JPS6243992B2 - - Google Patents
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- JPS6243992B2 JPS6243992B2 JP54130529A JP13052979A JPS6243992B2 JP S6243992 B2 JPS6243992 B2 JP S6243992B2 JP 54130529 A JP54130529 A JP 54130529A JP 13052979 A JP13052979 A JP 13052979A JP S6243992 B2 JPS6243992 B2 JP S6243992B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
-
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- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
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Description
この発明は、新規なイサチン誘導体およびその
医薬として許容しうる塩類に関するものである。
さらに詳しく述べると、この発明は、抗アレルギ
ー活性を有する新規なイサチン誘導体、その医薬
として許容しうる塩類、それらの製造法、それら
を含有する抗アレルギー剤、および人間および動
物のアレルギー症状に対する治療のためのそれら
の使用方法に関するものである。 したがつて、この発明の目的は、抗アレルギー
剤として有用なイサチン誘導体およびその医薬と
して許容しうる塩類を提供するにある。 この発明の別の目的は、イサチン誘導体および
その医薬として許容しうる塩類の製造法を提供す
るにある。 この発明のさらに別の目的は、上記イサチン誘
導体またはその医薬として許容しうる塩類を含有
する抗アレルギー剤を提供するにある。 この発明のさらに別の目的は、人間または動物
のアレルギー症状に対する治療のための、イサチ
ン誘導体またはその医薬として許容しうる塩類の
使用方法を提供するにある。 この発明の目的とするイサチン誘導体は、新規
であり、下記一般式（）で示される。 ［式中、R1およびR2は、それぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロ（低級）アルキル基、アシルアミノ基、もし
くはモルホリノ基を意味するか、またはR1とR2
とが結合してベンゼン環を形成し、R3はオキソ
基、または式＝Ｎ−OR5（式中、R5は低級アルキ
ルを意味する）で示される基、R4はベンズヒド
リル基、トリチル基、Ｎ・Ｎ−ジフエニルカルバ
モイル基または10・11−ジヒドロ−5H−ジベン
ゾ［ａ・ｄ］シクロヘプテニル基、Ａは置換分と
してヒドロキシ基を有していてもよい炭素数２な
いし７個のアルキレン基をそれぞれ意味する］ 上記一般式（）で示される化合物には、化合
物（）の分子中に含まれる不斎炭素原子および
炭素・窒素二重結合（〓Ｃ＝Ｎ−）に基づくあら
ゆる光学異性体および幾何異性体が含まれるもの
とし、したがつて、これらの光学異性体および幾
何異性体は、この発明の範囲内に含まれるものと
する。 上記種々の定義に含まれる適当な例を説明する
と、次の通りである。 低級なる語は、特にことわらない限り、炭素数
１ないし６個の基を含むものとして用いる。 R1およびR2のハロゲン原子としては、ふつ
素、塩素、臭素およびよう素が含まれ、そのう
ち、ふつ素、塩素および臭素が好ましい。 R1、R2およびR5の低級アルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等の直鎖または分枝状の基が含まれ、そのう
ち炭素数１ないし４個のアルキル基が好ましい。 R1およびR2の低級アルコキシ基としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ等の直鎖または分枝状の基が含ま
れ、そのうち炭素数１ないし３個のアルコキシ基
が好ましい。 R1およびR2のハロ（低級）アルキル基として
は、クロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオ
ロメチル、ジクロロエチル等のモノ（もしくはジ
もしくはトリ）ハロ（低級）アルキル基が含ま
れ、そのうち炭素数１ないし３個のトリハロアル
キル基が好ましい。 R1およびR2のアシルアミノ基におけるアシル
部分としては、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、オキサリル、サクシニル、ピバロイル等
の低級アルカノイル基、メトキサリル、エトキサ
リル、プロポキサリル等の低級アルコキサリル
基、ジフエニルカルバモイル、ジトリルカルバモ
イル、ジキシリルカルバモイル等のＮ・Ｎ−ジア
リールカルバモイル基等が含まれる。 Ａのヒドロキシ基を有していてもよい炭素数２
ないし７個のアルキレン基としては、エチレン、
トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エ
チルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
等の直鎖または分枝状の炭素数２ないし７個のア
ルキレン基、および２−ヒドロキシトリメチレ
ン、２もしくは３−ヒドロキシテトラメチレン、
２−、３−もしくは４−ヒドロキシヘキサメチレ
ン等のヒドロキシ基を有する直鎖または分枝状の
炭素数２ないし７個のアルキレン基が含まれ、そ
のうち最も好ましいものとしては、ヒドロキシ基
を有していてもよい炭素数２ないし５個のアルキ
レン基が含まれる。 目的化合物（）の適当な塩類としては、医薬
としては、医薬として許容しうる塩類、特に慣用
される非毒性塩類が含まれ、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸塩、修酸塩、マ
レイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機酸塩、またはアスパラギン酸塩、グ
ルタミン酸塩等のアミノ酸塩のような酸付加塩、
およびメチルアンモニウムヨーダイド等の低級ア
ルキルアンモニウムハライド、メチルアンモニウ
ム、メチルスルフエート等の低級アルキルアンモ
ニウムアルキルスルフエート、またはメチルアン
モニウムヒドロキサイド等の低級アルキルアンモ
ニウムヒドロキサイドのような低級アルキル化さ
れた第４級アンモニウム塩、並びにナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩のような塩基
との塩等が含まれる。 R1とR2とが結合してベンゼン環を形成すると
いうのは、詳しくいうと、R1とR2とが結合して
下記部分構造 で示されるベンゼン環を形成し、R1およびR2
が、それぞれ下式 で示されるイサチン核の４位および５位、５位お
よび６位、または６位および７位等に結合する場
合を意味する。 この発明の目的化合物（）は、下記に示す方
法により製造することができる。 ［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびＡは前と同じ
意味を表わし、Ｒ１ ａはハロゲン原子、Ｒ１ ｂはモルホ
リノ基、Ｒ４ ａはＮ・Ｎ−ジフエニルカルバモイル
基または10・11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［ａ・ｄ］シクロヘプテニル基、R6は低級アルキ
ル基、Xaは酸残基、Xbはハロゲン原子または低
級アルコキシスルホニルオキシ基をそれぞれ意味
する］ Ｒ１ ａのハロゲン原子としては、それぞれ、R1お
よびR2のハロゲン原子について例示したものが
含まれる。 R6の低級アルキル基としては、R1およびR2の
低級アルキル基として例示したものが含まれる。 Xaの酸残基としては、塩素、臭素、よう素等
のハロゲン、アジド基、ベンゼンスルホニルオキ
シ、トシルオキシ等のアシルオキシ基が含まれ
る。 Xbのハロゲン原子としては、R1およびR2のハ
ロゲン原子として例示したものが含まれる。 この発明の目的化合物（）を得るための上記
の方法を、さらに詳細に説明すると次の通りであ
る。 方法１ 化合物（）およびその塩類は、化合物（）
に化合物（）またはその塩類を反応させること
により製造される。 化合物（）の塩類としては、前に酸付加塩と
して例示したものが含まれる。 この反応は、好ましくはトリメチルアミン、ト
リエチルアミン等のトリ（低級）アルキルアミ
ン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ・Ｎ−ジ
（低級）アルキルアリールアミン、Ｎ・Ｎ−ジメ
チルベンジルアミン等のＮ・Ｎ−ジ（低級）アル
キルアル（低級）アルキルアミン、ピリジン、ピ
コリン、１・５−ジアザビシクロ［４・３・０］
ノネン−５、１・４−ジアザビシクロ［２・２・
２］オクタン、１・５−ジアザビシクロ［５・
４・０］ウンデセン−５、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム等の酢酸アルカリ金属、ナトリウムメト
キサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム−
第３級ブトキサイド等のアルカリ金属低級アルコ
キサイド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等
の水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ
土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭
酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属のような有機または無機塩基の存在下に行なう
のが好ましい。 また、この反応は、よう化ナトリウム、よう化
カリウム等の金属ハライドのような反応促進剤の
存在下に行なうことができる。 この反応は、通常メタノール、ベンゼン、アセ
トン、ジオキサン、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等の慣用される溶媒、またはこの反応に悪影響
を及ぼさない他の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常加温ない
し加熱下に行なわれることが多い。 方法２ 化合物（）およびその塩類は、化合物（）
またはその塩類に化合物（）またはその塩類を
反応させることにより製造される。 化合物（）の塩類としては、前に塩基との塩
として例示したものが含まれ、化合物（）の塩
類としては、前に酸付加塩として例示したものが
含まれる。 この反応は、方法１と実質的に同様の方法で行
なわれる。したがつて、反応方法および反応条件
（例えば塩基、溶媒、反応温度等）については、
方法１に関する説明を援用できる。 方法３ 化合物（ｂ）およびその塩類は、化合物（
ａ）またはその塩類に化合物（）またはその塩
類を反応させることにより製造される。 化合物（）の塩類としては、前に酸付加塩と
して例示したものが含まれる。 この方法は、方法１で例示した塩基の存在下に
行なうことができる。 この反応は、通常水、メタノール、エタノール
等の低級アルカノール等の慣用される溶媒、また
はこの反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行
なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、
室温または加熱下に行なわれる。 方法４ 化合物（ｃ）およびその塩類は、化合物
（）またはその塩類に化合物（）またはその
ヒドロキシ基における反応性誘導体を反応させる
ことにより製造される。 化合物（）のヒドロキシ基における反応性誘
導体としては、クロライド、ブロマイド等のハラ
イドが含まれる。 この反応は、方法１で例示した塩基の存在下に
行なうのが好ましい。 この反応において、原料化合物（）は、その
部分構造
医薬として許容しうる塩類に関するものである。
さらに詳しく述べると、この発明は、抗アレルギ
ー活性を有する新規なイサチン誘導体、その医薬
として許容しうる塩類、それらの製造法、それら
を含有する抗アレルギー剤、および人間および動
物のアレルギー症状に対する治療のためのそれら
の使用方法に関するものである。 したがつて、この発明の目的は、抗アレルギー
剤として有用なイサチン誘導体およびその医薬と
して許容しうる塩類を提供するにある。 この発明の別の目的は、イサチン誘導体および
その医薬として許容しうる塩類の製造法を提供す
るにある。 この発明のさらに別の目的は、上記イサチン誘
導体またはその医薬として許容しうる塩類を含有
する抗アレルギー剤を提供するにある。 この発明のさらに別の目的は、人間または動物
のアレルギー症状に対する治療のための、イサチ
ン誘導体またはその医薬として許容しうる塩類の
使用方法を提供するにある。 この発明の目的とするイサチン誘導体は、新規
であり、下記一般式（）で示される。 ［式中、R1およびR2は、それぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロ（低級）アルキル基、アシルアミノ基、もし
くはモルホリノ基を意味するか、またはR1とR2
とが結合してベンゼン環を形成し、R3はオキソ
基、または式＝Ｎ−OR5（式中、R5は低級アルキ
ルを意味する）で示される基、R4はベンズヒド
リル基、トリチル基、Ｎ・Ｎ−ジフエニルカルバ
モイル基または10・11−ジヒドロ−5H−ジベン
ゾ［ａ・ｄ］シクロヘプテニル基、Ａは置換分と
してヒドロキシ基を有していてもよい炭素数２な
いし７個のアルキレン基をそれぞれ意味する］ 上記一般式（）で示される化合物には、化合
物（）の分子中に含まれる不斎炭素原子および
炭素・窒素二重結合（〓Ｃ＝Ｎ−）に基づくあら
ゆる光学異性体および幾何異性体が含まれるもの
とし、したがつて、これらの光学異性体および幾
何異性体は、この発明の範囲内に含まれるものと
する。 上記種々の定義に含まれる適当な例を説明する
と、次の通りである。 低級なる語は、特にことわらない限り、炭素数
１ないし６個の基を含むものとして用いる。 R1およびR2のハロゲン原子としては、ふつ
素、塩素、臭素およびよう素が含まれ、そのう
ち、ふつ素、塩素および臭素が好ましい。 R1、R2およびR5の低級アルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等の直鎖または分枝状の基が含まれ、そのう
ち炭素数１ないし４個のアルキル基が好ましい。 R1およびR2の低級アルコキシ基としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、
ヘキシルオキシ等の直鎖または分枝状の基が含ま
れ、そのうち炭素数１ないし３個のアルコキシ基
が好ましい。 R1およびR2のハロ（低級）アルキル基として
は、クロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオ
ロメチル、ジクロロエチル等のモノ（もしくはジ
もしくはトリ）ハロ（低級）アルキル基が含ま
れ、そのうち炭素数１ないし３個のトリハロアル
キル基が好ましい。 R1およびR2のアシルアミノ基におけるアシル
部分としては、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、オキサリル、サクシニル、ピバロイル等
の低級アルカノイル基、メトキサリル、エトキサ
リル、プロポキサリル等の低級アルコキサリル
基、ジフエニルカルバモイル、ジトリルカルバモ
イル、ジキシリルカルバモイル等のＮ・Ｎ−ジア
リールカルバモイル基等が含まれる。 Ａのヒドロキシ基を有していてもよい炭素数２
ないし７個のアルキレン基としては、エチレン、
トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エ
チルエチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
等の直鎖または分枝状の炭素数２ないし７個のア
ルキレン基、および２−ヒドロキシトリメチレ
ン、２もしくは３−ヒドロキシテトラメチレン、
２−、３−もしくは４−ヒドロキシヘキサメチレ
ン等のヒドロキシ基を有する直鎖または分枝状の
炭素数２ないし７個のアルキレン基が含まれ、そ
のうち最も好ましいものとしては、ヒドロキシ基
を有していてもよい炭素数２ないし５個のアルキ
レン基が含まれる。 目的化合物（）の適当な塩類としては、医薬
としては、医薬として許容しうる塩類、特に慣用
される非毒性塩類が含まれ、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、りん酸塩等の無機酸塩、修酸塩、マ
レイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機酸塩、またはアスパラギン酸塩、グ
ルタミン酸塩等のアミノ酸塩のような酸付加塩、
およびメチルアンモニウムヨーダイド等の低級ア
ルキルアンモニウムハライド、メチルアンモニウ
ム、メチルスルフエート等の低級アルキルアンモ
ニウムアルキルスルフエート、またはメチルアン
モニウムヒドロキサイド等の低級アルキルアンモ
ニウムヒドロキサイドのような低級アルキル化さ
れた第４級アンモニウム塩、並びにナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩のような塩基
との塩等が含まれる。 R1とR2とが結合してベンゼン環を形成すると
いうのは、詳しくいうと、R1とR2とが結合して
下記部分構造 で示されるベンゼン環を形成し、R1およびR2
が、それぞれ下式 で示されるイサチン核の４位および５位、５位お
よび６位、または６位および７位等に結合する場
合を意味する。 この発明の目的化合物（）は、下記に示す方
法により製造することができる。 ［式中、R1、R2、R3、R4、R5およびＡは前と同じ
意味を表わし、Ｒ１ ａはハロゲン原子、Ｒ１ ｂはモルホ
リノ基、Ｒ４ ａはＮ・Ｎ−ジフエニルカルバモイル
基または10・11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［ａ・ｄ］シクロヘプテニル基、R6は低級アルキ
