JPS6236393A - テクネチウム−アレ−ン複合体および方法 - Google Patents
テクネチウム−アレ−ン複合体および方法Info
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- JPS6236393A JPS6236393A JP61123886A JP12388686A JPS6236393A JP S6236393 A JPS6236393 A JP S6236393A JP 61123886 A JP61123886 A JP 61123886A JP 12388686 A JP12388686 A JP 12388686A JP S6236393 A JPS6236393 A JP S6236393A
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- myocardial tissue
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0487—Metallocenes, i.e. complexes based on a radioactive metal complexed by two cyclopentadienyl anions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K2123/00—Preparations for testing in vivo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は心筋投影剤として有用な、［’（−９９ｍの陽
イオン性複合体の製造方法およびテクネチウムを含有す
る新規な組成物に関する。
イオン性複合体の製造方法およびテクネチウムを含有す
る新規な組成物に関する。
診断に役立つ核医学は、興味ある組織に集まる放射線放
射同位元素を被検者に投与するものである。これらの組
織の映像は、アンガーシンチレーションカメラなどのシ
ンチレーションカメラを使用して得られる。Ｔｃ−９９
ｍは核医学での使用にとって理想的な放射性同位元素で
ある。その半減期は６時間で、１４０ＫｅＶのガンマ放
射線を放出し、アルファあるいはベーター放射線は放出
しない。それは、Ｍｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生器を使
って簡単に製造でき、比較的安価である。最後に、その
化学は様々な種類の組織を投影するためにいろいろな化
学的形態に組み入れることができるようなものである。
射同位元素を被検者に投与するものである。これらの組
織の映像は、アンガーシンチレーションカメラなどのシ
ンチレーションカメラを使用して得られる。Ｔｃ−９９
ｍは核医学での使用にとって理想的な放射性同位元素で
ある。その半減期は６時間で、１４０ＫｅＶのガンマ放
射線を放出し、アルファあるいはベーター放射線は放出
しない。それは、Ｍｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生器を使
って簡単に製造でき、比較的安価である。最後に、その
化学は様々な種類の組織を投影するためにいろいろな化
学的形態に組み入れることができるようなものである。
Ｔｃ−９９ｍは、骨組織や梗塞症の心筋組織のシンチレ
ーションスキャンニングに広く使用されてきている。こ
うした使用では、Ｔｃ−９９ｍは、メタンヒドロキシジ
ホスホネートなどの担体および５ｎＣＡ２などの還元剤
と共に投与される。このＴｃ−９９ｍ−ジホスホネート
複合体は、骨、特に高カルシウム交代の部位、新たに形
成するかあるいは癌にかかった骨、およびリン酸カルシ
ウムを含有する心筋梗塞に蓄積するカルシウム検出剤と
して働く。
ーションスキャンニングに広く使用されてきている。こ
うした使用では、Ｔｃ−９９ｍは、メタンヒドロキシジ
ホスホネートなどの担体および５ｎＣＡ２などの還元剤
と共に投与される。このＴｃ−９９ｍ−ジホスホネート
複合体は、骨、特に高カルシウム交代の部位、新たに形
成するかあるいは癌にかかった骨、およびリン酸カルシ
ウムを含有する心筋梗塞に蓄積するカルシウム検出剤と
して働く。
最近の数年のうちに、梗塞症組織に対抗するような正常
な心臓組織に蓄積するＴｃ−９９ｍＫ基づい九放射線診
断剤の製造についての関心が高まってきた。そうした放
射線診断剤は心臓発作を起こす危険性の高い人の早期鑑
定ができるため、非常に有益である。トイチェと協力者
たちは、Ｔｃ−９９ｍ複合外（９９ｍ” （”’ｐｃ）
２ ” ２ 〕” 、式中ｄｍｐｅはビス（１，２−
ジメチルフォスフイノ）エタンである、は正常な犬の心
臓組織に蓄積し、ガンマ線投影が行なえることを確認し
た（サイエン立、ハ」、８５〜８６［１９８１））。
な心臓組織に蓄積するＴｃ−９９ｍＫ基づい九放射線診
断剤の製造についての関心が高まってきた。そうした放
射線診断剤は心臓発作を起こす危険性の高い人の早期鑑
定ができるため、非常に有益である。トイチェと協力者
たちは、Ｔｃ−９９ｍ複合外（９９ｍ” （”’ｐｃ）
２ ” ２ 〕” 、式中ｄｍｐｅはビス（１，２−
ジメチルフォスフイノ）エタンである、は正常な犬の心
臓組織に蓄積し、ガンマ線投影が行なえることを確認し
た（サイエン立、ハ」、８５〜８６［１９８１））。
さらにいくつかのＴｃ−９９ｍ陽イオン性複合体が正常
な心臓組織の投影を扱う研究にとって興味深いことが記
載されている。最もすぐれているものは、（”ｍＴｃ
（ｄｍｐｅ ）ａ 〕”、ガーンン、Ｍ、Ｃ，、４０３
［：１９８４］、および（９９ｍＴｃ（ｔＢｕＮＣ）
６．）”、ジョーンズ、Ａ、Ｇ、、ダビツドソン、Ａｏ
、アプラムズ、Ａ、Ｊ、、米国特許第４，４５２，７７
４号、である。これらの試剤での臨床的投影は決して最
善のものではない。そのため、心臓組織に優先的に蓄積
するＴｃ−９９ｍ複合体がまだ、さらに必要である。
な心臓組織の投影を扱う研究にとって興味深いことが記
載されている。最もすぐれているものは、（”ｍＴｃ
（ｄｍｐｅ ）ａ 〕”、ガーンン、Ｍ、Ｃ，、４０３
［：１９８４］、および（９９ｍＴｃ（ｔＢｕＮＣ）
６．）”、ジョーンズ、Ａ、Ｇ、、ダビツドソン、Ａｏ
、アプラムズ、Ａ、Ｊ、、米国特許第４，４５２，７７
４号、である。これらの試剤での臨床的投影は決して最
善のものではない。そのため、心臓組織に優先的に蓄積
するＴｃ−９９ｍ複合体がまだ、さらに必要である。
テクネチウム−アレーン複合体は、文献では通り一遍の
注目しか受けておらず、通常は類縁マンガンあるいはレ
ニウム化合物との比較研究のために製造されている。シ
クロペンタジェニルお゛よびベンゼン誘導体は、早くも
１９６１年に報告されている（フギンズ、Ｄ、に、およ
びカニスズ、ＨｌＤｏ、Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、
８ｏｃ、、８３ ： ４４７４ （１９６１）ｉフィ
ッシャー、Ｅ、０１、シュミット、Ｍ、 Ｗ、、Ｃｈｅ
