JPS6239524A

JPS6239524A - 消炎鎮痛軟膏剤

Info

Publication number: JPS6239524A
Application number: JP60178394A
Authority: JP
Inventors: Shinkichi Kobayashi; 伸吉小林; Yoshihiko Nagakura; 永倉　義彦
Original assignee: Toko Yakuhin Kogyo KK; Mitsubishi Rayon Co Ltd
Current assignee: Toko Yakuhin Kogyo KK; Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1985-08-13
Filing date: 1985-08-13
Publication date: 1987-02-20
Also published as: JPH0434971B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、有効成分としてインドメタシンを含有する消
炎鎮痛軟膏剤゛−に関するものである。

インドメタシンは、！−（＋）−クロロベンゾイル）−
５−メトキン−２−エチルインドール−３−酢酸（分子
式　、で、、Ｈ，　、ＣＩＮＯ４　　　分子量：　３５
７．７９）の化学名を有するすぐれた非ステロイド性消
炎鎮痛剤である。

（従来の技術）インドメタシンは、整形外科領域において消炎鎮痛の目
的で、いわゆる非ステロイド系消炎鎮痛剤が広く使用き
れ、それぞれ臨床効果が確認されている。

これらの薬剤の投与形態としては、はとんどが経口剤で
あり、ごく一部に非経口剤として全開の形態がとられて
いる。

しかしながら、経口剤の非ステロイド系消炎鎮痛剤は、
それなりの臨床効果を有する一方で、胃。

腸障害等の副作用の頻発が宿命的であると言われている
。

そのため従来より副作用の少ない非ステロイド系消炎鎮
痛剤の開発が種々試みられているが、いまだにそれらを
満足するものは出ていない。

投与剤型を工夫して副作用の軽減を図ることを目的とし
て全開の研究がなされている。

しかしながら、全開も経口剤に比較して若干副作用が軽
減されたとはいえ、依然として消化器系障害（例えば悪
心・嘔吐・胸焼け・下痢・腹痛・食欲不振・頭痛・めま
い等）が見られている。

従って全開についても消化器障害者への投与に慎重を要
していた。

そこで、このような経口剤及び座薬の形態における副作
用を排除すべく、局所的にインドメタシンを塗り込み、
皮膚に吸収させる形態の軟膏剤の研究がなされている。

しかしながらインドメタシンは、水及び通常の媒体に対
して溶けにいという性質を有している。

従って現在一般に使用きれている軟膏、クリーム等の基
剤に添加配合してもインドメタシンは当該基剤中に懸濁
状態で存在しているに過ぎず、皮膚からの吸収性に問題
があり、充分な治療効果が達成出来ないといった不都合
があった。

この欠点を除いたものとして最近、インドメタシンと、
グリコール類、低級アルコール及び水よりなる媒体と、
ゲル化剤よりなる配合物をゲル化してなる消炎鎮痛軟膏
剤（特公昭５６−１０８８６　）が知られている。

しかしながらこの消炎鎮痛軟膏剤は、インドメタシンの
溶解剤としてグリコール類（例えばプロピレングリフー
ル、ポリエチレングリフール等）を多量使用するために
皮膚・＼の刺激性が強い（かぶれやすい）といった欠点
を有していた。

またインドメタシンの吸収助剤としてＣ１〜Ｃ１４のモ
ノカルボン酸のＣＩ−Ｃ＊のアルフールエステル及びＣ
４〜Ｃ１０のジカルボン酸のＣ１〜Ｃｓのアルコールジ
エステル（例えばジイソプロピルアジペート、ジエチル
セバケート等）を使用しているが吸収率は充分なものと
は言えなかった。

そのため皮膚への刺激性が弱く、且つ吸収率の高いイン
ドメタシンを含む軟膏剤が望まれていた。

（発明が解決しようとする問題点）そこで本発明は、かかる従来技術の欠点に鑑み皮膚への
刺激が少なく，さらに皮膚へのインドメタシンの吸収性
のよい消炎鎮痛軟膏剤を提供することを目的とする。