ル基、Xaは酸残基、Xbはハロゲン原子または低
級アルコキシスルホニルオキシ基をそれぞれ意味
する］ Ｒ１ ａのハロゲン原子としては、それぞれ、R1お
よびR2のハロゲン原子について例示したものが
含まれる。 R6の低級アルキル基としては、R1およびR2の
低級アルキル基として例示したものが含まれる。 Xaの酸残基としては、塩素、臭素、よう素等
のハロゲン、アジド基、ベンゼンスルホニルオキ
シ、トシルオキシ等のアシルオキシ基が含まれ
る。 Xbのハロゲン原子としては、R1およびR2のハ
ロゲン原子として例示したものが含まれる。 この発明の目的化合物（）を得るための上記
の方法を、さらに詳細に説明すると次の通りであ
る。 方法１ 化合物（）およびその塩類は、化合物（）
に化合物（）またはその塩類を反応させること
により製造される。 化合物（）の塩類としては、前に酸付加塩と
して例示したものが含まれる。 この反応は、好ましくはトリメチルアミン、ト
リエチルアミン等のトリ（低級）アルキルアミ
ン、Ｎ・Ｎ−ジメチルアニリン等のＮ・Ｎ−ジ
（低級）アルキルアリールアミン、Ｎ・Ｎ−ジメ
チルベンジルアミン等のＮ・Ｎ−ジ（低級）アル
キルアル（低級）アルキルアミン、ピリジン、ピ
コリン、１・５−ジアザビシクロ［４・３・０］
ノネン−５、１・４−ジアザビシクロ［２・２・
２］オクタン、１・５−ジアザビシクロ［５・
４・０］ウンデセン−５、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム等の酢酸アルカリ金属、ナトリウムメト
キサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム−
第３級ブトキサイド等のアルカリ金属低級アルコ
キサイド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等
の水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ
土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭
酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属のような有機または無機塩基の存在下に行なう
のが好ましい。 また、この反応は、よう化ナトリウム、よう化
カリウム等の金属ハライドのような反応促進剤の
存在下に行なうことができる。 この反応は、通常メタノール、ベンゼン、アセ
トン、ジオキサン、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等の慣用される溶媒、またはこの反応に悪影響
を及ぼさない他の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常加温ない
し加熱下に行なわれることが多い。 方法２ 化合物（）およびその塩類は、化合物（）
またはその塩類に化合物（）またはその塩類を
反応させることにより製造される。 化合物（）の塩類としては、前に塩基との塩
として例示したものが含まれ、化合物（）の塩
類としては、前に酸付加塩として例示したものが
含まれる。 この反応は、方法１と実質的に同様の方法で行
なわれる。したがつて、反応方法および反応条件
（例えば塩基、溶媒、反応温度等）については、
方法１に関する説明を援用できる。 方法３ 化合物（ｂ）およびその塩類は、化合物（
ａ）またはその塩類に化合物（）またはその塩
類を反応させることにより製造される。 化合物（）の塩類としては、前に酸付加塩と
して例示したものが含まれる。 この方法は、方法１で例示した塩基の存在下に
行なうことができる。 この反応は、通常水、メタノール、エタノール
等の低級アルカノール等の慣用される溶媒、また
はこの反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行
なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、
室温または加熱下に行なわれる。 方法４ 化合物（ｃ）およびその塩類は、化合物
（）またはその塩類に化合物（）またはその
ヒドロキシ基における反応性誘導体を反応させる
ことにより製造される。 化合物（）のヒドロキシ基における反応性誘
導体としては、クロライド、ブロマイド等のハラ
イドが含まれる。 この反応は、方法１で例示した塩基の存在下に
行なうのが好ましい。 この反応において、原料化合物（）は、その
部分構造
【式】中のイミノ基におけ
る活性型として用いることができる。このような
活性型としては、慣用される活性型、例えば化合
物（）とトリメチルシリルアセトアミド、ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリル化
合物とを反応させて得られるシリル誘導体等が含
まれる。 Ｒ４ ａとしてＮ・Ｎ−ジフエニルカルバモイル基
を有する原料化合物（）が遊離のヒドロキシ化
合物の形で用いられる場合には、この反応は縮合
剤の存在下に行なうのが好ましい。縮合剤として
は、Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド、Ｎ・N′−ジエチルカルボジイミド、
Ｎ・N′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチル−N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ・
N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン等のケテンイミン化合物、エトキシアセ
チレン、β−クロロビニルエーテル等のオレフイ
ンもしくはアセチレンエーテル化合物、１−（４
−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロ
ロ−1H−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール誘導体、トリアルキルホス
フアイト、ポリりん酸エチルエステル、ポリりん
酸イソプロピルエステル、塩化ホスホリル、３塩
化りん、トリフエニルホスフイン等のりん化合
物、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチル
ベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−
（ｍ−スルホフエニル）イソオキサゾリウムヒド
ロキサイド分子内塩、アミド化合物（例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルホルムアミド等）とハロゲン化合物（例え
ば塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホスゲン等）
とを反応させて得られる化合物（いわゆるビルス
マイヤー試薬）等が含まれる。 この反応は、通常メチレンクロライド、エチレ
ンクロライド、アセトン、メタノール、エタノー
ル、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド等の慣用され
る溶媒、またはこの反応に悪影響を及ぼさない他
の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし室温で行なわれることが多い。 方法５ 化合物（ｅ）およびその塩類、化合物（
ｄ）またはその塩類に化合物（）またはその塩
類を反応させることにより製造される。 化合物（）の塩類としては、前に酸付加塩と
して例示したものが含まれる。 この反応は、方法１と実質的に同様の方法で行
なわれる。したがつて、反応方法および反応条件
（例えば塩基、溶媒、反応温度等）については、
方法１に関する説明を援用できる。 方法６ 化合物（ｆ）は、化合物（）に化合物
（）を反応させることにより製造される。 この反応は、いわゆる４級アンモニウム塩の製
造に適用される常用手段によつて行なわれる。 この反応は、通常メタノール、エタノール、プ
ロパノール等の慣用される溶媒、またはこの反応
に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常室温また
は加熱下に行なわれることが多い。 この反応が過剰量の化合物（）の存在下に行
なわれる場合には、化合物（Ｘ）のジ塩がしばし
ば得られるが、この場合もこの発明に含まれる。 さらに、目的化合物（ｆ）がアニオン交換樹
脂（OH-型）、例えば酸化銀等の金属酸化物また
はその水化物で処理されると、Xbとして上記定
義の基を有する化合物（ｆ）が、Xbとしてヒ
ドロキシ基を有する化合物に変るが、この場合も
この発明に含まれる。 上記方法１ないし６により得られる目的化合物
（）は、常法、例えば抽出、沈殿、クロマトグ
ラフイー、分別結晶、再結晶等の方法により単離
精製される。 こうして得られる目的化合物（）は、所望に
より、適当な医薬として許容しうる塩類に導かれ
る。 原料化合物（）および（）は親規であり、
下記の方法により製造される。 （式中、R1、R2、R3、R4、ＡおよびXaは前と同
じ意味を表わし、X′酸残基を意味する） X′の酸残基としては、Xaについて例示したも
のが含まれる。 原料化合物を得るための方法を、さらに詳しく
説明すると次の通りである。 方法Ａ 化合物（）は、化合物（）に化合物（XI）
を反応させることにより製造される。 この反応は、方法１と実質的に同様の方法で行
なわれる。したがつて、反応方法および反応条件
（例えば塩基、溶媒、反応温度等）については、
方法１に関する説明を援用できる。 方法Ｂ 化合物（）およびその塩類は、化合物（）
またはその塩類に化合物（XI）を反応させること
により製造される。 この反応は、方法１と実質的に同様の方法で行
なわれる。したがつて、反応方法および反応条件
（例えば基、溶媒、反応温度等）については、方
法１に関する説明を援用できる。 この発明によつて得られる目的化合物（）お
よびその医薬として許容しうる塩類は、強力かつ
持続的な抗アレルギー作用を有し、人間または動
物のアレルギー症の回復または防止のための抗ア
レルギー剤として、治療および予防に使用され
る。 目的化合物（）の有用性を明らかにするため
に、目的化合物（）のうち代表的なものについ
て試験結果を示すと次の通りである。 ［試験化合物］ １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］イサチン ［試験方法］ (1) 卵白アルブミンに対する家兎抗血清の製造 等容量の卵白アルブミン生理食塩水溶液
（200mg／ml）およびフロインドのコンプリート
アジユバンドを混合し、乳化させた。体重２〜
2.5Kgの雄ニユージーランドホワイト系家兎の
左右大腿部に、上記乳液0.5mlを筋肉内注射し
た。１週間後、卵白アルブミンの生理食塩水溶
液（20mg／ml）を、背部皮内４個所に、0.25ml
づつ、隔週３回投与した。最終投与１週間後、
頚動脈から血液を採取し、血清を分離した。 (2) PCA抗体価の測定 血清中のアナフイラキシー性抗卵白アルブミ
ン抗体価を、剃毛したハートレイ系試験用モル
モツトを用いて、PCA反応により測定した。 抗血清を生理食塩水で連続（２倍）希釈し、
各抗血清希釈液0.1mlを試験用モルモツトの背
部皮内に注射した。皮内感作24時間後、卵白ア
ルブミン10mgを含む１％エバンスブルー生理食
塩水１mlを静脈注射することにより、卵白アル
ブミン特異的PCA反応を惹起した。PCA抗体
価は、PCA反応（青斑直径５mm以上）を起し
ている血清の最大希釈濃度で示した。 (3) モルモツトのアナフイラキシー性喘息に対す
る拮抗作用 体重305〜400ｇの雄ハートレイ系モルモツト
を用い、これらの動物を、卵白アルブミンに対
する家兎抗血清（PCA抗体価4000）0.5ml／動
物を静脈注射することにより感作した。24時間
後、動物を5.3容のプラスチツク室に個々に
入れた。市販噴霧器を用いて、室内に５％卵白
アルブミン溶液のエーロゾルを、0.16ml／分の
割合で噴霧した。卵白アルブミン溶液の噴霧30
分前に、試験化合物を経口投与した。各投与群
は１群10匹を用いた。試験化合物の予防効果
は、抗原の噴霧後２時間以上生存する頭数によ
り表わした。ED50値（死亡に対する50％保護
所要量）は、リツチフイールド・ウイルコキソ
ン法により計算した。 ［試験結果］ モルモツトのアナフイラキシー性喘息の予防効
果
活性型としては、慣用される活性型、例えば化合
物（）とトリメチルシリルアセトアミド、ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリル化
合物とを反応させて得られるシリル誘導体等が含
まれる。 Ｒ４ ａとしてＮ・Ｎ−ジフエニルカルバモイル基
を有する原料化合物（）が遊離のヒドロキシ化
合物の形で用いられる場合には、この反応は縮合
剤の存在下に行なうのが好ましい。縮合剤として
は、Ｎ・N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチ
ルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジ
イミド、Ｎ・N′−ジエチルカルボジイミド、
Ｎ・N′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチル−N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド等のカルボジイミド化合物、Ｎ・
N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキシ
ルイミン等のケテンイミン化合物、エトキシアセ
チレン、β−クロロビニルエーテル等のオレフイ
ンもしくはアセチレンエーテル化合物、１−（４
−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロ
ロ−1H−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール誘導体、トリアルキルホス
フアイト、ポリりん酸エチルエステル、ポリりん
酸イソプロピルエステル、塩化ホスホリル、３塩
化りん、トリフエニルホスフイン等のりん化合
物、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチル
ベンズイソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−
（ｍ−スルホフエニル）イソオキサゾリウムヒド
ロキサイド分子内塩、アミド化合物（例えばジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−
メチルホルムアミド等）とハロゲン化合物（例え
ば塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホスゲン等）
とを反応させて得られる化合物（いわゆるビルス
マイヤー試薬）等が含まれる。 この反応は、通常メチレンクロライド、エチレ
ンクロライド、アセトン、メタノール、エタノー
ル、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド等の慣用され
る溶媒、またはこの反応に悪影響を及ぼさない他
の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし室温で行なわれることが多い。 方法５ 化合物（ｅ）およびその塩類、化合物（
ｄ）またはその塩類に化合物（）またはその塩
類を反応させることにより製造される。 化合物（）の塩類としては、前に酸付加塩と
して例示したものが含まれる。 この反応は、方法１と実質的に同様の方法で行
なわれる。したがつて、反応方法および反応条件
（例えば塩基、溶媒、反応温度等）については、
方法１に関する説明を援用できる。 方法６ 化合物（ｆ）は、化合物（）に化合物
（）を反応させることにより製造される。 この反応は、いわゆる４級アンモニウム塩の製
造に適用される常用手段によつて行なわれる。 この反応は、通常メタノール、エタノール、プ
ロパノール等の慣用される溶媒、またはこの反応
に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常室温また
は加熱下に行なわれることが多い。 この反応が過剰量の化合物（）の存在下に行
なわれる場合には、化合物（Ｘ）のジ塩がしばし
ば得られるが、この場合もこの発明に含まれる。 さらに、目的化合物（ｆ）がアニオン交換樹
脂（OH-型）、例えば酸化銀等の金属酸化物また
はその水化物で処理されると、Xbとして上記定
義の基を有する化合物（ｆ）が、Xbとしてヒ
ドロキシ基を有する化合物に変るが、この場合も
この発明に含まれる。 上記方法１ないし６により得られる目的化合物
（）は、常法、例えば抽出、沈殿、クロマトグ
ラフイー、分別結晶、再結晶等の方法により単離
精製される。 こうして得られる目的化合物（）は、所望に
より、適当な医薬として許容しうる塩類に導かれ
る。 原料化合物（）および（）は親規であり、
下記の方法により製造される。 （式中、R1、R2、R3、R4、ＡおよびXaは前と同
じ意味を表わし、X′酸残基を意味する） X′の酸残基としては、Xaについて例示したも
のが含まれる。 原料化合物を得るための方法を、さらに詳しく
説明すると次の通りである。 方法Ａ 化合物（）は、化合物（）に化合物（XI）
を反応させることにより製造される。 この反応は、方法１と実質的に同様の方法で行
なわれる。したがつて、反応方法および反応条件
（例えば塩基、溶媒、反応温度等）については、
方法１に関する説明を援用できる。 方法Ｂ 化合物（）およびその塩類は、化合物（）
またはその塩類に化合物（XI）を反応させること
により製造される。 この反応は、方法１と実質的に同様の方法で行
なわれる。したがつて、反応方法および反応条件
（例えば基、溶媒、反応温度等）については、方
法１に関する説明を援用できる。 この発明によつて得られる目的化合物（）お
よびその医薬として許容しうる塩類は、強力かつ
持続的な抗アレルギー作用を有し、人間または動
物のアレルギー症の回復または防止のための抗ア
レルギー剤として、治療および予防に使用され
る。 目的化合物（）の有用性を明らかにするため
