JPH0372221B2 - - Google Patents

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JPH0372221B2
JPH0372221B2 JP63055123A JP5512388A JPH0372221B2 JP H0372221 B2 JPH0372221 B2 JP H0372221B2 JP 63055123 A JP63055123 A JP 63055123A JP 5512388 A JP5512388 A JP 5512388A JP H0372221 B2 JPH0372221 B2 JP H0372221B2
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JP
Japan
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oxathiine
dihydro
chloroethyl
hydrogen
methyl
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JP63055123A
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JPS63264580A (ja
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Gaahaado Buroaa Uorutaa
Eren Fuerauaa Eseru
Kuruka Maasharu
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YUNIROIYARU CHEM Ltd
Original Assignee
YUNIROIYARU CHEM Ltd
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Publication date
Application filed by YUNIROIYARU CHEM Ltd filed Critical YUNIROIYARU CHEM Ltd
Publication of JPS63264580A publication Critical patent/JPS63264580A/ja
Publication of JPH0372221B2 publication Critical patent/JPH0372221B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
発明の分野 本発明は、新規な３−（２−ハロアルキル）−
１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアル
キル）−１，４−ジチインに関する。さらに詳し
くは、本発明は、抗白血病および抗腫瘍活性を有
する新規な３−（２−ハロアルキル）−１，４−オ
キサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，
４−ジチイン類緑体、このような類緑体を治療有
効成分として含有する医薬組成物、ならびに哺乳
類動物において白血病の退行および／または腫瘍
の生長阻止を誘導するためのそれを使用する方法
に関する。 発明の背景 オキサチインおよびジチインの２−ハロアルキ
ル類縁体はこれまで化学文献に記載されていな
い。各種の５員ヘテロ環システムにはハロエチル
類縁体が知られている。たとえば、式 （式中、Ｘはハロゲン、ＹはＮ、ＺはＯ、Ｓ、
NH、NR、R1およびR3は水素、アルキルまたは
アリールである）、また式 〔式中、Ｘはハロゲン、ＸおよびＺはＯ、
NH、NR、Ｓ（ただしＹとＺ両者がＳではない）、
R1およびR3は水素、アルキルまたはアリールで
ある〕で示されるような化合物が公知である。 このような化合物の１例としてはクロルエチル
アゾール、すなわち次式で示される５−（２−ク
ロロエチル）−４−メチルチアゾールがある。 この化合物は試験されているが、抗癌剤として
は不活性であることが明らかにされている。ま
た、文献にみられる（）および（）の化合物
で、これまでに抗癌活性が認められたとの報告は