ｍ 、 Ｂｅｒ 、、１００：３７８２（１９６７）ｉ
パウムガートナー、Ｆ、ら、Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、、９
４：２１９８（１９６１）；パーム、Ｃ０ら、Ｔｅｔ
、 ｄｅｔｔ 、、１９６２（６） ２５３ ）。ヘキ
サメチルベンゼン誘導体の製造は、フィッシャー、Ｅ、
０．およびシュミット、Ｍ、Ｗ、、Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ
、、１０２ ： １９５４ （１９６９）に記載され
ている。それ以来、これらの化合物は文献ではさらに注
目されてはいない。
注目しか受けておらず、通常は類縁マンガンあるいはレ
ニウム化合物との比較研究のために製造されている。シ
クロペンタジェニルお゛よびベンゼン誘導体は、早くも
１９６１年に報告されている（フギンズ、Ｄ、に、およ
びカニスズ、ＨｌＤｏ、Ｊ、 Ａｍｅｒ、 Ｃｈｅｍ、
８ｏｃ、、８３ ： ４４７４ （１９６１）ｉフィ
ッシャー、Ｅ、０１、シュミット、Ｍ、 Ｗ、、Ｃｈｅ
ｍ 、 Ｂｅｒ 、、１００：３７８２（１９６７）ｉ
パウムガートナー、Ｆ、ら、Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ、、９
４：２１９８（１９６１）；パーム、Ｃ０ら、Ｔｅｔ
、 ｄｅｔｔ 、、１９６２（６） ２５３ ）。ヘキ
サメチルベンゼン誘導体の製造は、フィッシャー、Ｅ、
０．およびシュミット、Ｍ、Ｗ、、Ｃｈｅｍ、 Ｂｅｒ
、、１０２ ： １９５４ （１９６９）に記載され
ている。それ以来、これらの化合物は文献ではさらに注
目されてはいない。
ベンゼンおよびヘキサメチルベンゼン複合体は、テクネ
チウム（Ｉ）原子が２つのアレーンにπ結合して陽イオ
ン性複合体を与えるサンドイッチ型化合物でおる。先行
技術に報告されているよりなＴｃ−９９Ｏベンゼンおよ
びヘキサメチルベンセン複合体の合成経路は長く、かつ
複雑で、それらは商業的使用に容認できなくなる。先行
技術の操作では、一般に出発物質としてＴｃ（、ｇ４
、Ｍｏ ９９／Ｔｃ−９９ｍ発生器で得られるＮａＴ
ｃ０４から容易に製造されない物質を使用している。先
行技術の操作では、Ｔｃ（１４４とベンゼンまたはへキ
サメチルベンゼン（その他の試薬と共に）を密閉した管
の中でそれぞれ３日または２４日間加熱する。
チウム（Ｉ）原子が２つのアレーンにπ結合して陽イオ
ン性複合体を与えるサンドイッチ型化合物でおる。先行
技術に報告されているよりなＴｃ−９９Ｏベンゼンおよ
びヘキサメチルベンセン複合体の合成経路は長く、かつ
複雑で、それらは商業的使用に容認できなくなる。先行
技術の操作では、一般に出発物質としてＴｃ（、ｇ４
、Ｍｏ ９９／Ｔｃ−９９ｍ発生器で得られるＮａＴ
ｃ０４から容易に製造されない物質を使用している。先
行技術の操作では、Ｔｃ（１４４とベンゼンまたはへキ
サメチルベンゼン（その他の試薬と共に）を密閉した管
の中でそれぞれ３日または２４日間加熱する。
Ｔｃ−９９ｍの半減期は６時間なので、発生器から得ら
れるＴｃ−９９ｍのほとんどは、先行技術の方法でテク
ネチウム−アレーン複合体を製造するのに必要な時間内
に崩壊して非放射性Ｔｃ−９９になってしまうことは明
らかである。従って、先行技術の操作を使って、放射線
診断法として実用的に有用なＴｃ−９９ｍ／Ｔｃ−９９
の望ましい高割合を有するＴｃ−９９ｍ−アレーン複合
体を製造することは不可能である。
れるＴｃ−９９ｍのほとんどは、先行技術の方法でテク
ネチウム−アレーン複合体を製造するのに必要な時間内
に崩壊して非放射性Ｔｃ−９９になってしまうことは明
らかである。従って、先行技術の操作を使って、放射線
診断法として実用的に有用なＴｃ−９９ｍ／Ｔｃ−９９
の望ましい高割合を有するＴｃ−９９ｍ−アレーン複合
体を製造することは不可能である。
本発明は、放射線診断剤として有用なＴｃ−９９ｍ＝９
ｍニアレーンの有効な製造方法を提供する。
ｍニアレーンの有効な製造方法を提供する。
本発明の方法によると、工よシも高い酸化状態にあるＴ
ｃ−９９ｍ化合物と、還元剤と、ハロゲンイオンを引き
出すことのできる金属ハロゲン化物と、ベンゼンまたは
置換ベンゼンとから成る混合物を反応させて所望の複合
体を製造する。本発明の方法の結果、式 式中、Ｔｃは工の酸化状態にあるＴｃ−９９ｍまたはＴ
ｃ−９９の原子、Ｒ１〜６および几′１〜６はそれぞれ
、水素または炭素数１２までのアルキル、アルケニル、
アルキニル、フルオロアルキルおよびハロアルケニル；
ハロゲン；カルバモイル；アミド；アミノ；アシル；ア
シルオキシ；シアノ；アルコキシ；アルコキシアルキル
；エステル基；ケト基；およびアルデヒド基から成る群
から個々に選択された置換基であるが、ただし２つの環
上で直接置換されているハロゲン原子の数は３を越えな
いものとする、 の化合物またはその製剤上許容される塩から成る組成物
が製造される。
ｃ−９９ｍ化合物と、還元剤と、ハロゲンイオンを引き
出すことのできる金属ハロゲン化物と、ベンゼンまたは
置換ベンゼンとから成る混合物を反応させて所望の複合
体を製造する。本発明の方法の結果、式 式中、Ｔｃは工の酸化状態にあるＴｃ−９９ｍまたはＴ
ｃ−９９の原子、Ｒ１〜６および几′１〜６はそれぞれ
、水素または炭素数１２までのアルキル、アルケニル、
アルキニル、フルオロアルキルおよびハロアルケニル；
ハロゲン；カルバモイル；アミド；アミノ；アシル；ア
シルオキシ；シアノ；アルコキシ；アルコキシアルキル
；エステル基；ケト基；およびアルデヒド基から成る群
から個々に選択された置換基であるが、ただし２つの環
上で直接置換されているハロゲン原子の数は３を越えな
いものとする、 の化合物またはその製剤上許容される塩から成る組成物
が製造される。
本発明の方法の迅速さによって、組成物中の少なくとも
約３モルチのＴｃ原子が放射性’ｌ’（−９９ｍの形を
とシ、すなわち、それらがＴｃ−９９への崩壊を受けな
かった組成物を製造することが可能である。かかる組成
物は、先行技術の方法を使って製造不可能なものである
が、それらは優れたシンチグラフィー映像を与えるレベ
ルのガンマ放射を示すため、心筋灌流投影剤としての使
用に特によく適している。
約３モルチのＴｃ原子が放射性’ｌ’（−９９ｍの形を
とシ、すなわち、それらがＴｃ−９９への崩壊を受けな
かった組成物を製造することが可能である。かかる組成
物は、先行技術の方法を使って製造不可能なものである
が、それらは優れたシンチグラフィー映像を与えるレベ
ルのガンマ放射を示すため、心筋灌流投影剤としての使
用に特によく適している。
本発明によると、本発明の方法によって製造した組成物
を非経口的担体物質と共に受容者に静脈注射することと
、Ｔｃ−９９ｍを心筋組織に蓄積させることと、Ｔｃ−
９９ｍを含む心筋組織をシンチカメラで投影することか
ら成る心筋組織の投影法も提供される。
を非経口的担体物質と共に受容者に静脈注射することと
、Ｔｃ−９９ｍを心筋組織に蓄積させることと、Ｔｃ−
９９ｍを含む心筋組織をシンチカメラで投影することか