に、目的化合物（）のうち代表的なものについ
て試験結果を示すと次の通りである。 ［試験化合物］ １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］イサチン ［試験方法］ (1) 卵白アルブミンに対する家兎抗血清の製造 等容量の卵白アルブミン生理食塩水溶液
（200mg／ml）およびフロインドのコンプリート
アジユバンドを混合し、乳化させた。体重２〜
2.5Kgの雄ニユージーランドホワイト系家兎の
左右大腿部に、上記乳液0.5mlを筋肉内注射し
た。１週間後、卵白アルブミンの生理食塩水溶
液（20mg／ml）を、背部皮内４個所に、0.25ml
づつ、隔週３回投与した。最終投与１週間後、
頚動脈から血液を採取し、血清を分離した。 (2) PCA抗体価の測定 血清中のアナフイラキシー性抗卵白アルブミ
ン抗体価を、剃毛したハートレイ系試験用モル
モツトを用いて、PCA反応により測定した。 抗血清を生理食塩水で連続（２倍）希釈し、
各抗血清希釈液0.1mlを試験用モルモツトの背
部皮内に注射した。皮内感作24時間後、卵白ア
ルブミン10mgを含む１％エバンスブルー生理食
塩水１mlを静脈注射することにより、卵白アル
ブミン特異的PCA反応を惹起した。PCA抗体
価は、PCA反応（青斑直径５mm以上）を起し
ている血清の最大希釈濃度で示した。 (3) モルモツトのアナフイラキシー性喘息に対す
る拮抗作用 体重305〜400ｇの雄ハートレイ系モルモツト
を用い、これらの動物を、卵白アルブミンに対
する家兎抗血清（PCA抗体価4000）0.5ml／動
物を静脈注射することにより感作した。24時間
後、動物を5.3容のプラスチツク室に個々に
入れた。市販噴霧器を用いて、室内に５％卵白
アルブミン溶液のエーロゾルを、0.16ml／分の
割合で噴霧した。卵白アルブミン溶液の噴霧30
分前に、試験化合物を経口投与した。各投与群
は１群10匹を用いた。試験化合物の予防効果
は、抗原の噴霧後２時間以上生存する頭数によ
り表わした。ED50値（死亡に対する50％保護
所要量）は、リツチフイールド・ウイルコキソ
ン法により計算した。 ［試験結果］ モルモツトのアナフイラキシー性喘息の予防効
果
【表】
上記の試験結果から明らかなように、この発明
の目的化合物（）は、抗アレルギー作用を有す
る医薬として有用である。 この発明の目的化合物（）およびその医薬と
して許容しうる塩類を予防または治療の目的で投
与するにあたつては、これに医薬として許容しう
る慣用担体、例えば経口、非経口、もしくは外用
の有機もしくは無機、固体または液体の賦形剤を
加えた慣用製剤の形で使用できる。このような製
剤としては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、坐
剤等の固体、および液剤、けんだく剤、乳剤等の
液体が含まれる。さらに、必要に応じて、前記製
剤中に補助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝
剤、その他繁用される添加剤を含有させることが
できる。 有効成分は、１回投与量として１mg／Kgないし
500mg／Kgが、１日に１ないし４回投与される。
しかし、投与量は患者の年令、体重、状態、およ
び投与方法により増減される。 次に、この発明を実施例および製造例によつて
説明する。 実施例 １ １−（３−クロロプロピル）イサチン（13.44
ｇ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（19.92
ｇ）、トリエチルアミン（7.2ｇ）、よう化カリウ
ム（9.96ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（144ml）の混合物を、80ないし85℃で1.5時間
撹拌する。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリ
ウムの冷水溶液中に注入し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮する。残留物をクロロホルムに溶解
し、シリカゲル（60ｇ）を用いてカラムクロマト
グラフイーに対し、クロロホルムで溶離する。溶
離液を濃縮し、残留する油状物をエタノール
（160ml）に溶解する。この溶液に、29％エタノー
ル性塩酸（30ml）を氷浴で冷却下に加え、得られ
る混合物を10分間撹拌する。沈殿する結晶を濾取
し、乾燥すると、１−［３−（４−ベンズヒドリル
−１−ピペラジニル）プロピル］イサチンジ塩酸
塩（20.17ｇ）を得る。本品を92％エタノール
（410ml）から再結晶すると、mp245−248℃（分
解）の精製品（0.44ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：2300、1715、
1610cm-1 以下の実施例２〜20に記載の化合物は、実施例
１と同様の方法により製造した。 実施例 ２ １−（３−クロロプロピル）−５−クロロイサチ
ン（2.59ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（3.78ｇ）を反応させることにより、mp183〜187
℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニル）プロピル］−５−クロロイサチ
ンジ塩酸塩（1.91ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3420、3320、
2460、1755、1740、1610cm-1 実施例 ３ １−（３−クロロプロピル）−７−クロロイサチ
ン（3.87ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（5.04ｇ）を反応させることにより、mp243℃
（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−
ピペラジニル）プロピル］−７−クロロイサチン
ジ塩酸塩（4.9ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1605cm-1 実施例 ４ １−（３−クロロプロピル）−５−フルオロイサ
チン（4.83ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（6.04ｇ）を反応させることにより、mp238〜242
℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニル）プロピル］−５−フルオロイサ
チンジ塩酸塩（6.28ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：2300、1750、
1735、1620cm-1 実施例 ５ １−（３−クロロプロピル）−５−メチルイサチ
ン（4.76ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（7.56ｇ）を反応させることにより、mp231〜234
℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニル）プロピル］−５−メチルイサチ
ンジ塩酸塩（5.33ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：2400、1745、
1740、1625、1605cm-1 実施例 ６ １−（３−クロロプロピル）−７−メチルイサチ
ン（3.57ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（4.54ｇ）を反応させることにより、mp257〜260
℃の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）プロピル］−７−メチルイサチンジ塩酸
塩（4.36ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3450、2400、
1745、1610cm-1 実施例 ７ １−（３−クロロプロピル）−５・７−ジメチル
イサチン（5.92ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラ
ジン（7.71ｇ）を反応させることにより、
mp248.5℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒド
リル−１−ピペラジニル）プロピル］−５・７−
ジメチルイサチンジ塩酸塩（6.86ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1735、1725、
1615、1600cm-1 実施例 ８ １−（３−クロロプロピル）−５−クロロ−７−
メチルイサチン（4.08ｇ）に１−ベンズヒドリル
ピペラジン（5.04ｇ）を反応させることにより、
mp195〜202℃（分解）の１−［３−（４−ベンズ
ヒドリル−１−ピペラジニル）プロピル］−５−
クロロ−７−メチルイサチンジ塩酸塩（4.56ｇ）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2350、
1725、1595cm-1 実施例 ９ １−（３−クロロプロピル）−５−メトキシイサ
チン（4.32ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（6.43ｇ）を反応させることにより、mp237〜240
℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニル）プロピル］−５−メトキシイサ
チンジ塩酸塩（3.28ｇ）を得る。 実施例 10 １−（３−クロロプロピル）−４−トリフルオロ
メチルイサチン（2.92ｇ）に１−ベンズヒドリル
ピペラジン（3.02ｇ）を反応させることにより、
mp201〜204℃の１−［３−（４−ベンズヒドリル
−１−ピペラジニル）プロピル］−４−トリフル
オロメチルイサチンジ塩酸塩（4.50ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2550、
1740、1600cm-1 実施例 11 １−（３−クロロプロピル）−５−アセトアミド
イサチン（4.2ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラ
ジン（5.62ｇ）を反応させることにより、mp226
℃の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）プロピル］−５−アセトアミドイサチン
ジ塩酸塩（5.43ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1730、1635cm-1 実施例 12 １−（３−クロロプロピル）−５−エトキサリル
アミノイサチン（2.38ｇ）に１−ベンズヒドリル
ピペラジン（2.12ｇ）を反応させることにより、
mp248℃の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−
ピペラジニル）プロピル］−５−エトキサリルア
ミノイサチンジ塩酸塩（1.85ｇ）を得る。 実施例 13 １−（３−クロロプロピル）−５・７−ジクロロ
イサチン（1.26ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラ
ジン（1.42ｇ）を反応させることにより、mp185
℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニル）プロピル］−５・７−ジクロロ
イサチンジ塩酸塩（1.85ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3430、2400、
1745、1610cm-1 実施例 14 １−（３−クロロプロピル）−６・７−ジメチル
イサチン（1.11ｇ）に１−ベンヒドリルピペラジ
ン（1.44ｇ）を反応させることにより、mp259.5
℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニル）プロピル］−６・７−ジメチル
イサチンジ塩酸塩（1.26ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3450、2400、
1735、1610cm-1 実施例 15 １−（３−クロロプロピル）−４・７−ジメチル
イサチン（1.26ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラ
ジン（1.76ｇ）を反応させることにより、mp193
〜196℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリ
ル−１−ピペラジニル）プロピル］−４・７−ジ
メチルイサチン塩酸塩（1.55ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3250、2400、
1735、1600cm-1 実施例 16 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）−２−ヒドロキシプロピル］イサチンジ
塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3300、2525、
2300、1740、1615cm-1 実施例 17 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−４−モルホリノイサチント
リ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3560、3380、
2400、1710、1695、1605cm-1 実施例 18 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−３−メトキシイミノ−２−
インドリノンジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：2400、1730、
1610cm-1 実施例 19 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−３−イソブトキシイミノ−
２−インドリノンジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3475、1740、
1610cm-1 実施例 20 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−６−フルオロイサチンジ塩
酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2400、
1735、1610cm-1 実施例 21 １−（５−ブロモペンチル）イサチン（2.26
ｇ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（2.5ｇ）、
炭酸カリウム（1.06ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（18.5ml）混合物を、80℃で1.2時
間撹拌する。冷却後、反応混合物を氷水中に注入
し、暫時撹拌する。沈殿する結晶を濾取し、水
洗、乾燥後、これ（5.58ｇ）をエタノール（56
ml）に溶解する。この溶液に、エタノール性塩酸
を加え、濃縮して得られる残留物を酢酸エチルで
洗浄し、傾瀉する。残留物をエタノール中ですり
つぶし、濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥す
る。得られる固体（3.19ｇ）をエタノールから再
結晶すると、p226〜226.5℃（分解）の１−［５−
（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）ペン
チル］イサチンジ塩酸塩（1.30ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3500、2300、
1745（シヨルダー）、1735、1615cm-1 実施例 22 １−（３−ブロモブチル）イサチン（2.60ｇ）
に１−ベンズヒドリルピペラジン（2.78ｇ）を実
施例21と同様に反応させると、mp249〜250℃
（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−
ピペラジニル）ブチル］イサチンジ塩酸塩（1.05
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2350、
1725、1610cm-1 実施例 23 １−（４−ブロモブチル）イサチン（5.64ｇ）、
１−ベンズヒドリルピペラジン（7.56ｇ）、トリ
エチルアミン（3.0ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（48ml）の混合物を、80℃で30分間
撹拌する。反応混合物を氷水中に注入し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲ
ル（50ｇ）を用いてカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルムで溶離する。目的物を含むフ
ラクシヨンを集め、濃縮する。残留する油状物
（3.25ｇ）をジイソプロピルエーテルから結晶化
し、ジエチルエーテルで洗浄し、アセトニトリル
から再結晶すると、mp127〜129℃の１−［４−
（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）ブチ
ル］イサチン（2.69ｇ）の結晶を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1600cm-1 実施例 24 １−（２−ブロモエチル）イサチン（3.81ｇ）
に１−ベンズヒドリルピペラジン（5.04ｇ）を実
施例23と同様に反応させると、mp45〜147.5℃の
１−［２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）エチル］イサチン（1.58ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1740、
