JPS6236518B2 - - Google Patents
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- JPS6236518B2 JPS6236518B2 JP3292980A JP3292980A JPS6236518B2 JP S6236518 B2 JPS6236518 B2 JP S6236518B2 JP 3292980 A JP3292980 A JP 3292980A JP 3292980 A JP3292980 A JP 3292980A JP S6236518 B2 JPS6236518 B2 JP S6236518B2
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Description
本発明は新規なα−メチレン−γ−ブチロラク
トン誘導体に関する。
本発明のα−メチレン−γ−ブチロラクトン誘
導体は文献未載の新規化合物であつて、下記一般
式(1)で表わされる。
〔式中Ｒは低級アルキル基、シクロアルキル基、
ナフチル基、フエニル基、フエニル低級アルキル
基、基
The present invention relates to novel α-methylene-γ-butyrolactone derivatives. The α-methylene-γ-butyrolactone derivative of the present invention is a new compound that has not been described in any literature and is represented by the following general formula (1). [In the formula, R is a lower alkyl group, a cycloalkyl group,
naphthyl group, phenyl group, phenyl lower alkyl group, group
【式】（ｍは１〜３の
整数）又は基
[Formula] (m is an integer of 1 to 3) or group
【式】（ｎは
０、１又は２）を示す。上記フエニル基又はフエ
ニル低級アルキル基のベンゼン環上にはハロゲン
原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から
なる群から選ばれた基が１個又は２個置換してい
てもよい。〕
上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は抗
腫瘍作用、抗菌作用等を有し、例えば抗腫瘍剤、
抗菌剤等として有用である。
上記一般式(1)においてＲで示される各基は具体
的には次の通りである。
低級アルキル基……メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル基等。
シクロアルキル基……シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル基等。
ナフチル基……α−ナフチル、β−ナフチル基
等。
ハロゲン原子……弗素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子等。
低級アルコキシ基……メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ基等。
ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコ
キシ基からなる群から選ばれた基が１個又は２個
置換していてもよいフエニル基……フエニル、４
−クロルフエニル、２−クロルフエニル、３−ク
ロルフエニル、４−フルオロフエニル、２−フル
オロフエニル、２−ブロムフエニル、３−フルオ
ロフエニル、４−メトキシフエニル、２−メトキ
シフエニル、３−メトキシフエニル、３−エトキ
シフエニル、４−ブトキシフエニル、４−メチル
フエニル、３−メチルフエニル、２−メチルフエ
ニル、２−エチルフエニル、４−ブチルフエニ
ル、２・６−ジクロルフエニル、２・４−ジクロ
ルフエニル、２・３−ジメトキシフエニル、２・
６−ジメトキシフエニル、３・４−ジメトキシフ
エニル、３・５−ジメトキシフエニル、２・３−
ジメチルフエニル、２・４−ジメチルフエニル、
２・５−ジメチルフエニル、２・６−ジメチルフ
エニル、３・４−ジメチルフエニル、３・５−ジ
メチルフエニル、４−クロル−５−メチルフエニ
ル、２−ブロム−４−メチルフエニル、２−クロ
ル−５−メチルフエニル、４−クロル−２−メチ
ルフエニル、４−クロル−３−メチルフエニル、
３−メトキシ−２−メチルフエニル基等。
ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコ
キシ基からなる群から選ばれた基が１個又は２個
置換していてもよいフエニル低級アルキル基……
ベンジル、α−フエネチル、β−フエネチル、３
−フエニルプロピル、４−フエニルブチル、α−
（４−メチルフエニル）エチル、２−メチルベン
ジル、３−フルオロベンジル、α−３・４−ジメ
トキシフエネチル、β−３・４−ジメトキシフエ
ネチル、α−（４−クロルフエニル）エチル、４
−メトキシベンジル、１・１−ジメチル−２−フ
エニルエチル、α−（２−メトキシフエニル）エ
チル、ジフエニルメチル、２・２−ジフエニルエ
チル、３・３−ジフエニルプロピル、４・４−ジ
フエニルブチル、α−フエニル−（４−メトキ
シ）ベンジル、α−フエニル−（４−クロル）ベ
ンジル、α−フエニル−（２−メチル）ベンジ
ル、２−（３−フルオロフエニル）−２−フエニル
エチル、ビス（４−クロルフエニル）メチル、ビ
ス（２−メチルフエニル）メチル、ビス（４−メ
トキシフエニル）メチル、ビス（３・４−ジメト
キシフエニル）メチル、α−（４−クロルフエニ
ル）−（４−メトキシ）ベンジル基等。
基[Formula] (n is 0, 1 or 2). The benzene ring of the phenyl group or phenyl lower alkyl group may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group. ] The compound of the present invention represented by the above general formula (1) has antitumor effects, antibacterial effects, etc., such as antitumor agents,
It is useful as an antibacterial agent, etc. Specifically, each group represented by R in the above general formula (1) is as follows. Lower alkyl groups: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl groups, etc. Cycloalkyl group...cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl group, etc. Naphthyl group...α-naphthyl, β-naphthyl group, etc. Halogen atoms: fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, iodine atoms, etc. Lower alkoxy groups: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy groups, etc. A phenyl group optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group...Phenyl, 4
-Chlorphenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-fluorophenyl, 2-bromphenyl, 3-fluorophenyl, 4-methoxyphenyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl , 3-ethoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 4-methylphenyl, 3-methylphenyl, 2-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 4-butylphenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,3-dimethoxyphenyl , 2・
6-dimethoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 2,3-
Dimethylphenyl, 2,4-dimethylphenyl,
2,5-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 4-chloro-5-methylphenyl, 2-bromo-4-methylphenyl, 2- Chlor-5-methylphenyl, 4-chloro-2-methylphenyl, 4-chloro-3-methylphenyl,
3-methoxy-2-methylphenyl group, etc. A phenyl lower alkyl group optionally substituted with one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group...
