JPH0665673B2 - 三環式化合物 - Google Patents

三環式化合物

Info

Publication number
JPH0665673B2
JPH0665673B2 JP1232643A JP23264389A JPH0665673B2 JP H0665673 B2 JPH0665673 B2 JP H0665673B2 JP 1232643 A JP1232643 A JP 1232643A JP 23264389 A JP23264389 A JP 23264389A JP H0665673 B2 JPH0665673 B2 JP H0665673B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
tetrahydro
mixture
acid
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP1232643A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02111774A (ja
Inventor
良也 佐藤
照明 松尾
孝友 小河原
Original Assignee
藤沢薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888821257A external-priority patent/GB8821257D0/en
Priority claimed from GB888829265A external-priority patent/GB8829265D0/en
Application filed by 藤沢薬品工業株式会社 filed Critical 藤沢薬品工業株式会社
Publication of JPH02111774A publication Critical patent/JPH02111774A/ja
Publication of JPH0665673B2 publication Critical patent/JPH0665673B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、コレシストキニン（CCK）拮抗作用を有す
る新規三環式化合物に関するものであり医療の分野で利
用される。
［従来の技術］ 三環式化合物は知られているが、この発明の下記式
（Ｉ）で示される三環式化合物は知られていない。
［発明が解決しようとする課題］ CCK拮抗作用を有し、医薬として有用な化合物は知られ
ているが、この発明はさらに優れた医薬品の開発を意図
してなされたものである。
［発明の構成］ この発明は、下記式（Ｉ）： で示される三環式化合物および医薬として許容されるそ
の塩に関する。
この発明の三環式化合物（Ｉ）はコレシストキニン（CC
K）拮抗物質であり、従って膵炎、胆のう障害（例え
ば、急性胆のう炎、結石など）、胃不全麻痺、膵癌、イ
ンスリノーマ、悪心、嘔吐、食欲調節、痛み、腸管平滑
筋活性亢進に伴う障害（例えば、過敏性腸症候群、括約
筋れん縮など）、高インスリン血症、消化不良などのた
めの予防および／または治療薬として有用である。
この発明の化合物（Ｉ）は下記の製造法によって製造す
ることができる。
製造法Ａ 製造法１ （式中、R4は低級アルキル基、 Y1はハロゲン、 R12は低級アルキル基、 Y2はハロゲンを意味する）。
原料化合物（VIII）またはその塩は製造例１および２に
開示した方法によって、またはこれと同様にして製造す
ることができる。
化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩類は常用
の無毒性塩類であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マグネ
シウム塩等のアルカリ土金属塩のような金属塩、アンモ
ニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機
塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酢酸、トル
エンスルホン酢酸、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機
酸塩、例えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン
酸等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明
を以下詳細に述べる。
「低級」とは、特に指示がなければ、炭素原子１個ない
し６個を意味するものとする。
好適な「ハロゲン」としては塩素、臭素、フッ素および
沃素が挙げられる。
好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級
ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペンチル、ヘ
キシル等の炭素原子１個ないし６個、好ましくは炭素原
子１個ないし４個を有する直鎖または分枝鎖アルキル基
が挙げられる。
この発明の化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細に説明す
る。
製造法Ａ− 化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（VIII）またはそ
の塩を化合物（IX）またはその塩と反応させることによ
り製造することができる。
この反応は後述の製造例３に開示した方法に従って、ま
たはこれと同様にして行うことができる。
製造法Ａ− 化合物（XII）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはそ
の塩を化合物（XI）と反応させることにより製造するこ
とができる。
この反応は常用の溶媒の存在下、または存在させずに行
うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は常温、加温下ま
たは加熱下に反応が行われる。
製造法Ａ− 化合物（XIII）またはその塩は、化合物（XII）または
その塩を加水分解に付すことにより製造することができ
る。
加水分解は塩基の存在下に行うことができ、好適な塩基
としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化マグネシウム、
水酸化カルシウム等のアルカリ土金属水酸化物、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等のアル
カリ土金属炭酸塩等のような無機塩基が挙げられる。
この反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、ベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのような溶
媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であ
れば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことがで
きる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
製造法Ａ− 化合物（II）またはその塩は、化合物（XIII）またはそ
の塩を化合物（XIV）と反応させることにより製造する
ことができる。
この反応は通常、例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリ（低級）
アルキルアミン、例えばジメチルアニリン等のジ（低
級）アルキルアニリン等のような塩基の存在下に行われ
る。
この反応は通常、ベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、クロロホルム、ジエチルエーテルのような溶媒中で
行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、
その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
製造法Ａ− 化合物（IV）またはその塩は、化合物（II）またはその
塩を化合物（III）またはその塩と反応させることによ
り製造することができる。
この反応は通常、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、ベンゼン、N,N−ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、塩化メチレン、塩化エチレン、クロ
ロホルム、ジエチルエーテルのような溶媒中で行われる
が、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のい
かなる溶媒中でも反応を行うことができる。
反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。
製造法１ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（IVa）またはア
ミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩を化合物
（XV）またはその反応性誘導体またはその塩と反応させ
ることにより製造することができる。
化合物（IVa）のアミノ基における好適な反応性誘導体
としては、化合物（IVa）とアルデヒド、ケトン等のよ
うなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ
の塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合
物（IVa）とN,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミ
ド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド等のようなシリ
ル化合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合
物（IVa）と三塩化燐またはホスゲンとの反応によって
生成する誘導体等が挙げられる。
化合物（IVa）および（XV）の好適な塩類については、
化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい。
化合物（XV）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲ
ン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が
挙げられる。好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化
物；例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル
燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された
燐酸、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、例えばメ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸等のアルカンスルホ
ン酸、硫酸、アルキル炭酸、例えばピバリン酸、ペンタ
ン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸またはトリクロ
ロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の
芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水；対称酸無
水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチル
ピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性
化アミド；または例えばシアノメチルエステル、メトキ
シメチルエステル、ジメチルイミノメチル エステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ
−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエ
ステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフ
ェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルア
ゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、
カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピ
リジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステル等の活性化エステル、または例えばN,N−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1
H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリ
アゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙
げられる。これらの反応性誘導体は使用すべき化合物
（XV）の種類によってそれらの中から任意に選択するこ
とができる。
反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他のいかなる
有機溶媒中でも反応を行うことができる。これらの常用
の溶媒は水との混合物としても使用することができる。
化合物（XV）を遊離酸の形またはその塩の形で反応に使
用する場合には、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカル
ボジイミド;N−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチル
アミノシクロヘキシル）カルボジイミド;N,N′−ジエチ
ルカルボジイミド;N,N′−ジイソプロピルカルボジイミ
ド;N−エチル−Ｎ′−３−（ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド;N,N−カルボニルビス（２−メチルイミ
ダゾール）；ペンタメチレンケテン−−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン；エトキシアセチレン;1−アルコキシ−１−クロロ
エチレン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ
燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリン）；
三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリン；トリフェニ
ルホスフィン;2−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオ
キサゾリウム塩;2−エチル−５−（ｍ−スルホフェニ
ル）イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩;1−（ｐ
−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H
−ベンゾトリアゾール;N,N−ジメチルホルムアミドと塩
化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等との反応によっ
て調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような常用
の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。
反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）ア
ルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホ
リン、N,N−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のよ
うな無機塩基または有機塩基の存在下に行ってもよい。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に
反応が行われる。
化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩類はCC
K拮抗物質であり、従って前記した様に嘔吐、膵炎等の
予防および／または治療薬として有用である。また神経
遮断障害、遅発性ジスキネシア、パーキンソン病、精神
病、ジル・ド・ラ・ツレット症候群等の予防および／ま
たは治療薬としても有用であると期待される。
さらに、化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその
塩類はガストリン拮抗作用を有することが期待され、潰
瘍、過剰胃液分泌、幽門洞Ｇ細胞増殖、ゾーリンガー−
エリソン（Zollinger−Ellison）症候群等の治療および
／または予防薬としても有用であると期待される。
化合物（Ｉ）の有用性を示すために、その薬理作用数例
を以下に示す。
［Ｉ］試薬化合物： 化合物（Ｉ） ［II］試験： ［Ａ］［125I］CCK−８のラット膵臓CCK受容体結合に対
する化合物（Ｉ）の阻害作用 （CCK拮抗作用） IC50:6.7×10-10M ［Ｂ］［125I］CCK−８のモルモット脳CCK受容体結合に
対する化合物（Ｉ）の阻害作用 （CCK拮抗作用） IC50:3.1×10-8M ［Ｃ］マウスセルレイン誘発膵炎に対する化合物（Ｉ）
の抑制効果 ED50:0.022mg／kg ［Ｄ］マウスにおけるCCK−８誘発胃排出遅延に対する
化合物（Ｉ）の改善効果 （CCK拮抗作用） ED50:0.010mg／kg 化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩類は通
常人を含めて哺乳動物に、カプセル、マイクロカプセ
ル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロップ、エアゾ
ル、吸入剤、溶液、注射剤、懸濁液、エマルジョン、座
剤等のような常用の医薬組成物の形で投与することがで
きる。
この発明の医薬組成物は、例えばしょ糖、スターチ、マ
ンニット、ソルビット、乳糖、グルコース、セルロー
ス、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形
剤、例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、しょ糖、
スターチ等の結合剤、例えばスターチ、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウ
ム塩、ヒドロキシプロピルスターチ、グリコールスター
チナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、
クエン酸カルシウム等の崩解剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑
剤、例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ
末等の芳香剤、例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素
ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保
存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の
安定剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、分散剤、例
えば水のような水性希釈剤、例えばカカオ脂、ポリエチ
レングリコール、白灯油等のベースワックスのような医
薬用として常用される種々の有機または無機担体物質を
含んでいることができる。
有効成分は通常単位投与量0.01mg／kgないし50mg／kgを
１日１回ないし４回投与すればよい。しかしながら、上
記投与量は患者の年齢、体重、条件また投与方法によっ
て増減してもよい。
化合物（Ｉ）に関する製造例及び実施例を以下に示す。
製造例１ （１）三塩化ホウ素（4.5ml）のトルエン（30ml）溶液
に、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン（5.4
g）、ベンゾニトリル（5.05g）およびトルエン（19ml）
の溶液を０−５℃で１時間かけて加え、これに塩化アル
ミニウム（5.85g）を加える。混合物を16時間加熱環流
する。反応混合物を５℃に冷却し、これに水（7ml）を
加える。2N塩酸を加えた後、混合物を2.5時間加熱環流
し、次いで10℃に冷却する。分取した有機層および酢酸
エチルで水層から抽出した抽出液を合わせ、水酸化ナト
リウム水溶液および水で洗浄する。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを
使用するクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢
酸エチルとの混液（10:1）で溶出して、５−ベンゾイル
−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン（5.7g）
を得る。
IR（ヌジョール）:3300,1615,1595,1570,1500cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.50−3.75（2H,m）,4.20−4.45（2H,
m）,6.30−7.85（8H,m）,8.35（1H,brs） 製造例１（１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）７−（２−フルオロベンゾイル）インドリン。
IR（ヌジョール）:3370,1615,1605,1575,1565,1495cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.15（2H,三重線,J＝8Hz）,3.87（2H,
三重線,J＝8Hz）,6.33−6.70（1H,m）,7.0−7.73（7H,
m） （３）（2RS）−７−（２−フルオロベンゾイル）−２
−メチルインドリン。mp:64-66℃ IR（ヌジョール）:3360,1630,1570,1480,1460,1444,134
3,1290,1243,1215,1017,753cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.37（3H,d,J＝6.8Hz）,2.68（1H,dd,
J＝16Hz,7Hz）,3.31（1H,dd,J＝16Hz,9Hz）,4.0-4.6（1
H,m）,6.3-7.7（8H,m） 製造例２ （１）５−ベンゾイル−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベン
ゾオキサジン（5.74g）、ピリジン（1.9g）および塩化
メチレン（100ml）の溶液に、臭化ブロモアセチル（5.8
2g）の塩化メチレン（5ml）溶液を室温で滴下する。混
合物を同温で1.0時間撹拌後、水（100ml）を撹拌下これ
に加える。有機層を分取して水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を留去する。残渣をジイソプロピルエー
テルと酢酸エチルとの混合物で結晶化させる。結晶を濾
取して、４−ブロモアセチル−５−ベンゾイル−3,4−
ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン（6.0g）を得
る。
IR（ヌジョール）:1675,1663,1580cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）:3.70-4.25（2H,m）,4.10（2H,s）,
4.30-4.65（2H,m）,6.85-7.90（8H,m） 製造例２（１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）１−ブロモアセチル−７−（２−フルオロベンゾ
イル）インドリン。
IR（ヌジョール）:1660,1655,1602,1582cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.20（2H,三重線,J,8Hz）,3.75（2H,
s）,4.20（2H,三重線,J＝8Hz）,6.90-7.95（7H,m） （３）（2RS）−１−ブロモアセチル−７−（２−フル
オロベンゾイル）−２−メチルインドリン。
mp:110−112℃ IR（ヌジョール）:1667,1639,1445,1391,1275,1223,98
5,750cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.38（3H,d,J＝6.8Hz）,2.69（1H,d,J
＝16Hz）,3.53（1H,dd,J＝16Hz,8Hz）,3.71（2H,4）,4.