1610cm-1 実施例 25 １−（４−ブロモブチル）−５−メチルイサチン
（2.96ｇ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（2.77
ｇ）、炭酸カリウム（1.39ｇ）およびＮ・Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（24ml）の混合物を、80℃で
30分間撹拌する。冷却後、反応混合物を氷水中に
撹拌下に注入し、暫時撹拌する。沈殿する固体を
濾取し、水洗し、乾燥し、得られる残留物（5.37
ｇ）をアセトニトリルから再結晶すると、１−
［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）
ブチル］−５−メチルイサチン（2.62ｇ）を得
る。本品を同一溶媒から再結晶すると、mp149.5
〜150.5℃の精製品（2.37ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1620、
1600cm-1 以下の実施例26−31に記載の化合物は、実施例
25と同様の方法により製造した。 実施例 26 １−（４−ブロモブチル）−５−フルオロイサチ
ン（2.5ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（2.31ｇ）を反応させることにより、mp143.5〜
144.5℃の１−［４−（４−ベンズヒドリル−１−
ピペラジニル）ブチル］−５−フルオロイサチン
（2.15ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1750（シヨルダ
ー）、1740、1620、1610cm-1 実施例 27 １−（４−ブロモブチル）−５−ブロモイサチン
（1.45ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（1.16ｇ）を反応させることにより、mp132〜133
℃の１−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）ブチル］−５−ブロモイサチン（1.32
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1610cm-1 実施例 28 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−６−クロロイサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：3650、1740（シ
ヨルダー）、1730、1600cm-1 実施例 29 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−４−クロロイサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1600cm-1 実施例 30 １−［３−｛４−（10・11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ［ａ・ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−
１−ピペラジニル｝プロピル］イサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1720、1610cm-1 実施例 31 １−［３−｛４−（Ｎ・Ｎ−ジフエニルカルバモ
イル）−１−ピペラジニル｝プロピル］イサチ
ン IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1625、
1610cm-1 実施例 32 １−（３−クロロプロピル）ベンズ［ｇ］イサ
チン（1.3ｇ）、１−ベンズヒドリルピペラジン
（1.68ｇ）、炭酸カリウム（0.66ｇ）、よう化カリ
ウム（0.77ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（11ml）の混合物を、80℃で５時間撹拌す
る。冷却後、反応混合物を氷水および酢酸エチル
の混合物中に注入し、有機層を分取する。残留す
る水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液と有機層を
合わせ、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物（３ｇ）をシリカゲル
（45ｇ）を用いてカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムで溶離する。得られる油状物を
エタノールから結晶化すると、１−［３−（４−ベ
ンズヒドリル−１−ピペラジニル）プロピル］ベ
ンズ［ｇ］イサチン（0.93ｇ）を得る。本品をエ
タノールから再結晶すると、mp134.5〜135.5℃
の精製品（0.73ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1725、
1620、1595cm-1 以下の実施例33に記載の化合物は実施例32と同
様の方法により製造した。 実施例 33 １−（３−クロロプロピル）イサチン（2.24
ｇ）に１−トリチルピペラジン（3.89ｇ）を反応
させることにより、mp145〜149℃の１−［３−
（４−トリチル−１−ピペラジニル）プロピル］
イサチン（3.68ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1620cm-1 実施例 34 イサチン（1.32ｇ）、50％水素化ナトリウム
（0.44ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
（13ml）の混合物を、室温で10分間撹拌する。こ
の混合物に、４−ベンズヒドリル−１−（３−ク
ロロプロピル）ピペラジン（3.04ｇ）およびＮ・
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）の溶液を加
え、混合物を50−60℃で2.5時間撹拌する。反応
混合物を水（150ml）中に注入し、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮乾固する。残留物をエタノール
（30ml）に溶解し、これに29％エタノール性塩酸
（６ml）を加え、次いでジエチルエーテル（20
ml）を加える。得られる沈殿を濾取し、メタノー
ルおよびジエチルエーテルの混合物から再結晶す
ると、mp245〜248℃（分解）、結晶状の１−［３
−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）プ
ロピル］イサチンジ塩酸塩（1.31ｇ）を得る。 実施例 35 ５−クロロイサチン（0.48ｇ）に４−ベンズヒ
ドリル−１−（３−クロロプロピル）ピペラジン
（0.87ｇ）を実施例34と同様に反応させることに
より、mp178〜182℃（分解）の１−［３−（４−
ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）プロピル］
−５−クロロイサチン（0.29ｇ）を得る。 実施例 36 ６−クロロイサチン（２ｇ）および乾燥Ｎ・Ｎ
−ジメチルホルムアミド（12ml）の懸濁液に、カ
リウム第３級ブトキサイド（1.52ｇ）を氷冷下に
一度に加え、混合物を室温で20分間撹拌する。こ
の混合物に、４−ベンズヒドリル−１−（３−ク
ロロプロピル）ピペラジン（4.35ｇ）および乾燥
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）の溶液を
撹拌下10分間に滴下し、室温で45分間、さらに60
−70℃で4.3時間撹拌を続ける。冷却後、反応混
合物を氷水および酢酸エチルの混合物中に注入
し、酢酸エチル層を分取する。残留する水層を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し、得ら
れる残留物（5.61ｇ）をジイソプロピルエーテル
で処理する。残留物（３ｇ）をシリカゲル（30
ｇ）を用いてクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム：メタノール混合溶媒（容量比９：１）で
溶離する。目的物を含むフラクシヨンを集め、濃
縮乾固すると、結晶状の１−［３−（４−ベンズヒ
ドリル−１−ピペラジニル）プロピル］−６−ク
ロロイサチン（1.06ｇ）を得る。本品をエタノー
ルから再結晶すると、mp124〜127℃の精製品
（0.78ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3650、1740（シ
ヨルダー）、1730、1600cm-1 以下の実施例37および38に記載の化合物は、実
施例36と同様の方法により製造した。 実施例 37 ４−クロロイサチン（２ｇ）に４−ベンズヒド
リル−１−（３−クロロプロピル）ピペラジン
（4.35ｇ）を反応させることにより、mp142〜143
℃の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）プロピル］−４−クロロイサチン（2.30
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1600cm-1 実施例 38 ６−フルオロイサチン（3.3ｇ）に４−ベンズ
ヒドリル−１−（３−クロロプロピル）イサチン
（8.1ｇ）を反応させることにより、mp89〜98℃
の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−６−フルオロイサチンジ塩酸
塩（2.25ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2400、
1735、1610cm-1 実施例 39 イサチン（2.22ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（30ml）の懸濁液に、カリウム第３級
ブトキサイド（2.07ｇ）を撹拌下氷水浴中で冷却
しながら一度に加え、室温で20分間撹拌を続け
る。この混合物に、１−（４−ベンズヒドリル−
１−ピペラジニル）−３−クロロプロパン−２−
オール（5.73ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホルム
アミド（15ml）の懸濁液を撹拌下に10分間を要し
て加え、次いでよう化カリウム（0.51ｇ）を一度
に加える。60−70℃で６時間撹拌した後、反応混
合物を氷水および酢酸エチルの混合物中に注入
し、酢酸エチル層を分取する。水層を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を酢酸エチル層と合わせ、水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固す
る。残留物（7.69ｇ）をシリカゲル（80ｇ）を用
いてクロマトグラフイーに付し、クロロホルムで
溶出する。目的物を含むフラクシヨンを集め、濃
縮乾固して得られる残留物（3.2ｇ）をジエチル
エーテルに溶かす。この溶液に、エタノール性塩
酸を加え、沈殿する結晶を濾取すると、１−［３
−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）−２
−ヒドロキシプロピル］イサチンジ塩酸塩（3.37
ｇ）を得る。本品を90％エタノールから再結晶す
ると、mp242〜243℃（分解）の精製品を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3300、2525、
2300、1740、1615cm-1 以下の実施例40−64に記載の化合物は、実施例
39と同様の方法により製造した。 製造例 40 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−７−クロロイサチンジ塩酸
塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1605cm-1 実施例 41 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−スルオロイサチンジ塩
酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：2300、1750、
1735、1620cm-1 実施例 42 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−メチルイサチンジ塩酸
塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：2400、1745、
1740、1625、1605cm-1 実施例 43 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−７−メチルイサチンジ塩酸
塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3450、2400、
1745、1610cm-1 実施例 44 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５・７−ジメチルイサチン
ジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：1735、1725、
1615、1600cm-1 実施例 45 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−クロロ７−メチルイサ
チンジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2350、
1725、1595cm-1 実施例 46 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−メトキシイサチンジ塩酸
塩、mp237〜240℃（分解） 実施例 47 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−４−トリフルオロメチルイ
サチンジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2550、
1740、1600cm-1 実施例 48 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−アセトアミドイサチン
ジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：1730、1635cm-1 実施例 49 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−エトキサリルアミノイサ
チンジ塩酸塩、mp248℃ 実施例 50 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５・７−ジクロロイサチン
ジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3430、2400、
1745、1610cm-1 実施例 51 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−６・７−ジメチルイサチン
ジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3450、2400、
1735、1610cm-1 実施例 52 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−４・７−ジメチルイサチン
ジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3250、2400、
1735、1600cm-1 実施例 53 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−３−メトキシイミノ−２−
インドリノンジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：2400、1730、
1610cm-1 実施例 54 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−３−イソブトキシイミノ−
２−インドリノンジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3475、1740、
1610cm-1 実施例 55 １−［５−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）ペンチル］イサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：3500、2300、
1745（シヨルダー）、1735、1615cm-1 実施例 56 １−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）ブチル］イサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1610cm-1 実施例 57 １−［２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）エチル］イサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1740、
1610cm-1 実施例 58 １−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）ブチル］−５−メチルイサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1620、
1600cm-1 実施例 59 １−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）ブチル］−５−フルオロイサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1740、