ら成る心筋組織の投影法も提供される。
本発明の方法は、式
式中、Ｔｃは■の酸化状態にめるＴｃ−９９ｒｎまたは
Ｔｃ−９９の原子であり、凡１〜６およびＲ′１〜６は
それぞれ水素または炭素数１２までのアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、フルオロアルキルおヨヒハロアルケ
ニル；ハロゲン；カルバモイル；アミド；アミノ；アシ
ル；アシルオキシ；シアノ；アルコキシ；アルコキシア
ルキル；エステル基；ケト基；およびアルデヒド基から
成る群から個々に選択された置換基であるが、ただし２
つの環上で直接置換されているハロゲン原子の数は３を
越えないものとする、 の化合物またはその製剤上許容される塩から成る心筋投
影に有用な組成物を製造するものでろる。
Ｔｃ−９９の原子であり、凡１〜６およびＲ′１〜６は
それぞれ水素または炭素数１２までのアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、フルオロアルキルおヨヒハロアルケ
ニル；ハロゲン；カルバモイル；アミド；アミノ；アシ
ル；アシルオキシ；シアノ；アルコキシ；アルコキシア
ルキル；エステル基；ケト基；およびアルデヒド基から
成る群から個々に選択された置換基であるが、ただし２
つの環上で直接置換されているハロゲン原子の数は３を
越えないものとする、 の化合物またはその製剤上許容される塩から成る心筋投
影に有用な組成物を製造するものでろる。
好適な化合物は、Ｒ１〜６および几′１〜６がそれぞれ
個々に水素または２つの環上のアルキル置換基の総炭素
数が４〜２４、最も好適には６〜１２であるようなアル
キルのものである。ここで使用しているように、アルキ
ルとアルケニルという用語には、直鎖、分枝、架橋らる
いは環状の部類が含まれている。
個々に水素または２つの環上のアルキル置換基の総炭素
数が４〜２４、最も好適には６〜１２であるようなアル
キルのものである。ここで使用しているように、アルキ
ルとアルケニルという用語には、直鎖、分枝、架橋らる
いは環状の部類が含まれている。
上記式で表わされる複合体において、Ｔｃ（Ｉ）原子は
２つのアレーン基とπ−結合している。テクネチウム複
合体は、製剤上許容される塩、例えば塩素やその他のハ
ロゲン、リン酸塩、クエン酸塩または酢酸塩などの製剤
上許容される陰イオンと形成する塩の形をとることがで
きる。
２つのアレーン基とπ−結合している。テクネチウム複
合体は、製剤上許容される塩、例えば塩素やその他のハ
ロゲン、リン酸塩、クエン酸塩または酢酸塩などの製剤
上許容される陰イオンと形成する塩の形をとることがで
きる。
本発明の組成物においては、Ｔｃのうち同位元素Ｔｃ−
９９ｍの形をとるものがいくつかあり、またＴｃ−９９
の形となるものもあるが、これはＴｃ−９９ｍのガンマ
崩壊によるものである。本発明の方法の主な利点は反応
が迅速なため少なくとも約３モルチのＴｃがＴｃ−９９
ｍ同位元素の形の組成物を製造することができることで
ある。しかし、この方法は、Ｔｃ−９９ｍのレベルがよ
り低いおよびよ）高い組成物の製造にも有用である。テ
クネチウム−アレーン複合体の製造に必要な反応時間に
よるだけでなく、出発物質中のＴｃ−９９ｍとＴｃ−９
９との割合によっても、高濃度のＴｃ−９９ｍを有する
組成物の製造が可能になる。当業者が承知のように、こ
の割合は、テクネチウム出発物質を発生させるのに使用
するＭｏ−９９／Ｔｃ ９９ｍカラムの抽出時間の間
隔によっている。テクネチウム−７レ一ン複合体の製造
に先行技術の合成発生炉を使用した場合、道理上生成す
ると期待される最高濃度の’ｒｃ−９９ｍは、およそ２
．５モルチであろう。これは、発生器を１時間の間隔で
溶離する（それによシ、Ｔｃ−９９ｍ／Ｔｃ−９９０高
割合の出発物質が製造される）と仮定しているが、それ
を実施することは、実際の使用では異常であろう。
９９ｍの形をとるものがいくつかあり、またＴｃ−９９
の形となるものもあるが、これはＴｃ−９９ｍのガンマ
崩壊によるものである。本発明の方法の主な利点は反応
が迅速なため少なくとも約３モルチのＴｃがＴｃ−９９
ｍ同位元素の形の組成物を製造することができることで
ある。しかし、この方法は、Ｔｃ−９９ｍのレベルがよ
り低いおよびよ）高い組成物の製造にも有用である。テ
クネチウム−アレーン複合体の製造に必要な反応時間に
よるだけでなく、出発物質中のＴｃ−９９ｍとＴｃ−９
９との割合によっても、高濃度のＴｃ−９９ｍを有する
組成物の製造が可能になる。当業者が承知のように、こ
の割合は、テクネチウム出発物質を発生させるのに使用
するＭｏ−９９／Ｔｃ ９９ｍカラムの抽出時間の間
隔によっている。テクネチウム−７レ一ン複合体の製造
に先行技術の合成発生炉を使用した場合、道理上生成す
ると期待される最高濃度の’ｒｃ−９９ｍは、およそ２
．５モルチであろう。これは、発生器を１時間の間隔で
溶離する（それによシ、Ｔｃ−９９ｍ／Ｔｃ−９９０高
割合の出発物質が製造される）と仮定しているが、それ
を実施することは、実際の使用では異常であろう。
前述のように、陽イオン性テクネチクム複合体は、■よ
り高い酸化状態にあるＴｃ−９９ｍ化合物；還元剤；テ
クネチウムからハロゲン化イオンを引き出すことのでき
る金属ハロゲン化物；およびベンゼンまたは置換ベンゼ
ンを含む混合物を反応させるととＫよシ製造される。出
発物質として使用する’ｌ’（−ｇｇｍ化合物は、Ｔｃ
−９９ｍがＩＶまたはＶｌ酸化状態などのＩよシ高い酸
化状態にあるものならどんな化合物でも使用できる。最
も一般的には、出発物質は９９ ｍ ＴｃＣｐ 、また
はＮａ ９９ｍＴｃＯ゜である。容易に入手でき、市販
のＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生器を使って簡単に製造
できることから、Ｎａ ９９ｍＴｃＯ４が一般的に好適
である。
り高い酸化状態にあるＴｃ−９９ｍ化合物；還元剤；テ
クネチウムからハロゲン化イオンを引き出すことのでき
る金属ハロゲン化物；およびベンゼンまたは置換ベンゼ
ンを含む混合物を反応させるととＫよシ製造される。出
発物質として使用する’ｌ’（−ｇｇｍ化合物は、Ｔｃ
−９９ｍがＩＶまたはＶｌ酸化状態などのＩよシ高い酸
化状態にあるものならどんな化合物でも使用できる。最
も一般的には、出発物質は９９ ｍ ＴｃＣｐ 、また
はＮａ ９９ｍＴｃＯ゜である。容易に入手でき、市販
のＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生器を使って簡単に製造
できることから、Ｎａ ９９ｍＴｃＯ４が一般的に好適
である。
還元剤は、Ｔｃ −９９ｍ （ＩＶ）またはＴｃ−９９
ｍ（■）などのよシ高い酸化状態にあるＴｃ−９９ｍを
Ｔｃ−９９ｍ（Ｉ）に還元でき、かつテクネチウム−ア
レーン複合体の生成を妨げない周知の還元剤であればど
んなものでもよい。好適には、還元剤はＡ−ｅ、 Ｚｎ
、 ＦｅおよびＳｎから成る部類から選択される。最
も好適には、反応に使用される還元剤はアルミニウム粉