（問題を解決するための手段）そこで本発明者達は、かかる従来技術の実情に鑑み非ス
テロイド系消炎鎮痛剤の副作用の軽減をはかるとともに
、皮膚への刺激性が弱く、且つ吸収効率の高い軟膏剤を
提供するべく鋭意研究した結果、溶解剤としてグリコー
ル類の代わりに塩基性アミノ酸を用いれば皮膚への刺激
性が弱く、吸収助剤としてＣ，〜ＣＩ４のモノカルボン
酸のＣ．−Ｃ。

のアルコールエステル及びＣ，〜Ｃ，。のジカルボン酸
のＣ，〜Ｃｓのアルコールジエステルの代わりに乳酸エ
ステルを用いれば吸収効率が高いことを見出し発明した
のである。

即ち本発明は、インドメタシン０．５〜１．５重量％と
、塩基性アミノ酸０．３〜１０重量％，低級アルコール
１０〜６０重量％，及び水２０〜７０重量％よりなる媒
体と、ゲル化剤０．２〜５重量％と乳酸エステルよりな
る群から選ばれた吸収助剤０．２〜１０重量％とを配合
してなる消炎鎮痛軟膏剤である。

これら消炎鎮痛軟膏剤は、従来技術の欠点を克服し得た
新規なる発明であり、実用上大きな価値を有するもので
ある。

尚本発明の有効成分のインドメタシンは、０．５〜１，
５重量％で充分にその効果を期待することができる。ま
たインドメタシンの軟膏剤としての具備ｔべき条件は、
０．５〜１．５重量％のインドメタシンが溶解し、清涼
感があり、使用感が優れており、充分に薬効が発揮され
ることであり、且つインドメタシンが化学的に安定して
いることである。

−ＩＩにインドメタシンの安定性は、液性に大きく左右
され、強酸２強アルカリではいずれも不安定であり、望
ましいｐＨは４．５〜６．２であると考えられる。しか
しながらインドメタシンは、酸性側においては溶解性が
非常に小さく、結晶析出という問題があり、安定なイン
ドメタシン軟膏をえることはきわめて困難であった。

しかしながら本発明にかかる消炎鎮痛軟膏剤は、ｐＨが
４，５〜６．２でありながら極めて安定である。　本発
明の溶解剤として使用する塩基性アミノ酸としては、リ
ジン、アルギニン、才ルチニン、ヒスチジンなどが好ま
しい、但し光学活性はＬ体、Ｄ体及びＤＬ体を問わない
。

吸収助剤として使用する乳酸エステルとしては、乳酸ラ
ウリルエステル、乳酸ミリスプルエステル、乳酸ステア
リルエステルなどのアルコール成分の炭素数が１２〜１
８のものが好ましく吸収性がよい。

本発明の低級アルコールとしては、エチルアルコール、
変性アルコール、プロピルアルコール及びベンジルアル
コールなどを使用する。

本発明においては、該軟膏剤を固体状にする為にゲル化
剤を用いる。

ゲル化剤及び／又は増粘剤としては、従来開示された（
特公昭５６−１０８８６　）カルボキシビニル重合体、
ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースも使用
出来る他、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチ
ルセルロース、エチルセルロース等の半合成系高分子及
びカラギーナン（商品名：ソアギーナ（三菱アセテート
■のカラギーナンの商品名））、ファーセレラン、ロー
カストビーンガム（商品名；ソアローカスト（三菱アセ
テート■のローカストビーンガムの商品名））、キサン
タンガム等の天然系高分子を単独で又は併用して用いる
。

なお、カルボキシビニル重合体としては、ハイビスワコ
ー１０３　、１０４　、１０５　（商品名、和光純薬工
業株式会社製）、カーボボール（商品名、グ・ｙドリッ
チケミカル社製）が使用される。

また、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチル
セルロースとしては、メトローズ（商品名、信越化学工
業株式会社製）が使用される。