1620、1610cm-1 実施例 60 １−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）ブチル］−５−ブロモイサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1610cm-1 実施例 61 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）ブチル］イサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：3430、2350、
1725、1610cm-1 実施例 62 １−［３−｛４−（10・11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ［ａ・ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−
１−ピペラジニル｝プロピル］イサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1720、1610cm-1 実施例 63 １−［３−｛４−（Ｎ・Ｎ−ジフエニルカルバモ
イル）−１−ピペラジニル｝プロピル］イサチ
ン IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1625、
1610cm-1 実施例 64 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−４−モルホリノイサチント
リ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3560、3380、
2400、1710、1695、1605cm-1 実施例 65 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピルイサチン（1.81ｇ）、Ｏ−メチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（420mg）およびメタ
ノール（36ml）の混合物を、室温で１時間撹拌す
る。混合物に29％エタノール性塩酸（２ml）を加
え、濃縮乾固する。残留物をエタノール中ですり
つぶし、90％エタノールから再結晶すると、
mp191〜196℃、淡黄色結晶の１−［３−（４−ベ
ンズヒドリル−１−ピペラジニル）プロピル］−
３−メトキシイミノ−２−インドリノンジ塩酸塩
（1.65ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：2400、1730、
1610cm-1 実施例 66 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］イサチンジ塩酸塩（２ｇ）に、
Ｏ−イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.59
ｇ）を、90％エタノール中で炭酸カリウム（1.62
ｇ）の存在下に実施例65と実質的に同様に反応さ
せることにより、mp227.5〜228℃の１−［３−
（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）プロ
ピル］−３−イソブトキシイミノ−２−インドリ
ノンジ塩酸塩（2.00ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3475、1740、
1610cm-1 実施例 67 １−［３−（１−ピペラジニル）プロピル］イサ
チンジ塩酸塩（2.78ｇ）およびメチレンクロライ
ド（52ml）のけんだく液に、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド（5.06ｇ）を加え、30分間撹
拌する。この混合物に５−クロロ−10・11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ［ａ・ｄ］シクロヘプテン
（2.76ｇ）を加えた後、室温で５時間撹拌する。
反応混合物を水中に注入し、有機層を分取し、水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残留物をジエチルエーテル中で粉末化す
ると、固体（2.01ｇ）を得る。これを、シリカゲ
ル（40ｇ）を用いてクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム、次いでクロロホルム：メタノール
（容量比99：１）混合物で溶離する。目的物を含
むフラクシヨンを集め、溶媒を留去して得られる
残留物（1.01ｇ）をエタノールから再結晶すると
mp159〜161.5℃の１−［３−｛４−（10・11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ［ａ・ｄ］シクロヘプテン
−５−イル）−１−ピペラジニル｝プロピル］イ
サチン（0.98ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1720、1610cm-1 実施例 68 １−［３−（１−ピペラジニル）プロピル］イサ
チンジ塩酸塩（1.39ｇ）およびメチレンクロライ
ド（40ml）のけんだく液に、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド（3.44ｇ）を加え、10分間撹
拌する。この混合物に、Ｎ・Ｎ−ジフエニルカル
バモイルクロライド（1.16ｇ）を加え、室温で５
時間撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ、メチ
レンクロライド層を分取し、水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
ジエチルエーテルから結晶化すると、mp163〜
164.5℃のＮ・Ｎ−ジフエニル−４−［３−（イサ
チン−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−カ
ルボン酸アミド（0.62ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1625、
1610cm-1 実施例 69 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−４−クロロイサチンジ塩酸塩
（4.20ｇ）、モルホリン（1.09ｇ）、炭酸カリウム
（3.18ｇ）、よう化カリウム（0.33ｇ）およびＮ・
Ｎ−ジメチルホルムアミド（42ml）の混合物を、
80℃で5.5時間撹拌する。反応混合物を15℃に冷
却し、水中に注入し、クロロホルムで抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去して得られる油状物を、シリカゲル
（100ｇ）を用いてクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルムで溶離する。目的物を含むフラクシヨ
ンを集め、得られる油状物（4.03ｇ）をエタノー
ル（50ml）に溶解する。この溶液に、20％エタノ
ール性塩酸（4.5ml）を加え、暫時撹拌する。沈
殿する結晶を濾取し、エタノールで洗浄し、90％
エタノールから再結晶すると、mp201〜203℃の
１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−４−モルホリノイサチントリ塩
酸塩（1.09ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3560、3380、
2400、1710、1695、1605cm-1 実施例 70 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］イサチン（２ｇ）および乾燥メ
タノール（15ml）のけんだく液に、よう化メチル
（4.54ｇ）および乾燥メタノール（７ml）の溶液
を一度に加え、4.3時間加熱還流する。冷却後、
沈殿する固体を濾取し、メタノールで洗浄し乾燥
する。この固体（2.42ｇ）を70％エタノールから
再結晶すると、mp242.5〜243℃の１−［３−（４
−ベンズヒドリル−１ピペラジニル）プロピル］
イサチンのメチルヨーダイド塩（1.70ｇ）を得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1740（シヨルダ
ー）、1730（シヨルダー）、1725、1605cm-1 ［原料化合物の製造法］ 製造例 １ イサチン（14.7ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホルム
アミド（150ml）に溶かした溶液に、カリウム第
３級ブトキサイド（13.95ｇ）を５℃に冷却下に
加え、混合物を10分間激しく撹拌する。この混合
物に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（17.35
ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（50
ml）の溶液を室温で30分を要して加え、同温度で
５時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（300
ml）および10％塩酸（50ml）を含む氷水（500
ml）中に注入する。酢酸エチル層を分取し、水層
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を酢酸エチル層
と合わせ、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。残留物を、シリカゲル（100ｇ）
を用いてカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルムで溶出する。目的物を含むフラクシヨン
を集め、濃縮すると、mp72〜76.5℃、結晶状の
１−（３−クロロプロピル）イサチン（19.68ｇ）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1745（シヨルダ
ー）、1735、1610cm-1 以下の製造例２〜17に記載の化合物は、対応す
るイサチン化合物（）に１−ブロモ−３−クロ
ロプロパンを製造例１と同様に反応させることに
より製造した。 製造例 ２ １−（３−クロロプロピル）−５−クロロイサチ
ン、mp131〜135.5℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1610cm-1 製造例 ３ １−（３−クロロプロピル）−７−クロロイサチ
ン、mp117〜122℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1735、1600cm-1 製造例 ４ １−（３−クロロプロピル）−５−フルオロイサ
チン、mp106〜109℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1760、1755（シ
ヨルダー）、1625、1610cm-1 製造例 ５ １−（３−クロロプロピル）−６−フルオロイサ
チン、mp88〜91℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1620、
1605cm-1 製造例 ６ １−（３−クロロプロピル）−５−メチルイサチ
ン、mp90〜94.5℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1625、
1605cm-1 製造例 ７ １−（３−クロロプロピル）−７−メチルイサチ
ン、mp151〜154℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1740、
1610（シヨルダー）、1600cm-1 製造例 ８ １−（３−クロロプロピル）−５・７−ジメチル
イサチン、mp125〜135℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1730、1615、
1600cm-1 製造例 ９ １−（３−クロロプロピル）−５−クロロ−７−
メチルイサチン、mp74〜77℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1730、
1610cm-1 製造例 10 １−（３−クロロプロピル）−５−メトキシイサ
チン、mp102〜105℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1730、
1620、1610cm-1 製造例 11 １−（３−クロロプロピル）−４−トリフルオロ
メチルイサチン、mp114〜116.5℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1760（シヨルダ
ー）、1745、1600cm-1 製造例 12 １−（３−クロロプロピル）−５−アセトアミド
イサチン、mp170〜172℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：3340、1740、
1730、1695、1620、1600cm-1 製造例 13 １−（３−クロロプロピル）−５−エトキサリル
アミノイサチン、mp176〜180℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：3290、1765、
1740、1710cm-1 製造例 14 １−（３−クロロプロピル）−５・７−ジクロロ
イサチン、mp103〜105℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1605cm-1 製造例 15 １−（３−クロロプロピル）−６・７−ジメチル
イサチン、mp141.5〜146.5℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1735、1605cm-1 製造例 16 １−（３−クロロプロピル）−４・７−ジメチル
イサチン、mp70〜71℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1730、1595cm-1 製造例 17 １−（３−クロロプロピル）ベンズ［ｇ］イサ
チン、mp130〜143℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1750（シヨルダ
ー）、1735、1620、1600cm-1 製造例 18 イサチン（7.35ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（70ml）の溶液に、カリウム第３級ブ
トキサイド（6.98ｇ）を５℃に冷却しながら加
え、反応混合物を同温度で10分間撹拌する。この
混合物に、１・４−ジブロモブタン（54ｇ）およ
びＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（25ml）の溶液
を滴下し、18℃で１時間撹拌する。反応混合物を
氷水中に注入し、クロロホルムで抽出する。抽出
液を合わせ、水洗し、濃縮する。残留物にｎ−ヘ
キサン（200ml）を加え、溶媒を傾瀉して除き、
残留物にクロロホルム（20ml）を加える。混合物
を濾過して不溶物を除き、濾液をシリカゲル（50
ｇ）を用いてカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルムで溶離する。目的物を含むフラクシ
ヨンを集め、濃縮すると、赤色油状の１−（４−
ブロモブチル）イサチン（7.52ｇ）を得る。 IRスペクトル（CHCl3）：1750、1615cm-1 以下の製造例19〜24に記載の化合物は、対応す
るイサチン化合物（）に対応するジブロモアル
カンを製造例18と同様に反応させることにより製
造例した。 製造例 19 １−（２−ブロモエチル）イサチン、mp130〜
130.5℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1610cm-1 製造例 20 １−（３−ブロモブチル）イサチン、mp74〜76
℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1730（シ
ヨルダー）、1610cm-1 製造例 21 １−（４−ブロモブチル）−５−メチルイサチ
ン、mp115〜118℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1620、
1600cm-1 製造例 22 １−（４−ブロモブチル）−５−フルオロイサチ
ン、mp94〜99℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1755、1735、
1625、1610cm-1 製造例 23 １−（５−ブロモペンチル）イサチン IRスペクトル（液膜）：1745、1615cm-1 製造例 24 １−（４−ブロモブチル）−５−ブロモイサチ
ン、mp92〜93℃ IRスペクトル（KBr）：1745、1605cm-1 製造例 25 １−ベンズヒドリルピペラジン（4.13ｇ）、１
−ブロモ−３−クロロプロパン（5.18ｇ）、無水
炭酸カリウム（2.26ｇ）および無水アセトン（82
ml）の混合物を10時記撹拌下に加熱還流する。不
溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固する。残留物を、
アルミナ（50ｇ）を用いてカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼンで溶離する。目的物を含む
フラクシヨンを集め、濃縮すると、油状の１−ベ
ンズヒドリル−４−（３−クロロプロピル）ピペ
ラジン（3.04ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜）：1600、1450、1280、
1130、1000cm-1
の目的化合物（）は、抗アレルギー作用を有す
る医薬として有用である。 この発明の目的化合物（）およびその医薬と
して許容しうる塩類を予防または治療の目的で投
与するにあたつては、これに医薬として許容しう
る慣用担体、例えば経口、非経口、もしくは外用