末である。我々は、収率はアルミニウムを使用して得ら
れたものよυやや低いが、亜鉛は反応を推進させること
ができることを見い出した。収率は亜鉛の粒径の関数に
比例して変化し、３０メツシユの亜鉛を用いた収率は一
２００メツシュよシ低く、それはまた亜鉛粉末よシも低
いことがわかった。還元剤は、存在するテクネチウム化
合物の量より大幅に過剰モル量で反応混合物に供給され
る。
ｍ（■）などのよシ高い酸化状態にあるＴｃ−９９ｍを
Ｔｃ−９９ｍ（Ｉ）に還元でき、かつテクネチウム−ア
レーン複合体の生成を妨げない周知の還元剤であればど
んなものでもよい。好適には、還元剤はＡ−ｅ、 Ｚｎ
、 ＦｅおよびＳｎから成る部類から選択される。最
も好適には、反応に使用される還元剤はアルミニウム粉
末である。我々は、収率はアルミニウムを使用して得ら
れたものよυやや低いが、亜鉛は反応を推進させること
ができることを見い出した。収率は亜鉛の粒径の関数に
比例して変化し、３０メツシユの亜鉛を用いた収率は一
２００メツシュよシ低く、それはまた亜鉛粉末よシも低
いことがわかった。還元剤は、存在するテクネチウム化
合物の量より大幅に過剰モル量で反応混合物に供給され
る。
金属ハロゲン化物としては、テクネチウムからハロゲン
化イオンを除去する能力を有する化合物であればどんな
ものでもよい。この目的で好適な金属ハロゲン化物は、
式り、ＢｘＢ、（式中Ｘは）・ロゲン、好ましくはＣ−
ｅまたはＢｒ ）の化合物である。ｇｘＢは、反応混合
物に直接添加するか、あるいは適切な量のアルミニウム
粉末と相当するＨＸ化合物、例えば、ＨＣ／３またはＨ
Ｂｒを供給することによシその場で形成させることがで
きる。
化イオンを除去する能力を有する化合物であればどんな
ものでもよい。この目的で好適な金属ハロゲン化物は、
式り、ＢｘＢ、（式中Ｘは）・ロゲン、好ましくはＣ−
ｅまたはＢｒ ）の化合物である。ｇｘＢは、反応混合
物に直接添加するか、あるいは適切な量のアルミニウム
粉末と相当するＨＸ化合物、例えば、ＨＣ／３またはＨ
Ｂｒを供給することによシその場で形成させることがで
きる。
本発明の方法での使用に適したその他の金属ノ・ロゲン
化物には、亜鉛、鉄およびすすの塩化物塩がある。金属
ハロゲン化物はハロゲン化イオン受容体として役立ち、
テトラクロロアルミネートの生成によシテクネチウムか
らハロゲン化物を引き出すために反応に必須であると思
われる。出発物質がＴ ｃ Ｃ−ｅ４の場合、ハロゲン
化物受容体が必要なことは道理上明らかでるる。Ｎ ａ
Ｔ ｃ Ｏ４については、金属ハロゲン化物がなお必
要であることがわかった。特別な反応機構の理論に拘束
されたくないが、パーテクネテートが最初の塩素化段階
を経てＴｃ （Ｉ）酸化状態に還元され、引き続いてま
たは同時に脱塩素化されると思われる。使用する金属ハ
ロゲン化物の量は、一般には反応で使用するテクネチウ
ム化合物の量より大幅に過剰モルの量、例えば、モル基
盤でテクネチウム量の少くとも約１０倍である。
化物には、亜鉛、鉄およびすすの塩化物塩がある。金属
ハロゲン化物はハロゲン化イオン受容体として役立ち、
テトラクロロアルミネートの生成によシテクネチウムか
らハロゲン化物を引き出すために反応に必須であると思
われる。出発物質がＴ ｃ Ｃ−ｅ４の場合、ハロゲン
化物受容体が必要なことは道理上明らかでるる。Ｎ ａ
Ｔ ｃ Ｏ４については、金属ハロゲン化物がなお必
要であることがわかった。特別な反応機構の理論に拘束
されたくないが、パーテクネテートが最初の塩素化段階
を経てＴｃ （Ｉ）酸化状態に還元され、引き続いてま
たは同時に脱塩素化されると思われる。使用する金属ハ
ロゲン化物の量は、一般には反応で使用するテクネチウ
ム化合物の量より大幅に過剰モルの量、例えば、モル基
盤でテクネチウム量の少くとも約１０倍である。
メチルベンゼンの異性化は塩化アルミニウムの存在下で
おこりうる。例えば、ペソタメチルベンゼンで始めた場
合、テトラメチル−およびヘキサメチルベンゼンが多量
に反応混合物中に見られ、反応の間にメチル基が異性化
したことがわかる。
おこりうる。例えば、ペソタメチルベンゼンで始めた場
合、テトラメチル−およびヘキサメチルベンゼンが多量
に反応混合物中に見られ、反応の間にメチル基が異性化
したことがわかる。
異性化の度合は存在するＡ２Ｃ−、ｅ８の量からほぼ完
全に独立している。２Ｍの置換ベンゼン中１ＩＩｕｉは
どのＡＪ３（Ｊ ３を使用してメチルベンゼンの平衡混
合物が形成された。異性化はアルミニウム粉末およびＨ
（Ｊの存在下でも生じる。亜鉛とＨＣＡの存在下では異
性化は観察されなかった。従って、亜鉛とＨＣ，６の添
加は、トリーおよびテトラメチルベンゼン化合物の生成
に好適であり、その場合、別の異性体が生じる。例えば
、１，２，３．４−Ｃ６Ｈ２（ＣＨ８）４が異性化して
、ｌ 、２，３．５−Ｃ６Ｈ２（ＣＨ８）４になる０ ベンゼンまたは置換ベンゼンは、テクネチウム化合物の
量よυ大幅に過剰モルの量が反応混合物に供給される。
全に独立している。２Ｍの置換ベンゼン中１ＩＩｕｉは
どのＡＪ３（Ｊ ３を使用してメチルベンゼンの平衡混
合物が形成された。異性化はアルミニウム粉末およびＨ
（Ｊの存在下でも生じる。亜鉛とＨＣＡの存在下では異
性化は観察されなかった。従って、亜鉛とＨＣ，６の添
加は、トリーおよびテトラメチルベンゼン化合物の生成
に好適であり、その場合、別の異性体が生じる。例えば
、１，２，３．４−Ｃ６Ｈ２（ＣＨ８）４が異性化して
、ｌ 、２，３．５−Ｃ６Ｈ２（ＣＨ８）４になる０ ベンゼンまたは置換ベンゼンは、テクネチウム化合物の
量よυ大幅に過剰モルの量が反応混合物に供給される。
好適には、ベンゼンまたは置換ベンゼンは、テクネチウ
ム化合物１モル当り少くとも約１００モルの量が反応混
合物に供給される。
ム化合物１モル当り少くとも約１００モルの量が反応混
合物に供給される。
ベンゼン上に存在できる置換基は几１〜６およびＲ′１
〜６として上に定義した置換基であればどれでもよい。
〜６として上に定義した置換基であればどれでもよい。
反応温度で液状のベンゼンまたは置換ベンゼンを使用す
る場合、一般に反応は溶媒の不在下で行うことができる
。溶媒が必要な場合には、反応物に対して不活性で反応
に干渉しない溶媒ならばどんなものでも使用できる。シ
クロヘキサンとへキサフルオロベンゼンが好適な溶媒で
るる。ｋＡ Ｂ ｒ Ｂは金属ハロゲン化物（ハロゲン
化物受容体）および溶媒の両方に使用できるが、生成物
中に許容できない量のアルミニウムが見られる傾向にあ
るので、溶媒としては好ましくない。
る場合、一般に反応は溶媒の不在下で行うことができる
。溶媒が必要な場合には、反応物に対して不活性で反応
に干渉しない溶媒ならばどんなものでも使用できる。シ
クロヘキサンとへキサフルオロベンゼンが好適な溶媒で
るる。ｋＡ Ｂ ｒ Ｂは金属ハロゲン化物（ハロゲン
化物受容体）および溶媒の両方に使用できるが、生成物
中に許容できない量のアルミニウムが見られる傾向にあ
るので、溶媒としては好ましくない。
反応は、適切な密閉反応容器であればどんな容器中でも
