JPS62424A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は人間も含めた哺乳動物における片頭痛。

複合頭痛及び三叉神経痛、放射１ｍまたは細胞毒性剤誘
発嘔気及び嘔吐及び／または心臓不整脈の治療方法に、
かつこのような状態の治療医薬の製造おける化合物の使
用に関する。

従来の技術 欧州特許第９４７４２号は損われた胃腸運動性に関連し
た障害、例えば遅延した青空化、消化不良。

鼓張９食道内逆流及び消化性潰瘍に有用なドパミン拮抗
質活性を有すると記載された置換アザビシクロ化合物を
開示している。神経系に対する周囲及び中枢作用間のそ
れらの平衡により、それらはまた嘔吐の治療及び／また
は中枢神経系の障害、例えば精神病の治療にも使用でき
る。

発明が解決しようとする問題点 本発明において、これら化合物のあるものは５−ＨＴ受
体拮抗質であり従って片頭痛、複合頭痛及び三叉神経痛
の治療に有用であることが見出された。それらはまたシ
スプラチン、ドキソルビシン及び７クロホスフアミドの
ような放射線及び細胞毒性剤により誘発された嘔吐応答
を遮断し従って癌治療に関連する嘔気及び嘔吐の治療に
用途がある。更に、それらは抗不整脈活性を有すること
が見出された。

〔発明の構成〕

問題を解決するための手段 従って、本発明は人間も含めた哺乳動物における片頭痛
、複合頭痛及び三叉神経痛、放射線または細胞毒性剤誘
発嘔気及び嘔吐及び／または心臓不整脈の治療方法を提
供するものであり、この方法は効果的な量の式（１） （式中、ＲｓはＣ，−１１アルキルであり。

Ｒ２はアミノまたはＣ２−、アシルアミノであり。

Ｒ１はハロであり、 Ｒ４及びＲ，の一方は水素、０重−６アル中ル、フェニ
ルマタハフェニルＣ１−５アルキルであり、ここでフェ
ニル部分はＣｌ−５７ｋ　−？　ル。

Ｃ，＋＠　アルコキシ、ＣＦ、またはハロゲンから選択
された１個以上の置換基により置換されていてもよく。

Ｒ４及び８％ｇの他方は水素またはＣ１−６アルキルで
あり、 ｐはθ〜２であり、そして ｑは０〜３である）で表される化合物またはその医薬と
して適当な塩を投与することからなる。

作用 Ｒ８の例にはメチル、エチル、ｎ−及びイン−プロピル
が含まれる。好ましくは、Ｒ１はメチルである。

Ｒ８の例にはアミノ及びＣ１−・アルカノイルアミノ、
例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ。

グロビオニルアミノ、ｎ−及びイソ−ブチリルアミノが
含まれる。応々にして、Ｒ１はアミノまたハアセテルア
ミノ、好ましくはアミノである。

Ｒ５の例にはクロル、ブロム及びフルオルが含まれる。

好ましくは、Ｒ３はクロルまたはブロム。

最も好ましくはクロルである。

Ｒ４及びＲ１の例には水素、メチル、エチル。

ｎ−及びイノ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｍｅｃ−及び
Ｔｅｒｔ−ブチル、及びフェニル部分がクロル。

ブロム、フルオル、ＣＦ□メトキシ、エトキシ。

ｎ−またはイソ−プロポキシ、メチル、エチル。

ｎ−及びイソ−プロピルの１または２個により置換され
ていてもよいフェニル、ベンジルｔタハ７エネチルが含
まれる。好ましくは、Ｒ４は水素であり、かつＲ３は水
素である。

