニシリン又はタイカル
シリンを含む場合、非経口投与に通する形とするのが最
も適切である。

次にこの発明を実施例によって説明する。特に断らない
限り、温度は全て　　℃でありパーセントは重量ベース
である。また用語“バイオゲル″および“アンバーライ
ト”は商標名である。

この発明を実施例に例証する。実施例に用いた原料の製
造を製造（ω〜（１）に示す。

添付の図１〜７は実施例３〜９のそれぞれの赤外吸収ス
ペクトルを示す。図１のスペクトルは、パーキン−エル
マー１９７装置（スピード：ゆっくり）で取ったもので
、図２〜７のスペクトルは、パーキン−エルマー９８３
装Ｗ（スキャンモード：４：ノイズフィルタｍ：１．レ
ゾルージョン：３）で取ったものである。全てのスペク
トルは、参照として空気に対し、ＫＢｒプレート間のヌ
ジョール糊状物を用いて行った。図中、波長（４００〜
４０００ａｎ−’　）を水平軸に、透過率（０〜１００
％）を垂直軸に示す。

製造（ω エチル　プロピオレート（１６，２ｙ７　）のヘキサン
（５０ｙｆ）の溶液を、氷−塩の浴で冷却したメチルア
ジド（Ｑ　、Ｑ　１ａｒｏｔｈ、Ｃｈｅａ＋、Ｂ　ｅｒ
、、１９０５．３８゜１５７３の方法により、アジ化ナ
トリウム（１３ａ）の１Ｎ水酸化ナトリウム（１００ｙ
／）の溶液を撹拌したものに７０℃でジメチル硫Ｍ（１
８，９１１）を加えて作る）に、撹拌下３０分かけて滴
下した。撹拌した混合物を２時間室温に保ち、さらに２
０ＩＲＩＷｌ放置した。ヘキサン溶液を傾斜し、結晶性
生成物を得、ヘキサン（３ｘ１０ｉ＋７）で洗い、減圧
乾燥して表記のエステル（１）　＜　　３，３９０）を
得た。

融点９０〜９１℃（無色針晶）。

νｍａｘ（０８０９ｇ　）　：　１７２０ｃｍ−’　。

δ１）ｌ）ｌ（ＣＤＣＲｓ　）　：　　１，４０　　（
３Ｈ，ｔ　、　Ｊ７Ｈ２）、４．２０　　（３Ｈ，Ｓ　
）、４．４４　　＜　２Ｈ。

Ｑ、Ｊ７）−１２＞、８．１８　　（ＩＨ，Ｓ　）、Ｃ
ｓ　Ｈｓ　Ｎ３０２　：計算値Ｃ４６，４８５，８Ｎ２
７．１％、実験値Ｃ４６，４Ｈ５，８Ｎ２７．Ｏ。

ヘキサン液と洗液を合し、室温でさらに９日間放置し、
傾斜、ヘキサン洗浄（３Ｘ２０１ｆ）及び減圧乾燥後に
表記のエステル（１）の第２の塊（６，９８（］）融点
９０〜９１℃を得た。

糺１虹 １＞ トリエチルアミン（１１６ｍｇ’　）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド（１ｙｆ）の溶液を、（３９，４Ｒ）　　３
−ブロモ−４−トリチルチオアゼチジン−２−オン（４
２４１１ｇ）（Ａ、　Ｍ−ａｒｔｅｌら、ｃａｎ、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、、１９Ｊ３３，６１１８９９　）とｔ−ブチ
ルジメチルクロロシラン（１８８ｍｇ）の乾燥ジメチル
ホルムアミド（４ｖ）の撹拌溶液に水浴温度で、１．５
分間かけて滴下した。混合物を室温で１夜撹拌し、酢酸
エチル（３０ｙｆ）で希釈し、５％クエン酸（Ｚｎ）、
塩水（Ｚｙｆ）、飽和重炭酸ナトリウム液（Ｚｔｆ）及
び塩水（３ｘ　２ｘｌ）で洗った。ｆａＦＩＩマグネシ
ウム乾燥有機層を蒸発し、残渣を、シリカゲル上、硫酸
エチル／ヘキサン混液で溶離するクロマトグラフィーに
付して、表記のアゼチジノン（Ｚ）（４７１ｍｇ　）を
得た。固体、融点１１５〜１１６℃（酢酸エチル／ヘキ
サンから再結晶、ロンド）ａＤ　　：　−３Ｌ８’　　
（りＯＣ１＊／Ｌｚム中Ｃ１）ｖ　ｗａｘ（ＣＨＣＲｓ
　）　：　１７５５０ｍ−’δ　ＤＥＩＩ（ＣＤＣ４２
ｇ　）　：　　０．９０　　（９Ｈ，ｓ　）、４．２５
　　（ＩＨ，ｓ　）、４．３０　　（ＩＨ，Ｓ　）、７
．１０〜７．５０　　（１５Ｈ，ｌ　）Ｍｅ３３ｉシグ
ナルは、ＴＭＳにより不明瞭であった。

ＣＨＮＢｒ０８Ｓｉ　　：計算Ｉ　Ｃ６２，４、Ｈ６，
０、Ｎ２．６、Ｓ　　６．０ＳＢｒ１４．８％、実験＠
　Ｃ６２，６、Ｈ５，９、Ｎ２．６、ｓ５．９．１３　
ｒ１４，７゜ イルカルボニル）−４−トリチルチオアゼチジン−２−
オン ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６８Ｍ。

０．５９５ｙ７）を、製造＋ｂ＞で作ったアゼチジノン
（Ｚ（５３８ａ＋ｏ　）の乾燥テトラヒドロフラン（１
０ｉｆ）の撹拌溶液に、−７６℃で乾燥アルゴン下で加
えた。

