JPS6239525A - 放射線増感剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は放射線増悪剤に関し、詳しくは、特定のニトロ
トリアゾール化合物を活性成分として含存してなる、悪
性腫瘍中に存在する難治癒性低酸素細胞の放射線照射に
よる不活性化を促進する放射線増感剤に関する。

従来悪性腫瘍の治療法として、放射線治療法、外科治療
法、化学治療法、免疫治療法等が用いられており、なか
でも放射線治療法は長年に渡って利用されている効果的
な治療法である。

しかしながら、放射線治療によっても治癒しない場合の
あること、及び一旦は治癒しても腫瘍が再発する場合の
あることが問題とされている。

この原因として、腫瘍組織自身の持つ放射線抵抗性及び
酸素が欠乏した放射線抵抗性の細胞が腫瘍中に存在する
こと等があげられる。事実、放射線照射実験において、
酸素を排除した雰囲気中の細胞は、酸素共存下の細胞の
２〜３倍も放射線に対して抵抗力を有することが知られ
ている。

このような現状から、放射線に対する低酸素細胞の感受
性を高める薬剤としての低酸素細胞増感剤は、放射線治
療効果を向上させる極めて有効な手段としてその開発が
強（要望されていた。

このような観点から、従来、いくつかの低酸素細胞増感
剤が開発され、例えば、ニトロイミダゾール誘導体がそ
の代表的なものとして知られている。

しかしながら、ニトロイミダゾール誘導体の代表的な化
合物の−っであるミソニダゾールは動物移植腫瘍実験に
おいて無添加時の約２倍の増感効果を示すが、神経毒性
を有するため大量投与が困難であり、臨床応用可能な投
与量で人体に通用した結果からは増感効果が認められて
いない。

本発明者等は、低毒性でより高い増感効果を奏する化合
物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、次の一般式（１
）又は（ＩＩ）で表される特定の置換基を有す伺−ニド
ロー１．２．３−　）リアゾール化合物が低酸素細胞の
放射線に対する感受性を著しく増加させ、放射線治療の
効果を増大させ得ることを見出した。

−ＣＨｚ−ＣＨ（ＯＲ）−ＣＨｚ−Ｘ：＋、−ＣＨｚ−
Ｃｏ−ＣＨｚ−Ｘｚ又はＷ類の残基を示す。

Ｒ，はアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン
基を示し、ｘｌは水素原子、アルキル基又はアシル基を
示し、ｎは１〜５を示す。

Ｒ２はアルキレン基、ヒドロキシアルキレン基又はアリ
ーレン基を示し、Ｘ２は一〇−Ｒ１又は−Ｎ（Ｒ４）Ｒ
ｓを示す。

Ｘ、はハロゲン原子、アシロキシ基、−０−Ｒ，又は−
Ｎ（Ｒ４）４ｓを示す。

Ｒ１は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、
エーテル結合を有するアルキル基、ヒドロキシル基及び
エーテル結合を有するアルキル基又は糖類の残基を示す
。

Ｒ４は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、
エーテル結合を有するアルキル基またはヒドロキシル基
及びエーテル結合を有するアルキル基を示し、Ｒ２はＲ
４で表される基、または−Ｒａ−Ｎ（Ｒ７）Ｒａを示し
、Ｒ６はアルキレン基を示し、Ｒ７及びＲ６はＲ４で表
される基を示し、又、Ｒ４とＲ２又はＲ７とＲ８は互い
に結合してアルキレン基またはオキサジアルキレン基を
示してもよく、さらにＲ４とＲ７は互いに結合してアル
キレン基を示してもよい。）以下、本発明の特定の置換
基を有するニトロトリアゾール化合物について詳述する
。

上記化合物において、アルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第ニブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
イソオクチル、２−エチルヘキシル等があげられ、ヒド
ロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル、２
−ヒドロキシプロピル等があげられ、エーテル結合を有
するアルキル基としては、メトキシエチル、エトキシエ
チル、ブトキシエチル、エトキシエトキシエチル等があ
げられ、ヒドロキシル及びエーテル結合を有するア。