ｐは０．１または２であってもよく、好ましくは１であ
る。

ｑは０．１．２または３であってもよく、有利には１ま
たは２であり、好ましくは１である。

応々にしてｐ及びｑはいずれも１または２であろう。そ
して好ましくはそれらはいずれも１であろう。

好ましくは、アザビシクロ系側鎖中の窒素原子は少なく
とも２個の炭素原子によレアミド窒素から分離されてい
る。

式（夏）で表わされる化合物へ医薬として適当な塩には
通常の酸１例えば塩酸、臭化水素酸、ホウ酸。

燐酸、硫酸並びに医薬として適当な有機酸、例えば酢酸
、酒石酸、７レイン酸、クエン酸、コノ・り酸、安息香
酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグル
タル酸、α−グリセロ燐酸及びグルコース−１−燐酸と
の酸付加塩が含まれる。

式（りで表わされる化合物の医薬として適当な塩は通常
塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、クエン酸。

酒石酸、乳酸及び酢酸である。好ましくは、酸付加塩は
塩酸塩である。

医薬として適当な塩にはまた四級化誘導体が含て２は酸
のアニオンに対応するラジカルである）のような化合物
により四級化された化合物が含まれる。Ｒ８゜の好適な
例にはメチル、エテル及びｎ−及びイソープロビル：及
びベンジル及びフェネチルが含まれる。２の好適な例に
はクロリド、プロミド及びアイオダイドのようなハライ
ドが含１れる。

医薬として適当な塩には医薬として適当なＮ−オキシド
が含まれる。

弐０）で表わされる化合物及びそれらの医薬として適当
な溶媒和物、例えば水和物が含まれ、これらは本明細書
中で式（１）で表わされる化合物またはその塩が言及さ
れるときは常に包含される。

勿論、式（１）で表わされる化合物のあるものはキラー
ル（ｃｈｉｒａｌ）またはグロキシール（ｐｒｏｃｈｉ
ｒａｌ）中心を有しており、従ってエナンチオマーも含
めて多数の立体異性体として存在できることが理解され
よう。本発明は（エナンチオマーも含めて）これら立体
異性体形態の各々に、かつ（ラセミ体も含めて）これら
の混合物に及ぶ。異なる立体異性体形態は通常の方法に
より一万を他方から分離できる。

式（１）で表わされる化合物は欧州特許第９４７４２号
中に記載嘔れた方法により％またはそれの類似方法によ
り製造できる。

式（夏）で表わされる化合物またはその医薬とじて適当
な塩の投与は経口または非経口投与とすることができる
。

本明細書中に記載した障害を治療するのに効果的な量は
本発明の化合物の相対薬効、治療中の障害の性質及び程
度及び哺乳動物の体重により異なる。しかしながら、７
０Ｋｆの成人に対する単位投与量は普通０．１〜１００
１９．例えば０．２〜５０岬、の式（１）で表わされる
化合物またはその医薬として適当な塩を含有する。単位
投与量は１日１回またはそれ以上１例えば１日２．３ま
たは４回、より普通には１日１〜３回、すなわち約０．
０００２〜５ＭＩ／助／日、より普通には０．０００４
〜２．５Ｗ／ＫＩＩ／日０の範囲で投与できるであろう
。

上記した投与量範囲のいずれにおいても何ら毒性効果は
見出されなかった。

式（１）で表わされる化合物またはその医薬として適当
な塩はその中で医薬として適当な担体と組合せた単位投
与量医薬組成物として投与するのが好ましい。

このような組成物は混合によ９調製され、好適には経口
または非経口投与に適するようにされ。

かつそのままで錠剤、カプセル剤、経口液体製剤。

粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、液剤調製用粉末剤。

注射用または注入用溶液または懸濁液または座薬の剤型
を取ることができる。経口投与用組成物が好ましい。な
ぜならば、それらは一般的使用により好便であるからで
ある。

経口投与用錠剤及びカプセル剤は通常単位投与量として
提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打鋺剤、滑剤、崩
壊剤１着色剤、風味剤、及び湿潤剤のような通常の賦形
薬を含有できる。錠剤はこの分野でよく知られた方法に
従って、例えば腸溶コーテングによりコーテングしても
よい。