−７６℃で１０分後に、撹拌混合物に、製造（ωからの
トリアゾールエステル（１１（１５５ｍｇ　）の乾燥テ
トラヒドロフラン（３ｖ）の溶液を１度に加えた。

−７６℃で１０分後に、撹拌混合物を、飽和塩化アンモ
ニウム溶液（３１１１）で処理し、ｇ温にする。混合物
を酢酸エチル（３０ｙｆ）で希釈し、塩水（３×５１１
１）で洗った。乾燥（ＭｇＳＯ３）有機層を蒸発し、残
渣をシリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン混液で溶離さ
せてクロマトグラフィーを行い、表記のケトン（３］　
（３８７ｍｇ　）を無定形固体として得た。

（α）　Ｄ”　：　５８．６°　（ＣＨＣＱ３中０１）
νｌ１ｌａＸ　（ＣＨ０９ｇ　）　：　１７５０．１６
８０ｃｍ−’δｐｌ）ＩＩＩ（ＣＤＣ４２ｇ　）　：　
　０，９２　　（９Ｈ，ｓ　）、４．０６　　（３Ｈ，
ｓ　）　　４．７０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　２Ｈｚ　）、４
．９５　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　２Ｈ７）　　６．９〜７
．５　（１５Ｈ。

ｍ）、７．８３　　（ＩＨ，Ｓ　）　、Ｍｅ　ｓ　Ｓｉ
ジクナルはＴＭＳで不明瞭。

製造（Ｃ）で作ったケトン（３］　（３００１１ｇ）の
テトロヒドロフラン（３ｙ／）とエタノール（３１）の
５℃の溶液に、水素化硼素ナトリウム（４０１Ｇ　）を
分けて加え、混合物をｖ温で１時間撹拌し、次いで酢酸
エチルで希釈し、５％クエン酸で酸性化した。

有ｍ層を分離し、塩水、飽和重炭酸ナトリウム液及び塩
水で洗い、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した
。残渣をシリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン混合物で
クロマトグラフィーを行い２つのフラクションを得た。

極性の少ないフラクションが、表記のＬＬｌニーアゼチ
ジノン（４）の異性体く異性体Ａ）、（６７ｍ　ｇ）を
含有した。融点１９５〜１９７℃（酢酸エチル／ヘキサ
ンから針晶）。

（α）Ｄ２２：　＋６９．０’　　（ＣＨＣＲｓ中ｃ　
ｉ＞νｌａＸ（０８０ｇ３）　：　３６００〜３１００
．１７３５３−’δ　１）Ｉ）ｌａ（ＣＤＣＱ３）　：
　　０，９３　　（９Ｈ，Ｓ　）、１．８４　　（１Ｈ
，ｂｒｓ、ｅｘｃｈ、　Ｄ２０）、３．２９〜３．３８
　　（Ｈ，ｍ　）、３．８８　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　２
Ｈｚ　）、３．９５　　（３）１．　ｓ　）、４．５１
　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　２Ｈ２）、７．１０〜７．５０　
　（１５ｈ　、　ｌ１ｌ）、７．８２　　（１）（。

Ｓン、両ＭｅｓＳｆシグナルはＴＭＳにより不明瞭、Ｃ
，１２Ｈ，９ｓ　Ｎ４０Ｓ２Ｓｉ　　：計算値Ｃ６７，
３、Ｈ６，７、Ｈ９，８、Ｓ５．６％、 実験値Ｃ６７，８、Ｈ６，７、Ｈ９，６、Ｓ５．６゜よ
り極性の高いフラクションは、トランスアゼチジノンの
他の異性体く異性体Ｂ　’）　（４）を１６７ｍｇ含有
した。融点１２８〜１３０℃（酢酸エチル／ヘキサンか
ら板状）。

（δ）［）”ニー２．５°　（ＣＨＣｇ中０１）ｖ　ｗ
ａｘ　（ＣＨＣＱ　ｓ　）　：　３６００〜３１０Ｇ、
１７３０３−”δ　Ｅ）Ｄｌｌｌ（ＣＤＣＲｓ　）　：
　　０．７８　　（９Ｈ，Ｓ　）、２．３１　　（ＩＨ
，ｂｒｓ、ｅｘｃｈ、　Ｄ２０）、３．６０（ＩＨ，ｄ
ａ、　　Ｊ　　６と　２Ｈ１）　、　３．９２　　、（
３Ｈ，ｓ　　）、　４．１１　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　６
Ｈ２）　　、　４．４３　　（１Ｈ。

ｄ、Ｊ　２Ｈ２）、７．１０〜７．６０　（１６Ｈ，ｍ
　）　、両ＭｅｓＳｉシグナルはＴＭＳにより不明瞭。

ＣＨＮａ０ｚＳＳｉ　　計算値Ｃ６７，３、Ｈ６，７、
Ｈ９，８、Ｓ５．６％、実験値Ｃ６６，８、Ｈ６，９、
Ｈ９，８、Ｓ５．４゜ 無水弗化カリウム（３３９ｍｇ　）のメタノール（１０
ｉｆ）の溶液を、製造＜ｄ＋で作ったアルコール（４）
（異性体Ｂ）の３，０３１Ｊをメタツル（５０ｔｆ）と
ジクロロメタン（１０１ｆ）の−２０℃の撹拌溶液に加
えた。

１．２５時間後に、混合物を濃縮し、酢酸エチル（１５
０ｉｊで希釈し、塩水で洗い、次いで硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発された。粗生成物を乾燥エーテルでトリ
チュレートして、表記のアゼチジノン（５）を固体とし
て２．１ｓｇ得た。融点１９６〜１９７’Ｃ（（酢酸エ
チル／ヘキサンから塊（ｎｕｇｇｅｓｔｓ）　）Ｖ。

