JPS6237633B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6237633B2 JPS6237633B2 JP17085880A JP17085880A JPS6237633B2 JP S6237633 B2 JPS6237633 B2 JP S6237633B2 JP 17085880 A JP17085880 A JP 17085880A JP 17085880 A JP17085880 A JP 17085880A JP S6237633 B2 JPS6237633 B2 JP S6237633B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mitomycin
- group
- methoxycarbonyl
- antitumor
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は式
で表わされる1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイト
マイシンＡおよびこれを含有する抗腫瘍剤に関す
る。 本発明化合物は、USP3226393に開示されてい
る一般式 （式中、Ｘは低級アルコキシ基またはアミノ基
を表わし、Ｒは低級アルカノイル基、フエニル低
級アルキル基、フエナシル基、ハロ−フエナシル
基、ベンゾイル基、ハロ−ベンゾイル基、ピリジ
イルカルボニル基、フエニル−カルバモイル基、
ハロ−フエニルカルバモイル基、ベンゼン−スル
ホニル基、ハロ−ベンゼンスルホニル基または低
級カルボアルコキシ基を表わす）で表わされる化
合物の中に含まれているが、該USPには本発明化
合物の具体的な記載は見られず、本発明化合物は
新規な化合物である。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明化合物1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイ
トマイシンＡは例えばマイトマイシンＡとクロロ
ギ酸メチルとを塩基の存在下、ふ活性溶媒中で反
応させることによつて得られる。 塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、ピリジン等の３級アミンが用いられる。 溶媒としては、エーテル類（エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリ
コールジメチルエーテル等）、炭化水素類（ｎ−
ヘキサン、ベンゼン等）、アミド類（ジメチルホ
ルムアミド等）、エステル類（酢酸エチル等）、ケ
トン類（アセトン等）等の有機溶媒が用いられ
る。 クロロギ酸メチルはマイトマイシンＡに対し
て、１−５倍モル用いられ、塩基は１−30倍モル
用いられる。 反応は０−30℃の温度で進行し、用いる溶媒、
塩基、反応温度等によつて異なるが、通常１時間
から１日で完了する。反応終了後、溶媒を減圧で
留去する。得られた残渣を、合成化学の分野で通
常用いられる精製方法、例えば、カラムクロマト
グラフイー、分取用薄層クロマトグラフイー、再
結晶等により精製することにより1a−Ｎ−メトキ
シカルボニルマイトマイシンＡを得ることができ
る。 次に、本発明化合物の生育最小阻止濃度（μ
ｇ／ml）を第１表に示す。測定は寒天希釈法によ
つてPH7.0で行なつた。
マイシンＡおよびこれを含有する抗腫瘍剤に関す
る。 本発明化合物は、USP3226393に開示されてい
る一般式 （式中、Ｘは低級アルコキシ基またはアミノ基
を表わし、Ｒは低級アルカノイル基、フエニル低
級アルキル基、フエナシル基、ハロ−フエナシル
基、ベンゾイル基、ハロ−ベンゾイル基、ピリジ
イルカルボニル基、フエニル−カルバモイル基、
ハロ−フエニルカルバモイル基、ベンゼン−スル
ホニル基、ハロ−ベンゼンスルホニル基または低
級カルボアルコキシ基を表わす）で表わされる化
合物の中に含まれているが、該USPには本発明化
合物の具体的な記載は見られず、本発明化合物は
新規な化合物である。 以下に本発明を詳細に説明する。 本発明化合物1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイ
トマイシンＡは例えばマイトマイシンＡとクロロ
ギ酸メチルとを塩基の存在下、ふ活性溶媒中で反
応させることによつて得られる。 塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチル
アミン、ピリジン等の３級アミンが用いられる。 溶媒としては、エーテル類（エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリ
コールジメチルエーテル等）、炭化水素類（ｎ−
ヘキサン、ベンゼン等）、アミド類（ジメチルホ