67（1H,ブロード 五重線,J＝7Hz）,6.9-8.0（7H,m） 製造例３ 水酸化ナトリウム（4.5g）、水（45ml）、ヒドロキシル
アミン・塩酸塩（8.95g）およびエタノール（45ml）の
溶液に、１−ブロモアセチル−７−ベンゾイルインドリ
ン（8.6g）およびエタノール（30ml）の混合物を50−55
℃で15分間かけて加える。混合物を同温で1.0時間撹拌
する。次いで濃塩酸（6ml）を反応混合物に加える。1.0
時間撹拌後、混合物を氷浴中冷却する。沈殿を濾取して
エタノールで洗浄し、風乾して、3,4,6,7−テトラヒド
ロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−jk］
［1,4］ベンゾジアゼピン＝２−オキシド（5.25g）を得
る。
mp:245−250℃（分解） IR（ヌジョール）:1663,1590,1515cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）:3.16（2H,三重線,J＝8Hz）,4.18（2
H,三重線,J＝8Hz）,4.63（2H,s）,6.60-7.42（8H,m） MASS:m／ｅ＝278（M+） 製造例３（１）と同様にして下記化合物を得る。
2,3,5,6−テトラヒドロ−５−オキソ−８−フェニル−
1,4−オキサジノ［2,3,4−jk］［1,4］ベンゾジアゼピ
ン＝７−オキシド。
mp:145-150℃（分解） IR（ヌジョール）:1665,1580,1530cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）:2.90-3.50（1H,m）,4.0-5.15（5H,
m）,6.45-7.75（8H,m） MASS:m／ｅ＝294（M+） １−（２−フルオロフェニル）−3,4,6,7−テトラヒド
ロ−４−オキソピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジア
ゼピン＝２−オキシド。
IR（ヌジョール）:1675,1665,1608,1585,1570,1512,148
8cm-1 MASS:m／ｅ＝296（M+） （6RS）−１−（２−フルオロフェニル）−3,4,6,7−テ
トラヒドロ−６−メチル−４−オキソピロロ［3,2,1−j
k］［1,4］ベンゾジアゼピン＝２−オキシド。
mp:184-186℃（分解） IR（ヌジョール）:1670,1608,1448,1370,1282,1260,122
0,1178,1040,760cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.40（3H,d,J＝6.4Hz）,2.76（1H,d,J
＝16Hz）,3.58（1H,dd,J＝16,7.8Hz）,4.6-5.4（3H,m／
4.79,ABq,2H）,6.8-7.6（7H,m） 製造例４ （１）3,4,6,7−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フェ
ニルピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン＝２
−オキシド（5.96g）および無水酢酸（42ml）の混合物
を室温で6.0時間撹拌する。次いで、冷反応混合物にジ
イソプロピルエーテル（120ml）を加える。沈殿を濾取
してジイソプロピルエーテルで洗浄し、風乾して、（3R
S）−３−アセトキシ−3,4,6,7−テトラヒドロ−４−オ
キソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン（6.24g）を得る。
mp:191-193℃ IR（ヌジョール:1735,1700,1610,1570cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）:2.22（3H,s）,3.0-3.40（2H,m）,5.