（α）Ｄ　　、−１２４，７°　（ＣＨＣＱ３中Ｃ１）
１’　　ｌａＸ　　（ＣＨＣ４２ｓ　　）　　：　　３
６００〜３１００、１７６０ｏａ−”δＩ）ＤＩ（ＣＤ
ＣＲｇ　）　：　　３．６４　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　
　５と２Ｈｚ）、３．６５〜３．９５　　（ＩＨ，ｂｒ
、シグナル、ｅｘｃｈ、　Ｄｔ　Ｏ）、４．１６　（３
Ｈ，ｓ　）、４．３３　　（ＩＨ，ｓ　）、４．６０　
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈ２）、５．２６　　（ＩＨ，Ｉか
にブロードｄ、ＪＳ＠ｚ　、　ｅｘｃｈ、　Ｄｚ　Ｏに
鋭利）、７．１９〜７．４２　　（１５Ｈ’、　ｍ　）
、７．６３　　（ＩＨ，ｓ　）０２ｇ　Ｈ簿Ｎ４０２３
計算値ＣＳ８．４、Ｈ５，３、Ｎ　１２．３．８７．０
％ 実験値Ｃ６８，３、Ｈ５，３、Ｎ　１２，４、Ｓ７．０
゜製造（ｅ＞で得たアゼチジノン（５）　（Ｚ，１０！
７）の乾燥ジクロロメタン（４０ｙｊ）の５℃液をトリ
エチルアミン（０，７７１！）と、次いで４−ジメチル
アミノピリジン（５６ｍｇ）と無水酢酸（０，５２ｘｌ
　）と順次処理した。３０分後、混合物を５％クエン酸
液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム液、及び塩水で洗い、
次いでＭ（１８０４で乾燥し、蒸発した。残漬をシリカ
ゲル上、酢酸エチル／ヘキサン混合物でクロマトグラフ
ィーを行い、表記のアセテート（６）を固体として２．
２９Ｑ％だ。融点１１１〜１１３℃（ベンゼン／ヘキサ
ンから塊） （α）Ｄ”　ニー９７．０（ＣＨＣＲ３中ＣＩ）ν　ｍ
ａｘ（ＣＨＣρ３）　：　３３９０．１７７０ａ、１−
’δ　ｐｐｉ＋　（ＣＤ　Ｃρ３）　：　　２，１１　
　（３Ｈ，ｓ　）、３．８４　　（ＩＨ，ｄ、ｄｄ、Ｊ
　　６．５、２．６と　１．ＩＨｚ　　）、４．１１　
　　（３Ｈ，ｓ　　　）　　、　　　４．１７　　　（
１Ｈ，ｂｒｓ　　　）　　、４．７０　　（１１−１，
ｄ、Ｊ　　２，６）−１２）、６．１７　　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　６．５Ｈｚ　）、７．２２〜７．５８　　（１
６Ｈ＋はぼ１モルベンゼン、ｍ）。

ＣＨＮ４Ｓ−Ｃ６Ｈ６計算値Ｃ７０，８、Ｈ５，６、Ｎ
９，７、Ｓ５．６％、実験値Ｃ７０，８、Ｈ５，７、Ｎ
９．６、Ｓ５．５゜ 製造（＜＋＋ （３８，４Ｒ）　　３−　（アセトキシ（１−メチル−
製造＋ｆ＋からのアセテート＋６）　（Ｚ，２２ｇ）と
ｐ−二トロペンシルグリオキサレート・１水和物（１，
１１ｇ）を１時間水を共沸で除去しつつ、ベンゼン（５
０１Ｊ）中還流させた（モレキュラーシーブ４Ａを含有
するディーンスターク装置使用）。混合物を苗温に冷却
し、トリエチルアミン（４５ｍｇ　）と処理した。３０
分後に、混合物を蒸発させ無定形の固体として粗製ヒド
ロキシエステル（７）を得た。

ν　ｍａｘ（ＣＨＣρ３　）　　：　３６００−３１０
０゜１７７０ｂｒ、　　ｏｎ−’ この粗製とドロキシエステル（ア）の乾燥テトラヒドロ
フラン（３０ｙｉ）液を一１０℃に冷却し、２．６−ル
チジン（０，７８ｘｉ　）とチオニルクロリド（０，４
９ｙｌ　）と処理した。１０分後に、混合物を濾過し、
蒸発させた。残漬をトリエンから２回再蒸発し、無定形
固体として粗製クロロエステル（８）を得た。Ｌ／　ｍ
ａＸ　　（ＣＨＣｌ　３　）　：　１７８０ｃｍ−’こ
の粗製クロロエステル（８）とトリフェニルホスフィン
（４，６７Ｇ）を乾燥ジオキサン（５ｔｆ）中１０分間
攪拌した。得られる液をほぼ手品に濃縮し、２．６−ル
チジン（０，６２ｘｌ　）と処理した。混合物を４０℃
で２０時間攪拌し、酢酸エチル（１００ｉｆ）で希釈し
、５％クエン酸液、塩水、飽和重炭酸ナトリウム液と塩
水で洗い、Ｍ（ＩＳＯ＋で乾燥し、蒸発させた。残漬を
シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶離さす
クロマトグラフィーに付し、題記のホスホラン［９）　
（３，６６１１１）を得た。

Ｅα］　Ｄ”　：　−３３，０°　（ＣＩ−ＩＣＩ　３
中０１）ｖｍａｘ　（ＣＨＣＩ　３中Ｃ１）　：　１７
５０．１６２０゜１６０５３ｈａｍ−’ 製造（ｈ） １−トリフェニル　ホスホリデンメチル）−アゼチジン
−２−オン−４−チオール銀塩。

硝酸銀（メタノール中０．１５　Ｍ溶液の８．７ｘ１＞
を、製造（（７）からのホスホラン（９１（９５１ｍｏ
　）　、ピリジン（０，０１５ｆｆｆ）　、メタノール
（１０１１）及びジクロロメタン（１ｆｆｆ＞とを攪拌
した混合物に加えた。

渦空で３０分間攪拌後に、混合物を蒸発させた。残渣の
ゴム状物を乾燥トリクロロメタン（！Ｍ／）にとかし再
蒸発し、減圧化で無定形固体として粗製の表記の銀塩（
転））を得た。このものは、次の合成用に使用するのに
十分な純度を有した。