行うことができ、その容器には反応物を攪拌するための
手段と反応物の温度を調整する手段を備えているのが有
利である。反応は約りＯＯ℃〜約ｉｓｏ℃、好適には約
１３０℃〜１４０℃、最も好適には約１３５℃で行うこ
とができる。反応時間は一般には約９０分以内で、約４
０分〜５０分が好ましい。生成物は、当業界で一般に使
われている手段、例えば、反応混合物から水相へ生成物
を抽出し、生成物を含有する水相から不溶性不純物をろ
過することによシ、回収することができる。
行うことができ、その容器には反応物を攪拌するための
手段と反応物の温度を調整する手段を備えているのが有
利である。反応は約りＯＯ℃〜約ｉｓｏ℃、好適には約
１３０℃〜１４０℃、最も好適には約１３５℃で行うこ
とができる。反応時間は一般には約９０分以内で、約４
０分〜５０分が好ましい。生成物は、当業界で一般に使
われている手段、例えば、反応混合物から水相へ生成物
を抽出し、生成物を含有する水相から不溶性不純物をろ
過することによシ、回収することができる。
本発明の方法で得られる組成物は当業界で周知の技術を
使って心筋灌流投影剤として用いることができる。組成
物を非経口的担体物質と共に、良好なシンチグラフィー
像を得るのに十分な量で被検者に静脈注射する。一般的
には、体重１キログラム当シ約３０μＣｉ〜約１５０μ
Ｃｉを与えるに十分な量を被検者に投与する。心筋組織
にＴｃ −９９ｍを蓄積させるために十分な時間（通常
は注射後約５〜２４０分）−をおいた後、従来のシンチ
グラフィーカメラを用いて像を得る。代表的な非経口的
担体物質としては、およそｐＨ７に緩衝した無菌塩化ナ
トリウム水溶液が挙げられるが、これは通常、注射可能
液中に存在する製剤アジュバントを含んでいてもよい。
使って心筋灌流投影剤として用いることができる。組成
物を非経口的担体物質と共に、良好なシンチグラフィー
像を得るのに十分な量で被検者に静脈注射する。一般的
には、体重１キログラム当シ約３０μＣｉ〜約１５０μ
Ｃｉを与えるに十分な量を被検者に投与する。心筋組織
にＴｃ −９９ｍを蓄積させるために十分な時間（通常
は注射後約５〜２４０分）−をおいた後、従来のシンチ
グラフィーカメラを用いて像を得る。代表的な非経口的
担体物質としては、およそｐＨ７に緩衝した無菌塩化ナ
トリウム水溶液が挙げられるが、これは通常、注射可能
液中に存在する製剤アジュバントを含んでいてもよい。
以下の実施例は本発明の実施をさらに説明するためのも
のであって、その範囲を限定するためのものではない。
のであって、その範囲を限定するためのものではない。
実施例１
市販のＴｃ−９９ｍ発生器（マルインクロツドウルトラ
ーテクネコウＦＷ）からの発生器溶離剤（規定の塩化ナ
トリウム水溶液中のＮａ”ｍＴｃＯ４希釈（１，９〜ｌ
９０ ｎｉ／ｍｌ ）溶液を１つ首の１０００ｄ丸底
フラスコに入れ、５０℃の浴のついた回転式蒸発器で乾
燥した。固体をアセトンで洗浄し、アセトンを蒸発させ
て乾燥した後、固体を再びアセトンで洗浄して乾燥し、
最後に１０ＩＩＬｔのアセトンで洗浄して”再構成Ｎａ
Ｔｃ０４”、規定の塩化ナトリウム水溶液からのＮａ（
Ｊからほぼ遊離しているアセトン中Ｎａ ”” Ｔｃ０
４希釈溶液を得た。
ーテクネコウＦＷ）からの発生器溶離剤（規定の塩化ナ
トリウム水溶液中のＮａ”ｍＴｃＯ４希釈（１，９〜ｌ
９０ ｎｉ／ｍｌ ）溶液を１つ首の１０００ｄ丸底
フラスコに入れ、５０℃の浴のついた回転式蒸発器で乾
燥した。固体をアセトンで洗浄し、アセトンを蒸発させ
て乾燥した後、固体を再びアセトンで洗浄して乾燥し、
最後に１０ＩＩＬｔのアセトンで洗浄して”再構成Ｎａ
Ｔｃ０４”、規定の塩化ナトリウム水溶液からのＮａ（
Ｊからほぼ遊離しているアセトン中Ｎａ ”” Ｔｃ０
４希釈溶液を得た。
実施例２
９９”Ｔｃ （ＣｅＨ（ＣＨａ）ｓ）２”（Ｊ−Ｏ調製
再構成Ｎａ ９９ｍＴｃＯ４ （ｌ ｒｔｔｌ ）を、
テフロン■被膜ストッパーとアルミニウムキャップで密
閉された１０１１１７血清バイアルに入れ、真空下で蒸
発させて乾燥し、アルゴンガスで平衝にした（１気圧）
。
再構成Ｎａ ９９ｍＴｃＯ４ （ｌ ｒｔｔｌ ）を、
テフロン■被膜ストッパーとアルミニウムキャップで密
閉された１０１１１７血清バイアルに入れ、真空下で蒸
発させて乾燥し、アルゴンガスで平衝にした（１気圧）
。
アルゴンをぬきとシ、バイアルを再びアルゴンで満たし
た（１気圧）後、再びアルゴンをぬきとシ、最後にバイ
アルを再度アルゴンで満たした（１気圧）。アルゴン下
のグローブパック中でバイアルを開けた。小型のテフロ
ン＠被膜撹拌棒、Ａ−ｅ粉末（−４０メツシユ、２０ダ
）、ｈ４ｃＩ３Ｂ （ｔ Ｏダ）、Ｃ６Ｈ（ＣＨ８）５
（ペンタメチルベンゼン、１０ＯＩｎ９）オヨヒＣ６
Ｆ６（ヘキサフルオロベンゼン、２Ｍ）をバイアルに添
加した。バイアルをテフロン■被膜ストッパーとアルミ
ニウムキャップで密閉し、、１３５℃の油浴で６０分間
加熱して、水浴で０℃まで徐々に冷却した。バイアルを
開け、冷水（１，５ｍｊ）を添加した。再び栓をして１
５秒間激しく振とうした後、バイアルを放置して水相を
分離させた。水相をピペットで遠心分離機の管に移し、
５分間遠心分離機にかけた。その後、水相をろ紙でろ過
した。別の水（１，ｓｄ）をもとの有機相に加え、振と
うして完全に混合した。水相を分離し、上記のように遠
心分離、ろ過し、ろ液を合わせて粗生成物の溶液を得た
。
た（１気圧）後、再びアルゴンをぬきとシ、最後にバイ
アルを再度アルゴンで満たした（１気圧）。アルゴン下
のグローブパック中でバイアルを開けた。小型のテフロ
ン＠被膜撹拌棒、Ａ−ｅ粉末（−４０メツシユ、２０ダ
）、ｈ４ｃＩ３Ｂ （ｔ Ｏダ）、Ｃ６Ｈ（ＣＨ８）５
（ペンタメチルベンゼン、１０ＯＩｎ９）オヨヒＣ６
Ｆ６（ヘキサフルオロベンゼン、２Ｍ）をバイアルに添
加した。バイアルをテフロン■被膜ストッパーとアルミ
ニウムキャップで密閉し、、１３５℃の油浴で６０分間
加熱して、水浴で０℃まで徐々に冷却した。バイアルを
開け、冷水（１，５ｍｊ）を添加した。再び栓をして１
５秒間激しく振とうした後、バイアルを放置して水相を
分離させた。水相をピペットで遠心分離機の管に移し、
５分間遠心分離機にかけた。その後、水相をろ紙でろ過
した。別の水（１，ｓｄ）をもとの有機相に加え、振と
うして完全に混合した。水相を分離し、上記のように遠
心分離、ろ過し、ろ液を合わせて粗生成物の溶液を得た
。
高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したと
ころ、粗生成物中にいくつかの化合物が存在しているこ
とがわかった。ＰＲ，Ｐ−１（ハミルトン、２５０ｘ４
．１ｍ、１ｏｕ）逆転相分析カラムを３８チエタノール
、６２％Ｈ２０、おヨヒＨ３ＰＯ４でｐＨ３，５に緩衝
したＫＨ２ＰＯ４、２ｍＭから成る可動相を使って、０
．７５７ｄ／分の流れで溶離した。生成物中の化合物は
、保持時間に基づいて同定したところ、（テトラメチル
ベンゼン）−（ペンタメチルベンゼン）テクネチウム（
■）、ビス（ペンタメチルベンゼン）テクネチウム（Ｉ