70（1H,s）,3.70-4.10（1H,m）,6.90-7.70（8H,m）,4.2
0-4.60（1H,m） MASS:m／ｅ＝320（M+） 製造例４（１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）（6RS）−６−アセトキシ−2,3,5,6−テトラヒド
ロ−５−オキソ−８−フェニル−1,4−オキサジノ［2,
3,4−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン。
IR（ヌジョール）:1727,1680,1603,1580,1565cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）:2.25（3H,s）,3.10-3.50（1H,m）,
3.90-4.90（3H,m）,6.03（1H,s）,6.80-7.75（8H,m） （３）（3RS）−３−アセトキシ−１−（２−フルオロ
フェニル）−3,4,6,7−テトラヒドロ−４−オキソピロ
ロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン。
IR（ヌジョール）:1746,1690,1600,1581cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）:2.20（3H,s）,2.90-3.60（2H,m）,
3.73-4.20（1H,m）,4.25-4.65（1H,m）,5.80（1H,s）,
6.90-7.75（7H,m） 製造例５ （6RS）−１−（２−フルオロフェニル）−3,4,6,7−テ
トラヒドロ−６−メチル−４−オキソピロロ［3,2,1−j
k］［1,4］ベンゾジアゼピン＝２−オキシド（14.26g）
の無水酢酸（100ml）溶液を撹拌下85℃に45分間加熱す
る。反応混合物を冷却し、生成する沈殿を濾取し、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄して、（3RS,6RS）−３−ア
セトキシ−１−（２−フルオロフェニル）−3,4,6,7−
テトラヒドロ−６−メチル−４−オキソピロロ［3,2,1
−jk］［1,4］ベンゾジアゼピンおよび（3RS,6SR）−３
−アセトキシ−１−（２−フルオロフェニル）−3,4,6,
7−テトラヒドロ−６−メチル−４−オキソピロロ［3,
2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピンの混合物（10.80g）
を淡黄色結晶として得る。
mp:214−216℃ IR（ヌジョール）:1738,1685,1609,1450,1370,1235,110
8,1080,793,752cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.28（3H,d,J＝6Hz）,2.32（3H,s）,
2,69（1H,d,J＝16.5Hz）,3.50（1H,dd,J＝16.5Hz,9H
z）,4.99（1H,ブロード五重線,J＝7.5Hz）,5.90（1H,
s）,7.0-7.8（7H,m） 製造例６ （１）（3RS）−３−アセトキシ−3,4,6,7−テトラヒド
ロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−jk］
［1,4］ベンゾジアゼピン（3.95g）およびエタノール
（123ml）の混合物に1N水酸化ナトリウム水溶液（12.3m
l）を室温で加える。15分間撹拌後、水（100ml）を反応
混合物に加え、混合物を6N塩酸でpH4.0に調整する。エ
タノールを留去して生成する沈殿を濾取し、五酸化燐で
乾燥して、（3RS）−3,4,6,7−テトラヒドロ−３−ヒド
ロキシ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−j
k］［1,4］ベンゾジアゼピン（3.36g）を得る。
IR（ヌジョール）:3160,1690,1600,1580,1563cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）:3.0-3.50（2H,m）,3.60-4.10（1H,
m）,4.20-4.60（1H,m）,4.70（1H,d,J＝8Hz）,6.26（1
H,d,J＝8Hz）,6.95−7.60（8H,m）製造例６（１）と同
様にして下記化合物を得る。
（２）（6RS）−2,3,5,6−テトラヒドロ−６−ヒドロキ
シ−５−オキソ−８−フェニル−1,4−オキサジノ［2,
3,4−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン。
mp:205-210℃（分解） IR（ヌジョール）:1680,1600,1580,1565cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）:2.90-3.50（1H,m）,4.0-5.0（3H,
m）,5.0（1H,d,J＝9Hz）,6.40（1H,d,J＝9Hz）,6.75-7.
70（8H,m） MASS:m／ｅ＝294（M+） （３）（3RS）−１−（２−フルオロフェニル）−3,4,
6,7−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソピロ
ロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン。
IR（ヌジョール）:3425,1665,1609,1595,1582cm-1 NMR（DMSO-d6,δ）:3.03-3.50（2H,m）,3.60-4.25（1H,
m）,4.25-4.70（1H,m）,4.78（1H,d,J＝8Hz）,6.40（1
H,d,J＝8Hz）,7.0-7.90（7H,m） （４）（3RS,6RS）−１−（２−フルオロフェニル）−
3,4,6,7−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−６−メチル
−４−オキソピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼ
ピンおよび（3RS,6SR）−１−（２−フルオロフェニ
ル）−3,4,6,7−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−６−
メチル−４−オキソピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾ
ジアゼピンの混合物。
mp:186−187℃ IR（ヌジョール）:3400,1660,1610,1450,1385,1345,129
6,1250,1142,762,750cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.31（3H,d,J＝6Hz）,2.72（1H,d,J＝
16.5Hz）,3.51（1H,dd,J＝16.5Hz,9Hz）,4.7-5.2（3H,m
／4.85,s）,6.8-7.7（7H,m） 製造例７ （１）（3RS）−3,4,6,7−テトラヒドロ−３−ヒドロキ
シ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−jk］
［1,4］ベンゾジアゼピン（1.4g）のテトラヒドロフラ
ン（40ml）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.97
g）および塩化メシル（0.86g）を５℃で加える。次い
で、混合物を室温で2.0時間撹拌後、メタノール中9Nア
ンモニア（30ml）を冷反応混合物に加える。反応混合物
を室温で1.5時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣を撹拌
下に水と酢酸エチルとの混合物と混合する。次いで、有
機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルを使用するクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノールの混液（15:1）で溶
出して、（3RS）−３−アミノ−3,4,6,7−テトラヒドロ
−４−オキソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−jk］［1,
4］ベンゾジアゼピン（460mg）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.40（2H,brs）,2.90-3.60（2H,m）,
3.73-4.15（1H,m）,4.35（1H,s）,4.50-4.85（1H,m）,
6.93-7.65（8H,m） 製造例７（１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）（6RS）−６−アミノ−2,3,5,6−テトラヒドロ−