ない。 発明の要約 本発明は、 式 （式中、R1は４個までの炭素原子を有するア
ルキル基またはフエニルであり、R2は水素また
はエチルであり、R3は水素であり、R4は水素ま
たはメチルであり、Ｘは塩素であり、Ｙは酸素ま
たは硫黄である）で示される３−（２−クロルア
ルキル）−１，４−オキサチインまたは２−（２−
クロルアルキル）−１，４−ジチインに関する。 本発明のオキサチインおよびジチイン誘導体は
３連続工程によつて容易に製造することができ
る。 第１工程では、式 で示される適当な２−アシルブチロラクトンまた
は２−アシル−４−エチルブチロラクトンを、塩
基の存在下にハロゲン（たとえば塩素ガス）と反
応させる。反応は、約５℃から30℃、好ましくは
約10℃から20℃の温度で実施される。得られた２
−アシル−２−ハロブチロラクトンまたは２−ア
シル−４−エチル−２−ハロブチロラクトン を酸たとえばHClと反応させて開環するとハロケ
トン：R1COCH（Ｘ）CH2CH（R2）Ｘ（）が生
成する。 この化合物を水蒸気蒸留、抽出、ついで再蒸留
して回収する。 合成の最終工程は、ハロケトンと適当なメルカ
プトエタノール：HS（R3）CHCH（R4）OH（）
の混合物の反応、ついで酸触媒による化合物
（）への閉環である。ハロケトンとメルカプト
エタノールは、望ましくはほぼ等モルを、５℃か
ら60℃の温度で反応させる。酸触媒としては
PTSA（ｐ−トルエンスルホン酸）を用い、閉環
は還流下に水を除去しながら行われる。 本発明の化合物は、リンパ系およびリンパ球性
白血病のような悪性腫瘍の退行の誘導ならびに各
種の癌たとえば色素癌、肉腫および異種移植乳癌
の生育阻止に有用な細胞毒性剤である。本発明の
化合物は単独で、またはこれらの目的で活性な他
の化学療法剤と一緒に使用することができる。本
明細書に用いられる「退行」および「阻止」の語
は、悪性腫瘍の生育またはこの疾患の他の表出
を、処置が行われなかつた場合の疾患の経過に比
べて静止または遅延させることを意味する。 本発明の化合物をマウスに、約50〜800mg／Kg
体重、好ましくは約200〜400mg／Kg体重の範囲の
量を投与すると、白血病の退行および腫瘍の生育
阻止の誘導に有効であることが明らかにされた。
他の大きさ、種の哺乳類動物に対する投与量の相
互関係については、Freidreich，F.J.ほか：
Quantitative Comparison of Toxicity of Auti
−Cancer Agents in Mouse，Rat，Hamster，
Dog，Monkey and Man.Cancer
Chemotherapy，Reg.50，No.４，219−244，
May1966に記載されている。 投与量レベルはもちろん、至適応答が得られる
ように調整することができる。たとえば１日数回
に分割投与することができるし、また用量は状態
の重篤度に応じて増減させることができる。 本発明の活性化合物は、非経口的に、腹腔内
に、静脈内にまたは経口的に投与するのが適当で
ある。活性化合物の溶液または分散液水を用い、
所望によりヒドロキシプロピルセルロースのよう
な界面活性剤と混合して調製できる。分散液は、
グリセロール、液体プロピレングリコールおよび
その混合物中に、また油中に分散させて製造する
こともできる。通常の保存および使用条件では、
これらの製剤には微生物の生育を防止するために
防腐剤が添加される。 注射用に適した剤型には、滅菌水溶液または分
散液および滅菌注射用溶液または分散液を用時調
製できる滅菌粉末がある。このように使用される
剤型は、無菌であり、また容易注入できるために
必要な流動性をもたねばならない。また、この剤
型は製造および保存条件下に安定で、細菌やかび
のような微生物の侵入に対して防御されていなけ
ればならない。 担体は溶媒または分散媒であつて、たとえば、
水、エタノール、ポリオール（たとえばグリセロ
ール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチ
レングリコール等）、それらの適当な混合物およ
び植物油を挙げることができる。適当な流動性は
たとえば、レシチンのような膜形成剤の使用によ
り、分散剤の場合は必要な粒子サイズの維持によ
り、また界面活性剤の使用によつて維持すること