ルキル基としては、２−（２”−ヒドロキシエトキシ）
エチル等があげられる。

アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチ
レン、１，２−プロピレン、テトラメチレン、ペンタメ
チレン、１，５−ヘキシレン、２．６−ヘプチレン、ヘ
キサメチレン等があげられる。

オキサジアルキレン基としては、オキサジエチレン等が
あげられる。

アリーレン基としては、フェニレン等があげられる。

アシル基としては、アセチル、プロピオニル、ブチロイ
ル、アクリロイル、メタクリロイル、ベンゾイル、トル
オイル等があげられる。

ＬＱｉｆの残基としては、アラビノース、リボース、キ
シロース、フラクトース、ガラクトース、グルコース、
マンノース、ソルボース、グルｈへブトース、ラクトー
ス、マルトース、シュクロース、フラノース、リボフラ
ノース、ラフィノース、スタチオーゼ、デキストリン、
シクロデキストリン、グリコーゲン等の残基があげられ
る。

従って、本発明の前記一般式で表される化合物としては
、２−（４’−ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢酸、２
−　（４’−ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢酸メチル
、２−（４′−ニトロ−２”−トリアゾリル）酢酸メチ
ル、２−（４’−ニトロ−１”−トリアゾリル）酢酸エ
チル、２−（４”−ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢酸
ヒドロキシエチル、２−（４’−ニトロ−１゛−トリア
ゾリル）酢酸エトキシエチル、２−（４’−ニトロ−１
゛−トリアゾリル）酢酸ヒドロキシエトキシエチル、２
−（４″−ニトロ−１″−トリア７’　ＩＪル）酢酸ク
ルコースエステル、２−（４°−ニトロ−１’−）リア
ゾリル）酢酸アミド、２−（４’−ニトロ−２゛−トリ
アゾリル）酢酸アミド、２−（４’−ニトロ−１゛−、
トリアゾリル）酢酸モルホリド、２−（４’−ニトロ−
１”−トリアゾリル）酢酸ジエチルアミド、２−（４’
−ニトロ−１°−トリアゾリル）酢酸ブチルアミド、２
−　（４’−ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢酸−３”
−ジメチルアミノプロピルアミド、２−（４“−二トロ
ー１”−トリアゾリル）酢酸ジェタノールアミド、２−
（４’−ニトロ−１”−トリアゾリル）酢酸エタノール
アミド、２−（４°−ニトロ−２”−トリアゾリル）酢
酸エタノールアミド、２−（４°−ニトロ−１°−トリ
アゾリル）酢酸プロパツールアミド、２−（４°〜ニト
ロ−２゛−トリアゾリル）酢酸プロパツールアミド、２
−（４’−二トロー１゛−トリアゾリル）酢酸−２−メ
トキシエチルアミド、２−（４’−ニトロ−２′−トリ
アゾリル）酢酸−２″−メトキシエチルアミド、２−（
４″−ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢酸−２”−モル
ホリノエチルアミド、２−（４’−ニトロ−１′−トリ
アゾリル）酢酸ピペリジド、２−（４’〜ニトロ−１゛
−トリアゾリル）酢酸−４”−メチルビベラシト、３−
（４’−ニトロ−１゛−トリアゾリル）プロピオン酸メ
チル、３−（４’−ニトロ−１゛−トリアゾリル）プロ
ピオン酸エタノールアミド、３−（４’−二トロー１°
−トリアゾリル）プロピオン酸ジメチルアミド、３−（
４″−ニトロ−１゛−トリアゾリル）プロピオン酸エチ
ルアミド、３−（４”−ニトロ−１゛−トリアゾリル）
プロピオン酸モルボリド、３−（４′〜ニトロ−ＩＩ−
トリアゾリル）プロピオン酸−２”−ピペリジノエチル