使用するのに好適な充填剤にはセルロース、マンニトー
ル、乳糖及び他の同様な薬剤が含まれる。

好適な崩壊剤にはデンプン、ポリビニルポリピロリドン
及びデンプン誘導体、例えばデンプングリコール酸ナト
リウムが含まれる。好適な滑剤には例えばステアリン酸
マグネシウムが含まれる。

好適な医薬として適当な湿潤剤にはラウリル硫酸ナトリ
ウムが含まれる。経口液体製剤は例えば水性または油性
懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤またはエリキ
シル剤の剤型をとることができ、あるいは使用前水また
は他の適当な媒体で液剤調製するだめの乾燥製品として
提供できる。

このような液体製剤は通常の添加剤１例えば、ソルビト
ール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、とドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水添可食性脂肪の
ような沈殿防止剤、レシチン、ンルビタンモノオレエー
トまたはアラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、
棺留ヤシ油、油状エステル（例えばグリセリンのエステ
ル）。

プロピレングリコールまタハエチルアルコールのような
（可食性油を包含していてもよい）非水性媒体、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビ
ン酸のような保存剤、及び所望ならば風味剤または着色
剤を含有できる。

経口液体製剤は水性または油性懸濁液、溶液。

ｘ　−ｙ　ｐｗ　シＥ　７　、　７ａッフ剤、−＊りは
エリキシル剤の剤型をとることができ％あるいは使用前
に水または他の適当な媒体で液体調製するための乾燥製
品として提供される。このような液体製剤は通常の添加
剤２例えば沈殿防止剤、乳化剤、非水性媒体（可食性油
を含有していてもよい）、保存剤及び風味剤または着色
剤を含有できる。

経口組成物は配合、充填または打錠の通常の方法により
製造できる。多量の充填剤を用いるこれら組成物中に活
性剤を分布中るため反復配合操作が使用できる。このよ
うな操作は勿論この分野で通常のものである。

非経口投与の場合１本発明の化合物及び滅菌媒体を含有
する液体単位剤型が製造される。化合物は、媒体及び濃
度によって懸濁ま九は溶解されうる。非経口溶液は通常
化合物を媒体中に溶解し、濾過滅菌し、次いで適当なバ
イアルまたはアングルに充填し、密封することによ９調
製される。有利には１局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤も
媒体中に溶解させる。安定性を高めるため、組成物はバ
イアルに充填後凍結乾燥させ、水を真空下で除去できる
。

非経口懸濁液は化合物を媒体に溶解させる代りに懸濁さ
せ、エチレンオキシドに暴露することにより滅菌後、滅
菌媒体中に懸濁させることを除けば実質的に同一の方法
により製造できる。有利には、化合物の均一な分布を促
進するため界面活性剤または湿潤剤が組成物中に包含さ
れる。

本発明はまた人間も含めた哺乳動物において片頭痛、複
合頭痛及び三叉神経痛、放射線または細胞毒性剤銹発嘔
気及び嘔吐及び／または心臓不整脈の治療に使用するだ
めの医薬の製造における式（１）で表わされる化合物ま
たはその医薬として適当な塩の使用も提供する。このよ
うな治療は本明細書中に記載したような方法により行な
うことができる。

本発明は更に効果的な量の式（！）で表わされる化合物
またはその医薬として適当な塩及び医薬として適当な担
体を含む片頭痛、複合頭痛及び三叉神経桶、放射線また
は細胞毒性剤誘発嘔気及び嘔吐及び／ｌたは心臓不整脈
の治療に使用するだめの医薬組成物を提供する。このよ
うな組成物は上記と同様な方法により製造できる。

実施例 以下、薬理学的データにより本発明を説明する。

なお、化合物厘６（実施例９）（欧州特許第９４７４２
号から）は（至）４−アミノ−５−クロル−２−メトキ
シ−Ｎ−（４［１−アザビシクロ〔３゜３．１〕−ノニ
ル〕）−ベノズアミドである。

以下の方法に従って麻酔したラットにおける５ＨＴによ
り起こされたｖｏｎ　Ｂｅｊｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ　
　反射の拮抗について化合物を評価した。