ができる。微生物の活動防止は、各種の抗細菌剤
および抗かび剤、たとえばパラベン、クロロブタ
ノール、フエノール、ソルビン酸、チメロサール
等を使用して確保することができる。多くの場
合、この剤型には、等張刈剤たとえば糖または食
塩を加えることが好ましい。注射用処方の持続的
吸収性は、吸収遅延剤たとえばアルミニウムモノ
ステアリン酸塩およびゼラチンを添加することに
よつてもたらされる。 滅菌注射用溶液は、適当な溶媒に活性化合物を
加え、上述の各種他成分を必要に応じて混合し、
ついで滅菌濾過することにより製造される。一般
に、分散液は、分散媒と他の必要成分を含有する
滅菌ビークル中に、滅菌活性成分を添加すること
によつて製造される。一方、滅菌注射用溶液の調
製に滅菌粉末を使用する場合は、所望成分の滅菌
濾過溶液を真空乾燥または凍結乾燥に付し、活性
成分と所望の付加成分の粉末を得るのが好まし
い。 本明細書において使用される「医薬的に許容さ
れる実質的に非毒性の担体または賦形剤」の語
は、溶媒、分散媒、膜形成剤、抗細菌剤、抗かび
剤、等張化剤、吸収遅延剤等を包含する。医薬的
に活性な物質に対する担体または賦形剤としての
上記溶媒および分散媒のようなメジウムならびに
作用剤の使用は本技術分野においてよく知られて
いるとおりである。慣用のメジウムまたは作用剤
は活性成分と不適合性であるかまたはそれとの混
合物が毒性を示すことがない限り、本発明の処方
への使用を考慮できる。また、本発明の治療用組
成物には補足的な活性成分を添加することもでき
る。 本発明の組成物は、投与を容易にするためまた
投与量の均一化を図るために、単位投与量剤型に
処方するのが有利である。本明細書において用い
られる「単位投与量剤型」の語は、処置される哺
乳類対象に単位投与量として使用するのに適した
物理的に不連続な単位を意味する。各単位は所望
の治療効果を生じるように計算された活性物質の
既定量を必要な医薬的に許容される担体とともに
含有する。単位投与量剤型の明細は、(a)活性物質
に独特な特性および期待する特定の効果、および
(b)疾病状態を有する対象の疾患を過剰の細胞障害
性副作用を生じることなく治療するためにこの種
の活性物質を処方するに際しての固有な技術的制
限、によつて指示され、それに依存する。 白血病の退行および医薬生育の阻止は、たとえ
ば、１日投与量を５から10日間またはそれ以上用
いることによつて達成される。多重投与、または
所望の期間ベースでの投与も利用できる。このよ
うにして治療的に有効な活性成分を、白血病また
は腫瘍の退行およびそれ以上の生育阻止に十分な
量、過剰の細胞障害性の望ましくない作用を生じ
ることなく投与できる。 発明の好ましい態様 本発明中とくに好ましい化合物は、３−（２−
クロロエチル）−５，６−ジヒドロ−２−メチル
−１，４−オキサチイン および２−（２−クロロエチル）−３−メチル−
５，６−ジヒドロ−１，４−ジチイン類縁体 である。 本発明を次に、上述の化合物および以下の化学
構造を有する他の好ましい化合物の製造および薬
理試験について詳述する。
【表】 例 １ ３−（２−クロロエチル）−５，６−ジヒドロ−
２−メチル−１，４−オキサチインの製造 ２−アセチルブチロラクトン（256ｇ、２モル）
および無水酢酸ナトリウム（170ｇ）を酢酸（600
ml）中に混合し、撹拌下に氷浴中で冷却した。反
応混合物中に塩素ガス（144ｇ）を通じ、この間
反応温度は35℃以下に保持した。完了後、生成し
た沈殿を除き、酢酸を減圧下に除去した。油状物
をトルエンに取り、水および炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥したのち溶媒を除去した。
残留物、２−アセチル−２−クロロブチロラクト
ン（沸点76〜78℃／0.25mm）が81％の収率で単離
された。 ２−アセチル−２−クロロブチロラクトン
（234ｇ、1.44モル）を水（350ml）および12N塩
酸（300ml）と混合し、蒸留した。300mlの留出液
を集めたのち、さらに水（300ml）を追加し、も
早生成物が得られなくなるまで水蒸気蒸留を続け
た。生成物をメチレンクロリドに抽出し、乾燥し
（MgSO4）、溶媒を除去した。残留物を蒸留する