アミド、３−（４’−二トロー１’−１−リアゾリル）
プロピオン酸−３−モルホリノプロピルアミド、３−（
４’−二トロー１゛−トリアゾリル）乳酸メチル、１−
　（２’　、　３’−エポキシプロピル）−４−ニトロ
トリアゾール、２−（２′、３゛−エポキシプロピル）
−４−ニトロトリアゾール、１−（２″、３゛−ジヒド
ロキシプロピル）−４−ニトロトリアゾール、１−（２
°−ヒドロキシ−３゛−メトキシプロピル）−４−ニト
ロトリアゾール、２−　（２’−ヒドロキシ−３“−メ
トキシプロピル）−４−ニトロトリアゾール、１−（２
’−ヒドロキシ−３′−エトキシプロピル）−４−ニト
ロトリアゾール、１−（２’−ヒドロキシ−３°−クロ
ロプロピル）−４−ニトロトリアゾール、２−（２’−
ヒドロキシ−３゛−クロロプロピル）＝４−ニトロトリ
アゾール、１−（２”−ヒドロキシ−３゛−ジメチルア
ミノプロピル）−４〜ニトロトリアソール、１−（２’
−ヒドロキシ−３゛−ピペリジノプロピル）−４−ニト
ロトリアゾール、２−（２’〜ヒドロキシ−３゛−ピペ
リジノプロピル）−４−ニトロトリアゾール、１−（２
’−ヒドロキシ−３゛−モルホリノプロピル）−４−ニ
トロトリアゾール、２−（２’〜ヒドロキシ−３゛−モ
ルホリノプロピル）−４−ニトロトリアゾール、１−（
２’−ヒドロキシ−３゛−アジリジノプロピル）−４−
ニトロトリアゾール、２−（２”−ヒドロキシ−３゛−
アジリジノプロピル）−４−ニトロトリアゾール、１−
〔２°−ヒドロキシ−３’−（３’−ジメチルアミノプ
ロピルアミノプロピル）〕−〕４−ニトロトリアゾール
■−（２”−ヒドロキシ−３゛−アセチロキシプロピル
）−４−ニトロトリアゾール、１−（２’−オキ゛へ３
゛−メトキシプロピル）−４−ニトロトリアゾール、１
−（２’−オキソ−３゛−ブチルアミノプロピル）−４
−ニトロトリアゾール、１〜（２゛−ヒドロキシエチル
）＝４−ニトロトリアゾール、１−（２’−ヒドロキシ
プロピル）−４−ニトロトリアゾール、１−（ヒドロキ
シメチル）−４−ニトロトリアゾール、１−（２°−ア
セチロキシエチル）−４−ニトロトリアゾール、１−（
ヒドロキシエトキシエチル）−４−ニトロトリアゾール
、１−（４゜−メトキシ−２−ブチニル）−４−ニトロ
トリアゾール、１−（４’−ニトロ−１°−トリアゾリ
ル）グルコース、１−（４゛−ニトロ＝ｌ゛−トリアゾ
リル）リポース、１−（４’−ニトロ−１”−トリアゾ
リル）リボフラノース、２−（４゜−ニトロ−１′−ト
リアゾリル）リボフラノース、１−（４゛−ニトロ−１
“−トリアゾリル）マルトース、等があげられる。

又、これらの化合物がアミノ基を有する場合は当然なが
ら酸付加塩であってもよく、この酸付加塩を形成する酸
としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の無機酸及び酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ク
エン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、ｐ−）ルエンスル
ホン酸等の有機酸があげられる。

これらの化合物のうちあるものは公知であり、又、ある
ものは新規化合物であるが、新規な化合物は、例えば、
４−二１−ロー１．２．３−　トリアゾールとハロカル
ボン酸エステル或いは不飽和カルボン酸エステルを反応
させ、その後必要に応じて加水分解、エステル交換、ア
マイド化等の操作により目的物を得る方法；エビハロヒ
ドリンを反応させ、その後必要に応じてカルボン酸、ア
ミン類あるいはアルコール類を付加することにより目的
物を得る方法；アルキレンオキサイドを付加し、その後
必要に応じてアシル化する方法；糖類を反応させる方法
等により製造することができる。