Benzyl, α-phenethyl, β-phenethyl, 3
-Phenylpropyl, 4-phenylbutyl, α-
(4-Methylphenyl)ethyl, 2-methylbenzyl, 3-fluorobenzyl, α-3,4-dimethoxyphenethyl, β-3,4-dimethoxyphenethyl, α-(4-chlorophenyl)ethyl, 4
-Methoxybenzyl, 1,1-dimethyl-2-phenylethyl, α-(2-methoxyphenyl)ethyl, diphenylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3,3-diphenylpropyl, 4,4-diphenylbutyl, α-phenyl -(4-methoxy)benzyl, α-phenyl-(4-chloro)benzyl, α-phenyl-(2-methyl)benzyl, 2-(3-fluorophenyl)-2-phenylethyl, bis(4-chlorophenyl) Methyl, bis(2-methylphenyl)methyl, bis(4-methoxyphenyl)methyl, bis(3,4-dimethoxyphenyl)methyl, α-(4-chlorophenyl)-(4-methoxy)benzyl group, etc. base
【式】……プレニル、ゲ ラニル、ネリル、フアルネシル基等。 基[Formula]...prenyl, ge ranyl, neryl, farnesyl groups, etc. base
【式】……
３−メチル−２・３−エポキシブチル、６・７−
エポキシゲラニル、６・７−エポキシネリル、
10・11−エポキシフアルネシル基等。
本発明の代表的な化合物を以下に挙げる。
Γα−メチレン−γ−フエノキシメチル−γ−ブ
チロラクトン
Γγ−（４−クロルフエノキシ）メチル−α−メ
チレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２−ブロムフエノキシ）メチル−α−メ
チレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（３−フルオロフエノキシ）メチル−α−
メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（４−メトキシフエノキシ）メチル−α−
メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２−メトキシフエノキシ）メチル−α−
メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（３−エトキシフエノキシ）メチル−α−
メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（４−メチルフエノキシ）メチル−α−メ
チレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（３−メチルフエノキシ）メチル−α−メ
チレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２−エチルフエノキシ）メチル−α−メ
チレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２・６−ジクロルフエノキシ）メチル−
α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２・４−ジクロルフエノキシ）メチル−
α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２・３−ジメトキシフエノキシ）メチル
−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２・６−ジメトキシフエノキシ）メチル
−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（３・５−ジメトキシフエノキシ）メチル
−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２・３−ジメチルフエノキシ）メチル−
α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２・４−ジメチルフエノキシ）メチル−
α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２・５−ジメチルフエノキシ）メチル−
α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２・６−ジメチルフエノキシ）メチル−
α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（３・４−ジメチルフエノキシ）メチル−
α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（３・５−ジメチルフエノキシ）メチル−
α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（４−クロル−５−メチルフエノキシ）メ
チル−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２−ブロム−４−メチルフエノキシ）メ
チル−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２−クロル−５−メチルフエノキシ）メ
チル−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（４−クロル−２−メチルフエノキシ）メ
チル−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（４−クロル−３−メチルフエノキシ）メ
チル−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（３−メトキシ−２−メチルフエノキシ）
メチル−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−メチレン−γ−（β−ナフトキシ）メチル
−γ−ブチロラクトン
Γγ−ベンジルオキシメチル−α−メチレン−γ
−ブチロラクトン
Γγ−（α−フエネチルオキシ）メチル−α−メ
チレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（β−フエネチルオキシ）メチル−α−メ
チレン−γ−ブチロラクトン
Γα−メチレン−γ−（４−フエニルブトキシ）
メチル−γ−ブチロラクトン
Γγ−〔α−（４−メチルフエニル）エトキシ〕メ
チル−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２−メチルベンジルオキシ）メチル−α
−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（３−フルオロベンジルオキシ）メチル−
α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−〔α−（４−クロルフエニル）エトキシ〕メ
チル−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（４−メトキシベンジルオキシ）メチル−
α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−〔α−（２−メトキシフエニル）エトキシ〕