５−オキソ−８−フェニル−1,4−オキサジノ［2,3,4−
jk］［1,4］ベンゾジアゼピン。NMR（CDCl3,δ）:2.85-
3.50（1H,m）,3.90-5.20（6H,m）,6.80-8.0（8H,m） （３）（3RS）−３−アミノ−１−（２−フルオロフェ
ニル）−3,4,6,7−テトラヒドロ−４−オキソピロロ
［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン。
NMR（CDCl3,δ）:2.63（2H,br ｓ）,3.03-3.50（2H,
m）,3.63-4.35（1H,m）,4.35-4.95（1H,m）,4.45（1H,
s）,6.85-7.80（7H,m） （４）（3RS,6RS）−３−アミノ−１−（２−フルオロ
フェニル）−3,4,6,7−テトラヒドロ−６−メチル−４
−オキソピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン
および（3RS,6SR）−３−アミノ−１−（２−フルオロ
フェニル）−3,4,6,7−テトラヒドロ−６−メチル−４
−オキソピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン
の混合物。
IR（ニート）:3350,1688,1610,1445,1220,1042,750cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.27＆1.73（総計 3H,それぞれd,J＝
6Hz）,2.59（2H,s）,2.5-3.6（2H,m）,4.30＆4.47（総
計 1H,それぞれｓ）,4.5-5.2（1H,m）,6.8-7.7（7H,
m） 製造例８ （３）（3RS）−３−アミノ−3,4,6,7−テトラヒドロ−
４−オキソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−jk］［1,4］
ベンゾジアゼピン（28.54g）のN,N−ジメチルホルムア
ミド（285ml）溶液に、Ｎ−第三級ブトキシカルボニル
−Ｌ−フェニルアラニン（27.33g）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（13.92g）およびN,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（21.25g）を撹拌下常温で加え
る。混合物を同条件で２時間撹拌し、生成する沈澱を濾
去する。濾液と洗液（酢酸エチル）とを合わせて酢酸エ
チル（500ml）と水（500ml）との混合物中に撹拌下に注
ぐ。有機層を分取して水、炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、有機溶
媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルを使用するク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムと酢酸エチルと
の混液（10:1）で溶出して、（3R）−３−［｛（2S）−
２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプ
ロパノイル｝アミノ］−3,4,6,7−テトラヒドロ−４−
オキソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベン
ゾジアゼピンおよび（3S）−３−［｛（2S）−２−第三
級ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイ
ル｝アミノ］−3,4,6,7−テトラヒドロ−４−オキソ−
１−フェニルピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼ
ピンの混合物（48.82g）を無定形物質として得る。
NMR（CDCl3,δ）:1.41および1.43（9H,それぞれｓ）,2.
9-3.5（4H,m）,3.8-4.0（1H,m）,4.6-4.7（2H,m）,5.0-
5.1（1H,ブロード ｓ）,5.4（1H,d,J＝8Hz）,7.0-7.8
（14H,m） 製造例８（１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）（3R）−３−［｛（2S）−２−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイル｝アミノ］
−１−（２−フルオロフェニル）−3,4,6,7−テトラヒ
ドロ−４−オキソピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジ
アゼピンおよび（3S）−３−［｛（2S）−２−第三級ブ
トキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイル｝
アミノ］−１−（２−フルオロフェニル）−3,4,6,7−
テトラヒドロ−４−オキソピロロ［3,2,1−jk］［1,4］
ベンゾジアゼピンの混合物。
NMR（CDCl3,δ）:1.40（9H,s）,2.93-5.20（9H,m）,6.8
5−7.90（13H,m） 製造例９ 塩化水素を、（3R）−３−［｛（2S）−２−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイル｝ア
ミノ］−3,4,6,7−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フ
ェニルピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピンと
（3S）−３−［｛（2S）−２−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−フェニルプロパノイル｝アミノ］−3,4,
6,7−テトラヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ
［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピンとの混合物（4
8.50g）の酢酸エチル（1l）溶液に氷浴中冷却撹拌下に
吹込む。混合物を塩化水素で飽和した後、この混合物を
常温で１時間撹拌する。窒素ガスを吹込んで塩化水素を
除去する。この混合物に水を加え、混合物を十分に撹拌
する。水層を分取して有機層を水洗する。分取した水層
と洗液とを合わせ、20％水酸化ナトリウム水溶液で中和
して酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して固体を得る。固
体を濾取し、少量の酢酸エチルおよびエチルエーテルで
順次洗浄して得る粗化合物（13.42g）をエタノールから
再結晶して、（3R）−３−［｛（2S）−２−アミノ−３
−フェニルプロパノイル｝アミノ］−3,4,6,7−テトラ
ヒドロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−j
k］［1,4］ベンゾジアゼピン（11.33g）を明桃色針状晶
として得る。
mp:94−95℃ IR（ヌジョール）:3350,3150,1672,1644,1597,1550,144
5,1372,1237,734,699cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.62（2H,ブロード ｓ）,2.74（1H,d
d,J＝14.0,10.5Hz）,3.1-3.5（3H,m）,3.75（1H,dd,J＝
3.5,10.5Hz）,3.92（1H,q,J＝10.5Hz）,4.66（1H,t,J＝
10.5Hz）,5.45（1H,d,J＝8.4Hz）,7.06-7.6（13H,m）,
8.94（1H,d,J＝8.4Hz） Mass:m／ｅ＝424（M+） 一方別に、濾液を減圧濃縮する。残渣を少量の酢酸エチ
ルで粉砕し、沈澱を濾取する。エタノールから２回再結
晶して、（3S）−３−［｛（2S）−２−アミノ−３−フ
ェニルプロパノイル｝アミノ］−3,4,6,7−テトラヒド
ロ−４−オキソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−jk］
［1,4］ベンゾジアゼピン（9.70g）を無色針状晶として
得る。
mp:203-204℃ IR（ヌジョール）:3340,3250,1680（sh）,1674,1660,15
96,1485,1445,1393,1328,890,756,732,702cm-1 NMR（CDCl3,δ）:1.47（2H,ブロード ｓ）,2.85（1H,d
d,J＝14.0,10.5Hz）,3.1-3.5（3H,m）,3.75（1H,dd,J＝
3.5,10.5Hz）,3.97（1H,q,J＝10.5Hz）,4.64（1H,t,J＝
10.5Hz）,5.47（1H,d,J＝8.4Hz）,7.1-7.6（13H,m）,8.