製造（ｈ）からの粗製銀塩００１のジクロロメタン（Ｚ
０′１１）の溶液をアルゴン下５℃で攪拌し、これを４
−ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ　）と義酸・酢
酸無水物（０，８ｚ／）と処理した。反応混合物を水浴
より取り出し、直ちにトリエチルアンモニウムクロット
（１，３７ｇ）で処理した。１０分間激しく攪拌した後
、混合物を酢酸／エチル＜３０ｎ）で希釈し、多孔質珪
藻土を通して濾過、酢酸エチルで洗った。濾液を５％ク
エン酸液、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム液及びブラ
インで洗った。ＭＣｌ５Ｏ４で乾燥した有Ｒ層をアルゴ
ン下４０℃で４５分間加温し、濃縮し残漬をシリカ上ジ
クロロメタン／酢酸エチル混液で溶離するクロマトグラ
フィーで、固体として表記のベネム（Ｚ１１（３７８ｍ
ｇ　）を得た。

ｍａ　１５１〜１５３℃（酢酸エチル／ヘキサンから六
方晶板状）。

〔α）　Ｄ”　＋２４．０°　（ＣＨＣＩ　ｍ中ＣＩ）
、λｍａｘ（エタノール中２％ＣＨＣｌ　３　）　：　
　２６２（εｎ１３３８０）　、３１６ｎｍ　　（８８
８９）、νｍａｘ　　（ＣＨＣＬ３　）　：　１７９５
．１７４０ｓｈ、　７７２０ｃｍ　−’δＤｐＩＩＩ　
　（ＣＤＣＩ　３　）　：　　２．０９　　（３Ｈ，Ｓ
　）、４．０９　　（３Ｈ，Ｓ）　　４．５６　　（１
Ｈ，ｄｄｄ　、　Ｊ　　３，４゜２．２と　１．０）−
１ｚ　　）、　５．２５　　と　５．４３　　（Ｚ日。

ＡＢｑ　、　Ｊ１３．ＧＨｚ　）、６．２０　　（１１
−１，ｄ　。

Ｊ　　３．４Ｈｚ　）、６．２３　　（１Ｈ，ｄ　、　
Ｊ　　２，２Ｈｚ　＞、７．３６　　（ＩＨ，ｄ　、　
Ｊ　　１，０）−１ｚ　）、７．６０　　（ＺＨ。

ｄ　　、　　Ｊ　　８，７Ｈｚ　　）　　７．６７　　
（１Ｈ，ｓ　　）　　、　８．２３（ＺＨ，ｄ　　、　
　Ｊ　　８．７Ｈ２）ｌ。

Ｃ／ＰＨ／７Ｎ５０７Ｓ計算値Ｃ４９，７、Ｈ３，７、
Ｎ　１５．３、Ｓ７．０％、実験値Ｃ４９，７、Ｈ３，
７、Ｎ　１５．２、Ｓ　６．９゜ 製造（１）からのベネム（Ｉｌｌ　（３１５ｍｇ　）の
乾燥ジクロロメタン（５１１）の溶液をアルゴン下−４
０℃に冷却したものに、１，８−ジアゾビシクロ（５，
４，０）ウンデシー７−エン（１５７ｍｏ　）のジクロ
ロメタン（０，５ｙ７）溶液を滴下した。１０分後に、
混合物をジクロロメタン（Ｚ０ｔｆ）で希釈し、５％の
クエン酸、ブライン、飽和重炭酸ナトリウム液及びブラ
インで洗い、次いでＭ（１８０４が乾燥し、濃縮した。

残渣をシリカ上、ジクロロメタン／酢酸エチル混合物で
溶離さすりＯマドグラフィーで２つのフラクションを得
た。極性の少ない方のフラクションは、上記のベルムの
７−異性体Ｑ２）　（Ｚ４３＋１（１）を含んだ。固体
、融点１７４〜１７５℃（ジクロロメタン／ヘキサンか
ら微細結晶性固体）。

〔α）　Ｄ”　＋　３４３，２°（ＣＨＣＩ　３中Ｃ１
）、λｍａｘ　　（エタノール中２％ＣＨＣｌ　３　）
　：　　２８２ｎｍ（εｍ２７１８３＞、 νｍａｘ　　（ＣＨＣｌ　３）　：　１７８０．１７１
５ｃｍ−’δ１）Ｉｌｌ　　（ＣＤＣＩ　３）　：　　
４．１６　　（３Ｈ，Ｓ）、５．２９　　　、！＝　　
　５．４６　　　（ＺＨ，ＡＢＱ　　、　　　Ｊ１３，
６Ｈ２）　　、６．６８　　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　　１
．ＯＨｚ　）、７．０６　　（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ　　１．ＯＨ２）、７．３９　　（ＩＨ，ｓ
　）、１．６２（Ｚ）−１，ｄ　、　Ｊ　　８，９）−
１ｚ　）、７．７３　　（ＩＨ，ｓ　）、８．２４　　
（ＺＨ，、ｄ　、　　Ｊ　　８，９Ｈｚ　）、　５．３
０ｐｐｍのシングレットはジクロロメタンの存在を示す
。

実験値　Ｃ４８，７、Ｈ３，２、Ｎ　１６．４、Ｓ７．
５、ＣＩ５．１％。

より極性の大きいフラクションは、表記のベネムの（Ｅ
）−異性体（１３）　（７ａ＋Ｑ）を含有した。固体ν
ｍａｘ　　（ヌジョール　ムール）　：　１７５０．１
７１０゜１６８５ｃｍ−’、 δｐｆ）Ｉｌｌ　　（ＣＤＣＩ　　ｓ　　）　　：　　
４１７（３Ｈ，Ｓ　　）　　、５．３１と５．４７　（
ＺＨ，ＡＢｑ　、　Ｊ１３，６Ｈｚ　）、６．４９　　
（１Ｈ，Ｓ）　　、　６．９５　　（１８，Ｓ　　）　
　、７．４６　　（ＩＨ，ｓ　　）　　、　７．６２　
　（ＺＨ，ｄ　　、　　Ｊ８．７Ｈ２）　　、　８．２
６　　（ＺＨ，ｄ　　、　　Ｊ　　８．７Ｈｚ　　）　
　、８．７４　　（ＩＨ，Ｓ　　）　　。