）、およヒ（ペンタメチルベンゼン）−（ヘキサメチル
ベンゼン）テクネチウム（Ｉ）であった。有機相のガス
クロマトグラフィー（ＧＯ）は、ペンタメチルベンゼン
に加え、多量のテトラメチルペンゼ／およびヘキサメチ
ルベンゼンを示したが、両者とも塩化アルミニウムの触
媒効果によシ反応中に生成したものである。
ころ、粗生成物中にいくつかの化合物が存在しているこ
とがわかった。ＰＲ，Ｐ−１（ハミルトン、２５０ｘ４
．１ｍ、１ｏｕ）逆転相分析カラムを３８チエタノール
、６２％Ｈ２０、おヨヒＨ３ＰＯ４でｐＨ３，５に緩衝
したＫＨ２ＰＯ４、２ｍＭから成る可動相を使って、０
．７５７ｄ／分の流れで溶離した。生成物中の化合物は
、保持時間に基づいて同定したところ、（テトラメチル
ベンゼン）−（ペンタメチルベンゼン）テクネチウム（
■）、ビス（ペンタメチルベンゼン）テクネチウム（Ｉ
）、およヒ（ペンタメチルベンゼン）−（ヘキサメチル
ベンゼン）テクネチウム（Ｉ）であった。有機相のガス
クロマトグラフィー（ＧＯ）は、ペンタメチルベンゼン
に加え、多量のテトラメチルペンゼ／およびヘキサメチ
ルベンゼンを示したが、両者とも塩化アルミニウムの触
媒効果によシ反応中に生成したものである。
実施例３
９９ｍＴｃ１：Ｃ５Ｈ（ＣＨａ）６）２”ｃＪ Ｏ調製
再構成Ｎａ”ｍＴｃＯ４ （ｌ ｔｒｔｌ ）ヲｌ ０
ｍ１Ａイア／ｌ／に入れ、真空下で蒸発させて乾燥した
。バイアルを開け、小型のテフロン■被膜撹拌棒、アル
ミニウム粉末（−４０メツシユ、５ｏｂ）およびＣ６Ｈ
（ＣＨ８）５ （ペンタメチルベンゼン、ＩＦ）を加え
た。混合物をＨ（Ｊガスで１時間浄化した後、バイアル
をＨＣ！流れの下でテフロン■被膜ストッパーで栓をし
、キャップで密閉した。バイアルを１３５℃の油浴中で
９０分間加熱し、水浴で０℃に冷却して開けた。冷水（
１，５１１Ｌｔ）およびエチルエーテル（２，０ｊｌｊ
）を加え、混合物を激しく振とうした。放置した後、水
相を分離し、遠心分離機の管に入れ５分間遠心分離した
。水相をろ紙を通してろ過した。バイアル中のもとの有
機相に別の冷たいＨ２０を加え、抽出、ろ過操作を〈夛
返し、ろ液を合わせて、粗生成物の溶液を得た。
再構成Ｎａ”ｍＴｃＯ４ （ｌ ｔｒｔｌ ）ヲｌ ０
ｍ１Ａイア／ｌ／に入れ、真空下で蒸発させて乾燥した
。バイアルを開け、小型のテフロン■被膜撹拌棒、アル
ミニウム粉末（−４０メツシユ、５ｏｂ）およびＣ６Ｈ
（ＣＨ８）５ （ペンタメチルベンゼン、ＩＦ）を加え
た。混合物をＨ（Ｊガスで１時間浄化した後、バイアル
をＨＣ！流れの下でテフロン■被膜ストッパーで栓をし
、キャップで密閉した。バイアルを１３５℃の油浴中で
９０分間加熱し、水浴で０℃に冷却して開けた。冷水（
１，５１１Ｌｔ）およびエチルエーテル（２，０ｊｌｊ
）を加え、混合物を激しく振とうした。放置した後、水
相を分離し、遠心分離機の管に入れ５分間遠心分離した
。水相をろ紙を通してろ過した。バイアル中のもとの有
機相に別の冷たいＨ２０を加え、抽出、ろ過操作を〈夛
返し、ろ液を合わせて、粗生成物の溶液を得た。
粗生成物をＨＰＬＣで分析したところ、いくつかの化合
物が存在することがわかった。ＰＲＰ−１（ハミルトン
、２５０ｘ４．１ｍｉ＋、１０ｕ）逆転相分析カラムを
３８％エタノール、６２％Ｈ２０およびｐＨ３，５に緩
衝したＫＨ２ＰＯ４２ｍＭから成る可動相を使って帆７
５ｍｔ／分の流れで溶離した。
物が存在することがわかった。ＰＲＰ−１（ハミルトン
、２５０ｘ４．１ｍｉ＋、１０ｕ）逆転相分析カラムを
３８％エタノール、６２％Ｈ２０およびｐＨ３，５に緩
衝したＫＨ２ＰＯ４２ｍＭから成る可動相を使って帆７
５ｍｔ／分の流れで溶離した。
生成物中の化合物をその保持時間によって同定したとこ
ろ、（テトラメチルベンゼン）（ペンタメチルベンゼン
）テクネチウム（Ｉ） 、ビス（ペンタメチルベンゼン
）テクネチウム（Ｉ）および（ペンタメチルベンゼン）
（ヘキサメチルベンゼン）テクネチウム（Ｉ）でめった
。有機層のＧＣは、塩化アルミニウムの触媒効果の結果
のテトラメチルベンゼン、ペンタメチルベンゼンおよび
ヘキサメチルベンゼンの存在を示した。
ろ、（テトラメチルベンゼン）（ペンタメチルベンゼン
）テクネチウム（Ｉ） 、ビス（ペンタメチルベンゼン
）テクネチウム（Ｉ）および（ペンタメチルベンゼン）
（ヘキサメチルベンゼン）テクネチウム（Ｉ）でめった
。有機層のＧＣは、塩化アルミニウムの触媒効果の結果
のテトラメチルベンゼン、ペンタメチルベンゼンおよび
ヘキサメチルベンゼンの存在を示した。
実施例４
９”” Ｔ ｃ （１ｒ ２ ｅ ３ ＋ ４ ’
６Ｈ２（ＣＨａ ） ４） ２” ”−の調製再構成Ｎ
ａ”ｍＴｃＯ４ （ｌ ｍｌ ）を１０ｒＩＬｔバイア
）ｖに入れ、真空下で蒸発させて乾燥した。バイアルに
小型のテフロン■被膜撹拌棒、ｌ、２，３．４−Ｃ６Ｈ
２（ＣＨａ ）４ （テトラメチルベンゼン、２Ｍ）お
よびＺｎ粉末（−２００メツシユ、１０ＩＩ９）を加え
た。混合物をＨ（Ｊガス（工業等級）で１５分間浄化し
た。バイアルをＨ（Ｊ流れの下でテフロン［相］被膜ス
トッパーで栓をし、キャップで密閉した。
６Ｈ２（ＣＨａ ） ４） ２” ”−の調製再構成Ｎ
ａ”ｍＴｃＯ４ （ｌ ｍｌ ）を１０ｒＩＬｔバイア
）ｖに入れ、真空下で蒸発させて乾燥した。バイアルに
小型のテフロン■被膜撹拌棒、ｌ、２，３．４−Ｃ６Ｈ
２（ＣＨａ ）４ （テトラメチルベンゼン、２Ｍ）お
よびＺｎ粉末（−２００メツシユ、１０ＩＩ９）を加え
た。混合物をＨ（Ｊガス（工業等級）で１５分間浄化し
た。バイアルをＨ（Ｊ流れの下でテフロン［相］被膜ス
トッパーで栓をし、キャップで密閉した。
バイアルを１３５℃の油浴で９０分間加熱し、水浴で０
℃に冷却した後、開けた。冷水（１，５ν）を添加し、
混合液を激しく振とうして水相を分離し、遠心分離機の
管に入れて５分間遠心分離機にかけた。水相を膜フイル
タ−（ミレックスＦＧ）を通してろ過した。別の冷水（
１，５１１１１７）をもとの有機相に加え、抽出とろ過
操作を〈シ返した（同様のフィルターを使用）。ろ液を
合わせて、粗生成物の溶液を得た。
℃に冷却した後、開けた。冷水（１，５ν）を添加し、
混合液を激しく振とうして水相を分離し、遠心分離機の
管に入れて５分間遠心分離機にかけた。水相を膜フイル
タ−（ミレックスＦＧ）を通してろ過した。別の冷水（
１，５１１１１７）をもとの有機相に加え、抽出とろ過
操作を〈シ返した（同様のフィルターを使用）。ろ液を
合わせて、粗生成物の溶液を得た。
粗生成物をＨＰＬＣで分析したところ、２つの化合物が
存在することがわかった。ＰＲＰ−１（ハミルトン、２
５０ ｘ ４．１ ｓａｗ、１ｏｕ）逆転相分析カラム
を３８ｑＩｂエタノール、６２％Ｈ２０およびｐＨ３，
５に緩衝したＫＨ２ＰＯ４２ｍＭから成る可動相を使っ
て０．７５ｒｌＬｔ１分の流れで溶離した。主なピーク
（７０’ｌ）はその保持時間に基づいてビス（１，２，
３，４−テトラメチルベンゼン）テクネチウム（Ｉ）で
あると同定された。有機相のＧＣは、出発物質１ 、２
、３ 、４− Ｃ６Ｈ２（ＣＨｇ ）４のガスクロマ