95（1H,d,J＝8.4Hz） MASS:m／ｅ＝424（M+） 製造例10 製造例９と同様にして下記化合物を得る。
（3R）−３−［｛（2S）−２−アミノ−３−フェニルプ
ロパノイル｝アミノ］−１−（２−フルオロフェニル）
−3,4,6,7−テトラヒドロ−４−オキソピロロ［3,2,1−
jk］［1,4］ベンゾジアゼピン。
NMR（CDCl3,δ）:1.63（2H,s）,2.60-4.90（8H,m）,5.4
8（1H,d,J＝8Hz）,6.80-7.85（12H,m）,9.0（1H,d,J＝8
Hz） （3S）−３−［｛（2S）−２−アミノ−３−フェニルプ
ロパノイル｝アミノ］−１−（２−フルオロフェニル）
−3,4,6,7−テトラヒドロ−４−オキソピロロ［3,2,1−
jk］［1,4］ベンゾジアゼピン。
NMR（CDCl3,δ）:1.65（2H,s）,2.60-4.90（8H,m）,5.5
0（1H,d,J＝8Hz）,6.80-7.90（12H,m）,8.95（1H,d,J＝
8Hz） 製造例11 （3S）−３−［｛（2S）−２−アミノ−３−フェニルプ
ロパノイル｝アミノ］−3,4,6,7−テトラヒドロ−４−
オキソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベン
ゾジアゼピン（2.91g）の塩化メチレン（60ml）溶液に
イソチオシアン酸フェニル（1.08g）を加え、混合物を
加熱して塩化メチレンを回収し、残渣の溶媒を減圧下に
完全に留去する。粘稠な残渣をシリカゲルを使用するク
ロマトグラフィーに付す。クロロホルムおよび、クロロ
ホルムとメタノールとの根液（50:1）で溶出して、（3
S）−3,4,6,7−テトラヒドロ−１−フェニル−３−
［［（2S）−２−｛Ｎ′−（フェニル）チオウレイド｝
−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−４−オキソピ
ロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン（2.95g）
を無定形物質として得る。
製造例12 （3S）−3,4,6,7−テトラヒドロ−１−フェニル−３−
［［（2S）−２−｛Ｎ′−（フェニル）チオウレイド｝
−３−フェニルプロパノイル］アミノ］−４−オキソピ
ロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン（2.90g）
のトリフルオロ酢酸（10ml）溶液を50℃で0.5時間撹拌
する。反応混合物を減圧下に蒸発乾固し、残渣をシリカ
ゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノールとの混液（15:1）で溶出する。所望の生
成物を含む画分を合わせ、炭酸水素ナトリウム希水溶液
で洗浄する。有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して、（3S）−３−アミノ−3,4,6,7−
テトラヒドロ−４−オキソ−４−フェニルピロロ［3,2,
1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン（0.97g）を無定形物
質として得る。
NMR（CDCl3,δ）:2.38（2H,br ｓ）,3.0-3.5（2H,m）,
3.8-4.15（1H,m）,4.38（1H,s）,4.5-4.8（1H,m）,6.95
-7.65（8H,m） ▲［α］20 D▼＝‐175.09゜（Ｃ＝0.518,CHCl3） 製造例13 （１）（3R）−３−［｛（2S）−２−アミノ−３−フェ
ニルプロパノイル｝アミノ］−3,4,6,7−テトラヒドロ
−４−オキソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−jk］［1,
4］ベンゾジアゼピン（1.99g）の塩化メチレン（30ml）
溶液にイソチオシアン酸フェニル（0.76g）を加え、混
合物を加熱して塩化メチレンを回収し、残渣の溶媒を減
圧下に完全に留去する。残渣をトリフルオロ酢酸（7m
l）に溶解し、混合物を50゜で25分間撹拌する。トリフ
ルオロ酢酸を回収して得る粘稠油状物をシリカゲルを使
用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタ
ノールとの混液（15:1）で溶出する。所望の生成物を含
む画分を合わせ、炭酸水素ナトリウム希水溶液で洗浄す
る。有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を回収して、（3R）−３−アミノ−3,4,6,7−テトラ
ヒドロ−４オキソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−jk］
（1,4］ベンゾジアゼピン（0.91g）を無定形物質として
得る。
NMR（CDC3,δ）:2.40（2H,br ｓ）,3.0-3.5（2H,m）,
3.8-4.3（1H,m）,4.40（1H,br ｓ）,4.5-4.8（1H,m）,
7.0-7.8（8H,m） ▲［α］25 D▼＝‐73.4゜（Ｃ＝0.475,CHCl3） （３）（3R）−３−アミノ−１−（２−フルオロフェニ
ル）−3,4,6,7−テトラヒドロ−４−オキソピロロ［3,
2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン。▲［α］25 D▼＝6
7゜（Ｃ＝0.432,CHCl3） 製造例14 （１）（3R）−３−アミノ−3,4,6,7−テトラヒドロ−
４−オキソ−１−フェニルピロロ［3,2,1−jk］［1,4］
ベンゾジアゼピン（0.97g）、インドール−２−カルボ
ン酸（0.564g）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（472.5mg）のN,N−ジメチルホルムアミド（10ml）溶
液に、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩（669.2mg）およびトリエ
チルアミノ（351.2mg）を撹拌下常温で加える。混合物
を同条件下２時間撹拌する。反応混合物に酢酸エチルを
加える。混合物を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および
水で洗浄する。有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を回収して得る無定形物質（1.55g）をシ
リカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムと酢酸エチルとの混液（10:1）で溶出して、無定
形物質（1.39g）を得る。この物質をジイソプロピルエ
ーテルで粉砕し、生成する白色粉末を濾取する。粉末を
水中で２日間撹拌して再び濾取し、減圧、加熱下に乾燥
して、（3S）−3,4,6,7−テトラヒドロ−３−（２−イ
ンドリルカルボニルアミノ）−４−オキソ−１−フェニ
ルピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン（光学
純度:98.4％e.e.）（1.12g）を得る。
mp:177-180℃ IR（ヌジョール）:3230,1675,1638,1600,1530,1445,137
2,1300,1235,1110,745cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.0-3.5（2H,m）,3.8-4.2（1H,m）,4.