ルムアミド等）、エステル類（酢酸エチル等）、ケ
トン類（アセトン等）等の有機溶媒が用いられ
る。 クロロギ酸メチルはマイトマイシンＡに対し
て、１−５倍モル用いられ、塩基は１−30倍モル
用いられる。 反応は０−30℃の温度で進行し、用いる溶媒、
塩基、反応温度等によつて異なるが、通常１時間
から１日で完了する。反応終了後、溶媒を減圧で
留去する。得られた残渣を、合成化学の分野で通
常用いられる精製方法、例えば、カラムクロマト
グラフイー、分取用薄層クロマトグラフイー、再
結晶等により精製することにより1a−Ｎ−メトキ
シカルボニルマイトマイシンＡを得ることができ
る。 次に、本発明化合物の生育最小阻止濃度（μ
ｇ／ml）を第１表に示す。測定は寒天希釈法によ
つてPH7.0で行なつた。
【表】
【表】
次に本発明化合物の急性毒性および抗腫瘍剤に
ついて述べる。 急性毒性について マウスにおける急性毒性（LD50）は、１群５
匹の正常ddY雄マウス（体重20−22ｇ）に薬物
（1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイトマイシン
Ａ又は1a−Ｎ−エトキシカルボニルマイトマイ
シンＡの含有液）を尾静脈から投与し、投与後
21日間の生死を観察してベーレンス・ケルバー
法により算出した。 1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイトマイシン
Ａおよび1a−Ｎ−エトキシカルボニルマイトマ
イシンＡの急性毒性（LD50）はそれぞれ6.25
mg／Kgおよび11.75mg／Kgである。 抗腫瘍性について 実験方法 １ サルコーマ180固型腫瘍に対する効果。 移植後７日目のサルコーマ180腹水担癌マウ
スから腹水を採取し、滅菌生理食塩水により５
×107個／mlの細胞浮遊液を作成した。この0.1
mlを体重19±１ｇのddY雄マウスの右腋窩部皮
下に移植した。24時間後に各群５匹づつ薬物を
尾静脈に１回投与した。 薬物の抗腫瘍活性の測定は移植後７日目の腫
瘍の長径ａと短径ｂを測定し、腫瘍体積に相当
するａ×b2／２の値をもとめた。対照群（生理
食塩水）Ｃに対する薬物投与群Ｔの体積Ｔ／Ｃ
を目安に抗腫瘍効果をあらわした。 ２ 末梢白血球数（WBC）に対する影響。 ５×106個のサルコーマ180細胞をマウスの右
腋窩皮下に移植後24時間目に薬物を静脈内に投
与した。薬物投与後４日目に担癌マウスの眼底
静脈叢より血液を0.02mlづつ採取し、10mlのセ
ルキツトセブン液の中に吹き込んだ。サポニン
液一滴を加え赤血球を完全に溶血させた後ミク
ロセルカウンターで白血球数を計測した。 ３ ED50の求め方 サルコーマ180固型腫瘍の体積を薬物非投与
群の50％に低下させる投与量をED50とした。
縦軸にＴ／Ｃ、横軸に対数目盛で投与量を表し
たグラフに投与量とＴ／Ｃの関係をプロツト
し、投与量と抗腫瘍活性を最小２乗法で直線と
して求め、Ｔ／Ｃが0.5の値を計算した。 ４ 体重減少作用の判定 サルコーマ180腫瘍細胞５×106コを皮下移植
後１日目の投薬直前ならびに移植後７日目の体
重を測定した。７日目と１日目の体重変化をも
とめ、体重増加を示さない投与量（Ｗ）を計算
した。抗腫瘍活性と体重減少作用との相関をし
らべる指標として、ED50に対するＷの値
（Ｗ／ED50）をもとめた。 上記の結果を第１および２表に示す。 又、第１図には、Ｔ／Ｃと対照群の白血球数に
対する薬物投与群の白血球数との比率を示す。
ついて述べる。 急性毒性について マウスにおける急性毒性（LD50）は、１群５
匹の正常ddY雄マウス（体重20−22ｇ）に薬物
（1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイトマイシン
Ａ又は1a−Ｎ−エトキシカルボニルマイトマイ
シンＡの含有液）を尾静脈から投与し、投与後
21日間の生死を観察してベーレンス・ケルバー
法により算出した。 1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイトマイシン
Ａおよび1a−Ｎ−エトキシカルボニルマイトマ
イシンＡの急性毒性（LD50）はそれぞれ6.25
mg／Kgおよび11.75mg／Kgである。 抗腫瘍性について 実験方法 １ サルコーマ180固型腫瘍に対する効果。 移植後７日目のサルコーマ180腹水担癌マウ
スから腹水を採取し、滅菌生理食塩水により５
×107個／mlの細胞浮遊液を作成した。この0.1
mlを体重19±１ｇのddY雄マウスの右腋窩部皮
下に移植した。24時間後に各群５匹づつ薬物を
尾静脈に１回投与した。 薬物の抗腫瘍活性の測定は移植後７日目の腫
瘍の長径ａと短径ｂを測定し、腫瘍体積に相当
するａ×b2／２の値をもとめた。対照群（生理
食塩水）Ｃに対する薬物投与群Ｔの体積Ｔ／Ｃ
を目安に抗腫瘍効果をあらわした。 ２ 末梢白血球数（WBC）に対する影響。 ５×106個のサルコーマ180細胞をマウスの右