次に、本発明の化合物を具体的な製造例を記すが、本発
明はこれらの製造例によって限定されるものではない。

製造例１ ２−（４’−ニトロトリアゾリル）酢酸メチルの製造４
−ニトロ−１，２，３−トリアゾール３ｇをメタノール
２５ｍ１に溶解し、トリエチルアミン８ｇ及びブロム酢
酸メチル６ｇを加え、還流下６時間攪拌した。減圧下に
メタノール及びトリエチルアミンを除去した後、残渣に
水を加え、クロロホルムで抽出した。

硫酸マグネシウムで乾燥した後、脱溶媒し、淡黄色固体
を得た。これを熱ベンゼンより再結晶し融点１１０〜１
１１°Ｃの無色結晶１．２ｇ（生成物Ａ）を得た。

再結晶ろ液を濃縮後、展開溶媒としてベンゼン−酢酸エ
チル（９：１）を用い、シリカゲルクロマトグラフィー
により分離し、融点６７〜６８℃の無色結晶１．３ｇ（
生成物Ｂ）を得た。

赤外分光分析（ＫＢｒ法）の結果は次のとおりであった
。

生成物Ａ　：　３１２０．１６５０．１５６０．１５５
０．１５２０．１３２０．１３００及び１２５０　ｃｍ
−’生成物Ｂ：３１００．１６４５．１５４０．１３５
５．１３００及び１２３５　ｃｍ−’ 上記分析の結果から、生成物Ａが２−（４’−二トロー
１°−トリアゾリル）酢酸メチルであり、生成物Ｂが２
−（４°−ニトロ−２゛〜トリアゾリル）酢酸メチルで
あることが確認された。

製造例２ ２−（４°−ニトロ−１°−トリアゾリル）酢酸メチル
１ｇを５ｍｌのジオキサンに加え、メトキシエチルアミ
ン２ｇを加え、１００℃で１時間攪拌した。脱溶媒後、
固化した残渣をクロロホルムより再結晶し、融点１２２
〜１２３℃の無色結晶を得た。

ＩＲ（ＫＩｌｒ法）　　：　３３５０．３１２０．１６
７ｏ、１５６０．１５５０゜１５２０．１３１０及び１
１００　ｃｎ＋−’製造例３ ２−（４’−ニトロ−２゛−トリアゾリル）酢酸メチル
１ｇを用いる他は製造例２と同様にして、融点１１６〜
１１７℃の無色結晶を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ法）：３３５０．３１５ｏ、１６７０Ｘ１
５７５．１５５５１３５５．１３００及び１１００　ｃ
ｍ柑製造例４ ２−（４″−ニトロ−１゛−トリアゾリル）酢酸エタノ
ールアミドの製造 ２−（４’−ニトロ−１”−トリアゾリル）酢酸メチル
１ｇ、ジオキサン５ｍｌ及びモノエタノールアミン２ｇ
をとり、１００℃で１時間攪拌した。ジオキサン及び過
剰のエタノールアミンを減圧下に溜去した後残渣をメタ
ノール１０ｍ１に溶解し、イオン交換樹脂（ダウ社製：
　ＤＯＷＥＸ　５０讐）３ｇを加え３０分間攪拌した。

濾別後、メタノールを溜去し、エタノール／ジオキサン
より再結晶し融点１２９〜１３０℃の無色結晶を得た。

ＩＲＣＫＢｒ法）　　：３４７０．３４００．３３００
．３１２０．３０８０．１６５５．１５６０．１５４０
．１５２０．１３２０．１３００．１０７５及び１１０
０　ｃｍ−’製造例５ ２−（４’−ニトロ−２゛−トリアゾリル）酢酸エタノ
ールアミドの製造 ２−（４’−ニトロ−２゛−トリアゾリル）酢酸メチル
を用いる他は製造例４と同様の操作により、融点１２３
〜１２５℃の無色結晶を得た。