メチル−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−ジフエニルメトキシメチル−α−メチレン
−γ−ブチロラクトン
Γγ−（２・２−ジフエニルエトキシ）メチル−
α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−（４−４−ジフエニルブトキシ）メチル−
α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γα−メチレン−γ−〔α−フエニル−（４−メト
キシ）ベンジルオキシ〕メチル−γ−ブチロラ
クトン
Γα−メチレン−γ−〔α−フエニル−（４−クロ
ル）ベンジルオキシ〕メチル−γ−ブチロラク
トン
Γα−メチレン−γ−〔α−フエニル−（２−メチ
ル）ベンジルオキシ〕メチル−γ−ブチロラク
トン
Γγ−〔２−（３−フルオロフエニル）−２−フエ
ニルエトキシ〕メチル−α−メチレン−γ−ブ
チロラクトン
Γγ−〔ビス（４−クロルフエニル）メトキシ〕
メチル−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−〔ビス（２−メチルフエニル）メトキシ〕
メチル−α−メチレン−γ−ブチロラクトン
Γγ−〔ビス−（４−メトキシフエニル）メトキ
シ〕メチル−α−メチレン−γ−ブチロラクト
ン
Γγ−〔α−（４−クロルフエニル）−（４−メトキ
シ）ベンジルオキシ〕メチル−α−メチレン−
γ−ブチロラクトン
Γα−メチレン−γ−プレニルオキシメチル−γ
−ブチロラクトン
Γγ−ゲラニルオキシメチル−α−メチレン−γ
−ブチロラクトン
Γγ−フアルネシルオキシメチル−α−メチレン
−γ−ブチロラクトン
Γα−メチレン−γ−ネリルオキシメチル−γ−
ブチロラクトン
Γγ−メトキシメチル−α−メチレン−γ−ブチ
ロラクトン
Γγ−エトキシメチル−α−メチレン−γ−ブチ
ロラクトン
Γγ−ブトキシメチル−α−メチレン−γ−ブチ
ロラクトン
Γγ−イソプロポキシメチル−α−メチレン−γ
−ブチロラクトン
Γγ−シクロヘキシルオキシメチル−α−メチレ
ン−γ−ブチロラクトン
Γγ−シクロプロポキシメチル−α−メチレン−
γ−ブチロラクトン
Γγ−シクロオクチルオキシメチル−α−メチレ
ン−γ−ブチロラクトン
Γα−メチレン−γ−６・７−エポキシゲラニル
オキシメチル−γ−ブチロラクトン
Γα−メチレン−γ−（３−メチル−２・３−エ
ポキシブトキシ）メチル−γ−ブチロラクトン
Γα−メチレン−γ−６・７−エポキシネリルオ
キシメチル−γ−ブチロラクトン
Γγ−（β−３・４−ジメトキシフエネチルオキ
シ）メチル−α−メチレン−γ−ブチロラクト
ン
本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば下記反応行程式
−１及び２に示す方法により製造される。
反応行程式−１
〔式中R1は低級アルキル基、シクロアルキル基、
ナフチル基、フエニル基、フエニル低級アルキル
基又は基[Formula]...3-methyl-2,3-epoxybutyl, 6,7-
Epoxygeranyl, 6,7-epoxyneryl,
10/11-epoxyfurnesyl group, etc. Representative compounds of the present invention are listed below. Γα-methylene-γ-phenoxymethyl-γ-butyrolactone Γγ-(4-chlorophenoxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-(2-bromophenoxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-(3-fluorophenoxy) enoxy)methyl-α-
Methylene-γ-butyrolactoneΓγ-(4-methoxyphenoxy)methyl-α-
Methylene-γ-butyrolactoneΓγ-(2-methoxyphenoxy)methyl-α-
Methylene-γ-butyrolactoneΓγ-(3-ethoxyphenoxy)methyl-α-
Methylene-γ-butyrolactoneΓγ-(4-methylphenoxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactoneΓγ-(3-methylphenoxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactoneΓγ-(2-ethylphenoxy)methyl-α-methylene- γ-Butyrolactone Γγ-(2,6-dichlorophenoxy)methyl-
α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-(2,4-dichlorophenoxy)methyl-
α-Methylene-γ-butyrolactone Γγ-(2,3-dimethoxyphenoxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-(2,6-dimethoxyphenoxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ -(3,5-dimethoxyphenoxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-(2,3-dimethylphenoxy)methyl-
α-methylene-γ-butyrolactoneΓγ-(2,4-dimethylphenoxy)methyl-
α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-(2,5-dimethylphenoxy)methyl-
α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-(2,6-dimethylphenoxy)methyl-
α-methylene-γ-butyrolactoneΓγ-(3,4-dimethylphenoxy)methyl-
α-methylene-γ-butyrolactoneΓγ-(3,5-dimethylphenoxy)methyl-
α-Methylene-γ-butyrolactone Γγ-(4-chloro-5-methylphenoxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-(2-bromo-4-methylphenoxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-( 2-Chlor-5-methylphenoxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-(4-chloro-2-methylphenoxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-(4-chloro-3-methylphenoxy)methyl- α-Methylene-γ-butyrolactone Γγ-(3-methoxy-2-methylphenoxy)
Methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-methylene-γ-(β-naphthoxy)methyl-γ-butyrolactone Γγ-benzyloxymethyl-α-methylene-γ
-Butyrolactone Γγ-(α-phenethyloxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-(β-phenethyloxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γα-methylene-γ-(4-phenylbutoxy)
Methyl-γ-butyrolactone Γγ-[α-(4-methylphenyl)ethoxy]methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-(2-methylbenzyloxy)methyl-α
-Methylene-γ-butyrolactone Γγ-(3-fluorobenzyloxy)methyl-
α-Methylene-γ-butyrolactoneΓγ-[α-(4-chlorophenyl)ethoxy]methyl-α-methylene-γ-butyrolactoneΓγ-(4-methoxybenzyloxy)methyl-
α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-[α-(2-methoxyphenyl)ethoxy]
Methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-diphenylmethoxymethyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-(2,2-diphenylethoxy)methyl-
α-Methylene-γ-butyrolactone Γγ-(4-4-diphenylbutoxy)methyl-
α-Methylene-γ-butyrolactone Γα-methylene-γ-[α-phenyl-(4-methoxy)benzyloxy] Methyl-γ-butyrolactone Γα-methylene-γ-[α-phenyl-(4-chloro)benzyloxy] Methyl-γ-butyrolactone Γα-methylene-γ-[α-phenyl-(2-methyl)benzyloxy]methyl-γ-butyrolactone Γγ-[2-(3-fluorophenyl)-2-phenylethoxy]methyl- α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-[bis(4-chlorophenyl)methoxy]
Methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-[bis(2-methylphenyl)methoxy]
Methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-[bis-(4-methoxyphenyl)methoxy] Methyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-[α-(4-chlorophenyl)-(4-methoxy)benzyloxy ]Methyl-α-methylene-
γ-Butyrolactone Γα-methylene-γ-prenyloxymethyl-γ
-butyrolactone Γγ-geranyloxymethyl-α-methylene-γ
-Butyrolactone Γγ-phalnesyloxymethyl-α-methylene-γ-Butyrolactone Γα-methylene-γ-neryloxymethyl-γ-
Butyrolactone Γγ-methoxymethyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-ethoxymethyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-butoxymethyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γγ-isopropoxymethyl-α-methylene-γ
-Butyrolactone Γγ-Cyclohexyloxymethyl-α-methylene-γ-Butyrolactone Γγ-Cyclopropoxymethyl-α-methylene-
γ-Butyrolactone Γγ-cyclooctyloxymethyl-α-methylene-γ-butyrolactone Γα-methylene-γ-6,7-epoxygeranyloxymethyl-γ-butyrolactone Γα-methylene-γ-(3-methyl-2,3- epoxybutoxy)methyl-γ-butyrolactone Γα-methylene-γ-6,7-epoxyneryloxymethyl-γ-butyrolactone Γγ-(β-3,4-dimethoxyphenethyloxy)methyl-α-methylene-γ-butyrolactone The compound of the present invention can be produced by various methods, but one preferred example is the method shown in Reaction Schemes 1 and 2 below. Reaction formula-1 [In the formula, R 1 is a lower alkyl group, a cycloalkyl group,
naphthyl group, phenyl group, phenyl lower alkyl group or group
【式】（ｍは１〜３
の整数）を示す。上記フエニル基又はフエニル低
級アルキルのベンゼン環上にはハロゲン原子、低
級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群か
ら選ばれた基が１個又は２個置換していてもよ
い。〕
反応行程式−２
〔式中R2は基[Formula] (m is an integer of 1 to 3). One or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group may be substituted on the benzene ring of the phenyl group or phenyl lower alkyl group. ] Reaction formula-2 [In the formula, R 2 is a group
【式】（ｍは１
〜３の整数）を示す。R3は基
[Formula] (m is an integer of 1 to 3). R 3 is a group
【式】（ｎは
０、１又は２）を示す。〕
反応行程式−１によれば、一般式、(1)で表わさ
れる本発明の化合物のうちＲが基
[Formula] (n is 0, 1 or 2). ] According to Reaction Scheme-1, in the compound of the present invention represented by the general formula (1), R is a group.