トグラムに本質的に一致するｌ 、２．３．４−および
痕跡量の１，２，３，５−テトラメチルベンゼンの存在
を示した。
存在することがわかった。ＰＲＰ−１（ハミルトン、２
５０ ｘ ４．１ ｓａｗ、１ｏｕ）逆転相分析カラム
を３８ｑＩｂエタノール、６２％Ｈ２０およびｐＨ３，
５に緩衝したＫＨ２ＰＯ４２ｍＭから成る可動相を使っ
て０．７５ｒｌＬｔ１分の流れで溶離した。主なピーク
（７０’ｌ）はその保持時間に基づいてビス（１，２，
３，４−テトラメチルベンゼン）テクネチウム（Ｉ）で
あると同定された。有機相のＧＣは、出発物質１ 、２
、３ 、４− Ｃ６Ｈ２（ＣＨｇ ）４のガスクロマ
トグラムに本質的に一致するｌ 、２．３．４−および
痕跡量の１，２，３，５−テトラメチルベンゼンの存在
を示した。
実施例５
の生物分布
Ｃ６Ｈ（ＣＨＢ）５をＣａ（ＣＨａ）ｓ （５００ダ
）およびＣ６Ｈ１２（シクロヘキサン、２−）に変えた
以外Ｉｔｉ 実’ｊ’ｆｌｉ 例３ ト同様Ｏ方ｆｋ
テ”ｍＴｃ ［：Ｃ６（ＣＨ３）６ ］２”の試料を調
製した。試料は、規定の塩化ナトリウム水溶液で１３．
２μＣｉ／ａｕの活性に希釈されたテクネチウム複合体
（可動相：３８％エタノール、６２％Ｈ２０お！びｐＨ
３，５に緩衝ＬりＫＨ２ＰＯ４２ｍＭ ）を含むＨＰＬ
Ｃ画分から成っていた。
）およびＣ６Ｈ１２（シクロヘキサン、２−）に変えた
以外Ｉｔｉ 実’ｊ’ｆｌｉ 例３ ト同様Ｏ方ｆｋ
テ”ｍＴｃ ［：Ｃ６（ＣＨ３）６ ］２”の試料を調
製した。試料は、規定の塩化ナトリウム水溶液で１３．
２μＣｉ／ａｕの活性に希釈されたテクネチウム複合体
（可動相：３８％エタノール、６２％Ｈ２０お！びｐＨ
３，５に緩衝ＬりＫＨ２ＰＯ４２ｍＭ ）を含むＨＰＬ
Ｃ画分から成っていた。
スプラグダウレイラット（雌４匹、体重１９３〜ＺＸＯ
ｆＩ）の側面尾静脈に〜２５μＣｉ ／に５＋の９９ｍ
Ｔｃ ＣＣ６（ＣＨ８）６．１２” Ｋ料ヲ注射り、ｆ
ｃ ｏ 注射後５分でラットの頭部を脱臼させて犠牲に
し、組織試料の重さを測定して放射能を検定した。その
結果を組織の平均チ放射線量／ｉまたはゴとして表１に
示す。
ｆＩ）の側面尾静脈に〜２５μＣｉ ／に５＋の９９ｍ
Ｔｃ ＣＣ６（ＣＨ８）６．１２” Ｋ料ヲ注射り、ｆ
ｃ ｏ 注射後５分でラットの頭部を脱臼させて犠牲に
し、組織試料の重さを測定して放射能を検定した。その
結果を組織の平均チ放射線量／ｉまたはゴとして表１に
示す。
実施例６
ＣｅＨ（ＣＨａ）ｓを１．３・５−０６Ｈ８（ＣＨ８）
（２ゴ）に代えた以外は実施例３と同様の方法で９９ｍ
Ｔｃ（１ｒ ３ ｐ ５− Ｃ６Ｈ３（ＣＨ８）８．
＋２＋の試料を調製した。試料は、規定の塩化ナトリウ
ム水溶液で１２μ（１４／ｒｔｌの活性に希釈されたテ
クネチウム複合体（可動相： ３８％エタノール、５２
４Ｈ２０およびｐＨ３，５に緩衝し九ＫＨ２ＰＯ４２ｍ
Ｍ ）を含むＨＰＬＣ画分から成っていた。
（２ゴ）に代えた以外は実施例３と同様の方法で９９ｍ
Ｔｃ（１ｒ ３ ｐ ５− Ｃ６Ｈ３（ＣＨ８）８．
＋２＋の試料を調製した。試料は、規定の塩化ナトリウ
ム水溶液で１２μ（１４／ｒｔｌの活性に希釈されたテ
クネチウム複合体（可動相： ３８％エタノール、５２
４Ｈ２０およびｐＨ３，５に緩衝し九ＫＨ２ＰＯ４２ｍ
Ｍ ）を含むＨＰＬＣ画分から成っていた。
実施例５と同じ方法で生物分布調査を行った。
結果を表１に示す。
実施例７−１０
実施例１−４で述べたのと同様の方法で、出発物質とし
てｌ 、２ ｐ ３ ｅ ５−ＣｅＨ２（ＣＨｇ ）
４、ｌ、２゜４．５−Ｃ６Ｈ２（ＣＨ８）、、ｌ＋１３
ＣｅＨａ（ＣＨｓ）ａおよびｌ ＋２ ＋４−Ｃｓ
Ｈａ（ＣＨ３）ａを用いて、化合物”ｍＴｃ Ｃｌ 、
２ 、３ ｅ ５−ＣｅＨ２（ＣＨａ）４，１２”、
””Ｔｃ［ｌ 、２ 、４ 、５−Ｃ５−Ｃ６Ｈ２（Ｃ
Ｈａ２”、９９ ｍＴｃＣｌ 、２ 、３−ＣｓＨａ（
ＣＨａ）ａＥ２＋および９９ｆｆｌ’ｌ’Ｃ（ｌ Ｃ２
、４−ＣｇＨａ（ＣＨａ）ａ）２＋をそれぞれ調製した
。
てｌ 、２ ｐ ３ ｅ ５−ＣｅＨ２（ＣＨｇ ）
４、ｌ、２゜４．５−Ｃ６Ｈ２（ＣＨ８）、、ｌ＋１３
ＣｅＨａ（ＣＨｓ）ａおよびｌ ＋２ ＋４−Ｃｓ
Ｈａ（ＣＨ３）ａを用いて、化合物”ｍＴｃ Ｃｌ 、
２ 、３ ｅ ５−ＣｅＨ２（ＣＨａ）４，１２”、
””Ｔｃ［ｌ 、２ 、４ 、５−Ｃ５−Ｃ６Ｈ２（Ｃ
Ｈａ２”、９９ ｍＴｃＣｌ 、２ 、３−ＣｓＨａ（
ＣＨａ）ａＥ２＋および９９ｆｆｌ’ｌ’Ｃ（ｌ Ｃ２
、４−ＣｇＨａ（ＣＨａ）ａ）２＋をそれぞれ調製した
。
特許出願人 マリンクロツドーインコーポレイテッド代
理人 弁理士 １）澤 博 昭 （外２名） 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 特願昭 ６１−１２３８８６号２
、発明の名称 テクネチウム−アレーン複合体および方法３、補正をす
る者 名 称 マリンクロラド−インコーホレイテッド５、補
正命令の日付 ６、補正の対象 明細書 ７、補正の内容 明細書の浄書（内容に変更なし） 以上
理人 弁理士 １）澤 博 昭 （外２名） 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 特願昭 ６１−１２３８８６号２
、発明の名称 テクネチウム−アレーン複合体および方法３、補正をす
る者 名 称 マリンクロラド−インコーホレイテッド５、補
正命令の日付 ６、補正の対象 明細書 ７、補正の内容 明細書の浄書（内容に変更なし） 以上
Claims (38)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＴｃはＩの酸化状態におけるＴｃ−９９ｍまた
はＴｃ−９９の原子であり、Ｒ＿１＿〜＿６およびＲ′
＿１＿〜＿６は各々、水素、あるいは炭素数１２までの
アルキル、アリケニル、アルキニル、フルオロアルキル
、およびハロアルケニル；ハロゲン；カルバモイル；ア
ミド；アミノ；アシル；アシルオキシ；シアノ；アルコ
キシ；アルコキシアルキル；エステル基；ケト基；およ
びアルデヒド基から成る群から選択された置換基である
が、ただし２つの環上で直接置換されているハロゲン原
子の数は３を越えないものとする）の化合物、またはそ
の製剤上許容される塩から成るが、ただし、Ｔｃ（Ｉ）
原子の少なくとも約３％は同位元素の型Ｔｃ−９９ｍで
あることから成る組成物。 - （２）化合物＾９＾９＾ｍＴｃ〔Ｃ＿６Ｈ（ＣＨ＿３）
＿５〕＿２＾＋、またはその製剤上許容される塩を含む
特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - （３）化合物＾９＾９＾ｍＴｃ〔Ｃ＿６Ｈ（ＣＨ＿３）
＿５〕＿２＾＋Ｃｌ＾−を含む特許請求の範囲第１項に
記載の組成物。 - （４）化合物＾９＾９＾ｍＴｃ〔１，２，３，４−Ｃ＿
６Ｈ＿２（ＣＨ＿３）＿４〕＿２＾＋またはその製剤上
許容される塩を含む特許請求の範囲第１項に記載の組成
物。 - （５）化合物＾９＾９＾ｍＴｃ〔１，２，３，４−Ｃ＿
６Ｈ＿２（ＣＨ＿３）＿４〕＿２＾＋Ｃｌ＾−を含む特