の有機もしくは無機、固体または液体の賦形剤を
加えた慣用製剤の形で使用できる。このような製
剤としては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、坐
剤等の固体、および液剤、けんだく剤、乳剤等の
液体が含まれる。さらに、必要に応じて、前記製
剤中に補助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝
剤、その他繁用される添加剤を含有させることが
できる。 有効成分は、１回投与量として１mg／Kgないし
500mg／Kgが、１日に１ないし４回投与される。
しかし、投与量は患者の年令、体重、状態、およ
び投与方法により増減される。 次に、この発明を実施例および製造例によつて
説明する。 実施例 １ １−（３−クロロプロピル）イサチン（13.44
ｇ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（19.92
ｇ）、トリエチルアミン（7.2ｇ）、よう化カリウ
ム（9.96ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（144ml）の混合物を、80ないし85℃で1.5時間
撹拌する。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリ
ウムの冷水溶液中に注入し、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮する。残留物をクロロホルムに溶解
し、シリカゲル（60ｇ）を用いてカラムクロマト
グラフイーに対し、クロロホルムで溶離する。溶
離液を濃縮し、残留する油状物をエタノール
（160ml）に溶解する。この溶液に、29％エタノー
ル性塩酸（30ml）を氷浴で冷却下に加え、得られ
る混合物を10分間撹拌する。沈殿する結晶を濾取
し、乾燥すると、１−［３−（４−ベンズヒドリル
−１−ピペラジニル）プロピル］イサチンジ塩酸
塩（20.17ｇ）を得る。本品を92％エタノール
（410ml）から再結晶すると、mp245−248℃（分
解）の精製品（0.44ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：2300、1715、
1610cm-1 以下の実施例２〜20に記載の化合物は、実施例
１と同様の方法により製造した。 実施例 ２ １−（３−クロロプロピル）−５−クロロイサチ
ン（2.59ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（3.78ｇ）を反応させることにより、mp183〜187
℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニル）プロピル］−５−クロロイサチ
ンジ塩酸塩（1.91ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3420、3320、
2460、1755、1740、1610cm-1 実施例 ３ １−（３−クロロプロピル）−７−クロロイサチ
ン（3.87ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（5.04ｇ）を反応させることにより、mp243℃
（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−
ピペラジニル）プロピル］−７−クロロイサチン
ジ塩酸塩（4.9ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1605cm-1 実施例 ４ １−（３−クロロプロピル）−５−フルオロイサ
チン（4.83ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（6.04ｇ）を反応させることにより、mp238〜242
℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニル）プロピル］−５−フルオロイサ
チンジ塩酸塩（6.28ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：2300、1750、
1735、1620cm-1 実施例 ５ １−（３−クロロプロピル）−５−メチルイサチ
ン（4.76ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（7.56ｇ）を反応させることにより、mp231〜234
℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニル）プロピル］−５−メチルイサチ
ンジ塩酸塩（5.33ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：2400、1745、
1740、1625、1605cm-1 実施例 ６ １−（３−クロロプロピル）−７−メチルイサチ
ン（3.57ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（4.54ｇ）を反応させることにより、mp257〜260
℃の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）プロピル］−７−メチルイサチンジ塩酸
塩（4.36ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3450、2400、
1745、1610cm-1 実施例 ７ １−（３−クロロプロピル）−５・７−ジメチル
イサチン（5.92ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラ
ジン（7.71ｇ）を反応させることにより、
mp248.5℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒド
リル−１−ピペラジニル）プロピル］−５・７−
ジメチルイサチンジ塩酸塩（6.86ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1735、1725、
1615、1600cm-1 実施例 ８ １−（３−クロロプロピル）−５−クロロ−７−
メチルイサチン（4.08ｇ）に１−ベンズヒドリル
ピペラジン（5.04ｇ）を反応させることにより、
mp195〜202℃（分解）の１−［３−（４−ベンズ
ヒドリル−１−ピペラジニル）プロピル］−５−
クロロ−７−メチルイサチンジ塩酸塩（4.56ｇ）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2350、
1725、1595cm-1 実施例 ９ １−（３−クロロプロピル）−５−メトキシイサ
チン（4.32ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（6.43ｇ）を反応させることにより、mp237〜240
℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニル）プロピル］−５−メトキシイサ
チンジ塩酸塩（3.28ｇ）を得る。 実施例 10 １−（３−クロロプロピル）−４−トリフルオロ
メチルイサチン（2.92ｇ）に１−ベンズヒドリル
ピペラジン（3.02ｇ）を反応させることにより、
mp201〜204℃の１−［３−（４−ベンズヒドリル
−１−ピペラジニル）プロピル］−４−トリフル
オロメチルイサチンジ塩酸塩（4.50ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2550、
1740、1600cm-1 実施例 11 １−（３−クロロプロピル）−５−アセトアミド
イサチン（4.2ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラ
ジン（5.62ｇ）を反応させることにより、mp226
℃の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）プロピル］−５−アセトアミドイサチン
ジ塩酸塩（5.43ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1730、1635cm-1 実施例 12 １−（３−クロロプロピル）−５−エトキサリル
アミノイサチン（2.38ｇ）に１−ベンズヒドリル
ピペラジン（2.12ｇ）を反応させることにより、
mp248℃の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−
ピペラジニル）プロピル］−５−エトキサリルア
ミノイサチンジ塩酸塩（1.85ｇ）を得る。 実施例 13 １−（３−クロロプロピル）−５・７−ジクロロ
イサチン（1.26ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラ
ジン（1.42ｇ）を反応させることにより、mp185
℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニル）プロピル］−５・７−ジクロロ
イサチンジ塩酸塩（1.85ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3430、2400、
1745、1610cm-1 実施例 14 １−（３−クロロプロピル）−６・７−ジメチル
イサチン（1.11ｇ）に１−ベンヒドリルピペラジ
ン（1.44ｇ）を反応させることにより、mp259.5
℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１
−ピペラジニル）プロピル］−６・７−ジメチル
イサチンジ塩酸塩（1.26ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3450、2400、
1735、1610cm-1 実施例 15 １−（３−クロロプロピル）−４・７−ジメチル
イサチン（1.26ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラ
ジン（1.76ｇ）を反応させることにより、mp193
〜196℃（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリ
ル−１−ピペラジニル）プロピル］−４・７−ジ
メチルイサチン塩酸塩（1.55ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3250、2400、
1735、1600cm-1 実施例 16 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）−２−ヒドロキシプロピル］イサチンジ
塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3300、2525、
2300、1740、1615cm-1 実施例 17 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−４−モルホリノイサチント
リ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3560、3380、
2400、1710、1695、1605cm-1 実施例 18 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−３−メトキシイミノ−２−
インドリノンジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：2400、1730、
1610cm-1 実施例 19 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−３−イソブトキシイミノ−
２−インドリノンジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3475、1740、
1610cm-1 実施例 20 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−６−フルオロイサチンジ塩
酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2400、
1735、1610cm-1 実施例 21 １−（５−ブロモペンチル）イサチン（2.26
ｇ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（2.5ｇ）、
炭酸カリウム（1.06ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（18.5ml）混合物を、80℃で1.2時
間撹拌する。冷却後、反応混合物を氷水中に注入
し、暫時撹拌する。沈殿する結晶を濾取し、水
洗、乾燥後、これ（5.58ｇ）をエタノール（56
ml）に溶解する。この溶液に、エタノール性塩酸
を加え、濃縮して得られる残留物を酢酸エチルで
洗浄し、傾瀉する。残留物をエタノール中ですり
つぶし、濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥す
る。得られる固体（3.19ｇ）をエタノールから再
結晶すると、p226〜226.5℃（分解）の１−［５−
（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）ペン
チル］イサチンジ塩酸塩（1.30ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3500、2300、
1745（シヨルダー）、1735、1615cm-1 実施例 22 １−（３−ブロモブチル）イサチン（2.60ｇ）
に１−ベンズヒドリルピペラジン（2.78ｇ）を実
施例21と同様に反応させると、mp249〜250℃
（分解）の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−
ピペラジニル）ブチル］イサチンジ塩酸塩（1.05
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2350、
1725、1610cm-1 実施例 23 １−（４−ブロモブチル）イサチン（5.64ｇ）、
１−ベンズヒドリルピペラジン（7.56ｇ）、トリ
エチルアミン（3.0ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（48ml）の混合物を、80℃で30分間
撹拌する。反応混合物を氷水中に注入し、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲ
ル（50ｇ）を用いてカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルムで溶離する。目的物を含むフ
ラクシヨンを集め、濃縮する。残留する油状物
（3.25ｇ）をジイソプロピルエーテルから結晶化
し、ジエチルエーテルで洗浄し、アセトニトリル
から再結晶すると、mp127〜129℃の１−［４−
（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）ブチ
ル］イサチン（2.69ｇ）の結晶を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1600cm-1 実施例 24 １−（２−ブロモエチル）イサチン（3.81ｇ）
に１−ベンズヒドリルピペラジン（5.04ｇ）を実
施例23と同様に反応させると、mp45〜147.5℃の
１−［２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）エチル］イサチン（1.58ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1740、
1610cm-1 実施例 25 １−（４−ブロモブチル）−５−メチルイサチン
（2.96ｇ）、１−ベンズヒドリルピペラジン（2.77
ｇ）、炭酸カリウム（1.39ｇ）およびＮ・Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（24ml）の混合物を、80℃で
30分間撹拌する。冷却後、反応混合物を氷水中に
撹拌下に注入し、暫時撹拌する。沈殿する固体を
濾取し、水洗し、乾燥し、得られる残留物（5.37
ｇ）をアセトニトリルから再結晶すると、１−
［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）
ブチル］−５−メチルイサチン（2.62ｇ）を得
る。本品を同一溶媒から再結晶すると、mp149.5
〜150.5℃の精製品（2.37ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1620、
1600cm-1 以下の実施例26−31に記載の化合物は、実施例
25と同様の方法により製造した。 実施例 26 １−（４−ブロモブチル）−５−フルオロイサチ
ン（2.5ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（2.31ｇ）を反応させることにより、mp143.5〜
144.5℃の１−［４−（４−ベンズヒドリル−１−
ピペラジニル）ブチル］−５−フルオロイサチン
（2.15ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1750（シヨルダ
ー）、1740、1620、1610cm-1 実施例 27 １−（４−ブロモブチル）−５−ブロモイサチン
（1.45ｇ）に１−ベンズヒドリルピペラジン
（1.16ｇ）を反応させることにより、mp132〜133
℃の１−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）ブチル］−５−ブロモイサチン（1.32
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1610cm-1 実施例 28 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−６−クロロイサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：3650、1740（シ