【式】以外の基
を示す化合物（即ち一般式（1a）の化合物）は、
一般式(2)で表わされる公知の化合物をマンニツヒ
反応させ、次いで生生する化合物を脱炭酸及び脱
アミンすることにより製造される。
一般式(2)の化合物のマンニツヒ反応に際して
は、通常のホルムアルデヒド類及び第２級アミン
類が用いられる。ホルムアルデヒド類としては例
えばホルムアルデヒド、ホルマリン、パラホルム
アルデヒド等を挙げることができる。また第２級
アミン類としては例えばジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ピペリジン、モルホリン等やこれらの
塩酸塩を挙げることができる。ホルムアルデヒド
類の使用量としては、通常一般式(2)の化合物に対
して少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル
〜1.5倍モル量程度とするのがよい。第２級アミ
ン類の使用量としては特に限定されず広い範囲内
で適宜選択されるが、通常一般式(2)の化合物に対
して第２級アミン類を少なくとも等モル量程度、
好ましくは４〜６倍モル量用いるのがよい。上記
反応は通常50〜100℃程度、好ましくは70〜90℃
程度にて行なわれ、一般に0.1〜５時間程度で反
応は終了する。
次に上記反応混合物に適当な塩基を添加し、加
熱して脱炭酸及び脱アミノ反応させる。用いられ
る塩基としては例えばギ酸ナトリウム、酢酸ナト
リウム、シユウ酸ナトリウム等の有機塩基等を挙
げることができる。斯かる塩基の使用量としては
特に限定がなく広い範囲内で適宜選択することが
できるが、通常塩基を反応混合物に対して過剰量
用いるのがよい。この反応は通常50〜100℃程
度、好ましくは80〜90℃程度にて行なわれ、一般
に0.1〜５時間程度で反応は終了する。斯くして
一般式（1a）で表わされる本発明の化合物が生成
する。
反応行程式−２によれば、一般式(1)で表わされ
る本発明の化合物のうちＲが基
Compounds exhibiting groups other than [formula] (i.e. compounds of general formula (1a)) are:
It is produced by subjecting a known compound represented by general formula (2) to a Mannitz reaction, and then decarboxylating and deaminating the resulting compound. In the Mannitz reaction of the compound of general formula (2), ordinary formaldehydes and secondary amines are used. Examples of formaldehydes include formaldehyde, formalin, and paraformaldehyde. Examples of secondary amines include dimethylamine, diethylamine, piperidine, morpholine, and hydrochlorides thereof. The amount of formaldehyde to be used is usually at least equimolar, preferably equimolar to 1.5 times the molar amount of the compound of general formula (2). The amount of secondary amines to be used is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but usually the amount of secondary amines is at least equimolar to the compound of general formula (2).
It is preferable to use 4 to 6 times the molar amount. The above reaction is usually about 50-100℃, preferably 70-90℃
The reaction is generally completed in about 0.1 to 5 hours. Next, a suitable base is added to the reaction mixture and heated to cause decarboxylation and deamination reactions. Examples of the base used include organic bases such as sodium formate, sodium acetate, and sodium oxalate. The amount of the base to be used is not particularly limited and can be appropriately selected within a wide range, but it is usually preferable to use the base in an excess amount relative to the reaction mixture. This reaction is usually carried out at about 50 to 100°C, preferably about 80 to 90°C, and is generally completed in about 0.1 to 5 hours. In this way, the compound of the present invention represented by general formula (1a) is produced. According to reaction scheme-2, in the compound of the present invention represented by general formula (1), R is a group.
【式】を示す化
合物（即ち一般式（1c）の化合物）は、上記で得
られる一般式（1a）の化合物のうちR1が基
The compound represented by [Formula] (that is, the compound of general formula (1c)) is the compound of general formula (1a) obtained above, in which R 1 is a group.