製造ｒｊ＞からの（Ｚ）−ベネムエステ）Ｌｔｎ２Ｊ　
（Ｚ００ｍｇ）をジオキサン（１６ｔｆ）と水（４ｉｆ
）の混液に溶解し、５％パラジウム炭触媒で、Ｓ、Ｔ、
Ｐで４５分間水添した。１％の飽和重炭酸ナトリウム液
（４，２１ｘ！　＞を加え、混合物をキーゼルゲルを通
して濾過した。残渣を少量の水性ジオキサンで洗浄した
。濾液を合し、濃縮し残漬をバイオゲルＰ２上、水で溶
離するクロマトグラフィーに付した。適切なフラクショ
ン（ｕ、ｖ、、ｔ、Ｉ、ｃ又はり、ｐ、ｌ、Ｃによりモ
ニター〉を凍結乾燥し、黄色固体として上記のナトリウ
ム塩（１４）（８１ｍｇ）を得た。

７１　　。

（α）［）、＋４００°、 λＩ＋＋ａＸ　　（Ｈｚ　Ｏ）　：　２８２ｎｍ　　（
Ｅａ１１８４５９）、３５４（１５８９）、 ｖｒｇａｘ　　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　：　３７００〜２７
５０．１７６０．１６８０゜１６００、１５５５３−’ δ（Ｄ２０）　：　　４．１０　　（３Ｈ，Ｓ　）、６
．５７（ＩＨ，Ｓ　）、７．０２　　（ＩＨ，Ｓ　）、
７．１７（ＩＨ，Ｓ　＞、８．１３　　（ＩＨ，Ｓ　）
。

製造（ｋ＋からのペネムナトリウム塩（１４）　（１４
１１１ｇ）を酢酸エチル（１０ｆｆｆ）と水（ＺｙＦ）
で分配し、水浴中冷却した。混合物を激しく攪拌し、そ
の−を１％クエン酸で３．５に調整した。有機層を分離
し、水（３ｘ　１ｉＺ）で洗った。ＭＱＳＯｔで乾燥し
た有機層を濃縮して粗製の固体を得た。これを酢酸エチ
ル（Ｚ０ｚｆ）に再溶解し、キーゼルゲルを通して濾過
した。濾液を少１（はぼ１１！）に濃縮し、少量のヘキ
サンで希釈して、上記のベネムの遊離Ｍ０９を、〉１５
０℃で徐々に分解し、はぼ２３０℃で最終的に溶融する
黄色のプリズムの塊を得た。

νｍａｘ、（又ショール）　：　３４００〜２８００．
１７１５．１７２０．１７００ｂｒａｓ″１ δＥｌ（１１０（（ＣＤｓ　）　Ｓｏ）　：　　４．１
０　　（３ｔ−１，ｓ　）、６．６４　　（ＩＨ，ｄ　
、　Ｊ、　　０．７Ｈｚ　）、７．３２（ＩＨ，ｄ　、
　Ｊ　　００７Ｈｚ　）、７．５７　　（ＩＨ，Ｓ　）
、８．３９　　（ＩＨ，ｓ　＞　、１２．８７ｂｒ　　
（ＩＨ，Ｓ　）　、　伯のシグナルから１０〜１５％の
酢酸エチルの存在を示す。

製造ｃｋ）からの凍結乾燥ナトリウム塩（１４）（Ｚ０
ｍΩ）を室温で水（０，２ｙ／）でスラリーにすると、
瞬時に結晶化が起り、結晶性ナトリウム塩（ト））が得
られた。

製造（ｋ＞からの凍結乾燥ナトリウム塩（１４）　（５
５０１Ｇ　＞を溶離液として水を用いダイアイオンＨＰ
２０ＳＳを通して精製し、水（３，Ｏｙｆ＞で湿潤させ
、種付を行い３０分分間上水で冷却した。結晶性固体を
濾取し、氷水（１′ＩＩ以下）で洗い、次いでアセトン
及びエーテルで洗い、恒量まで風乾して、上記のナトリ
ウム塩・１水和物（ｔ７ａ　）　　（４００ｍｇ　）を
得た。

Ｃｏ　Ｈｅ　Ｎ４０４　ＳＮａ　　計算値Ｃ３９，４７
，８２，９６、ω２，９６　、Ｎ　１８．４２　、Ｓ　
１０．５３％、実験＊Ｃ３９，５４、Ｈ２，８５、Ｎ１
８．４３．８１０．５５゜−１，２，３−トリアゾール
−４−イルメチレン　ベムー３−カルボキシレート・１
　和物 実施例２で得た結晶性物質（３９０Ｉｌ！Ｏ）に水（５
，５ｉ！＞を加え、懸濁液を全てが溶液になるまで５５
℃で加温した。溶液を濾過し、冷却した。少量の種結晶
を加え、溶液を氷水で冷却した。１時間後に、結晶性固
体を濾取し、氷冷水（はマ０．５１り、アセトン、最後
にエーテルで洗い、恒量まで風乾して板状として、上記
のナトリウム塩・１水和物（１７ｂ　）　　（１５０ｍ
ｇ）を得た。