尚各基剤の配合量は使用感、安定性、溶解性及び薬効を
充分に発揮させること等から、塩基性アミノ酸を　０．
３〜１０重量％（好ましくは０．５〜４重量％）、乳酸
エステルを０．２〜１０ｆ［量％（好ましくは０５〜４
重量％）、低級アルコールを１０〜６０重量％（好まし
くは２５〜４０重量％）、精製水を２０〜７０重量％（
好ましくは３０〜６０重量％）およびゲル化剤及び／又
は増粘剤を０．２〜５重量％（好ましくは１〜４重量％
）となるように混合するのが適当である。

次に本発明の製造方法としては、次の順序に従って混合
していくのが良い。

■精製水にゲル化剤及び／又は増粘剤を加えて膨潤させ
攪拌する。

■インドメタシン及び吸収助剤を低級アルコール攪拌し
ながら溶解さ−せる。

■　■で溶解させた溶液を■の溶液に添加し、水和する
まで真空状態で攪拌する。

■塩基性アミノ酸を精製水に溶解させたものを■で水和
させた液に添加し攪拌する。

■■で攪拌した液にｐＨｍ１剤を加えて攪拌する。

また各攪拌工程は、５００〜３６００ｒｐｍで２０分程
度行なうが、１１００００ｒｐ以上で攪拌するときには
分子を切らないように短い時間で行なうことが必要であ
る。

尚本発明にかかる軟膏剤には、必要に応じて抗酸化剤、
界面活性剤、防腐剤、　ｐＨｙ４整剤等を添加配合する
ことも可能である。

ｐＨ調整剤としてクエン酸、リンゴ酸、酒石酸。

ジインプロパツールアミン等を使用する。

特にジイソプロパツールアミンは、中和剤として使用し
た場合に、本発明品に関し透明度を高める機能を膚する
。

又軟膏剤中にクーメントールを０．２５ｗ％程度加えた
場合には、さらにインドメタシンの吸収性がよくなる。

（発明の効果）本発明にかかる軟膏剤は、長期間保存しても安定（離水
・変色しにくい）である０、インドメタシンの溶解剤として、グリフール類ではなく
塩基性アミノ酸を使用している為に、皮膚に対する刺激
性が弱い。

吸収剤として乳酸エステルを使用しているために皮膚へ
の吸収性が良い。

本発明の軟膏剤は、上記のような組成よりなるため、グ
リフール類を使用した場合と異なりべとつきがないとい
う特徴を有する。

以下本発明を実施例に従って詳細に説明する。

（実　施　例−１）次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、混合して
軟膏剤を得る。

１、ソアギーｆ　（ＬＸ−７）　　　　　１．６ｇ２　
、　　　メ　　ト　ロ　−　ス’　　（６０５１−４０
００）　　　　　　　０．３ｇ３、インドメタシン　　
　　　　１．０ｇ４、乳酸ステアリル　　　　　　０．
５ｇ５、エタノール　　　　　　　　３０．０ｇ６、Ｌ
−アルギニン　　　　　　　０．５ｇ７、ジイソプロパ
ツールアミン　０．８ｇ８、精製水　　　　　　　合計
１００ｇにするに充分な量（イ）上記ソアギーナ及びメトローズを精製水２０ｇに
膨潤させる。

（ロ）インドメタシンを乳酸ステアリル及びエタノール
に溶解させる。

（ハ）上記（ロ）で溶解させた液を（イ）の溶液に添加
し水和するまで攪拌する。

（ニ）上記し一アルギニンを精製水５ｇに溶解させた後
（ハ）の水和させた液に添加する。

（ホ）ジイソプロパツールアミンを精製水５ｇに溶解し
、これを（ニ）に添加した後、残量の精製水を加え、全
体が均一になるまで攪拌する。

くべ）次にｐＨ１１１ｍを行ないｐＨ５，８のインドメ
タシン軟膏を得た。

（実　施　例−２）次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、混合して
軟膏剤を得る。

１、ソアギーナ（ＬＸ−８）　　　　　２．０ｇ２　、
　　　メ　　ト　ロ　−　ズ　（６０５）！−４０００
）　　　　　　０．３ｇ３、インドメタシン　　　　　
　１．０ｇ４、乳酸ステアリル　　　　　　０，５ｇ５
、エタノール　　　　　　　３２．　ｏｇ６、Ｌ−アル
ギニン　　　　　　　０．４ｇ７、ジイソプロパツール
アミン　０．７ｇ８、精製水　　　　　　　合計１００
ｇにするに充分な量（イ）上記ソアギーナ及びメトローズを精製水２０ｇに
膨潤移せる。