5-4.85（1H,m）,5.68（1H,d,J＝7.5Hz）,7.0-7.8（13H,
m）,8.07（1H,d,J＝7.5Hz）,9.90（1H,br ｓ） MASS:m／ｅ＝420（M+） ▲［α］20 D▼＝‐63.8゜（Ｃ＝0.5,CHCl3） 製造例14（１）と同様にして下記化合物を得る。
（２）（3R）−3,4,6,7−テトラヒドロ−３−（２−イ
ンドリルカルボニルアミノ）−４−オキソ−１−フェニ
ルピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼピン（光学
純度:97.74％e.e.） mp:177-177℃（分解） IR（ヌジョール）:3230,1674,1638,1600,1530,1445,137
0,1300,1236,1112,745,695cm-1 NMR（CDCl3,δ）:3.0-3.5（2H,m）,3.8-4.16（1H,m）,
4.5-4.82（1H,m）,5.67（1H,d,J＝7.5Hz）,7.0-7.75（1
3H,m）,8.08（1H,d,J＝7.5Hz）,9.95（1H,br ｓ） MASS:m／ｅ＝420（M+） ▲［α］20 D▼＝64.88゜（Ｃ＝0.524,CHCl3） （３）（3R）−１−（２−フルオロフェニル）−3,4,6,
7−テトラヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルア
ミノ）−４−オキソピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン（光学純度:94.4％e.e.） mp:260-265℃（分解） NMR（DMSO-d6,δ）:3.0-3.65（2H,m）,3.75-4.20（1H,
m）,4.30-4.70（1H,m）,5.55（1H,d,J＝8Hz）,6.90-7.7
5（12H,m）,9.53（1H,d,J＝8Hz）,11.63（1H,br ｓ） MASS:m／ｅ＝438（M+） ▲［α］25 D▼＝‐17.8゜（Ｃ＝0.3,CHCl3） 実施例１ 製造例14（１）と同様にして下記化合物を得る。
（3R）−１−（２−フルオロフェニル）−3,4,6,7−テ
トラヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）
−４−オキソピロロ［3,2,1−jk］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン（光学純度:97.8％e.e.） mp:270-275℃（分解） NMR（DMSO-d6,δ）:3.0-3.65（2H,m）,3.75-4.20（1H,
m）,4.30-4.70（1H,m）,5.55（1H,d,J＝8Hz）,6.90-7.7
5（12H,m）,9.53（1H,d,J＝8Hz）,11.65（1H,br ｓ） MASS:m／ｅ＝438（M+） ▲［α］25 D▼＝19.8゜（Ｃ＝0.3,CHCl3）

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： で示される化合物および医薬として許容されるその塩。
  2. 【請求項２】式： で示される化合物または医薬として許容されるその塩を
    有効成分として含有するコレシストキニン拮抗剤。
  3. 【請求項３】式： で示される化合物または医薬として許容されるその塩を
    有効成分として含有する膵炎の治療剤。
JP1232643A 1988-09-09 1989-09-06 三環式化合物 Expired - Fee Related JPH0665673B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888821257A GB8821257D0 (en) 1988-09-09 1988-09-09 Tricyclic compounds
GB8829265.1 1988-12-15
GB888829265A GB8829265D0 (en) 1988-12-15 1988-12-15 Tricyclic compounds
GB8821257.6 1988-12-15

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6007479A Division JPH0741480A (ja) 1988-09-09 1994-01-27 三環式化合物
JP6007480A Division JP2848230B2 (ja) 1988-09-09 1994-01-27 三環式化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02111774A JPH02111774A (ja) 1990-04-24
JPH0665673B2 true JPH0665673B2 (ja) 1994-08-24

Family

ID=26294376

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1232643A Expired - Fee Related JPH0665673B2 (ja) 1988-09-09 1989-09-06 三環式化合物
JP6007480A Expired - Lifetime JP2848230B2 (ja) 1988-09-09 1994-01-27 三環式化合物
JP6007479A Pending JPH0741480A (ja) 1988-09-09 1994-01-27 三環式化合物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6007480A Expired - Lifetime JP2848230B2 (ja) 1988-09-09 1994-01-27 三環式化合物
JP6007479A Pending JPH0741480A (ja) 1988-09-09 1994-01-27 三環式化合物

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4981847A (ja)
EP (1) EP0360079B1 (ja)
JP (3) JPH0665673B2 (ja)
KR (1) KR900004737A (ja)
CN (1) CN1022187C (ja)
AU (1) AU628370B2 (ja)
DE (1) DE68912858T2 (ja)
DK (1) DK444789A (ja)
ES (1) ES2061848T3 (ja)
FI (1) FI92401C (ja)
HK (1) HK101996A (ja)
HU (2) HUT54152A (ja)
IE (1) IE62916B1 (ja)
IL (1) IL91361A (ja)
NO (1) NO171913C (ja)
PH (1) PH27358A (ja)
PT (1) PT91664B (ja)
RU (1) RU2007406C1 (ja)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2630440B1 (fr) * 1988-04-25 1991-09-20 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique
US5248679A (en) * 1988-09-09 1993-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compounds
IL91361A (en) * 1988-09-09 1994-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Disubstituted 1,9-annelated [1,4] benzodiazepinone compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
IL93401A (en) * 1989-03-08 1994-08-26 Kali Chemie Pharma Gmbh H1 - Indole - 2 - Carboxylic acid 1, 7 - Consolidated N -) 1, 4 - Benzodiazepine - 3 - Il (amides, their preparation and drugs containing them
FR2652352A1 (fr) * 1989-09-28 1991-03-29 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique.