と３，５−ジクロロ−２−ペンタノン（沸点70〜
73℃／12mm、142ｇ、57％）が得られた。 ３，５−クロロ−２−ペンタノン（39ｇ、0.24
モル）と２−メルカプトエタノール（20ｇ、0.26
モル）のトルエン（250ml）中混合物を撹拌し、
これにトリエチルアミン（27ｇ、0.27モル）を滴
加した。一夜室温で撹拌したのち、混合物を希塩
酸で洗浄し、ついでｐ−トルエンスルホン酸
（0.5ｇ）とともに水を共沸混合物として除去しな
がら４時間還流煮沸した。冷却後反応混合物炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、トルエンを除去すると、生成物３−
（２−クロロエチル）−５，６−ジヒドロ−１，４
−オキサチイン（沸点62〜70℃／0.025mm）が収
率60％、純度98゜％（G.C.）で残つた。NMRスペ
クトル（CDCl3）はλ値：1.85（3H，ｓ）、2.3〜
2.65（2H，ｔ）、2.9〜3.5（2H，ｔ）、3.95〜3.7
（2H，ｔ）、4.1〜4.25（2H，ｔ）を示した。 例 ２ ２，６−ジメチル−３−（２−クロロエチル）−
５，６−ジヒドロ−１，４−オキサチイン ３，５−ジクロロ−２−ペンタノン0.1モル
（15.4ｇ）と１−メルカプト−２−プロパノール
0.1モル（9.2ｇ）の混合物をトルエン100ml中で
撹拌し、トリエチルアミン0.1モル（10.4ｇ）を
滴加した。混合物を室温で一夜撹拌し、ついで希
塩酸で洗浄し、PTSA0.5ｇとDeanStarkトラツ
プを用いて水を除去しながら約７時間還流煮沸し
た。PTSA溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を除去した。
生成物を蒸留した。沸点80〜82℃／0.1mm、収率
47％ 例 ３ ２−プロピル−３−（２−クロロエチル）−５，
６−ジヒドロ−１，４−オキサチイン １，２−ジクロロ−４−ヘプタノン0.056モル
（10ｇ）および２−メルカプトエタノール0.06モ
ル（５ｇ）の混合物をトルエン200ml中で撹拌し、
トリエチルアミン0.06モル（６ｇ）を滴加した。
この混合物を室温で一夜撹拌したのち、希塩酸で
洗浄し、PTS0.5モルとDean−Starkトラツプを
用いて水を除去しながら７時間還流した。PTSA
溶液を５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥
し、濾過し、溶媒を除去した。生成物を蒸留し
た。沸点80〜85℃／0.05mm、収率23％ 例 ４ ２−フエニル−３−（２−クロロエチル）−５，
６−ジヒドロ−１，４−オキサチイン ４−クロロブチロフエノン（36.4ｇ、0.2モル）
をメチレンクロリド100ml中、室温で撹拌した。
臭素（32ｇ、0.2モル）を滴加した。滴加完了後、
溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を除去し
た。残留物を300mlのトルエンに取り、２−メル
カプトエタノール（18ｇ、0.23モル）を加えた。
トリエチルアミン（22ml）を除々に加え、混合物
を一夜室温で撹拌した。ついで混合物を希塩酸で
洗浄したのち、PTS（0.5ｇ）とともに水を共沸混
合物として除去しながら５時間還流した。冷却し
たのち、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液
および水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、
トルエンを除去した。生成物をプレパラテイブ液
体クロマトグラフイーで精製すると収率は17％で
あつた。NMRスペクトル（CDCl3）はppm値：
2.50〜2.75（2H，ｔ）、3.0〜3.15（2H，ｔ）、3.45
〜3.72（2H，ｔ）、4.28〜4.42（2H，ｓ）、7.33
（5H，ｓ）を示した。 例 ５ ２−（２−クロロエチル）−３−メチル−５，６
−ジヒドロ−１，４−ジチインの製造 ３，５−ジクロロ−２−ペンタノン0.1モル
（15.4ｇ）、エタンジチオール0.1モル（9.4ｇ）お
よびPTSA0.3モルの混合物を室温で一夜撹拌し
た。生成物をトルエンに取り、５％炭酸水素ナト