ヨルダー）、1730、1600cm-1 実施例 29 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−４−クロロイサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1600cm-1 実施例 30 １−［３−｛４−（10・11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ［ａ・ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−
１−ピペラジニル｝プロピル］イサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1720、1610cm-1 実施例 31 １−［３−｛４−（Ｎ・Ｎ−ジフエニルカルバモ
イル）−１−ピペラジニル｝プロピル］イサチ
ン IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1625、
1610cm-1 実施例 32 １−（３−クロロプロピル）ベンズ［ｇ］イサ
チン（1.3ｇ）、１−ベンズヒドリルピペラジン
（1.68ｇ）、炭酸カリウム（0.66ｇ）、よう化カリ
ウム（0.77ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（11ml）の混合物を、80℃で５時間撹拌す
る。冷却後、反応混合物を氷水および酢酸エチル
の混合物中に注入し、有機層を分取する。残留す
る水層を酢酸エチルで抽出し、抽出液と有機層を
合わせ、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物（３ｇ）をシリカゲル
（45ｇ）を用いてカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルムで溶離する。得られる油状物を
エタノールから結晶化すると、１−［３−（４−ベ
ンズヒドリル−１−ピペラジニル）プロピル］ベ
ンズ［ｇ］イサチン（0.93ｇ）を得る。本品をエ
タノールから再結晶すると、mp134.5〜135.5℃
の精製品（0.73ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1725、
1620、1595cm-1 以下の実施例33に記載の化合物は実施例32と同
様の方法により製造した。 実施例 33 １−（３−クロロプロピル）イサチン（2.24
ｇ）に１−トリチルピペラジン（3.89ｇ）を反応
させることにより、mp145〜149℃の１−［３−
（４−トリチル−１−ピペラジニル）プロピル］
イサチン（3.68ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1620cm-1 実施例 34 イサチン（1.32ｇ）、50％水素化ナトリウム
（0.44ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
（13ml）の混合物を、室温で10分間撹拌する。こ
の混合物に、４−ベンズヒドリル−１−（３−ク
ロロプロピル）ピペラジン（3.04ｇ）およびＮ・
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ml）の溶液を加
え、混合物を50−60℃で2.5時間撹拌する。反応
混合物を水（150ml）中に注入し、酢酸エチルで
抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮乾固する。残留物をエタノール
（30ml）に溶解し、これに29％エタノール性塩酸
（６ml）を加え、次いでジエチルエーテル（20
ml）を加える。得られる沈殿を濾取し、メタノー
ルおよびジエチルエーテルの混合物から再結晶す
ると、mp245〜248℃（分解）、結晶状の１−［３
−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）プ
ロピル］イサチンジ塩酸塩（1.31ｇ）を得る。 実施例 35 ５−クロロイサチン（0.48ｇ）に４−ベンズヒ
ドリル−１−（３−クロロプロピル）ピペラジン
（0.87ｇ）を実施例34と同様に反応させることに
より、mp178〜182℃（分解）の１−［３−（４−
ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）プロピル］
−５−クロロイサチン（0.29ｇ）を得る。 実施例 36 ６−クロロイサチン（２ｇ）および乾燥Ｎ・Ｎ
−ジメチルホルムアミド（12ml）の懸濁液に、カ
リウム第３級ブトキサイド（1.52ｇ）を氷冷下に
一度に加え、混合物を室温で20分間撹拌する。こ
の混合物に、４−ベンズヒドリル−１−（３−ク
ロロプロピル）ピペラジン（4.35ｇ）および乾燥
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）の溶液を
撹拌下10分間に滴下し、室温で45分間、さらに60
−70℃で4.3時間撹拌を続ける。冷却後、反応混
合物を氷水および酢酸エチルの混合物中に注入
し、酢酸エチル層を分取する。残留する水層を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し、得ら
れる残留物（5.61ｇ）をジイソプロピルエーテル
で処理する。残留物（３ｇ）をシリカゲル（30
ｇ）を用いてクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム：メタノール混合溶媒（容量比９：１）で
溶離する。目的物を含むフラクシヨンを集め、濃
縮乾固すると、結晶状の１−［３−（４−ベンズヒ
ドリル−１−ピペラジニル）プロピル］−６−ク
ロロイサチン（1.06ｇ）を得る。本品をエタノー
ルから再結晶すると、mp124〜127℃の精製品
（0.78ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3650、1740（シ
ヨルダー）、1730、1600cm-1 以下の実施例37および38に記載の化合物は、実
施例36と同様の方法により製造した。 実施例 37 ４−クロロイサチン（２ｇ）に４−ベンズヒド
リル−１−（３−クロロプロピル）ピペラジン
（4.35ｇ）を反応させることにより、mp142〜143
℃の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）プロピル］−４−クロロイサチン（2.30
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1600cm-1 実施例 38 ６−フルオロイサチン（3.3ｇ）に４−ベンズ
ヒドリル−１−（３−クロロプロピル）イサチン
（8.1ｇ）を反応させることにより、mp89〜98℃
の１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−６−フルオロイサチンジ塩酸
塩（2.25ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2400、
1735、1610cm-1 実施例 39 イサチン（2.22ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（30ml）の懸濁液に、カリウム第３級
ブトキサイド（2.07ｇ）を撹拌下氷水浴中で冷却
しながら一度に加え、室温で20分間撹拌を続け
る。この混合物に、１−（４−ベンズヒドリル−
１−ピペラジニル）−３−クロロプロパン−２−
オール（5.73ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホルム
アミド（15ml）の懸濁液を撹拌下に10分間を要し
て加え、次いでよう化カリウム（0.51ｇ）を一度
に加える。60−70℃で６時間撹拌した後、反応混
合物を氷水および酢酸エチルの混合物中に注入
し、酢酸エチル層を分取する。水層を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を酢酸エチル層と合わせ、水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固す
る。残留物（7.69ｇ）をシリカゲル（80ｇ）を用
いてクロマトグラフイーに付し、クロロホルムで
溶出する。目的物を含むフラクシヨンを集め、濃
縮乾固して得られる残留物（3.2ｇ）をジエチル
エーテルに溶かす。この溶液に、エタノール性塩
酸を加え、沈殿する結晶を濾取すると、１−［３
−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）−２
−ヒドロキシプロピル］イサチンジ塩酸塩（3.37
ｇ）を得る。本品を90％エタノールから再結晶す
ると、mp242〜243℃（分解）の精製品を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3300、2525、
2300、1740、1615cm-1 以下の実施例40−64に記載の化合物は、実施例
39と同様の方法により製造した。 製造例 40 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−７−クロロイサチンジ塩酸
塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1605cm-1 実施例 41 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−スルオロイサチンジ塩
酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：2300、1750、
1735、1620cm-1 実施例 42 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−メチルイサチンジ塩酸
塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：2400、1745、
1740、1625、1605cm-1 実施例 43 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−７−メチルイサチンジ塩酸
塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3450、2400、
1745、1610cm-1 実施例 44 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５・７−ジメチルイサチン
ジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：1735、1725、
1615、1600cm-1 実施例 45 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−クロロ７−メチルイサ
チンジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2350、
1725、1595cm-1 実施例 46 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−メトキシイサチンジ塩酸
塩、mp237〜240℃（分解） 実施例 47 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−４−トリフルオロメチルイ
サチンジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400、2550、
1740、1600cm-1 実施例 48 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−アセトアミドイサチン
ジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：1730、1635cm-1 実施例 49 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５−エトキサリルアミノイサ
チンジ塩酸塩、mp248℃ 実施例 50 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−５・７−ジクロロイサチン
ジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3430、2400、
1745、1610cm-1 実施例 51 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−６・７−ジメチルイサチン
ジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3450、2400、
1735、1610cm-1 実施例 52 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−４・７−ジメチルイサチン
ジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3250、2400、
1735、1600cm-1 実施例 53 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−３−メトキシイミノ−２−
インドリノンジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：2400、1730、
1610cm-1 実施例 54 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−３−イソブトキシイミノ−
２−インドリノンジ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3475、1740、
1610cm-1 実施例 55 １−［５−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）ペンチル］イサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：3500、2300、
1745（シヨルダー）、1735、1615cm-1 実施例 56 １−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）ブチル］イサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1610cm-1 実施例 57 １−［２−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）エチル］イサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1740、
1610cm-1 実施例 58 １−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）ブチル］−５−メチルイサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1620、
1600cm-1 実施例 59 １−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）ブチル］−５−フルオロイサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1740、
1620、1610cm-1 実施例 60 １−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）ブチル］−５−ブロモイサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1610cm-1 実施例 61 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）ブチル］イサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：3430、2350、
1725、1610cm-1 実施例 62 １−［３−｛４−（10・11−ジヒドロ−5H−ジベ
ンゾ［ａ・ｄ］シクロヘプテン−５−イル）−
１−ピペラジニル｝プロピル］イサチン IRスペクトル（ヌジヨール）：1720、1610cm-1 実施例 63 １−［３−｛４−（Ｎ・Ｎ−ジフエニルカルバモ
イル）−１−ピペラジニル｝プロピル］イサチ
ン IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1625、
1610cm-1 実施例 64 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−４−モルホリノイサチント
リ塩酸塩 IRスペクトル（ヌジヨール）：3560、3380、
2400、1710、1695、1605cm-1 実施例 65 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピルイサチン（1.81ｇ）、Ｏ−メチル
ヒドロキシルアミン塩酸塩（420mg）およびメタ
ノール（36ml）の混合物を、室温で１時間撹拌す
る。混合物に29％エタノール性塩酸（２ml）を加
え、濃縮乾固する。残留物をエタノール中ですり
つぶし、90％エタノールから再結晶すると、
mp191〜196℃、淡黄色結晶の１−［３−（４−ベ
ンズヒドリル−１−ピペラジニル）プロピル］−
３−メトキシイミノ−２−インドリノンジ塩酸塩
（1.65ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：2400、1730、
1610cm-1 実施例 66 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］イサチンジ塩酸塩（２ｇ）に、
Ｏ−イソブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（0.59
ｇ）を、90％エタノール中で炭酸カリウム（1.62
ｇ）の存在下に実施例65と実質的に同様に反応さ
せることにより、mp227.5〜228℃の１−［３−