腋窩皮下に移植後24時間目に薬物を静脈内に投
与した。薬物投与後４日目に担癌マウスの眼底
静脈叢より血液を0.02mlづつ採取し、10mlのセ
ルキツトセブン液の中に吹き込んだ。サポニン
液一滴を加え赤血球を完全に溶血させた後ミク
ロセルカウンターで白血球数を計測した。 ３ ED50の求め方 サルコーマ180固型腫瘍の体積を薬物非投与
群の50％に低下させる投与量をED50とした。
縦軸にＴ／Ｃ、横軸に対数目盛で投与量を表し
たグラフに投与量とＴ／Ｃの関係をプロツト
し、投与量と抗腫瘍活性を最小２乗法で直線と
して求め、Ｔ／Ｃが0.5の値を計算した。 ４ 体重減少作用の判定 サルコーマ180腫瘍細胞５×106コを皮下移植
後１日目の投薬直前ならびに移植後７日目の体
重を測定した。７日目と１日目の体重変化をも
とめ、体重増加を示さない投与量（Ｗ）を計算
した。抗腫瘍活性と体重減少作用との相関をし
らべる指標として、ED50に対するＷの値
（Ｗ／ED50）をもとめた。 上記の結果を第１および２表に示す。 又、第１図には、Ｔ／Ｃと対照群の白血球数に
対する薬物投与群の白血球数との比率を示す。
【表】
【表】
第１表から判る様に、1a−Ｎ−メトキシカルボ
ニルマイトマイシンＡは１−６mg／Kgまでの投与
量で、投与量の増加につれて、抗腫瘍効果が大き
くなつた。また1a−Ｎ−エトキシカルボニルマイ
トマイシンＡは２−８mg／Kgまでの投与量で、投
与量の増加につれて、抗腫瘍効果が大きくなつ
た。 第２表から判る様に、1a−Ｎ−メトキシカルボ
ニルマイトマイシンＡおよび1a−Ｎ−エトキシカ
ルボニルマイトマイシンＡのED50およびＷ／
ED50はそれぞれ3.1mg／Kg、4.8mg／Kgおよび
213、1.42である。即ち、等しい抗腫瘍活性を示
す投与量でのマウスの体重の減少は1a−Ｎ−メト
キシカルボニルマイトマイシンＡの方が低いと考
えられる。 又、第１図から判る様に、1a−Ｎ−メトキシカ
ルボニルマイトマイシンＡは1a−Ｎ−エトキシカ
ルボニルマイトマイシンＡに比べて同じＴ／Ｃで
比較すると白血球数の低いことが認められた。 以上の如く、1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイ
トマイシンＡの方が1a−Ｎ−エトキシカルボニル
マイトマイシンＡに比べて全身性の副作用、骨髄
毒性の低い抗腫瘍物質と考えられる。 本発明化合物を投与するに際しては静脈あるい
は腹腔内への注射、経口等の方法によつて、投与
の方法に適した形態、例えば液体、懸濁液、乳
剤、粉剤、錠剤等にして用いられる。 これらの形態への製剤方法は当業者において自
明であり、通常の抗腫瘍剤と同様な方法によつて
調製される。特に本発明化合物は水に溶解しにく
いので液剤の調製の際は通常HCO−60等の界面
活性剤が用いられる。 粉剤、錠剤等を調製する場合には、例えば、本
発明化合物をラクトース、マンニトールなどの賦
形剤、馬れいしよでんぷんなどの崩壊剤、ステア
リン酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール
などの結合剤と混合して調製する。人に投与する
場合は、成人１日当り１−５mg／Kgが用いられ
る。 以下に、実施例を示す。 実施例 １ マイトマイシンA10mgを酢酸エチル４mlに溶か
し、該溶液に飽和の炭酸水素ナトリウム水１mlお
よびクロルギ酸メチル５μを加え、室温にて５
分間激しく撹拌する。反応終了後、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧にて溶媒を除去する。 得られた残渣をクロロホルム：アセトン（６：
4V／Ｖ）の混合溶媒を展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製すること
により暗赤紫色のプリズム状結晶７mg（収率60
％）を得る。 この物質の物性値は以下の通りである。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e407に
与える。 高分解能マススペクトル：実測値407.1351（計算
値407.1328） ′HNMR：（δ，py−d5） 1.86（3H、ｓ）、3.22（3H、ｓ）、3.51（1H、
dd、13.4Hz、1.7Hz）、3.52（1H、dd、4.9Hz、
1.7Hz）、3.68（3H、ｓ）、3.83（1H、ｄ、4.9
Hz）、4.03（3H、ｓ）、4.04（1H、dd、11.1
Hz、4.8Hz）、4.38（1H、ｄ、13.4Hz）4.80
（1H、dd、11.1Hz、10.6Hz）、5.54（1H、dd、
10.6Hz、4.8Hz） IR：（KBr錠剤法）（cm-1） 3460，2945，1726，1695，1653，1634，1581，