（α’Ｊ９”＜水中Ｃ１，０）　：　＋　５１２．５°
、λ　ｌａＸ　（Ｈｚ　Ｏ）　：　２８２ｎａ＋　　（
８ｇ＋２３７２０　）、３６５（１８８０）。

ｖ　ｌａ）＋　（Ｋ　Ｂｒ　）　：　３６０５．１７４
９．１６８ｇ、　１６６３゜１５８９、１５５８．１３
９７．１２７４ｏａ−’、δ（Ｄ２０）　：　　４，１
１　　（３Ｈ，ｓ　）、６．５７（ＩＨ，ｓ　）、７．
０２　　（ＩＨ，Ｓ　）、７．１７（ＩＨ，Ｓ）、８．
１４　　（ＩＨ，ｓ　）。

Ｃｖ　Ｈｓ　Ｎ４０４　ＳＮａ　　計算値Ｃ３９，４７
、Ｈ２，９Ｂ　、Ｎ　１８．４２．８１０．５３％、実
験値Ｃ３９，６２、Ｈ２，８４、Ｎ　１Ｂ、３３　、Ｓ
　１０．４８゜生成物の赤外スペクトルは添付の図１に
示す。

母液をさらにアセトンで希釈し、氷水で冷却した。

結晶性固体を濾取し、アセトンとエーテルで洗い、′ｆ
ｆ１ｍまで風乾して、ざらに上記の化合物（Ｚ２０ｍａ
　）を得た。

ナトリウム塩・１水和物（１７ａ　）　　（５００ｍｇ
　）の水（Ｚ０ｉ／）の撹拌溶液に、ｐＨ２になるまで
、１規定硫酸を滴下した。得られる結晶性黄色固体（実
施例５参照）をガラス繊維フィルター紙で濾過し、十分
に水洗した。固体とフィルター紙を水（５０ｙｊ）に加
え、混合物を激しく撹拌した。−を０．１Ｍ水酸化カリ
ウム液で注意して７に調゛整した。（この添加中、常時
ｐＨ７，５を越えなかった。）次いで、溶液をｍ過し、
少量（約１０ｙＺ）に濃縮すると結晶化が起った。結晶
性固体を濾取し、氷水、アセトン及びエーテルで洗い、
風乾して、針晶の表記のカリウム塩・１水和物Ｑ８）　
（Ｚ９３１１ｉ）　）を得た。

（α〕Ｉ７（水中ＩＣ）　：　＋　４９２，３°、λ　
ｌｌ１ａｘ（Ｎ２０）：２８２ｎＩｌｌ（εｍ２４，９
００　）、３６８（１８００）。

νｌｌ１ａｘ（ヌジョール）　：　３４８９．１７５３
．１７０３．１６００゜１５６１３−’。

δ（Ｄ２０）　：　　４．０７　　（３Ｈ，Ｓ　）、６
．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　００８Ｈｚ　）、６．９９　
　（ＩＨ，ｓ　）、７．１４　　（１）−１，ｄ、Ｊ　
　０．８Ｈｚ　）、８．１０　　（ＩＨ。

Ｓ）。

ＣｖＨ７Ｎ４０３ＳＫ−Ｎ２０　計算値Ｃ３７，４９、
Ｈ２，８３、Ｎ１７，４８　、Ｓ１０．０１％、実験値
Ｃ３７，４９、Ｈ２，７９１，Ｎ　１７，４５　、Ｓ　
１０．１８゜生成物の赤外スペクトルは図２に示す。

表記の化合物のナトリウム塩とカリウム塩の凍結乾燥混
合物（表記の遊離酸の８４．４％とアッセイ）（１００
＋ａｇ　）を水（１５１７）に溶解し、Ｐ１４２になる
迄１Ｎ硫酸を滴下した。得られる結晶性黄色固体を濾取
し、水で十分に洗い、次いでアセトン（０，２５ｗｌ以
下）及びエーテルで洗い、乾燥して上記の遊離酸８　（
１８ｍ　ａ　）を針晶として得た。

νｌ１ｌａｘ（ヌジョール）　：　３１８２　（ｂｒ）
　、　１７７５．１７２０゜１７００、１６１４３−’ δ（ｄ　ｏ　ＤＭＦ）　：　　４，１９　　（３Ｈ，ｓ
　）、６．６８（ＩＨ，ｓ　）、６．５２　　（ＩＨ，
ｓ　）、７．５８（ＩＨ，ｓ　）、８．４６　　（１Ｈ
，ｓ　）。

Ｃｏ　Ｈｌｌ　Ｎ４０３Ｓ　　計算値４５．４５　、Ｈ
３，０３、Ｎ　３．０３　、Ｎ２１．２１　、Ｓ１２．
１２％、実験値Ｃ４５，５３、Ｈ２，９６、Ｎ２１．１
４．８１２．１１゜分析データは、結晶性遊離酸が分析
上純品であり１、有機溶媒で溶媒化されてないことを示
す。赤外スペクトルは図３に示す。

このものは、水でスラリー化でき、ｐＨ７になるまで適
当な塩基を滴下される。得られる上記のベネムの塩の水
溶液を、凍結乾燥し次いで水でしめらすか、又は蒸発に
より濃縮することにより結晶化できる。

ナトリウム塩・１水和物（１７ａ　）　　（Ｚ００＋ｏ
　）の水（６，５１Ｆ＞の撹拌溶液をリチウムクロリド
（Ｚ８０ｍｇ　、　　６．６ミリモル）と処理した。０
．２５時間後に溶液を５℃に冷却した。１時間後に、溶
液中に少量の固体が存在した。混合物をｖｆＡで撹拌し
、さらにリチウムクロリド（４２０ｍｇ＞を加えた。

撹拌を１時間続けると結晶化が起った。得られる固体を
濾取し、氷冷した水／エタノール（１：１容曇比）　　
（０，２５Ｉｆ）で洗い、次いでエタノール（Ｚｈｆ）
、さらにアセトン（Ｚｙｆ）最後にエーテル（Ｚｉｆ）
で洗った。次いで、固体を恒ｌまで風乾して、上記のリ
チウム塩・１水和物■（１５８ｍｏ　）を針晶として得
た。