（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニル）プロ
ピル］−３−イソブトキシイミノ−２−インドリ
ノンジ塩酸塩（2.00ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3475、1740、
1610cm-1 実施例 67 １−［３−（１−ピペラジニル）プロピル］イサ
チンジ塩酸塩（2.78ｇ）およびメチレンクロライ
ド（52ml）のけんだく液に、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド（5.06ｇ）を加え、30分間撹
拌する。この混合物に５−クロロ−10・11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ［ａ・ｄ］シクロヘプテン
（2.76ｇ）を加えた後、室温で５時間撹拌する。
反応混合物を水中に注入し、有機層を分取し、水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残留物をジエチルエーテル中で粉末化す
ると、固体（2.01ｇ）を得る。これを、シリカゲ
ル（40ｇ）を用いてクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム、次いでクロロホルム：メタノール
（容量比99：１）混合物で溶離する。目的物を含
むフラクシヨンを集め、溶媒を留去して得られる
残留物（1.01ｇ）をエタノールから再結晶すると
mp159〜161.5℃の１−［３−｛４−（10・11−ジヒ
ドロ−5H−ジベンゾ［ａ・ｄ］シクロヘプテン
−５−イル）−１−ピペラジニル｝プロピル］イ
サチン（0.98ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1720、1610cm-1 実施例 68 １−［３−（１−ピペラジニル）プロピル］イサ
チンジ塩酸塩（1.39ｇ）およびメチレンクロライ
ド（40ml）のけんだく液に、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド（3.44ｇ）を加え、10分間撹
拌する。この混合物に、Ｎ・Ｎ−ジフエニルカル
バモイルクロライド（1.16ｇ）を加え、室温で５
時間撹拌する。反応混合物を氷水中に注ぎ、メチ
レンクロライド層を分取し、水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
ジエチルエーテルから結晶化すると、mp163〜
164.5℃のＮ・Ｎ−ジフエニル−４−［３−（イサ
チン−１−イル）プロピル］ピペラジン−１−カ
ルボン酸アミド（0.62ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1625、
1610cm-1 実施例 69 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］−４−クロロイサチンジ塩酸塩
（4.20ｇ）、モルホリン（1.09ｇ）、炭酸カリウム
（3.18ｇ）、よう化カリウム（0.33ｇ）およびＮ・
Ｎ−ジメチルホルムアミド（42ml）の混合物を、
80℃で5.5時間撹拌する。反応混合物を15℃に冷
却し、水中に注入し、クロロホルムで抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去して得られる油状物を、シリカゲル
（100ｇ）を用いてクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルムで溶離する。目的物を含むフラクシヨ
ンを集め、得られる油状物（4.03ｇ）をエタノー
ル（50ml）に溶解する。この溶液に、20％エタノ
ール性塩酸（4.5ml）を加え、暫時撹拌する。沈
殿する結晶を濾取し、エタノールで洗浄し、90％
エタノールから再結晶すると、mp201〜203℃の
１−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−４−モルホリノイサチントリ塩
酸塩（1.09ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3560、3380、
2400、1710、1695、1605cm-1 実施例 70 １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラジ
ニル）プロピル］イサチン（２ｇ）および乾燥メ
タノール（15ml）のけんだく液に、よう化メチル
（4.54ｇ）および乾燥メタノール（７ml）の溶液
を一度に加え、4.3時間加熱還流する。冷却後、
沈殿する固体を濾取し、メタノールで洗浄し乾燥
する。この固体（2.42ｇ）を70％エタノールから
再結晶すると、mp242.5〜243℃の１−［３−（４
−ベンズヒドリル−１ピペラジニル）プロピル］
イサチンのメチルヨーダイド塩（1.70ｇ）を得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1740（シヨルダ
ー）、1730（シヨルダー）、1725、1605cm-1 ［原料化合物の製造法］ 製造例 １ イサチン（14.7ｇ）をＮ・Ｎ−ジメチルホルム
アミド（150ml）に溶かした溶液に、カリウム第
３級ブトキサイド（13.95ｇ）を５℃に冷却下に
加え、混合物を10分間激しく撹拌する。この混合
物に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（17.35
ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（50
ml）の溶液を室温で30分を要して加え、同温度で
５時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（300
ml）および10％塩酸（50ml）を含む氷水（500
ml）中に注入する。酢酸エチル層を分取し、水層
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を酢酸エチル層
と合わせ、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮する。残留物を、シリカゲル（100ｇ）
を用いてカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルムで溶出する。目的物を含むフラクシヨン
を集め、濃縮すると、mp72〜76.5℃、結晶状の
１−（３−クロロプロピル）イサチン（19.68ｇ）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1745（シヨルダ
ー）、1735、1610cm-1 以下の製造例２〜17に記載の化合物は、対応す
るイサチン化合物（）に１−ブロモ−３−クロ
ロプロパンを製造例１と同様に反応させることに
より製造した。 製造例 ２ １−（３−クロロプロピル）−５−クロロイサチ
ン、mp131〜135.5℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1610cm-1 製造例 ３ １−（３−クロロプロピル）−７−クロロイサチ
ン、mp117〜122℃。 IRスペクトル（ヌジヨール）：1735、1600cm-1 製造例 ４ １−（３−クロロプロピル）−５−フルオロイサ
チン、mp106〜109℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1760、1755（シ
ヨルダー）、1625、1610cm-1 製造例 ５ １−（３−クロロプロピル）−６−フルオロイサ
チン、mp88〜91℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1620、
1605cm-1 製造例 ６ １−（３−クロロプロピル）−５−メチルイサチ
ン、mp90〜94.5℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1625、
1605cm-1 製造例 ７ １−（３−クロロプロピル）−７−メチルイサチ
ン、mp151〜154℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1740、
1610（シヨルダー）、1600cm-1 製造例 ８ １−（３−クロロプロピル）−５・７−ジメチル
イサチン、mp125〜135℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1730、1615、
1600cm-1 製造例 ９ １−（３−クロロプロピル）−５−クロロ−７−
メチルイサチン、mp74〜77℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1730、
1610cm-1 製造例 10 １−（３−クロロプロピル）−５−メトキシイサ
チン、mp102〜105℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1740、1730、
1620、1610cm-1 製造例 11 １−（３−クロロプロピル）−４−トリフルオロ
メチルイサチン、mp114〜116.5℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1760（シヨルダ
ー）、1745、1600cm-1 製造例 12 １−（３−クロロプロピル）−５−アセトアミド
イサチン、mp170〜172℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：3340、1740、
1730、1695、1620、1600cm-1 製造例 13 １−（３−クロロプロピル）−５−エトキサリル
アミノイサチン、mp176〜180℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：3290、1765、
1740、1710cm-1 製造例 14 １−（３−クロロプロピル）−５・７−ジクロロ
イサチン、mp103〜105℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1605cm-1 製造例 15 １−（３−クロロプロピル）−６・７−ジメチル
イサチン、mp141.5〜146.5℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1735、1605cm-1 製造例 16 １−（３−クロロプロピル）−４・７−ジメチル
イサチン、mp70〜71℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1730、1595cm-1 製造例 17 １−（３−クロロプロピル）ベンズ［ｇ］イサ
チン、mp130〜143℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1750（シヨルダ
ー）、1735、1620、1600cm-1 製造例 18 イサチン（7.35ｇ）およびＮ・Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（70ml）の溶液に、カリウム第３級ブ
トキサイド（6.98ｇ）を５℃に冷却しながら加
え、反応混合物を同温度で10分間撹拌する。この
混合物に、１・４−ジブロモブタン（54ｇ）およ
びＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（25ml）の溶液
を滴下し、18℃で１時間撹拌する。反応混合物を
氷水中に注入し、クロロホルムで抽出する。抽出
液を合わせ、水洗し、濃縮する。残留物にｎ−ヘ
キサン（200ml）を加え、溶媒を傾瀉して除き、
残留物にクロロホルム（20ml）を加える。混合物
を濾過して不溶物を除き、濾液をシリカゲル（50
ｇ）を用いてカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルムで溶離する。目的物を含むフラクシ
ヨンを集め、濃縮すると、赤色油状の１−（４−
ブロモブチル）イサチン（7.52ｇ）を得る。 IRスペクトル（CHCl3）：1750、1615cm-1 以下の製造例19〜24に記載の化合物は、対応す
るイサチン化合物（）に対応するジブロモアル
カンを製造例18と同様に反応させることにより製
造例した。 製造例 19 １−（２−ブロモエチル）イサチン、mp130〜
130.5℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1610cm-1 製造例 20 １−（３−ブロモブチル）イサチン、mp74〜76
℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1750、1730（シ
ヨルダー）、1610cm-1 製造例 21 １−（４−ブロモブチル）−５−メチルイサチ
ン、mp115〜118℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1745、1620、
1600cm-1 製造例 22 １−（４−ブロモブチル）−５−フルオロイサチ
ン、mp94〜99℃ IRスペクトル（ヌジヨール）：1755、1735、
1625、1610cm-1 製造例 23 １−（５−ブロモペンチル）イサチン IRスペクトル（液膜）：1745、1615cm-1 製造例 24 １−（４−ブロモブチル）−５−ブロモイサチ
ン、mp92〜93℃ IRスペクトル（KBr）：1745、1605cm-1 製造例 25 １−ベンズヒドリルピペラジン（4.13ｇ）、１
−ブロモ−３−クロロプロパン（5.18ｇ）、無水
炭酸カリウム（2.26ｇ）および無水アセトン（82
ml）の混合物を10時記撹拌下に加熱還流する。不
溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固する。残留物を、
アルミナ（50ｇ）を用いてカラムクロマトグラフ
イーに付し、ベンゼンで溶離する。目的物を含む
フラクシヨンを集め、濃縮すると、油状の１−ベ
ンズヒドリル−４−（３−クロロプロピル）ピペ
ラジン（3.04ｇ）を得る。 IRスペクトル（液膜）：1600、1450、1280、
1130、1000cm-1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハ
ロ（低級）アルキル基、アシルアミノ基もしくは
モルホリノ基を意味するか、またはR1とR2とが
結合してベンゼン環を形成し、R3はオキソ基ま
たは式＝Ｎ−OR5（式中、R5は低級アルキルを意
味する）で示される基、R4はベンズヒドリル
基、トリチル基、Ｎ・Ｎ−ジフエニルカルバモイ
ル基または10・11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［ａ・ｄ］シクロヘプテニル基、Ａは置換分とし
てヒドロキシを有していてもよい炭素数２ないし
７個のアルキレン基をそれぞれ意味する］で示さ
れるイサチン誘導体またはその医薬として許容し
うる塩類。 ２ R3がオキソ基である特許請求の範囲第１項
に記載の化合物。 ３ R4がベンズヒドリル基またはトリチル基で
ある特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４ R4がベンズヒドリル基である特許請求の範
囲第３項に記載の化合物。 ５ １−［３−（４−ベンズヒドリル１−ピペラジ
ニル）プロピル］イサチンまたはそのジ塩酸塩で
ある特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６ １−［４−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）ブチル］イサチンまたはそのジ塩酸塩で
ある特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ７ １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）ブチル］イサチンまたはそのジ塩酸塩で
ある特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ８ １−［５−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）ペンチル］イサチンまたはそのジ塩酸塩
である特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ９ １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペラ
ジニル）プロピル］−４−クロロイサチンまたは
そのジ塩酸塩である特許請求の範囲第４項に記載
の化合物。 １０ １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペ
ラジニル）プロピル］−５−クロロイサチンまた
はそのジ塩酸塩である特許請求の範囲第４項に記
載の化合物。 １１ １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペ
ラジニル）プロピル］−５−フルオロイサチンま
たはそのジ塩酸塩である特許請求の範囲第４項に
記載の化合物。 １２ １−［３−（４−ベンズヒドリル−１−ピペ
ラジニル）プロピル］−５−メトキシイサチンま
たはそのジ塩酸塩である特許請求の範囲第４項に
記載の化合物。 １３ R4がトリチル基である特許請求の範囲第
３項に記載の化合物。 １４ R4がＮ・Ｎ−ジフエニルカルバモイル基
または10・11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ［ａ・
ｄ］シクロヘプテニル基である特許請求の範囲第
２項に記載の化合物。 １５ R3が式＝Ｎ−OR5（式中、R5は低級アル
キルを意味する）で示される基である特許請求の
範囲第１項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
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-
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