リウムおよび水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃過し、溶媒を除去した。生成物を蒸留
した。沸点114〜116℃／0.7mm、収率32％ 例 ６ ３−（２−クロロブチル）−５，６−ジヒドロ−
２−メチル−１，４−オキサチインの製造 ２−アセチル−４−エチルブチロラクトンはア
セト酢酸エチルエステルと１，２−エポキシブタ
ンからJohnsonの米国特許第2443827号に記載の
方法に従つて製造した。水酸化ナトリウム40ｇ
（1.0モル）、水270mlおよびエタノール90ml混合物
を０℃に冷却し、撹拌し、アセト酢酸エチルエス
テル130ｇ（1.0モル）と１，２−エポキシブタン
72ｇ（1.0モル）を加えた。０℃で撹拌を続けた
のち、混合物を40℃に48時間放置した。反応混合
物を酢酸80mlで中和し、、トルエンで抽出し、水、
炭酸水素ナトリウムおよび最後に水で洗浄した。
次に混合物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過
し、溶媒を除去すると生成物が残る。沸点86〜96
℃／0.1mm、収率45％ 上に製造した２−アセチル−４−エチルブチロ
ラクトン70ｇ（0.45モル）を酢酸135ml中酢酸ナ
トリウム38ｇとともに撹拌した。氷中で撹拌しな
がら、Cl232ｇを通じた。沈殿を濾去し、酢酸を
除き、生成物を蒸留した。沸点65〜77℃／0.05
mm。２−アセチル−２−クロロ−４−エチルブチ
ロラクトンが84％の収率で得られた。 上記生成物72ｇ（0.38モル）を塩酸90mlおよび
水105mlに加えた。生成物を水蒸気蒸留し、さら
に水100mlを加えて250mlが捕集されるまで蒸留を
続けた。蒸留物をメチレンクロリドで抽出し、乾
燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒を除去
した。生成物は約10mmおいて、84〜97℃で留出
し、３，５−ジクロロ−２−ヘプタノン26ｇ（収
率37％）が得られた。 ３，５−ジクロロ−２−ヘプタノン26ｇ（0.14
モル）、２−メルカプトエタノール12ｇ（0.15モ
ル）およびトリエチルアミン15ｇ（0.15モル）の
混合物をトルエン200ml中、室温で一夜撹拌した。
次に、混合物を希塩酸で洗浄し、ついでｐ−トル
エンスルホン酸0.1ｇとともに水を共沸混合物と
して除去しながら６時間還流した。冷却後、炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸マ
グネシウム）、溶媒を除去すると生成物が残つた。 ３−（２−クロロブチル）−５，６−ジヒドロ−
２−メチル−１，４−オキサチイン、沸点82〜85
℃／0.05mmが、35％の収率で得られた。NMRは
生成物とよく一致した。 本発明の化合物のin vivoでの薬理試験 腎被膜下ヒト乳癌MX−１異種植片 各試験化合物のサンプルを、国立癌研究所プロ
トコール（Cancer Chemotherapy Reports
Part3Vol.3，No.２，1972年９月）に従つて試験
した。各試験（NCI 3MBG5）は、無胸腺スイス
または無胸腺無作為交配種マウスいずれかの腎臓
の被膜下における腫瘍フラグメント（以前に化学
療法を受けたことのない29歳女性の一次乳癌から
1974年に外科移植；Tumor Bank情報参照）を
用い、試験群は１群６匹、対照群は12匹、１実験
あたり片方の性のみを使用した。雄性マウスの体
重は最低18ｇ、雌性マウスの体重は最低17ｇと
し、全試験動物は４ｇの体重範囲内に入るように
した。試験化合物は腫瘍移植１日後に開始して腹
腔内注射により投与し、４日に１回反復し、計３
回注射した。 試験動物の体重と移植腫瘍の測定を第０日と第
11日の最終評価日に行い記録した。測定したパラ
メーターは腫瘍重量の処置動物（Ｔ）および対照
動物(C)での変化である。初期Ｔ／Ｃ＜20％が中等
度の活性示すには必要とみなされ、再現Ｔ／Ｃ＜
10％が有意な活性とみなされる。 上記例の各化合物および様々の対照化合物につ
いてのこの実験結果を第２表に示す。
【表】
【表】
【表】 第２表のデータから、例１〜４それぞれの化合
物はいずれかの投与量で有意な活性を示すことが