く口）インドメタシンを乳酸ステアリル及びエタノール
に溶解させる。

く二）上記し一アルギニンを精製水５ｇに溶解させた後
（ハ）の水和きせた液に添加する。

（ホ）ジイソプロパツールアミンを精製水５ｇに溶解し
、これをく二）に添加した後、残量の精製水を加え、全
体が均一になるまで攪拌する。

（へ）次にｐＨｍ整を行ないｐＨ５，７のインドメタシ
ン数置を得た。

（実　施　例−３）次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、混合して
軟膏剤を得る。

１、ソアギーナ（ＬＸ−９）　　　　　２．５ｇ２　、
　　メ　　ト　ロ　−　ズ　（６０ＳＨ−４０００）　
　　　　　０．２ｇ３、インドメタシン　　　　　　１
．０ｇ４、乳酸ステアリル　　　　　　０．２ｇ５、エ
タノール　　　　　　　２９．０ｇ６、Ｌ−アルギニン
　　　　　　　０．６ｇ７、ジイソプロパツールアミン
　０．５ｇ８、精製水　　　　　　　合計１００ｇにす
るに充分な量（イ）上記ソアギーナ及びメート□ローズを精製水２０
ｇに膨潤させる。

（ハ）上記（ロ）で溶解きせた液を（イ）の溶液に添加
し水和するまで攪拌する。

（へ）次にｐＨ１ｉｌ整を行ないｐＨ５，６のインドメ
タシン軟膏を得た。

（実　施　例−４）次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、混合して
軟膏剤を得る。

１、ソアギーｆ　（ＭＶ−２０１）　　　　０．３ｇ２
　、　　　メ　　ト　ロ　−　ズ　（６０５Ｈ−４００
０）　　　　　　　２．４ｇ３　インドメタシン　　　
　　　１．０ｇ４、乳酸ステアリル　　　　　　１．５
ｇ５、エタノール　　　　　　　３５．０ｇ６、Ｌ−ア
ルギニン　　　　　　　１．０ｇ７、ジイソプロパツー
ルアミン　０．８ｇ８、精製水　　　　　　　合計１０
０ｇにするに充分な量（イ）上記ソアギーナ及びメトローズを精製水２０ｇに
膨潤させる。

（へ）次にｐＨＩｔｌ　！Ｉを行ないｐＨ５，８のイン
ドメタシン軟膏を得る。

（実　施　例−５）次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、混合して
軟膏剤を得る。

１、ソアギーナ（ＭＶ−２０１）　　　　０．６ｇ２　
、　　　メ　　ト　　ロ　−　ズ　（６０ＳＨ−４００
０）　　　　　　　２．８ｇ３、インドメタシン　　　
　　　１．０ｇ４、乳酸ラウリル　　　　　　　１．５
ｇ５、エタノール　　　　　　　３５．０ｇ６、ベンジ
ルアルコール　　　　４．０ｇ６、ＤＬ−リジン　　　
　　　　　　１．０ｇ７、ジイソプロパツールアミン　
０．８ｇ８、精製水　　　　　　　合計１００ｇにする
に充分な量（イ）上記ンアギーナ及びメトローズを精製水２０ｇに
膨潤させる。

（ロ）インドメタシンを乳酸ステアリル、エタノール及
びベンジルアルコールに溶解させる。

（ニ）上記ＤＬ−リジンを精製水５ｇに溶解させた後（
ハ）の水和させた液に添加する。

（へ）次にｐＨＵｊ４１１ｉを行ないｐＨ５，８のイン
ドメタシン軟膏を得る。

（実　施　例−６）次の配合量からなる物質を下記に示す方法で、混合して
軟膏剤を得る。

１、ソアギーナ（ＭＶ−２０１）　　　　０．３ｇ２、
メトローズ（６０５１−４０００）　　　２．６ｇ３、
インドメタシン　　　　　　１．０ｇ４、乳酸ラウリル
　　　　　　　１．５ｇ５、エタノール　　　　　　　
　３７．０ｇ６、ＤＬ−リジン　　　　　　　　１．０
ｇ７、ジイソプロパツールアミン　０．８ｇ８、＃ｉ製
氷　　　　　　　合計１００ｇにするに充分な量（イ）上記ソアギーナ及びメトローズを精製水２０ｇに
膨潤させる。