ＩＲＣＫＢｒ法）：３４００．３３５０．３１５０．１
６６５．１５７５．１５６０．１５２０．１３１０及び
１２１０　ｃｍ−’製造例６ エタノールアミンに代え、プロパツールアミンを用いる
他は製造例４と同様の操作により、融点１４７〜１４８
．５℃の無色結晶を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ法）　　：　３４００．３３５０．３１５
０．１６７０．１５６０．１５２０．１３１０及び１０
５０　ｃｒａ−製造例７ ４−ニトロ−１，２，３−トリアゾールＩｇ、エピクロ
ルヒドリン５ｇ及び無水炭酸カリウム０．２ｇをとり、
１００℃で２０分間攪拌した。不溶物をろ別した後エタ
ノールで洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下にエタノール
及び過剰のエピクロルヒドリンを溜去し、黄色油状の生
成物を得た。

展開溶媒としてクロロホルム−イソプロピルエーテルを
用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、第
１成分として融点７３〜７４．５℃の白色結晶（生成物
Ａ）、第２成分として融点８３〜８４℃の白色結晶（生
成物Ｂ）の２成分に分離した。

赤外分光分析の結果は次のとおりであった。

生成物Ａ　：　３４００．３１５０．１５４０．１４８
０．１３９０．１３５０．１３００．１０４０及び８３
０　ｃｍ−１生成物Ｂ　：　３４００．３１５０．１５
４０．１５１０．１３９５．１３００．１０４０及び８
３０　ｃｍ−’ 上記分析の結果から、生成物Ａが２−（２°−ヒドロキ
シ−３゛−クロロプロピル）−４−ニトロ−１，２，３
−トリアゾールであり、生成物Ｂが１−（２’〜ヒドロ
キシ−３゜−クロロプロピル）−４−ニトロ−Ｌ２，３
−トリアゾールであることが確認された。

製造例８ ｌ−（２’−ヒドロキシ−３°−クロロプロピル）−４
−ニトロ−１，２，３−トリアゾール１ｇ及び１０％水
酸化ナトリウム水溶液１０ｍ１をとり、室温で１５分間
攪拌した。クロロホルム各２０ｍ１で３回抽出し、クロ
ロホルムを合わせ、減圧下にクロロホルムを溜去し、黄
色油状の生成物を得た。

水と活性炭を加え、６０℃で２０分間攪拌した後活性炭
をろ別し、減圧下に水を溜去し無色油状の生成物０．７
ｇを得た。このものは、静置することにより固化し、融
点４８〜４８．５℃の白色固体を得た。

Ｉ　Ｒ：　３１５０．１５４０．１５１０．１４８０．
１４００．１３１０．１２６０及び１１３０　ｃｍ−’ 製造例９ ２−（２’−ヒドロキシ−３°−クロロプロピル）−４
−二トロー１．２．３−１−リアゾールＩｇを用いる他
は製造例８と同様にして、黄色油状の生成物を得た。こ
のものは、静置することにより固化し、融点３８〜３８
．５℃の白色固体を得た。

Ｉ　Ｒ：　３１５０．１５４０．１４８０．１３９０．
１３５０．１３００．１２６０及び１１３０　ｃｍ−’ 製造例１０ １−（２“−ヒドロキシ−３′−クロロプロピル）−４
−二トロー１．２．３−　）リアゾール０．５ｇ、ピペ
リジン３ｇ及びテトラヒドロフラン１０ｍ１をとり、還
流下１時間攪拌した。減圧下にテトラヒドロフラン及び
過剰のピペリジンを溜去し、残渣に１％水酸化ナトリウ
ム水溶液５ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。