２５０〜３５０ｔの雄性ラットをウレタン（１，２５？
／Ｋｇ、腹腔内）で麻酔し％Ｆｏｚａｒｄ　Ｊ、　Ｒ，
ｅｔ　ａｔ、。

Ｊ、Ｃａｒｄｉｏｖａａｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　２．
２２９−２４５（１８９０）により記載されたように血
圧及び心得度数を記載した。最大上投与量の５−ＨＴ　
（６〜２０μｆ／Ｋｆ）を静脈内注射により反復投与し
、心得度数の変化を定量化した。試験化合物を静脈内注
射し、次いで５−ＨＴにより起こされた反応を対照応答
の５０チまで低下させるのに必要な濃度（ＥＤｌｏ）を
決定した。

実施例９の化合物で得られた結果を下記に示す。

制 成長雄性フエレット獣（イタチの一種、初期体重１．３
−１．８　Ｋ９）を個別に檻に入れ、１日１回餌科（２
００ＦのＣｈｕｍ　Ｐｕｐｐｙ　Ｆｏｏｄ及び５０ｆの
Ｌａｂ　Ｄｉｅｔ　Ａ）を与え、水は自由に摂取させた
。

更に、各動物に馴化期間中毎日０．１４３ｔ（１，４バ
インド）の牛乳を与えた。

医薬の静脈内投与を促進するために、　Ｆｌｏｒｃｚｙ
ｋａｎｄ　Ｓｅｈｕｒｉｇ、　１９８１　（Ｐｈａｒｍ
ａｅｏｌ、　Ｂｉｏｃｈａｍ　。

Ｂｓｈａｖ、、　１４．２５５−２５７）により記載さ
れた技術の一部変更法を用いて慢性内在型カテーテルを
外科手術により頚静脈に内移植した。外科手術の前に、
各動物はケタミン塩酸塩（４０ｖ／動物、筋肉内注射）
で鎮静し、・・ロタンーＮ、０−０．混合物で麻酔した
。実験の開始前４日間の回復期間を設けた。

各群の動物について、−慣した再現性のある嘔吐応答を
与えるはずのシスプラチンの静脈内投与量を確立するた
めに予備研究を行なった。適当な投与量の試験化合物を
各動物に２回、すなわちシスプラチンの投薬の３０分前
及び４５分後に静脈内投与した。同時進行対照には媒体
及びシスプラチンのみを与えた。

単一の嘔吐応答は動物が嘔気を催す特有な体位をとった
とき始まり、吐物を吐しゃしたときあるいは川明運動に
より証拠づけられるように口内に吐物が存在していると
きに終了とした。嘔吐応答の総数はシスプラチンの投与
に続く５時間の間で決定し、嘔吐から完全に保護された
動物の数を各治療毎に決定した。

全ての溶液は注射用水（Ｂ、Ｐ、英国局方）を用いて調
製した。シスプラチンは注射用ネオプラテン（Ｎｅｏｐ
ｌａｔｉｎ）のバイアル（Ｍｅａｄ　Ｊｏｈｎａｏｎ：
投与量容積２．　ｉ　ｘｘｉ／Ｋｇ　）から製造した。

実施例９の化合物で得られた結果を以下に示す。

外科手術により内移植した内在型静脈カニユーレを有す
るフエレット獣を意図的に造ったパースペックス（Ｐｅ
ｒｓｐｅｘ）箱中に拘束し、Ｘ線源からのイオン化性放
射線に暴露した。Ｘ線源（Ｍａｃｈｌｅｔｔ。

Ｍｏｄｅｌ　０ＥＧ−５０、タングステン陽極）は動物
の上面より約２５３のところにあり％　１ｍベリリウム
窓及び０．１８ｍのアルミニウム戸光器を経て５０にマ
及び２０ｍＡで操作した。各動物の全身を３００ｒａｄ
Ｚ分の照射線量率で１０．４分間照射した。照射終了後
、動物はそれらの檻に戻し、少なくとも１２０分間観察
した。照射の開始から最初の嘔吐事件までの時間（潜伏
期）及び嘔吐事件の数を記録した。