【式】を示す化合物（即ち一
般式（1b）の化合物）を酸化することにより製
造される。
一般式（1b）の化合物の酸化は、通常一般式
（1′b）の化合物に適当な過酸を反応させるとによ
り行なわれる。過酸としては公知のものを広く使
用でき、例えば過ギ酸、過酢酸、過安息香酸、ｍ
−クロル過安息香酸等の有機過酸等を挙げること
ができる。斯かる過酸の使用量としては特に限定
がなく広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常
一般式（1b）の化合物に対して過酸を少なくと
も等モル量程度、好ましくは等モル〜1.5倍モル
用いるのがよい。上記反応は一般に適当な溶媒中
にて行なわれる。溶媒としては例えばジクロルメ
タン、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類
等を挙げることができる。該反応は冷却下、室温
下及び加温下のいずれでも行ない得るが、通常−
30〜50℃程度、好ましくは−20℃〜室温にて反応
を行なうのがよく、一般に１〜８時間程度で反応
は終了する。斯くして一般式（1c）で表わされる
本発明の化合物が生成する。
また一般式（1c）の化合物は、例えば含水エチ
レングリコールジメチルエーテル（グライム）中
一般式（1b）の化合物をＮ−ブロムコハク酸イ
ミドで処理し、次いで生成する化合物をアルカリ
閉環することによつても製造することができる。
斯くして生成する本発明の化合物は慣用の分離
手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマト
グラフイー等により容易に単離精製される。
尚本発明の化合物には光学異性体、幾何異性体
等の立体異性体も当然に包含される。
以下に本発明化合物の製造例を挙げる。
製造例 １
α−カルボキシ−γ−−フエノキシメチル−γ
−ブチロラクトン6.4ｇに35％ホルマリン25ml及
びジエチルアミン10ｇを加え、70〜80℃で30分加
熱撹拌する。その後、23mlの氷酢酸に2.3ｇの酢
酸ナトリウムを溶解した溶液を反応混合物に加
え、さらに80℃〜90℃で30分加熱撹拌する。反応
混合物を冷却後、水約150mlを加え、エーテル抽
出する。有機層を５％水酸化ナトリウム水で水層
がアルカリ性になるまで洗い、その後水洗、無水
硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去
すると、5.5ｇの粗生成物を得る。このものを、
ベンゼン−ｎ−ヘキサンの混合溶媒を用いてシリ
カゲルクロマトグラフイーにて精製すると、α−
メチレン−γ−フエノキシメチル−γ−ブチロラ
クトン4.6ｇを白色結晶として得る。このもの
を、ベンゼン−ｎ−ヘキサンで再結晶すると、４
ｇのα−メチレン−γ−フエノキシメチル−γ−
ブチロラクトンを得る。
融点 61℃
NMRスペクトル（CDCl3、TMS、ppm）
2.94〜3.12（2H） 4.10（ｄ、2H） 4.13〜
4.98（ｍ、1H） 5.67（d.d、1H） 6.27（d.
d、1H） 6.82〜7.34（5H）
製造例 ２
α−カルボキシ−γ−ゲラニルオキシメチル−
γ−ブチロラクトン１ｇに35％ホルマリン3.3ml
及びジエチルアミン1.4ｇを加え、70〜75℃で30
分加熱撹拌する。その後、３mlの氷酢酸に300mg
の酢酸ナトリウムを溶解した溶液を反応混合物に
加えさらに80℃で30分加熱撹拌する。反応混合物
を冷後、水約50mlを加え、エーテル抽出する。有
機層を５％水酸化ナトリウム水で水層がアルカリ
性になるまで洗い、その後水洗、無水硫酸マグネ
シウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去すると800
mgの粗生成物を得る。このものを、エーテル−ｎ
−ヘキサン（１：４）の混合溶媒で精製すると、
α−メチレン−γ−ゲラニルオキシメチル−γ−
ブチロラクトン600mgを油状物質として得る。
NMRスペクトル（CDCl3、TMS、ppm）
1.60（ｓ、3H） 1.68（ｓ、6H） 2.06
（4H） 2.85〜3.04（2H） 3.57（ｄ、2H）
4.05（ｄ、2H） 4.54〜4.80（ｍ、1H） 4.99
〜5.25（ｍ、1H） 5.33（ｔ、1H） 5.62（d.
d、1H） 6.20（d.d、1H）
製造例 ３
製造例２で得られるα−メチレン−γ−ゲラニ
ルオキシメチル−γ−ブチロラクトン1.3ｇを45
mlのジクロルメタンに溶解し、氷冷下ｍ−クロル
過安息香酸（70％）1.2ｇを徐々に加える。その
後、反応混合物を30分氷冷下で撹拌する。反応混
合物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液約100mlに
移し、ジクロルメタンで抽出する。有機層を水洗
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
留去すると、1.5ｇの粗生成物を得る。このもの
をエーテル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒でシリカゲ
ルクロマトに付すと、1.1ｇのα−メチレン−γ
−６・７−エポキシゲラニルオキシメチル−γ−
ブチロラクトンを油状物質として得る。
NMRスペクトル（CDCl3、TMS、ppm）
1.26（ｓ、3H） 1.30（ｓ、3H） 1.68（ｓ、
3H） 1.52〜1.77（2H） 1.97〜2.32（2H）
2.70（ｔ、1H） 2.81〜3.04（2H） 3.57
（ｄ、2H） 4.05（ｄ、2H） 4.53〜4.80
（ｍ、1H） 5.36（ｔ、1H） 5.64（d.d、
1H） 6.21（d.d、1H）
上記製造例１〜３と同様にして下記第１表及び
第２表に記載の各化合物を得る。It is produced by oxidizing a compound represented by the formula (ie, a compound of general formula (1b)). Oxidation of the compound of general formula (1b) is usually carried out by reacting the compound of general formula (1'b) with a suitable peracid. A wide range of known peracids can be used, such as performic acid, peracetic acid, perbenzoic acid, m
-Organic peracids such as chloroperbenzoic acid and the like can be mentioned. The amount of peracid to be used is not particularly limited and may be appropriately selected within a wide range, but usually the peracid is used in at least an equimolar amount, preferably an equimolar to 1.5 molar amount, relative to the compound of general formula (1b). It is better to use twice the molar amount. The above reactions are generally carried out in a suitable solvent. Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane. The reaction can be carried out under cooling, at room temperature, or under heating, but usually -