クロロホルムを減圧下に溜去し、水及び希塩酸を加えｐ
）ｌを６．０にし、クロロホルムで抽出した。

水層を減圧下に濃縮すると白色結晶を生じ、エタノール
−イソプロピルアルコールより再結晶し、融点１４０〜
１４１℃の白色結晶を得た。

Ｉ　Ｒ：　３２５０．２９５０．２７５０．２６５０．
１５４０．１５１０．１４８０．１３８０．１３００．
１１１０．１０４０及び８３０　ｃｍ−’製造側１１ ４−ニトロ−１，２，３−１−リアゾール１゜５ｇ、メ
チルグリシジルエーテル７．５ｇ及び無水炭酸カリウム
０．３ｇをとり、還流下２０分間撹拌した。不溶物をろ
別した後エタノールで洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下
にエタノール及び過剰のメチルグリシジルエーテルを溜
去し、黄色油状の生成物を得た。

展開溶媒としてクロロホルム／メタノール（０，３％）
を用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、
第１成分として融点５８．２〜５９℃の白色結晶（生成
物Ａ）、第２成分として無色オイル（生成物Ｂ）の２成
分に分離した。

赤外分光分析の結果は次のとおりであった。

生成物Ａ　：　３４００．３１５０．１５４０．１４８
０．１４５０．１３７０．１３５０．１３００．１１２
０〜１０７０及び８３０　ｃｍ−’生成物Ｂ　：　３４
００．３１５０．１５４０．１５１０．１４８０．１４
００゜１３００．１１３０〜１０８０及び８３０　ｃｍ
−’上記分析の結果から、生成物Ａが２−（２’−ヒド
ロキシ−３゛−メトキシプロピル）−４−二トロー１．
２．３−トリアゾールであり、生成物Ｂが１−（２’−
ヒドロキシ−３゛−メトキシプロピル）−４−ニトロ−
１，２，３−トリアゾールであることが確認された。

本発明の上記化合物は放射線治療における増感剤として
有用であり、その投与量は腫瘍の種類及び化合物によっ
ても異なるが、一般には、経口剤では２０〜１００００
　ｔａｇ、注射剤では０．５〜１００００　ｍｇ。

座剤では２０〜１００００　ｍｇであり、最適投与量は
、症状に応じた医師の判断に基づき、放射線の種類、照
射線量、照射分割度等に応じて決定される。

また、本発明の化合物の投与形態には特に制約はなく、
担体として薬学分野で通常使用されるものが使用でき、
この分野で慣用されている手段に従って調製される。

以下に、本発明化合物の放射線増感効果を具体的な実施
例によって示す。

実施例−１ ■−７９チャイニーズハムスター細胞における放射線増
感効果をみるために、ｖ−７９細胞１０万個をガラスシ
ャーレに単層で培養しておき、対数相のｖ−７９細胞を
調製した。

所定濃度の供試化合物のメジウム溶液をシャーレに添加
し、３７℃で６０分間静置した後、室温で密閉容器に入
れ、窒素ガスを１０分間流して酸素を排除し、１．６　
Ｇｙ／分の線量率でＸ線を照射した。

照射後リン酸緩衝液で洗浄し、トリプシンで単細胞にし
た後、所定量を培養シャーレに入れ、メジウム５ｍｌを
加え３７°Ｃで７日間培養し、染色後に水洗し、生じた
コロニー数を測定した。

比較として、化合物を含まないメジウム溶液だけを加え
、窒素下で照射したもの及び空気存在下で照射したもの
についても試験を行った。

これらの数値より、細胞の生存率を計算し、照射線量に
対する生存率の対数をプロットすると直線関係が得られ
る。

この直線と、生存率が１．０なる水平直線の交点を求め
て誘導期間線ｉＺ　：　Ｄｑ　（Ｇｙ）を、直線の勾配
から生存率を１７１０に減少させるために必要な照射線
量：Ｄｌ。（Ｇｙ）を求めた。