α］？（水中０１　）　：　＋　４９２．３°。

λｌｌ１ａｘ　　（Ｈ２０）　：２８２ｎｎ＋　　（ε
ｍ２４，９５０　）、３６６（１，９５０）　　。

νｍａｘ　　（ヌジョール）　：　３５６８．３３７５
．１７６５．１６９１゜１６２８．１６０４ｃｍ−’　
　。

δ　（Ｄ２　０）　　：　　４，１４　　（３Ｈ，ｓ　
　）　　、　６．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　１．ＯＨ２）
　　、　７．０５　　（ＩＨ，Ｓ　　）　　、７．２０
　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　１．ＯＨｚ　　）　　、　８．
１７　　（ＩＨ。

Ｓ　）。

Ｃ（ｌＨ７Ｎ４０３Ｓし１　・Ｎ２０　　計算値Ｃ４１
，６７、Ｈ３，１３、Ｎ　１９．４４　．３　　、Ｎ　
１９．４４　．３１１．１１％、実験値Ｃ４１，５５、
Ｈ３，０１、Ｎ　１９，６５　　、Ｓ　１１．５２　　
。

生成物の赤外スペクトルは、図４に示す。

ナトリウム塩・１水和物（１７ａ　）　　（３００ｍｏ
　）の水＜１５０ｚｆ）の溶液にメチルイソブチルケト
ン（１５（ｌｒｆ）を加えた。混合物を濫しく撹拌し、
０．１Ｎ硫酸をｐＨ２，５になるまで注意して加えた。

有機層を分離し、水洗した。次いで、有機層を激しく撹
拌し、カルシウムエチルヘキサノエートのメチルエチル
ケトン溶液（０，１２Ｍ、　　１．９ｙｆ）を滴下した
。２〜３分で固体が得られた。水（０，５１りを混合物
に加え、さらに１分間撹拌を続けた。

有機層を傾斜して除き、さらにメチルエチルケト　ン（
１００ｆｆｆ）を加え、撹拌を１分行い、溶媒を傾斜し
て除いた。次いで、固体をアセトン（Ｚ００ｉｊ）と３
０分間撹拌した。生成する結晶性固体を濾取、アセトン
とエーテルで洗い、乾燥して上記のカルシウム塩（Ｚ１
）　（Ｚ２０ｍｇ　）を針晶として得た。

［α］９”（水中ＣＯ，１）　：　＋５２４°。

λｍａｘ（Ｎ２０）　　：　２ｊ２ｎｍ　　（εｍ４９
，１４０　＞、　３６６（３４３５）。

νｍａｘ　　（ヌジョール）　：　３６１２．３４６６
、１７５７．１６９４゜１６６１、１６０４．１５７７
、１５６６ａｎ−１δ（Ｄ２０）　：　　４，１６　　
（３Ｈ，Ｓ　）、６．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　１．ＯＨ
２）、　７．０９　　（ｉＨ，Ｓ　）　　、７．２５　
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　１．ＯＨｚ　）、８．１９　　（
ＩＨ。

Ｓ）。

ＣＨＮ８０６Ｓ２Ｃａ・　４Ｈ２０計算値Ｃ３７，６５
、Ｈ３，４８、Ｎ１７，５６　、３１０．０３％、実験
値Ｃ３７，７１、ｌ−１３，３６、Ｎ１７．３６　　、
Ｓ１０．１７　　。

赤外スペクトルは添付の図５の通り。

ナトリウム塩・１水和物（１７ａ　）　　（３０４ｍ（
＋　＞の水（１５０１りの液をメチルエチルケトン（１
５０′Ｉりで覆った。混合物を激しく撹拌し、０．１Ｎ
硫酸をｐＨ２，５になるまで注意して加えた。有機層を
分離し、水洗した。次いで、有機層を激しく撹拌し、マ
グネシウムエチルヘキサノエートのメチルイソブチルケ
トン溶液（０，２１Ｍ、　　１．９ｙｆ）を滴下した。

２〜３分で固体が得られた。溶媒を傾斜で除き、さらに
メチルイソブチルケトン（１００ｚｆ）を加え、さらに
１分間撹拌した後に、溶媒を除いた。

次いで、固体をアセトン（Ｚ００）ｆ）と処理し、２〜
３分撹拌後に水（０，５１１＞’を加え、３０分間撹拌
を続けた。得られる固体を濾取し、アセトンをエーテル
で洗い乾燥した。次いで、この物を水（１２０ｉｆ）と
処理し、濾過して得た濾液を少量（約１〜２１りまで濃
縮した。得られる結晶性固体を濾取し、１：１（容量化
）のアセトンと水の氷冷混液（１ｙｆ）で洗い、次いで
アセトン（Ｚνりとエーテル（３νりで洗い、乾燥する
と表記のマグネシウム塩（Ｚ２５（Ｚ３０＋１１（１）
を斜方晶として得た。

［α］、２０　＜水中Ｃ０１１）　：　＋　４３４°。

λ１ｌｌａＸ　　（Ｈ２０）　：　２８２ｎｍ　　（ε
ｍ４９，７４０　）、３６６（３，９８３）。

νｍａｘ（ヌジョール：　３１９０　（ｂｒ）　、　１
７５２．１６９１゜１５７０、１５４５０１１−１ δ（Ｄ２０）　：　　４．１２　　（３Ｈ，ｓ　）、６
．６３（ＩＨ，ｄ、正１．０Ｈ２）、７．０５　　（Ｉ
Ｈ，ｓ　）、７．２２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　１．ＯＨ
２）、８．１６　　（ＩＨ。

Ｓ）。

Ｃ２ｏ　Ｈａｙ　Ｎａ　０６８２　ＭＱ　・１２Ｈ２０
計算値Ｃ３１，３３、Ｈ４，９６、Ｎ　１４，６２．３
８．３６％、実施値Ｃ３１，２９、Ｈ４，８５、Ｎ１４
．５７　、Ｓ　８．５４゜赤外スペクトルは添付の図６
に示す。