The reaction is preferably carried out at a temperature of about 30 to 50°C, preferably -20°C to room temperature, and is generally completed in about 1 to 8 hours. In this way, the compound of the present invention represented by general formula (1c) is produced. The compound of general formula (1c) can also be produced, for example, by treating the compound of general formula (1b) in hydrous ethylene glycol dimethyl ether (glyme) with N-bromosuccinimide, and then subjecting the resulting compound to alkali ring closure. can do. The compound of the present invention thus produced can be easily isolated and purified by conventional separation means such as solvent extraction, recrystallization, column chromatography, etc. Incidentally, the compounds of the present invention naturally include stereoisomers such as optical isomers and geometric isomers. Examples of manufacturing the compounds of the present invention are listed below. Production example 1 α-carboxy-γ--phenoxymethyl-γ
- Add 25 ml of 35% formalin and 10 g of diethylamine to 6.4 g of butyrolactone, and heat and stir at 70-80°C for 30 minutes. Thereafter, a solution of 2.3 g of sodium acetate in 23 ml of glacial acetic acid is added to the reaction mixture, and the mixture is further heated and stirred at 80° C. to 90° C. for 30 minutes. After cooling the reaction mixture, about 150 ml of water is added and extracted with ether. The organic layer is washed with 5% aqueous sodium hydroxide until the aqueous layer becomes alkaline, then washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off to obtain 5.5 g of a crude product. This thing,
When purified by silica gel chromatography using a mixed solvent of benzene-n-hexane, α-
4.6 g of methylene-γ-phenoxymethyl-γ-butyrolactone are obtained as white crystals. When this product is recrystallized from benzene-n-hexane, 4
g of α-methylene-γ-phenoxymethyl-γ-
Obtain butyrolactone. Melting point 61℃ NMR spectrum (CDCl 3 , TMS, ppm) 2.94-3.12 (2H) 4.10 (d, 2H) 4.13-
4.98 (m, 1H) 5.67 (dd, 1H) 6.27 (d.
d, 1H) 6.82-7.34 (5H) Production example 2 α-carboxy-γ-geranyloxymethyl-
3.3ml of 35% formalin to 1g of γ-butyrolactone
Add 1.4g of diethylamine and heat at 70-75℃ for 30 minutes.
Heat and stir for 1 minute. Then 300 mg in 3 ml of glacial acetic acid.
A solution of sodium acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was further heated and stirred at 80°C for 30 minutes. After cooling the reaction mixture, about 50 ml of water is added and extracted with ether. The organic layer was washed with 5% aqueous sodium hydroxide until the aqueous layer became alkaline, then washed with water, dried with anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off.
mg of crude product is obtained. This is ether-n
- When purified with a mixed solvent of hexane (1:4),
α-methylene-γ-geranyloxymethyl-γ-
600 mg of butyrolactone are obtained as an oil. NMR spectrum (CDCl 3 , TMS, ppm) 1.60 (s, 3H) 1.68 (s, 6H) 2.06
(4H) 2.85-3.04 (2H) 3.57 (d, 2H)
4.05 (d, 2H) 4.54-4.80 (m, 1H) 4.99
~5.25 (m, 1H) 5.33 (t, 1H) 5.62 (d.
d, 1H) 6.20 (dd, 1H) Production Example 3 1.3 g of α-methylene-γ-geranyloxymethyl-γ-butyrolactone obtained in Production Example 2 was added to 45
ml of dichloromethane, and gradually add 1.2 g of m-chloroperbenzoic acid (70%) under ice cooling. Thereafter, the reaction mixture is stirred for 30 minutes under ice cooling. The reaction mixture is transferred to approximately 100 ml of 5% aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. After washing the organic layer with water, it is dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent is distilled off to obtain 1.5 g of a crude product. When this material was subjected to silica gel chromatography using a mixed solvent of ether-n-hexane, 1.1 g of α-methylene-γ
-6,7-epoxygeranyloxymethyl-γ-
Butyrolactone is obtained as an oil. NMR spectrum (CDCl 3 , TMS, ppm) 1.26 (s, 3H) 1.30 (s, 3H) 1.68 (s,
3H) 1.52~1.77 (2H) 1.97~2.32 (2H)
2.70 (t, 1H) 2.81~3.04 (2H) 3.57
(d, 2H) 4.05 (d, 2H) 4.53~4.80
(m, 1H) 5.36 (t, 1H) 5.64 (dd,
1H) 6.21 (dd, 1H) Each compound listed in Tables 1 and 2 below was obtained in the same manner as in Production Examples 1 to 3 above.