潜伏期は嘔吐から完全に保護された動物において１２０
分とした。試験化合物を照射開始の２〜４分前に静脈内
注射した。

対照と比較した。　Ｐ（０，０５，”Ｐ（０，０１Ｍａ
ｎｎ　−米 ＷｈｉｔｎｅｙｒＵＪ検定。

４、抗不整脈活性 実施例９の化合物を犬の冠動脈結紮モデルにおける抗不
整脈活性について試験した（方法：Ｈａｒｒｉｓ、Ａ、
、Ｃ１ｒｅｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅｓ、　１．１３１８−
１３’２８．１９−５０）。

方法（最大効果）： １、犬：０．５〜３．０＋＋ｖ／Ｋｑでは不整脈１日目
（即ち冠動脈結紮から２４時間後の不整脈）で効果なし
：２２日目即ち冠動脈結紮から４８時間の不整脈）の異
常心搏は２．０及び３．Ｏｖ／Ｋｆで各々４１チ及び７
６饅低下した。

２、犬：１日目の異常心搏は１．０〜２．０及び３．Ｏ
ｑ／Ｋｑで各々６３．６９及び８２チ低下した。２日目
の不整脈はＯ１２及び１．０η／ＫＩ！で各々８９及び
１００％拮抗された。

欧州特許第９４７４２号中に記載された実施例の式（り
に包含される他の化合物も試験１．　２．　３及び４に
て試験し活性であることを見出せる。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はＣ＿１＿−＿６アルキルであり、Ｒ＿
   ２はアミノまたはＣ＿１＿−＿７アシルアミノであり、 Ｒ＿３はハロであり、 Ｒ＿４及びＲ＿５の一方は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキ
   ル、フェニルまたはフェニルＣ＿１＿−＿３アルキルで
   あり、ここでフェニル部分はＣ＿１＿−＿６アルキル、
   Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ＣＦ＿３またはハロゲンか
   ら選択された１個以上の置換基により置換されていても
   よく、 Ｒ＿４及びＲ＿５の他方は水素またはＣ＿１＿−＿６ア
   ルキルであり、 ｐは０〜２でありそして ｑは０〜３である）で表わされる化合物ま たはその医薬として適当な塩及び医薬として適当な担体
   を共に含むことを特徴とする人間も含めた哺乳動物にお
   ける片頭痛、複合頭痛及び三叉神経痛、放射線または細
   胞毒性剤誘発嘔気及び嘔吐及び／または心臓不整脈の治
   療に使用するための医薬組成物。
2. （２）Ｒ＿１はメチルである特許請求の範囲第（１）項
   記載の組成物。
3. （３）Ｒ＿２はアミノまたはアセチルアミノである特許
   請求の範囲第（１）項記載の組成物。
4. （４）Ｒ＿３はクロルまたはブロムである特許請求の範
   囲第（１）項記載の組成物。
5. （５）Ｒ＿４及びＲ＿５はいずれも水素である特許請求
   の範囲第（１）項記載の組成物。
6. （６）ｐは１でありそしてｑは１または２である特許請
   求の範囲第（１）項記載の組成物。
7. （７）式（ I ）は（±）−４−アミノ−５−クロル−
   ２−メトキシ−Ｎ−（４〔１−アザビシクロ〔３，３，
   １〕−ノニル〕）−ベンズアミドまたはその医薬として
   適当な塩である特許請求の範囲第（１）項記載の組成物
   。
8. （８）片頭痛、複合頭痛または三叉神経痛の治療に使用
   するための特許請求の範囲第（１）項記載の組成物。
9. （９）放射線または細胞毒性剤誘発嘔気及び嘔吐の治療
   に使用するための特許請求の範囲第（１）項記載の組成
   物。
10. （１０）の心臓不整脈の治療に使用するための特許請求
    の範囲第（１）項記載の組成物。