明らかである。 好ましい例１の化合物はさらに多くのin vivo
試験に付した。結果を第３表にまとめる。詳細は
上の第２表および第４〜７表に掲げる。
【表】 ＊ 判定は結論が出ていない
腹腔内移植リンパ球白血病P388の退行 例１の化合物を標準国立癌研究所リンパ球白血
病P388一次スクリーニング（NCIプロトコール
1200，Cancer Chemotherapy Reports Part3，
Vol3，No.２，1972年９月）によつて試験した。
各試験（NCI3PS31）は、６匹のDBA／２マウ
スを１実験あたり片方の性のみをを用い、雄の体
重は最低18ｇ、雌の体重は最低17ｇ、全試験動物
は３ｇの体重範囲内として、白血病細胞を移植し
た（American Journal of Pathology，33：No.
３，603頁，1957）。試験化合物は、腫瘍移植後１
日から開始し、７日間毎日、希釈腹水0.1ml中
（１用量あたり細胞106個）腹腔内に投与した。 試験動物の体重測定および生存動物の記録は、
試験期間の30日間規則的に実施した。様々な用量
での処置動物（Ｔ）と対照動物(C)の生存時間の比
を求めた。実験は再現性を調べるために反復し
た。結果を第４表に示す。
【表】 このプロトコールでは、初期Ｔ／C125％以上
が活性を示すために必要とみなされ、再現Ｔ／
C125％でさらに検討の価値がある。再現Ｔ／
C175％以上で有意とみなされる。第４表のデー
タから、例１の化合物は200mg／Kgの用量で使用
する場合、さらに検討する価値がある活性を示し
ていることがわかる。 腹腔内移植リンパ性白血病L1210の退行 例１の試験化合物サンプルを、さらに別の国立
癌研究所プロトコール（NCIプロトコール1100，
Cancer Chemotherapy Reports Part3，Vol.3，
No.２，1972年９月）に従い、腹腔内移植L1210白
血病に対する効果について試験した（J.Nat′l
Cancer Inst.，13(5)：1328，1953）。試験プロト
コール（NCI3LE 31）は、試験動物にL1210白血
病細胞105個を移植したほかは上述のプロトコー
ル1200と同じであつた。試験化合物は９日間毎日
投与した。試験は、様々な用量レベルで、何回か
反復して実施した。この試験で活性ありとされる
ためには、初期Ｔ／Ｃ値が少なくとも125％、さ
らに検討の価値があるとされるためには再現Ｔ／
Ｃ値が125％を越えることが必要である。本試験
での再現Ｔ／Ｃ値150％以上が有意な活性とみな
される。 結果を第５表に示す。
【表】 第５表から明らかなように、例１の化合物は、
腹腔内移植リンパ性白血病試験において800mg／
Kgおよび400mg／Kgの両用量レベルで有意な活性
（再現Ｔ／Ｃ値150％以上）を示した。 腹腔内移植B16黒色腫 例１の化合物は、さに腹腔内移植B16黒色腫
〔Handbook on Genetically Standardized Jax
Mice，Roscoe B.Jackson Memorial
Laboratory，Bar Harbor Maine1962。また、
Ann.NY Acad Sci.Vol.100，Parts1and2
（Conference on the Biology of Normal and
Typical Pigment Cell Growth of1961）1963参
照〕に対する試験を、国立癌研究所メラニン沈着
性黒色腫B16プロトコール1300〔NCI3B131；
Cancer Chemotherapy RePorte，Part3，
Vol.3，No.２，1972年９月〕に従つて行つた。１
群あたり10匹の動物を用いたほかはNCIプロトコ
ール1200について上述した基準に従つた試験群を
用い、B6C3F1マウスに１：10腫瘍ブライを腹腔
内移植した。試験化合物は様々な用量で腹腔内に
投与した。動物の体重と生存を規則的に60日間記
録し、Ｔ／Ｃ値を計算した。得られた結果を第６
表に示す。
【表】 上記試験では、中等度の活性を示すには125％
を越えるＴ／Ｃ値が必要とされ、また再現Ｔ／Ｃ
値150％以上で有意に活性とみなされる。上記第
６表にまとめたデータから、例１の化合物は200
mg／Kgの低用量でメラニン黒色腫B16試験におい