【表】【table】
【表】【table】
【表】【table】
【表】
試験例
（宿主防禦作用試験）
体重約20〜25ｇのICR系雄性マウスを１群５匹
として計４群に分け、ブレインハート インフユ
ージヨン（Brain heart infusion）培地で培養
（30℃）したE.Coliの培養菌約２×106個／mlを腹
腔内に接種した。尚、４群のうち３群には上記の
培養菌の接種１時間前に予め製造例２で得た本発
明化合物（本発明群）及び対照群として公知の抗
菌剤であるタイロロン（Tilorone）をそれぞれ
0.5％CMC溶液に懸濁し、下記第３表に示す用量
で腹腔内投与した。培養菌接種２日後におけるマ
ウスの生存匹数を指標に、各供試化合物の抗菌作
用を判定した。
その結果を第３表に示す。[Table] Test example (Host protection effect test) Male ICR mice weighing approximately 20 to 25 g were divided into 4 groups (5 mice per group) and cultured in Brain heart infusion medium (30°C). Approximately 2×10 6 cultured E. coli bacteria/ml were inoculated intraperitoneally. Three of the four groups were given the compound of the present invention obtained in Production Example 2 (present invention group) and Tilorone, a known antibacterial agent, as a control group one hour before inoculation with the above-mentioned cultured bacteria. Each
It was suspended in a 0.5% CMC solution and administered intraperitoneally at the doses shown in Table 3 below. The antibacterial activity of each test compound was determined using the number of surviving mice two days after inoculation with the cultured bacteria as an index. The results are shown in Table 3.
【表】
以上の結果より本発明群は、対照群に比較し有
意な抗菌作用を示し、またその作用は用量反応相
関も認められることから抗菌剤として有用である
ことが判る。
尚、上記の試験系における本発明化合物の抗菌
作用機序は明らかではないが、E.Coli培養菌によ
り増殖した細胞を直接的に化合物自身が破壊する
ことによる効果及び宿主の反応を通して起る宿主
免疫（host−mediated）効果によるものである
ことが考えられる。而して後者のような作用機序
による効果を利用すれば、ある種の癌細胞に本発
明化合物を投与した場合、非特異的な免疫反応に
よつて腫瘍増殖を充分抑制できることが本試験系
より推察でき、制癌剤への利用が期待できる。[Table] From the above results, it can be seen that the group of the present invention has a significant antibacterial effect compared to the control group, and the effect also shows a dose-response relationship, indicating that it is useful as an antibacterial agent. The mechanism of antibacterial action of the compound of the present invention in the above test system is not clear; however, there is an effect caused by the compound itself directly destroying cells grown by cultured E. coli bacteria, and an effect caused by the host reaction occurring through the host reaction. It is thought that this is due to an immune (host-mediated) effect. Therefore, by utilizing the effect of the latter mechanism of action, this test system shows that when the compound of the present invention is administered to certain types of cancer cells, tumor growth can be sufficiently suppressed through a non-specific immune response. This can be further inferred and can be expected to be used as an anticancer drug.
Claims (1)
ナフチル基、フエニル基、フエニル低級アルキル
基、基【式】（ｍは１〜３の 整数）又は基
【式】（ｎは ０、１又は２）を示す。上記フエニル基又はフエ
ニル低級アルキル基のベンゼン環上ににはハロゲ
ン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基か
らなる群から選ばれた基が１個又は２個置換して
いてもよい。〕 で表わされるα−メチレン−γ−ブチロラクトン
誘導体。[Claims] 1. General formula [In the formula, R is a lower alkyl group, a cycloalkyl group,
It represents a naphthyl group, a phenyl group, a phenyl lower alkyl group, a group [formula] (m is an integer of 1 to 3), or a group [formula] (n is 0, 1 or 2). The benzene ring of the phenyl group or phenyl lower alkyl group may be substituted with one or two groups selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group. ] An α-methylene-γ-butyrolactone derivative represented by:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3292980A JPS56128776A (en) | 1980-03-14 | 1980-03-14 | Alpha-methylene gamma-butyrolactone derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3292980A JPS56128776A (en) | 1980-03-14 | 1980-03-14 | Alpha-methylene gamma-butyrolactone derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56128776A JPS56128776A (en) | 1981-10-08 |
| JPS6236518B2 true JPS6236518B2 (en) | 1987-08-07 |
Family
ID=12372599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3292980A Granted JPS56128776A (en) | 1980-03-14 | 1980-03-14 | Alpha-methylene gamma-butyrolactone derivative |
Country Status (1)
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| JP (1) | JPS56128776A (en) |
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| AU2003287546A1 (en) | 2002-11-05 | 2004-06-07 | Magnachem International Laboratories, Inc. | Synthetic lactone formulations and method of use |
| WO2005102315A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Magnachem International Laboratories, Inc. | Synthetic lactone formulations for pain control |
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-
1980
- 1980-03-14 JP JP3292980A patent/JPS56128776A/en active Granted
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| Publication number | Publication date |
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| JPS56128776A (en) | 1981-10-08 |
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