許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - （６）化合物＾９＾９＾ｍＴｃ〔１，３，５−Ｃ＿６Ｈ
＿３（ＣＨ＿３）＿３〕＿２＾＋またはその製剤上許容
される塩を含む特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - （７）化合物＾９＾９＾ｍＴｃ〔Ｃ＿６（ＣＨ＿３）＿
６〕＿２＾＋またはその製剤上許容される塩を含む特許
請求の範囲第１項に記載の組成物。 - （８）化合物＾９＾９＾ｍＴｃ〔１，２，３，５−Ｃ＿
６Ｈ＿２（ＣＨ＿３）＿４〕＿２＾＋またはその製剤上
許容される塩を含む特許請求の範囲第１項に記載の組成
物。 - （９）化合物＾９＾９＾ｍＴｃ〔１，２，４−Ｃ＿６Ｈ
＿３（ＣＨ＿３）＿３〕＿２＾＋またはその製剤上許容
される塩を含む特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - （１０）テクネチウムがＩよりも高い酸化状態にあるＴ
ｃ−９９ｍ化合物と、ベンゼンあるいは各々炭素数１２
までのアルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロア
ルキルおよびハロアルケニル；ハロゲン；カルバモイル
；アミド；アミノ；アシル；アシルオキシ；シアノ；ア
ルコキシ；アルコキシアルキル；エステル基；ケト基；
およびアルデヒド基から成る群から選択されるが、２つ
の環上で直接置換されているハロゲン原子の数は３を越
えないものとする置換基の１つまたはそれ以上で置換さ
れたベンゼンを、還元剤およびテクネチウムからハロゲ
ンイオンを引き出すことのできる金属ハロゲン化物と接
触させながら反応させることから成る心筋灌流投影剤と
して有用な陽イオン性Ｔｃ（Ｉ）−９９ｍ−アレーン複
合体の製造方法。 - （１１）還元剤がアルミニウムであり、金属ハロゲン化
物がＡｌＣｌ＿３である特許請求の範囲第１０項に記載
の方法。 - （１２）還元剤が亜鉛であり、金属ハロゲン化物が塩化
亜鉛である特許請求の範囲第１０項に記載の方法。 - （１３）Ｎａ＾９＾９＾ｍＴｃＯ＿４をペンタメチルベ
ンゼンと反応させる特許請求の範囲第１０項に記載の方
法。 - （１４）Ｎａ＾９＾９＾ｍＴｃＯ＿４を１，２，３，４
−テトラメチルベンゼンと反応させる特許請求の範囲第
１０項に記載の方法。 - （１５）Ｎａ＾９＾９＾ｍＴｃＯ＿４をヘキサメチルベ
ンゼンと反応させる特許請求の範囲第１０項に記載の方
法。 - （１６）Ｎａ＾９＾９＾ｍＴｃＯ＿４を１，３，５−ト
リメチルベンゼンと反応させる特許請求の範囲第１０項
に記載の方法。 - （１７）Ｎａ＾９＾９＾ｍＴｃＯ＿４を１，２，３，５
−テトラメチルベンゼンと反応させる特許請求の範囲第
１０項に記載の方法。 - （１８）Ｎａ＾９＾９＾ｍＴｃＯ＿４を１，２，４−ト
リメチルベンゼンと反応させる特許請求の範囲第１０項
に記載の方法。 - （１９）被検者に特許請求の範囲第１項の組成物と非経
口的担体物質から成る組成物を静脈注射することと、心
筋組織にＴｃ−９９ｍを蓄積させることと、心筋組織を
シンチカメラで投影することから成る心筋組織の投影法
。 - （２０）被検者に特許請求の範囲第２項の組成物と非経
口的担体物質から成る組成物を静脈注射することと、心
筋組織にＴｃ−９９ｍを蓄積させることと、その心筋組
織をシンチカメラで投影することから成る心筋組織の投
影法。 - （２１）被検者に特許請求の範囲第３項の組成物と非経
口的担体物質から成る組成物を静脈注射することと、心
筋組織にＴｃ−９９ｍを蓄積させることと、その心筋組
織をシンチカメラで投影することから成る心筋組織の投
影法。 - （２２）被検者に特許請求の範囲第４項の組成物と非経
口的担体物質から成る組成物を静脈注射することと、心
筋組織にＴｃ−９９ｍを蓄積させることと、その心筋組
織をシンチカメラで投影することから成る心筋組織の投
影法。 - （２３）被検者に特許請求の範囲第５項の組成物と非経
口的担体物質から成る組成物を静脈注射することと、心
筋組織にＴｃ−９９ｍを蓄積させることと、その心筋組
織をシンチカメラで投影することから成る心筋組織の投
影法。 - （２４）被検者に特許請求の範囲第６項の組成物と非経
口的担体物質から成る組成物を静脈注射することと、心
筋組織にＴｃ−９９ｍを蓄積させることと、その心筋組
織をシンチカメラで投影することから成る心筋組織の投
影法。 - （２５）被検者に特許請求の範囲第７項の組成物と非経
口的担体物質から成る組成物を静脈注射することと、心
筋組織にＴｃ−９９ｍを蓄積させることと、その心筋組
織をシンチカメラで投影することから成る心筋組織の投
影法。 - （２６）被検者に特許請求の範囲第８項の組成物と非経
口的担体物質から成る組成物を静脈注射することと、心
筋組織にＴｃ−９９ｍを蓄積させることと、その心筋組
織をシンチカメラで投影することから成る心筋組織の投
影法。 - （２７）被検者に特許請求の範囲第９項の組成物と非経
口的担体物質から成る組成物を静脈注射することと、心
筋組織にＴｃ−９９ｍを蓄積させることと、その心筋組
織をシンチカメラで投影することから成る心筋組織の投
影法。 - （２８）式＾９＾９＾ｍＴｃ〔Ｃ＿６Ｈ（ＣＨ＿３）＿
５〕＿２＾＋の化合物またはその製剤上許容される塩。 - （２９）化合物＾９＾９＾ｍＴｃ〔Ｃ＿６Ｈ（ＣＨ＿３
）＿５〕＿２＾＋Ｃｌ＾−。 - （３０）式、＾９＾９＾ｍＴｃ〔１，２，３，４−Ｃ＿
６Ｈ＿２（ＣＨ＿３）＿４〕＿２＾＋の化合物またはそ
の製剤上許容される塩。 - （３１）化合物＾９＾９＾ｍＴｃ〔１，２，３，４−Ｃ
＿６Ｈ＿２（ＣＨ＿３）＿４〕＿２＾＋Ｃｌ＾−。 - （３２）式、＾９＾９＾ｍＴｃ〔１，３，５−Ｃ＿６Ｈ
＿３（ＣＨ＿３）＿３〕＿２＾＋の化合物またはその製
剤上許容される塩。 - （３３）式、＾９＾９＾ｍＴｃ〔１，２，３，５−Ｃ＿
６Ｈ＿２（ＣＨ＿３）＿２〕＿２＾＋の化合物またはそ
の製剤上許容される塩。 - （３４）式、＾９＾９＾ｍＴｃ〔１，２，４−Ｃ＿６Ｈ
＿３（ＣＨ＿３）＿３〕＿２＾＋の化合物またはその製
剤上許容される塩。 - （３５）式、＾９＾９＾ｍＴｃ〔１，２，４，５−Ｃ＿
６Ｈ＿２（ＣＨ＿３）＿４〕＿２＾＋の化合物またはそ
の製剤上許容される塩。 - （３６）式、＾９＾９＾ｍＴｃ〔１，２，３−Ｃ＿６Ｈ
＿３（ＣＨ＿３）＿３〕＿２＾＋の化合物またはその製
剤上許容される塩。 - （３７）Ｒ＿１＿〜＿６およびＲ′＿１＿〜＿６が、各
々、水素およびアルキルから成る群から個々に選択され
るが、ただし、２つの環上のアルキル置換基の総炭素数
が４〜２４である特許請求の範囲第１項に記載の組成物
。 - （３８）Ｒ＿１＿〜＿６およびＲ′＿１＿〜＿６が各々
、水素およびアルキルから成る群から個々に選択される
が、ただし、２つの環上のアルキル置換基の総炭素数が
６〜１２である特許請求の範囲第１項に記載の組成物。
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