また、細胞を９９．９％不活性化するために必要な照射
線量（Ｄｏ、　Ｉ％＝Ｄｑ”３Ｄ＋。）を求め、空気中
照射の値（Ｄ升５％）との比（Ｄ曾１、／Ｄ。、＋ｙ、
）及び窒素気流下照射の値との比（Ｄご１％／Ｄｏ、　
１％）を求め、それぞれ空気基準増悪比（ＳＡＲＡ数）
及び窒素基準増感比（Ｎ、基準５ＡＲＡ数）と定義した
。

得られた結果を第１表に示す。

実施例−２ ＥＭＴ−６１！！瘍細胞１０５個をＢａ１ｂ／Ｃ系雄マ
ウス（８退会、一群４匹）の両足大腿皮下に接種した。

腫瘍細胞接種後、腫瘍の大きさが直径１ｃｍ程に達した
時点で供試化合物の生理食塩水溶液を腹腔内投与しく２
００ｍｇ／ｋｇ）　　、４０分後に４５０ｒａｄ　７分
でＸ線を照射し、照射５分後にマウスを殺した。

７０％エタノールで全身滅菌した後に腫瘍部を切り取り
、組織を細断しトリプシン２２ｍ　ｌと混合し、５０分
間３７℃で攪拌した。上澄み液を取り、細胞数を計測し
、所定量を径５ｃｍのプラスチックプレート上に撒き、
メディウム５ｍ＋１を加えた後炭酸ガス培養器で培養し
、Ｘ線を照射していない細胞は９日後に、Ｘ線を照射し
た細胞は１０日後に培養器から出し、メタノールで細胞
を固定し、ギムザ染色液で細胞を染色し、生したコロニ
ー数を計測する。

Ｘ′ｆａを照射しない細胞をコントロールとし、生存率
を測定した。その結果を表−２に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 次の一般式（ I ）又は（II）で表される４−ニトロ−
   １，２，３−トリアゾール化合物を活性成分として含有
   してなる、放射線増感剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒは（Ｒ＿１−Ｏ）＿ｎＸ＿１、−Ｒ＿２−Ｃ
   Ｏ−Ｘ＿２、▲数式、化学式、表等があります▼、−Ｘ
   ＿３、−ＣＨ＿２−Ｃｏ−ＣＨ＿２−Ｘ＿２又は糖類の
   残基を示す。 Ｒ＿１はアルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレ
   ン基を示し、Ｘ＿１は水素原子、アルキル基又はアシル
   基を示し、ｎは１〜５を示す。 Ｒ＿２はアルキレン基、ヒドロキシアルキレン基又はア
   リーレン基を示し、Ｘ＿２は−Ｏ−Ｒ＿３又は−Ｎ（Ｒ
   ＿４）Ｒ＿５を示す。 Ｘ＿３はハロゲン原子、アシロキシ基、−Ｏ−Ｒ＿３又
   は−Ｎ（Ｒ＿４）−Ｒ＿５を示す。 Ｒ＿３は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基
   、エーテル結合を有するアルキル基、ヒドロキシル基及
   びエーテル結合を有するアルキル基又は糖類の残基を示
   す。 Ｒ＿４は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基
   、エーテル結合を有するアルキル基またはヒドロキシル
   基及びエーテル結合を有するアルキル基を示し、Ｒ＿５
   はＲ＿４で表される基、または−Ｒ＿６−Ｎ（Ｒ＿７）
   Ｒ＿８を示し、Ｒ＿６はアルキレン基を示し、Ｒ＿７及
   びＲ＿８はＲ＿４で表される基を示し、又、Ｒ＿４とＲ
   ＿５又はＲ＿７とＲ＿８は互いに結合してアルキレン基
   またはオキサジアルキレン基を示してもよく、さらにＲ
   ＿４とＲ＿７は互いに結合してアルキレン基を示しても
   よい。）