1445，1332，1284，1068，1005 以上のデータからこの物質は1a−Ｎ−メトキシ
カルボニルマイトマイシンＡと同定される。 実施例 ２ 注射剤 1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイトマイシン
A200mgと界面活性剤HCO−60（日光ケミカルズ
(株)製）800mgとの混合物をエタノール1000mlに溶
解後ミリボアフイルター（ボアー・サイズ：0.22
μ）で加圧ろ過して無菌化を行なう。得られた無
菌ろ液を20mlの褐色バイアルに10mlづつ分注し、
（主薬；２mg、HCO−60；８mg／バイアル）、200
mmHgの減圧下で30℃、６時間乾燥してエタノー
ルを除去した後、ゴム栓を施し打錠する。これを
用時滅菌生理食塩水10mlを加え充分撹拌して溶解
し、注射剤を調整する。 実施例 ３ 経口剤 1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイトマイシン
A5.0ｇとラクトース66.5ｇならびに馬れいしよで
んぶん44.3ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロースの水溶液にて造粒する。 乾燥した粉体にステアリン酸マグネシウム0.6
ｇを加えて打錠し、1000錠の錠剤を得る。一錠中
の組成は1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイトマイ
シンＡ（主薬）5.0mg、ラクトース66.5mg、馬れ
いしよでんぶん44.3mg、ヒドロキシプロピルセル
ロース3.6mg、ステアリン酸マグネシウム0.6mgで
ある。
ニルマイトマイシンＡは１−６mg／Kgまでの投与
量で、投与量の増加につれて、抗腫瘍効果が大き
くなつた。また1a−Ｎ−エトキシカルボニルマイ
トマイシンＡは２−８mg／Kgまでの投与量で、投
与量の増加につれて、抗腫瘍効果が大きくなつ
た。 第２表から判る様に、1a−Ｎ−メトキシカルボ
ニルマイトマイシンＡおよび1a−Ｎ−エトキシカ
ルボニルマイトマイシンＡのED50およびＷ／
ED50はそれぞれ3.1mg／Kg、4.8mg／Kgおよび
213、1.42である。即ち、等しい抗腫瘍活性を示
す投与量でのマウスの体重の減少は1a−Ｎ−メト
キシカルボニルマイトマイシンＡの方が低いと考
えられる。 又、第１図から判る様に、1a−Ｎ−メトキシカ
ルボニルマイトマイシンＡは1a−Ｎ−エトキシカ
ルボニルマイトマイシンＡに比べて同じＴ／Ｃで
比較すると白血球数の低いことが認められた。 以上の如く、1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイ
トマイシンＡの方が1a−Ｎ−エトキシカルボニル
マイトマイシンＡに比べて全身性の副作用、骨髄
毒性の低い抗腫瘍物質と考えられる。 本発明化合物を投与するに際しては静脈あるい
は腹腔内への注射、経口等の方法によつて、投与
の方法に適した形態、例えば液体、懸濁液、乳
剤、粉剤、錠剤等にして用いられる。 これらの形態への製剤方法は当業者において自
明であり、通常の抗腫瘍剤と同様な方法によつて
調製される。特に本発明化合物は水に溶解しにく
いので液剤の調製の際は通常HCO−60等の界面
活性剤が用いられる。 粉剤、錠剤等を調製する場合には、例えば、本
発明化合物をラクトース、マンニトールなどの賦
形剤、馬れいしよでんぷんなどの崩壊剤、ステア
リン酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール
などの結合剤と混合して調製する。人に投与する
場合は、成人１日当り１−５mg／Kgが用いられ
る。 以下に、実施例を示す。 実施例 １ マイトマイシンA10mgを酢酸エチル４mlに溶か
し、該溶液に飽和の炭酸水素ナトリウム水１mlお
よびクロルギ酸メチル５μを加え、室温にて５
分間激しく撹拌する。反応終了後、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧にて溶媒を除去する。 得られた残渣をクロロホルム：アセトン（６：
4V／Ｖ）の混合溶媒を展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製すること
により暗赤紫色のプリズム状結晶７mg（収率60
％）を得る。 この物質の物性値は以下の通りである。 マススペクトル：分子イオンピークをｍ／e407に
与える。 高分解能マススペクトル：実測値407.1351（計算
値407.1328） ′HNMR：（δ，py−d5） 1.86（3H、ｓ）、3.22（3H、ｓ）、3.51（1H、
dd、13.4Hz、1.7Hz）、3.52（1H、dd、4.9Hz、
1.7Hz）、3.68（3H、ｓ）、3.83（1H、ｄ、4.9
Hz）、4.03（3H、ｓ）、4.04（1H、dd、11.1