（ロ）インドメタシンを乳酸ラウリル及びエタノールに
溶解きせる。

（ハ）上記（ロ）で溶解許せた液を（イ）の溶液に添加
し水和するまで攪拌する。

（ニ）上記ＤＬ−リジンを精製水５ｇに溶解させた後（
ハ）の水和きせた液に添加する。

くホ）シイツブらパノールアミンを精製水５ｇに溶解し
、これを（ニ）に添加した後、残量の精製水を加え、全
体が均一になるまで攪拌する。

（へ）次にｐＨｍ１を行ないｐＨ５，８のインドメタシ
ン軟膏を得た。

（比較例：特公昭５６−１０８８６　）次の配合量から
成るものを下記に示す方法で混合しインドメタシン軟膏
を得る。

１、ハイピスワコ−１０４１，０ｇ２、インドメタシン　　　　　　１．０ｇ３、プロピレ
ングリフール　　　１２．０ｇ４、エタノール　　　　
　　　　３０．０ｇ５、ジイソプロピルアジペート　２
．０ｇ６、ジイソプロパツールアミン　１．０ｇ７、精
製水　　　　　　　合計１００ｇにするに充分な量Ａ、上記１を水２０ｇに膨潤させる。

Ｂ、上記２を上記３．４及び５に溶解する。

Ｃ１上記Ｂを上記Ａに添加し完全に水和するまで攪拌す
る。

Ｄ、上記６を水１０ｇに溶解し、上記Ｃに添加したのち
残量の水を加え全体が均一になるまで攪拌する。

以上のようにして得られた本発明にかかる実施例−１，
実施例−５及び比較例で示した消炎鎮痛軟膏剤について
次に示す方法でそれらの吸収率について比較検討した。

及菓ユ１モルモット背部皮膚の毛を刈り、−白抜直径２．５工の
円内に調整した軟膏剤０．１ｇを塗布した後、５時間後
に回収し、その回収量により吸収率を算出した。その結
果は、次に示す通りとなった。

尚、他の実施例につい−ても、吸収率に関し、比較例の
ものよりも優位性がみられた。

以上特許　出　願人東光薬品工業株式会社特　許　出　願　人三菱アセテート株式会社代理人弁理
士稲　　木　　次　　之代理人弁理士押　　本　　泰　　彦手続補正書（自発）昭和６０年９月１７日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次の成分（イ）、（ロ）、（ハ）及び（ニ）（イ）インドメタシン０．５〜１．５重量％（ロ）塩基性アミノ酸０．３〜１０重量％、低級アルコ
ール１０〜６０重量％及び水２０〜７０重量％よりなる
媒体（ハ）ゲル化剤及び／又は増粘剤０．２〜５重量％（ニ）乳酸エステルよりなる群から選ばれた吸収助剤０
．２〜１０重量％とを配合してなる消炎鎮痛軟膏剤。
（２）塩基性アミノ酸が、リジン、アルギニン、ヒスチ
ジン又はオルチニンである特許請求の範囲第１項記載の
消炎鎮痛軟膏剤。
（３）ゲル化剤及び／又は増粘剤が、カラギーナン、フ
ァーセレラン、ローカストビーンガム、キサンタンガム
等の天然系高分子、ヒドロキシメチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロー
ス等の半合成系高分子およびカルボキシビニル重合体等
の合成系高分子であり、少なくとも一種以上使用する特
許請求の範囲第１項又は第２項記載の消炎鎮痛軟膏剤。
（４）乳酸エステルが、そのアルコール成分の炭素数が
１２〜１８である特許請求の範囲第１項、第２項、第３
項のいずれか１項記載の消炎鎮痛軟膏剤。