遊１！ｌ１ＭＨｌ’Ｄ　（Ｚ３０＋１１（］　）の水（
３０ｉ／）ノ懸沈液ニ水酸化バリウムの濾過水溶液（０
，０２５Ｍ＞をＰ１４７になるまで滴下した。溶液を濾
過し、約２０　ｘ！まで濃縮した。混合物を５℃で１６
時間放置し、少量（約５１〕）まで濃縮し、アセトン（
約１０ｘｆ）で処理した。固体を濾取し、アセトンとエ
ーテルで洗い、乾燥して、結晶性の上記のバリウム塩（
至）を水和物として得た。

［α］［；ｌ”　（水中Ｃ００１）　：　＋　４０２°
。

λ　ｍａＸ　　　（Ｎ２　０　　）　　　：　　２８２
ｎｍ　　、　　　３６６シｍａｘ　　（ヌジョール）　
：　３３９４．１７６２．１６９１．１５８９゜１５５
２ｃｍ−’ δ（Ｄ２０）：　　４，１１　　（３Ｈ，Ｓ）、６．６
１（１）−１，ｄ、１．Ｏ）−１２）、７．０４　　（
ＩＨ，Ｓ　）、７．２１　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　１．Ｏ
Ｈ２）、８．１５　　（ＩＨ。

Ｓ　）　。

実験値Ｃ３０，８３、Ｈ２，８１、Ｎ１４．１５　、Ｓ
　８，４７％。

赤外スペクトルは添付の図７に示す。

【図面の簡単な説明】

図１〜図７（ＦｉＯ１〜Ｆｉｏ７＞は、それぞれ実施例
３〜９の化合物の赤外吸収スペクトル図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、分析上純粋な形の（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチ
   ル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペ
   ネム−３−カルボン酸とその塩類。 ２、結晶形である５（Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチル−
   １，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム
   −３−カルボン酸の塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３、水和物の形の（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチル−
   １，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム
   −３−カルボン酸の塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ４、結晶性水和物の形の（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メ
   チル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）
   ペネム−３−カルボン酸の塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５、塩がアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩である特
   許請求の範囲第１〜４項の何れか１つに記載の化合物。 ６、塩がナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム
   、マグネシウム、又はバリウム塩である特許請求の範囲
   第５項記載の化合物。 ７、塩が医薬的に受容な塩でる特許請求の範囲第１〜４
   項の何れか１つによる化合物。 ８、結晶性（５Ｒ）ナトリウム（Ｚ）−６−（１−メチ
   ル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペ
   ネム−３−カルボキシレート、結晶性（５Ｒ）カリウム
   （Ｚ）−６−（１ −メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレ
   ン）ペネム−３−カルボキシレート、 結晶性（５Ｒ）カルシウム（Ｚ）−６− （１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメ
   チレン）ペネム−３−カルボキシレート、結晶性（５Ｒ
   ）リチウム（Ｚ）−６−（１ −メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレ
   ン）ペネム−３−カルボキシレート、 結晶性（５Ｒ）マグネシウム（Ｚ）−６− （１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメ
   チレン）ペネム−３−カルボキシレート、又は結晶性（
   ５Ｒ）バリウム（Ｚ）−６−（１ −メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレ
   ン）ペネム−３−カルボキシレートである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ９、水和物の形の（５Ｒ）ナトリウム（Ｚ）−６−（１
   −メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレ
   ン）ペネム−３−カルボキシレート、１水和物の形の（
   ５Ｒ）ナトリウム（Ｚ） −６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−
   イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート、水和物
   の形の（５Ｒ）カリウム（Ｚ）−６ −（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル
   メチレン）ペネム−３−カルボキシレート、１水和物の
   形の（５Ｒ）カリウム（Ｚ）− ６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イ
   ルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート、水和物の
   形の（５Ｒ）リチウム（Ｚ）−６ −（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル
   メチレン）ペネム−３−カルボキシレート、１水和物の
   形の（５Ｒ）リチウム（Ｚ）− ６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イ
   ルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート、水和物の
   形の（５Ｒ）カルシウム（Ｚ）− ６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イ
   ルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート、４水和物
   の形の（５Ｒ）カルシウム（Ｚ） −６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−
   イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート、水和物
   の形の（５Ｒ）マグネシウム（Ｚ） −６−（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−
   イルメチレン）ペネム−３−カルボキシレート、１２水
   和物の形の（５Ｒ）マグネシウム（Ｚ）−６−（１−メ
   チル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）
   ペネム−３−カルボキシレート、水和物の形の（５Ｒ）
   バリウム（Ｚ）−６ −（１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル
   メチレン）ペネム−３−カルボキシレートである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 １０、酢酸エチルによる溶媒化又は他の有機溶媒による
   溶媒化を含まない結晶性（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メ
   チル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）
   ペネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １１、分析上純粋な形の結晶性（５Ｒ）（Ｚ）−６−（
   １−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチ
   レン）ペネム−３−カルボン酸である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 １２、（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３
   −トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カル
   ボン酸又はその塩を水性媒体から結晶化させることから
   なる分析上純粋な形の（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチ
   ル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）ペ
   ネム−３−カルボン酸又はその塩の製法。 １３、（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３
   −トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カル
   ボン酸の塩を水性媒体中で酸性化し、得られる沈澱した
   遊離酸を分離し、次いで所望により遊離酸をその塩に導
   くことよりなる分析上純粋な形の（５Ｒ）（Ｚ）−６−
   （１−メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメ
   チレン）ペネム−３−カルボン酸又はその塩の製法。 １４、分析上純粋な形の（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メ
   チル−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン）
   ペネム−３−カルボン酸又はその塩類と医薬的に受容な
   塩とからなる抗菌組成物。 １５、さらにペニシリン、セファロスポリン又は他のβ
   −ラクタム系抗生物質を含む特許請求の範囲第１４項記
   載の組成物。