Hz、4.8Hz）、4.38（1H、ｄ、13.4Hz）4.80
（1H、dd、11.1Hz、10.6Hz）、5.54（1H、dd、
10.6Hz、4.8Hz） IR：（KBr錠剤法）（cm-1） 3460，2945，1726，1695，1653，1634，1581，
1445，1332，1284，1068，1005 以上のデータからこの物質は1a−Ｎ−メトキシ
カルボニルマイトマイシンＡと同定される。 実施例 ２ 注射剤 1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイトマイシン
A200mgと界面活性剤HCO−60（日光ケミカルズ
(株)製）800mgとの混合物をエタノール1000mlに溶
解後ミリボアフイルター（ボアー・サイズ：0.22
μ）で加圧ろ過して無菌化を行なう。得られた無
菌ろ液を20mlの褐色バイアルに10mlづつ分注し、
（主薬；２mg、HCO−60；８mg／バイアル）、200
mmHgの減圧下で30℃、６時間乾燥してエタノー
ルを除去した後、ゴム栓を施し打錠する。これを
用時滅菌生理食塩水10mlを加え充分撹拌して溶解
し、注射剤を調整する。 実施例 ３ 経口剤 1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイトマイシン
A5.0ｇとラクトース66.5ｇならびに馬れいしよで
んぶん44.3ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセル
ロースの水溶液にて造粒する。 乾燥した粉体にステアリン酸マグネシウム0.6
ｇを加えて打錠し、1000錠の錠剤を得る。一錠中
の組成は1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイトマイ
シンＡ（主薬）5.0mg、ラクトース66.5mg、馬れ
いしよでんぶん44.3mg、ヒドロキシプロピルセル
ロース3.6mg、ステアリン酸マグネシウム0.6mgで
ある。
第１図はＴ／Ｃ（横軸）と対照群の白血球数に
対する薬物投与群の白血球数の比率（％）（縦
軸）の関係を示す。図中１および２はそれぞれ1a
−Ｎ−メトキシカルボニルマイトマイシンＡおよ
び1a−Ｎ−エトキシカルボニルマイトマイシンＡ
を表わす。
対する薬物投与群の白血球数の比率（％）（縦
軸）の関係を示す。図中１および２はそれぞれ1a
−Ｎ−メトキシカルボニルマイトマイシンＡおよ
び1a−Ｎ−エトキシカルボニルマイトマイシンＡ
を表わす。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイト
マイシンＡ。 ２ 式 で表わされる1a−Ｎ−メトキシカルボニルマイト
マイシンＡを含有する抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17085880A JPS5795990A (en) | 1980-12-05 | 1980-12-05 | 1a-n-methoxycarbonylmitomycin a and antitumor agent comprising it |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17085880A JPS5795990A (en) | 1980-12-05 | 1980-12-05 | 1a-n-methoxycarbonylmitomycin a and antitumor agent comprising it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5795990A JPS5795990A (en) | 1982-06-15 |
| JPS6237633B2 true JPS6237633B2 (ja) | 1987-08-13 |
Family
ID=15912616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17085880A Granted JPS5795990A (en) | 1980-12-05 | 1980-12-05 | 1a-n-methoxycarbonylmitomycin a and antitumor agent comprising it |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5795990A (ja) |
-
1980
- 1980-12-05 JP JP17085880A patent/JPS5795990A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5795990A (en) | 1982-06-15 |
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