て有意な活性を示すと判定できる。 腹腔内移植M5076腹水肉腫 例１の化合物はさらに、国立癌研究所3M531プ
ロトコールに従い、腫腔内移植M5076肉腫に対す
る試験も行つた。 １×606個の細胞を試験マウスの腹水内に移植
し、試験化合物は移植１日後に開始し、以後４日
間に１回、計４回注射した。対照生存時間に対す
る百分率としての平均生存時間は次表のとおりで
あつた。
【表】 オール、食塩水
本発明の例１の化合物は、さらに以下の国立癌
研究所試験プロトコールに従つてin vivo試験を
行つた。プロトコール 試 験 3C872 皮下移植結腸38癌腫 3LE32 皮下移植L1210白血病3CDJ2 皮下移植乳腺癌CD8F1 以下の結果が得られた。
【表】 例１の化合物は3C872，3LE32または3CDJ2ス
クリーニングでは活性を示さなかつた。 本発明によれば、白血病および多数の哺乳類動
物悪性腫瘍の退行および／または生育阻止の薬理
活性を有する、新規な１群の３−（２−ハロアル
キル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハ
ロアルキル）−１，４−ジチイン誘導体が提供さ
れる。 以上の開示は本発明を例示したものであつて、
いかなる意味においても本発明を限定するもので
はない。本発明の範囲は特許請求の範囲の記載に
従つて解釈されるべきである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は４個までの炭素原子を有するア
    ルキル基またはフエニルであり、R2は水素また
    はエチルであり、R3は水素であり、R4は水素ま
    たはメチルであり、Ｘは塩素であり、Ｙは酸素ま
    たは硫黄である）で示される３−（２−クロルア
    ルキル）−１，４−オキサチインまたは２−（２−
    クロルアルキル）−１，４−ジチイン。 ２ ３−（２−クロロエチル）−５，６−ジヒドロ
    −２−メチル−１，４−オキサチインである特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ２，６−ジメチル−３−（２−クロロエチル）
    −５，６−ジヒドロ−１，４−オキサチインであ
    る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ ２−プロピル−３−（クロロエチル）−５，６
    −ジヒドロ−１，４−オキサチインである特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ ２−フエニル−３−（クロロエチル）−５，６
    −ジヒドロ−１，４−オキサチインである特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ ２−（２−クロロエチル）−３−メチル−５，
    ６−ジヒドロ−１，４−ジチインである特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物。 ７ ３−（２−クロロブチル）−５，６−ジヒドロ
    −２−メチル−１，４−オキサチインである特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８ 式 （式中、R1は４個までの炭素原子を有するア
    ルキル基またはフエニルであり、R2は水素また
    はエチルであり、R3は水素であり、R4は水素ま
    たはメチルであり、Ｘは塩素であり、Ｙは酸素ま
    たは硫黄である）で示される３−（２−クロルア
    ルキル）−１，４−オキサチインまたは２−（２−
    クロルアルキル）−１，４−ジチインの有効量を
    医薬として許容される実質的に無毒性の担体また
    は賦形剤と混合した白血病または腫瘍の退行を誘
    導するための医薬組成物。
JP63055123A 1987-03-11 1988-03-10 ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン Granted JPS63264580A (ja)

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