GB9018601D0 (en) * 1990-08-24 1990-10-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclic compounds
CA2056809A1 (en) * 1990-12-07 1992-06-08 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
EP0572235A3 (en) * 1992-05-28 1994-06-01 Tanabe Seiyaku Co Beta-carboline derivatives with anticholecystoquinine activity
GB2271354A (en) * 1992-10-07 1994-04-13 Merck Sharp & Dohme Tricyclic derivatives of benzodiazepines
FR2701708B1 (fr) * 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
CN1118575A (zh) * 1993-03-03 1996-03-13 藤泽药品工业株式会社 旋光异构化抑制剂
CN1069314C (zh) * 1993-11-26 2001-08-08 田边制药株式会社 2－氧代二氢吲哚衍生物
JPH10504545A (ja) * 1994-07-29 1998-05-06 藤沢薬品工業株式会社 ベンゾジアゼピン誘導体
FR2723739B1 (fr) * 1994-08-19 1997-02-14 Sanofi Sa Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
AU3265895A (en) * 1994-08-30 1996-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation
FR2725719B1 (fr) * 1994-10-14 1996-12-06 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv
US5716958A (en) 1994-10-27 1998-02-10 Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivative having anti-CCK activity
AUPO284396A0 (en) 1996-10-08 1996-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
FR2776660B1 (fr) * 1998-03-27 2000-05-12 Parke Davis Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv
WO2014047391A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of 1,4-benzodiazepinone compounds
EP2897954B1 (en) 2012-09-21 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
EP2897960B1 (en) * 2012-09-21 2016-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocyclic compounds as notch inhibitors
WO2014047369A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 1,5-benzodiazepinone compounds
WO2014047370A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl dibenzodiazepinone compounds
US9242940B2 (en) 2012-09-21 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds
WO2014047397A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl and fluorocycloalkyl 1,4-benzodiazepinone compounds as notch|inhibitors
EP2897947B1 (en) 2012-09-21 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl, fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
WO2014165718A1 (en) 2013-04-04 2014-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for the treatment of proliferative diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3651083A (en) * 1969-11-03 1972-03-21 Upjohn Co Tetra- and hexahydro-phenylpyrrolo benzodiazepines and intermediates
US3794646A (en) * 1970-04-14 1974-02-26 Robins Co Inc A H 5,7-disubstituted-1,9-tetramethylene-1,4-benzodiazepin-2-ones
AU2733371A (en) * 1970-04-14 1972-10-12 A. H. Robins Company, Incorporated 5, 7-DISUBSTITUTED-l, 9-ALKYLENE-l, 4-BENZODIAZEPIN-2 ONES
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US4735941A (en) * 1986-12-23 1988-04-05 Merck & Co., Inc. 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents
FR2630440B1 (fr) * 1988-04-25 1991-09-20 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique
IL91361A (en) * 1988-09-09 1994-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Disubstituted 1,9-annelated [1,4] benzodiazepinone compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL91361A (en) 1994-10-07
RU2007406C1 (ru) 1994-02-15
DE68912858T2 (de) 1994-06-01
FI92401C (fi) 1994-11-10
IE892840L (en) 1990-03-09
CN1040981A (zh) 1990-04-04
JPH0748373A (ja) 1995-02-21
NO893616L (no) 1990-03-12
JP2848230B2 (ja) 1999-01-20
PT91664A (pt) 1990-03-30
NO893616D0 (no) 1989-09-08
CN1022187C (zh) 1993-09-22
JPH02111774A (ja) 1990-04-24
AU4025789A (en) 1990-03-15
US4981847A (en) 1991-01-01
DK444789A (da) 1990-03-10
HU211264A9 (en) 1995-11-28
FI894169A0 (fi) 1989-09-05
IL91361A0 (en) 1990-03-19
FI92401B (fi) 1994-07-29
KR900004737A (ko) 1990-04-12
PH27358A (en) 1993-06-21
NO171913B (no) 1993-02-08
DK444789D0 (da) 1989-09-08
AU628370B2 (en) 1992-09-17
EP0360079B1 (en) 1994-02-02
US5155101A (en) 1992-10-13
ES2061848T3 (es) 1994-12-16
FI894169L (fi) 1990-03-10
EP0360079A1 (en) 1990-03-28
HK101996A (en) 1996-06-21
IE62916B1 (en) 1995-03-08
PT91664B (pt) 1995-05-31
JPH0741480A (ja) 1995-02-10
HUT54152A (en) 1991-01-28
NO171913C (no) 1993-05-19
DE68912858D1 (de) 1994-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0665673B2 (ja) 三環式化合物
JP2536160B2 (ja) ベンゾジアゼピン誘導体
CA2032864C (en) Peptide compounds, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP2001502319A (ja) 成長ホルモンの放出を促進するベンズオキセピン誘導体
JPH08505145A (ja) 二環式フィブリノゲン拮抗物質
JPH05155871A (ja) ２−アシルアミノ−５−チアゾール誘導体、製法および組成物
HUT63627A (en) Process for producing benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH10511929A (ja) Ｃｃｋ−ａレセプターに対してアゴニスト活性を有するアシルアミノアセタミド誘導体
US5264438A (en) Quinazoline derivatives
JP3922024B2 (ja) １，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩及びその製造法並びに該化合物を有効成分とする医薬
JPWO2001040197A1 (ja) １，５−ベンゾジアゼピン誘導体カルシウム塩及びその製造法並びに該化合物を有効成分とする医薬
JPH09509957A (ja) 免疫調節剤としてのキノリン誘導体
JPH04210967A (ja) ２−ベンズアゼピン化合物
US5296487A (en) Quinazoline derivatives and their preparation
JPH05247033A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体
WO1993005035A1 (en) Quinazoline derivatives and their preparation
JPH05262709A (ja) プロピオンアミド誘導体
JPH1045751A (ja) 新規ピペラジン化合物
JPH0873444A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体
JPH0967347A (ja) 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
KR20010032855A (ko) Ｎｋｔ 세포를 증강시키는 약제
JPH06287193A (ja) 縮合モルホリン誘導体
JPWO1999030711A1 (ja) Ｎｋｔ細胞を増強する薬剤
JPH06306081A (ja) 新規セフェム化合物
JP2000001486A (ja) グアニジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees