JPS62464A - エルゴリン類および４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンゾ〔ｃ，ｄ〕インド−ル類 - Google Patents

エルゴリン類および４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンゾ〔ｃ，ｄ〕インド−ル類

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JPS62464A
JPS62464A JP61147993A JP14799386A JPS62464A JP S62464 A JPS62464 A JP S62464A JP 61147993 A JP61147993 A JP 61147993A JP 14799386 A JP14799386 A JP 14799386A JP S62464 A JPS62464 A JP S62464A
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ベネット・コールマン・ラグーザ
シンシア・リン・ニコルス
ニコラス・ジェイムス・バッハ
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規の２−アルキル（またはフェニル）チオ
−５−ｎ−アルキルエルゴリン類および４−ジアルキル
アミ／テトラヒドロベンゾ［ｃ、ｄ］インドール類、そ
の製造方法および該化合物を活性成分として含有してな
る医薬組成物に関する。
技術的背景および先行技術 式： で示されるエルゴリン環系から誘導される化合物は驚く
べき多種の薬学的活性を有している。たとえば、天然に
生成するリセルグ酸（すなわち、８β−カルボキシ−６
−メチル−９−エルゴレン）のアミド類の多くは、価値
が高く、かつ類のない薬理学的性質を有している。′エ
ルゴリン１なる通称は上記の構造に対して付されたもの
であり、９．１０−２重結合化合物（リセルグ酸の同族
体）は９．１０−ジデヒドロエルゴリンよりむしろ９−
エルゴレンと称されている。本明細書中で特定の化合物
を命名する際に「Ｄ−エルゴリン」なる名称を用いると
きには、文字１Ｄ１は、ｃ−５炭素原子の絶対立体配置
が艮であり、かつ水素がβ（環系の面の上側）であるこ
とを示している。しかし、新規に合成したエルゴリン類
またはエルゴレン類はリセルグ酸またはエリモクラビン
などの天然生成物の誘導体であることが一般的であり、
この両天然生成物がｋの立体化学配置（“Ｄ１シリーズ
）を有し、かつ種々の合成操作の間、このＣ−５位の立
体化学配置かもとのまま保持されるという理由から、最
近の使用では１Ｄ″を省略する傾向にあった。エルゴリ
ン類において、Ｃ−１０水素はα、すなわち環面の下側
であり、ｃ−５Ｃ−１０の環結合はトランスである。特
定客または一般客に１Ｄ１が付されていてもいなくても
、本明細書で開示する化合物のすべてはｃ−５位におい
て艮またはβの立体化学配置を有し、Ｃ−１０位におい
てはα立体配置であることを理解しておくべきである。
薬理学的に活性なリセルグ酸のアミド類には、天然に生
成するオキシドキシツク（ｏｘｙｔｏｘｉｃ）アルカロ
イド類エルゴコルニン、エルゴクリブチン、エルゴリン
類エルゴクリブチン、エルゴシン、エルゴリン類ど、合
成分娩促進剤（ｏｘｙｔｏｃｉｃｓ）メチルジンなど、
ならびに合成バルジ／アン、リセルグ酸ジエチルアミド
またはＬＳＤが含まれる。
ジヒドロニルゴツトアルカロイド類として一般的に知ら
れている、６−メチル−８−カルボキシエルゴリン（ジ
ヒドロリセルグ酸）のアミド類はニルゴツトアルカロイ
ド類それ自身に比べ、効力が低く、かつ毒性も低い分娩
促進剤である。
最近、タレメンス、セモンスキー、メイテス（Ｃｌｅｍ
ｅｎｓ、　Ｓｅｍｏｎｓｋｙ、　Ｍｅｉｔｅｓ　）およ
び多数の共同研究者等は、ニルゴツト系医薬の多数がプ
ロラクチン抑制剤としての活性を有することを見い出し
た。このような医薬の例は、エルゴコルエン、ジヒドロ
エルゴコルエン、２−’クモα−エルゴクリブチンおよ
びＤ−５−メチル−８−シアノメチルエルゴリン（セモ
ンスキー等、米ｍ　特許Ａ３．７３２，２３１　）であ
る。エルゴリンおよびエルゴレンの化学の分野における
比較的新しい知見のいくつかを包含する参照文献には以
下に挙げるものか含まれる。すなわち、ナガサワおよび
メイテス〔Ｎａｇａｓａｗａ　ａｎｄ　Ｍｅｉｔｅｓ　
、　　プロシーディンゲスＬオブ・ンサエテイ・フォー
・イクスペリメンタル・バイオロジー・アンド・メデイ
シン（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ。
Ｅｘｐ’白、Ｂｉｏｌ　０Ｍｅｄ　）、１３５．４６９
頁（１９７０））、ルターベツク等［Ｌｕｔｔｅｒｂｅ
ｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、ブリティッシュ・メディカル・ジ
ャーナル（Ｂｒ１ｔ、　Ｍｅｄ、Ｊ、）、２２８．１９
７１年７月２４日］、ホイゾン等〔Ｈｅｕｓｏｎ　ｅｔ
　ａｔ　、、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・キャン
サー（Ｅｕｒｏｐ、Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　）、３５３（
１９７０）　）、〔コレクションズ・オブ・チェコスロ
バク・ケミカル・コミュニケーションズ（Ｃｏｌｌ、　
Ｃ４ｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ。
Ｃｏｍｍｕｎ、　）、３３．５７７頁（１９６８））、
〔ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ　）、２２１．６６６頁
（１９６９））、セダ等［５ｅｄａ　ｅｔ　ａｌ、、’
ｊヤーナル・オブ・リプロダクション・アンド・フエル
テイリテイ（Ｊ、　Ｒｅｐｒｏｄ。
Ｆｅｒｔ、）、２４．２６３頁（１９７１）〕、マント
ウルおよびフォ７　［Ｍａｎｔｌｅ　ａｎｄ　Ｆｉｎｎ
　、　　同上、４４１頁］、セモンスキー等（Ｓｅｍｏ
ｎｓｋｙ　ａｎｄ　ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ　、　Ｃｏ１
１゜Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、、３６．２
２００頁（１９７１））、シャールおよびフレ：Ｉ　７
　ス［５ｃｈａａｒ　ａｎｄ　Ｃｌｅｍｅｎｓ。
エンドクリノ５ジー（Ｅｎｄｏｃｒ、　）　、９０．２
８５〜８頁（１９７２）〕、クフレメンおよびシャー　
／Ｌ／　［Ｃｌｅｍｅｎｓａｎｄ　５ｃｈａａｒ、　Ｐ
ｒｏｃ、　Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、　ＢｉｏｌｏＭｅｄ、、１
３９．６５９〜６６２頁（１９７２））、バックおよび
コーンフ’！−ルド［Ｂａｃｈ　ａｎｄ　Ｋｏｒｎｆｅ
ｌｄ１テトラヘドロ７−レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　）、３２２５（１９７４）　］
、ならびにスウイニー、クレメンス、コーン７エルドお
よびブーＬ／　［Ｓｗｅｅｎｅｙ、Ｃｌｅｍｅｎｓ、　
Ｋｏｒｎｆｅｌｄａｎｄ　Ｐｏｏｒｅ　、　　第６４回
年金、アメリカン・アソシ工−ション・フォー・キャン
サー・リサーチ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔ
ｉｏｎ　ｆｏｒ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）
、１９７３年４月〕りある。エルゴリン類またはリセル
グ酸誘導体類の分野で最近発行された特許には、米国特
許Ａ　３，９２３，８１２　、悪３，９２９，７９６、
Ａ＝　　３，９４４，５８２、ｌ亀３，９３４，７７２
　、悪３，９５４，９８８　、悪３．９５７，７８５、
ｊａ３，９６６．７３９、Ａ　３，９６８，１１１、五
４、ｏ　Ｏ１，２４２が含まれる。
１９７９年８月２８日発行の米国特許悪４，１６６．１
８２（１９７８年２月８日出願）にはＤ−５−ｎ−プロ
ピル−８β−メチルメルカプトメチルエルゴリンがその
他の化合物に混じって開示され、特許請求されている。
この後者の医薬には１ペルゴリド１なる一般名が付され
、現在、プロラクチン分泌抑制剤として、およびパーキ
ンソン症候群の治療剤としての臨床試験が行なわれてい
る。
プロラクチン分泌抑制剤として、またはパーキンソン症
候群の治療剤としてペルゴリドを使用することについて
は、米国特許／ｒａ　４，１８０，５８２で特許請求さ
れている。パーキンソン症候群の治療において、対応す
る８α誘導体を使用することについては米国特許＆　４
，２４６，２６５に特許請求されている。
６−エチル（またはアリル）−８β−メチルチオメチル
エルゴリン類は米国特許＆４，２０２，９７９において
特許請求されている。
フーラー等（Ｆｕｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　、ライフ・
サイエンシーズ（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、　）、２４．３７
５頁（１９７９））はペルゴリドの薬理について記載し
ており、ペルゴリドのαアドレナリン性遮断効果が３８
１頁の第５表にまとめられている。
６−メチル−８β−メチルチオメチルエルゴリン類は、
プロラクチン分泌抑制剤として米国特許悪３，９５９．
２８８および、亮３，９０１，８９４それぞれに開示さ
れ、特許請求されている。
ｃ−２アルキルチオ置換基を有するエルゴリン類は、い
くつかの出版物に開示されており、このような出版物に
は、バーナージ等（Ｂｅｒｎａｒｄｉ　ｅｔａｌ、、米
国特許４６４，３８２，９４０）、モンゲガ一二等［Ｍ
ｏｎｇｅｇａｎｉ　ｅｔ　ａｌ、、米国特許／ａ　４，
３２１，３６１　（Ｉ）および１６４，２８２，９４１
　（ｎ）　）、フエラーり等〔Ｆｅｒｒａｒｉ　ｅｔ　
ａｌ　、、米国特許＆　４，１９７，２９９　（Ｉ）お
よびｌ慝４，２２９，４５０　（ＩＴ）　：ｌによるも
のが含まれる。（±）−２−アルキルチオ−１，３，５
，６−ベンゾ（ｃ、ｄ　）インドールの例は知られてい
ない。
本発明は、以下の２つの式： ％式％（［） 〔式中、ＫはＣ１〜３アルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれメチル、エチルまたはｎ−プ
ロピルであり、Ｒ５はＣＮ、５−Ｒ３またはＳ　Ｏ−Ｒ
３である〕 で示される化合物およびそれらの薬学的に許容しうる酸
付加塩を提供するものである。
式（ｎ）の化合物は、（±）−２−アルキル（またはフ
ェニル）チオ−４−ジアルキルアミノ−１，３，４゜５
−テトラヒドロベンゾ（ｃ、ｄ　）インドール類と称さ
れる。式（ＩＩＩ）の化合物は置換り一エルゴリン類、
すなわちＤ−２−Ｃ１〜３アルキル（またはフェニル）
チオ−６−アルキル−８−置換エルコリン類と称される
。エルゴリン類は不整中心を３箇所（５，８および１０
位の炭素）有している。しかしｌＤｌなる語句がｃ−５
およびＣ−１０位のトランス立体配置（すなわち、ｃ−
５の水素はβであり、Ｃ−１０の水素はαである）を規
定しているので、これら３つの不整中心の１つ、すなわ
ちｃ−８位の方向のみか特定されていない。ｃ−Ｂ位の
ＣＨ２−Ｒ５基はαまたはβのどちらであることもでき
る。この２種類のｃ−６生成物はジアステレオマーであ
って鏡像体ではないので、これらを機械的に分離するこ
とができる。通常、ＣＨ２−Ｒ５基の配位は、使用する
出発物質（後期■）で特定する。
上記式（ＴＩ）の化合物は不整中心を１個持っている。
すなわちジアルキルアミノ基を有しているｃ−４位がそ
うである。これらの化合物は、２種類のジアステレオマ
ー、（−）および（モ）エナンチオマー、からなるラセ
ミ体（記号“±“で表わす）を生じる。式（ＩＩ）のラ
セミ体は、たとえばジャクニス等［Ｊａｃｑｕｅｓ　ｅ
ｔ　ａｌ、、エナンチオマー、ラセミ体および分割（Ｅ
ｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、　Ｒａｃｅｍａｔｅｓ　ａｎｄ
　Ｒｅ５ｏ−１ｕｔｉｏｎｓ　）、ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏ
ｎｓ　）、ニューヨーク（１９８１））の方法によって
それぞれの左右の鏡像体に分離することかできる。この
参照文献には、トライ・アンド・エラー法を用いて分割
剤を見い出す方法が記載されている。これには、分割剤
（本件においては、式（ＩＩ）の遊離塩基とで不溶性の
塩を生成しうる光学活性な酸）を見い出した後に分割を
行なう方法についても記載されている。
本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩酸
、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜
リン酸などのような非毒性無機酸から誘導される塩およ
び脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキシアルカン酸およびアルカンジカルボン
酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸のような
非毒性有機酸から誘導される塩である。従ってそのよう
な薬学的に許容し得る塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸
水素酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素酸塩、硝酸塩、リン酸
塩、リン酸−水素酸塩、リン酸二水素酸塩、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素
酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、アクリ
ル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン
酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コ
ノ１り酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩
、マレイン酸塩、マンデル酸塩、ブチン−１，４−ジカ
ルボン酸塩、ヘキシン−１，６−ジカルボン酸塩、安息
香酸塩、クロル安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニト
ロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香
酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロルベンゼンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニ
ルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸
塩、酒石酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩
、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタ
レン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸
塩、などの塩である。
上記式（ＩＩ）および（ＴＩＩ）の範囲内（こ含まれる
代表的な化合物を以■に挙ける。すなわち、Ｄ−２−ノ
ナルナオー６−エチル−８β−シアノメチルエルゴリン
・マレイン酸塩、 Ｄ−２−ｎ−プロピルチオ−６−メチル−８β−メチル
チオメチルエルゴリン・コハク酸塩、Ｄ−２−フェニル
チオ−６−メチル−８β−ｎ−プロピルチオメチルエル
ゴリン・酒石ｍ塩、Ｄ−２−ｎ−プロピルチオ−５−ｎ
−プロピル−８β−シアノメチルエルゴリン・塩酸塩、
Ｄ−２−イソプロピルチオ−６−メチル−８β−メチル
チオメチルエル−２”　ＩＪン・硫酸塩、（±）−２−
フェニルチオ−４−ジエチルアミノ−１、３，４，５−
テトラヒドロベンゾ［ｃ、ｄ　’）インドール・メタン
スルホン酸塩、 （±）−２−エチルチオ−４−メチルエチルアミ／−１
，３，４，５−テトラヒドロベンゾ（ｃ、ｄ　：］イン
ドール・乳酸塩、 （±）−２−イソプロピルチオ−４−メチル−ｎ　−プ
ロピルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［
ｃ、ｄ　〕インドール・安息香酸塩、（±）　−２−ｎ
−プロピルチオ−４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−１，３
，４，５−テトラヒドロベンゾ〔Ｃ１ｄ〕インドール・
クエン酸塩、 （±）−２−フェニルチオ−４−ジメチルアミ／−１、
３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ、ｄ　］インドー
ル・エタンスルホン酸塩、である。
式（ｎ）および（ｌ［）で示される化合物の製造は、式
： ％式％（） 〔式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記定義に同じ〕で示
される化合物をＣ１〜３アルキルまたはフェニルスルフ
ェニルクロライドと、無水の共溶媒（ＤＭＦ）中、約−
１０℃以Ｆの温度（好ましくは−６５〜−７５℃）で反
応させて行なう。所望の化合物は、常法によって単離し
、塩基のクロマトグラフィーまたは酸付加塩の結晶化に
よって精製スル。スルフェニルクロライドは、ハーフ等
〔Ｈａｒｐｐ　ｅｔ　ａｌ　、、シンセシス（５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ　）、１８１（１９７９））の方法に従い、
ジメチルスルフィドとスルフリルクロライド（５０２Ｃ
ａ２）を反応させて調製する。
出発物質（［Ｖ）および（Ｖ）は、直接、または１ある
いはそれ以上の次に挙げる参照文献に記載の方法により
人手できる。すなわち、米国特許ｔｌ（ｘ３．７３２，
２３１　、悪３．９０１，８９４、五４，２４６，２６
５、五４．１６６，１８２　、盃４，１８　Ｑ、５８２
　、通４，２０２，９７９、黒４．１１０，３９９、ス
トール等［５ｔｏｌｌ　ｅｔ　ａｌ、、ヘルヘチカ・キ
ミカ・アクタ（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ）、
３５．１４８頁（１９５２）：ｌ、コーンフェルト等［
ＫｏｒｎｆｅｌｄｅＬａｌ、、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ、Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、　）　、７８．３０８７頁（１９５６）
　）、カサディ等［Ｃａ５ｓａｄｙｅｔａ１．、ジャー
ナル・オブ・〆ディシナル・ケミスト’ＩＩ　−（Ｊ−
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１７．３００頁（１９７４）
）。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例Ｉ　Ｄ−２−メチルチオ−６−メチル−８−シア
ノメチルエルゴリンの製造 メチルジスルフィド０．１６ｍＱ、と塩化メチレン５ｍ
Ｑの溶液にスルフリルクロライド０．１６ｍｆｆ１を加
えることによって、３．６ｍＭスルフェニルクロライド
の塩化メチレン溶液を調製した。トリエチルアミンを３
滴加えた。この反応は窒素雰囲気下、−１０℃で行なっ
た。この反応混合物を一１０℃で５分間撹拌し、次いで
約３０分間で室温まで暖めた。この時点で、Ｄ−６−メ
チル−８−シアノメチルエルゴリンの溶液（無水ＤＭＦ
５０ｍ（！に０．９３．＠）を−４５〜−５０℃の範囲
の温度まで冷却し、この溶液にスルフェニルクロライド
溶液を滴下した。得られた反応混合物を一晩で室温まで
徐々に暖めた。スラリーであるこの反応混合物を水酸化
アンモニウム水溶液中（こ投入し、このアルカリ水溶液
を等容量の塩化メチレンで３回抽出した。塩化メチレン
抽出液を合わせ、これを塩水で洗浄し、次いで乾燥した
。溶媒を蒸発させて約１ｇの残留物を得た。この残留物
を、クロロホルム／メタノール＝１９／１の溶離液を用
いるシリカクロマトグラフィーにかけた。目的の２−メ
チルチオ生成物を含有するフラクションを集め、１％の
メタノールを含有するクロロホルムを溶離液としてもう
１度クロマトグラフィーにかけた。Ｄ−２−メチルチオ
−６−メチル−８−シアノメチルエルゴリンを含有する
ことをＴＬＣが示したフラクションを合わせて、泡状物
質１５ｐ＃を得た。
この泡状物質をエーテル／ヘキサン混合溶媒から再結晶
して黄／オレンジ色の結晶１００＃を得た。
Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒ（−０，４４（１スポツト、クロロホ
ルム／メタノール＝９／１）、融点：約１７３℃、質量
スペクトル＝３１１の分子イオン。
元素分析値 計算値：　Ｃ，６９，４２ｉｔ（，６，８０、Ｎ、１３
．４９実測値：　Ｃ，６９，５７；Ｈ，６，９２；Ｎ、
１３．７５実施例２　（±）−２−メチルチオ−４−ジ
メチルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［
ｃ、ｄ　］インドールの製造 実施例１と同様にして調製した４、８ｍＭスルフェニル
クロライドの塩化メチレン溶液を、−４０〜−５０℃の
範囲の温度で、（±）−４−ジメチルアミン−１，３，
４，５−テトラヒドロベンゾ（ｃ、ｄ　］インドール０
．９６ｇの無水ＤＭＦ溶液に少しづつ加えた。この反応
混合物を室温まで暖めた後、これを希水酸化アンモニウ
ム水溶液中に投入し、このアルカリ混合物を塩化メチレ
ンで抽出した。実施例１の方法によりこの生成物を後処
理し、単離して２つのスポットを有する残留物２４０Ｗ
ｌを得た。
この残留物をメタノールに溶解し、マレイン酸０．１１
６　ｇのメタノール溶液を加えた。この溶液を濾過し、
溶媒を真空下で除去した。残留する油状物質はエーテル
に不溶であったので、十分値のメタノールを加えてこの
油状物質を溶解した。壁をこすって（±）−２−メチル
チオ−４−ジメチルアミノ−１，３，４，５−テトラヒ
ドロベンゾ［ｃ、ｄ　］　インドール・マレイン酸塩か
らなる結晶生成物を得た。
融点＝　１６４．５〜７℃。
元素分析値 計算値：　（：、５９．６５　ｉ）（，６，１２ｉＮ、
７．７３実測値：Ｃ，５９，６８；Ｈ，６，１５ｉＮ、
７．４９実施例３　Ｄ−２−メチルチオ−６−メチル−
８−メチルメルカプトメチルエルゴリンの製造実施例１
の方法（こ従って、Ｄ−６−メチル−８−β−メチルチ
オメチルエルゴリン（米国特許／ａ３．９０１，８９４
からの）１ｙを無水ＤＭＦに溶解し、３．３ｍＭスルフ
ェニルクロライドの溶液（ドライアイス−アセトン温度
でメチルジスルフィド０．１７ｍＱの無水塩化メチレン
１０ｍ〃溶液にスルフリルクロライド０．１７ｍＱを加
えて調製した）を窒素加圧下で滴下した。反応温度を、
ドライアイス−アセトン冷却浴を用いて−６５〜−７０
℃に保った。
反応混合物を室温まで暖め、この温度で一晩、窒素雰囲
気下で撹拌した。スラリーであるこの反応混合物を５％
水酸化アンモニウム水溶液５０ｍＱ中に投入し、このア
ルカリ溶液を塩化メチレンで十分に抽出した。塩化メチ
レン抽出液を合わせ、これを塩水で洗浄し、次いで乾燥
した。１％メタノール含有のクロロホルムを溶離液とし
て用いるシリカクロマトグラフィーにより、塩化メチレ
ン／メタノール＝１９／１でＲ［＝０．４１である物質
を含有するフラクションが得られ、この物質はＮＭＲに
より１，２−ジメチルチオ誘導体であることがわかった
。従って、この化合物を溶液化するに十分なメタノール
を含有する０、２Ｎ塩酸水溶液にこの化合物を溶解し、
Ｎ−メチルチオ（１−メチルチオ）基を除去するためこ
の混合物をスチーム浴で加熱した。約３０分間の加熱後
、１０％水酸化アンモニウム水溶液を加えてこの反応混
合物を塩基性にし、アルカリ層を等容置の塩化メチレン
で３回抽出した。この塩化メチレン抽出物を合わせ、塩
水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を蒸発させると粗生成物的９０■が得られ、ＮＭＲに
よりこれがＤ−２−メチルチオ−６−メチル−８β−メ
チルチオメチルエルゴリンであることがわかった。この
粗生成物をもう一度上記と同じ溶離液を用いるシリカク
ロマトグラフィーにかけた。目的物質を含有することを
ＴＬＣが示したフラクションを合わせ、溶媒を蒸発させ
て、残留物として油状物質を得た。この油状物質をエー
テルに溶解し、ヘキサンを加えて結晶を析出させた。精
製したＤ−２−メチルチオ−６−メチル−８β−メチル
チオメチルエルゴリンからなる黄色結晶２９■が得られ
た。質址スペクトルは３３２の分子イオンを示した。
本発明化合物の薬学的に許容しつる酸付加塩の製造、具
体的にはマレイン酸塩の製造については、上記実施例に
おいて説明されている。一般的に言えば、エーテルなど
の非極性有機溶媒中の遊離塩基１当値を、同じくエーテ
ル中の酸１当輩と混合して製造することができる。この
塩は通常この溶媒系に不溶であり、濾過して回収する。
別法では、式（ｎ）または（Ｉ［）で示される遊離塩基
１当量の低級アルコール溶液を、同じく低級アルコール
溶液の酸１当量と混合する。この変法では、溶媒を蒸発
させて塩を回収し、再結晶によって精製する。
本発明の化合物はＤ−２アゴニスト活性のないドパミン
Ｄ−１拮抗体（アンタゴニスト）テアル。
すなわち、本化合物は脳のＤ−１受容体においてドハミ
ンの作用に拮抗する。このドパミンＤ−１拮抗体検定を
以下のようにして行なった。
網膜のアデニレートシクラーゼ検定 チャールズ・リバー・ブリーディング・ラボラトリーズ
［Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ。
ノース・ウィルミントン、マサチューセッツ（Ｎｏｒｔ
ｈ　Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ　、　ＭＡ　）　　）から入
手したスプラーグー）’−レ４　（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙ　）系成体雄ラットを本研究に使用した。こ
のラットを断頭して殺し、眼球を取り出した。切嚢鋏を
用いて、強膜と虹彩の連結部でこの眼球を２分した。食
塩水で洗浄することにより網膜を脈絡膜から解離させた
。
網膜組織を眼球から取り出し、テフロンガラス・ダウ：
／　ス（Ｄｏｕｎｃｅ　）ホモジナイザーを５Ｑｒｐｍ
の速度で用いて、トリス−２ｍＭのＥＧＴＡ　（ｐＨ＝
７．４、重量：容置−１：　１５０　）でホモジナイズ
した。
アデニレートシクラーゼ検定は、３０℃のインキュベー
ション温度で２０分間の反応時間（こわたって行なった
。この反応混合物は次の一定成分、すなわち２ｍＭのＭ
　ｇ　Ｓ　０４、Ｑ、５ｍＭのＥＣ’ｒＡ。
１ｍＭｃ７）Ｉ　ＢＭＸＳＱ、ＱｌｍＭ（７）ＧＴＰ、
８０ｍＭのトリス−ＨＣＩ（ｐＨ７，４）、３〜５　ｘ
　ｌＱ６ｃｐｍ３２Ｐ−ＡＴＰ　　を含むＱ、５ｍＭの
ＡＴＰおよび網膜のホモジネートタンパク質２０〜２５
μｇを含有していた。またこの反応混合物は、単独でま
たは１０μＭドハミンの存在下で試験される、種々濃度
の本化合物をも含有していた。この反応をＡＴＰ／３２
Ｐ−Ａ′ｒＰノ添加ニヨッテ開始サセ、す％ｓＤｓ、２
０ｍＭのＡ−ｒｐ、０．７ｍＭのサイクリックＡＭＰ。
８０ｍＭのトリｘ　−ＨＣｌ　（ｐＨ７，４）および１
０４ｃ１０４ｃｐサイクリツクＡＭＰを含有する全量２
００μｅの溶液を添加して停止させた。この混合物を９
０℃で２分間即熱して、反応の終結をさらに確実なもの
にした。反応中に生成した３２ＰサイクリックＡＭＰを
、７　ロモン（Ｓｏｌｏｍｏｎ　、１９７９）のクロマ
トグラフィー法を用いて各試料から単離した。この方法
を用いて３Ｈ−サイクリックＡＭＰも同時に単離した。
Ｈの回収によって決められるカラム回収効率、およびホ
モジネートを含まないインキュベート体の放射線活性に
よって決められるバックグラウンド放射線活性について
、３２Ｐｃｐｍの最終値を補正することにより、生成し
た正味の３２Ｐ−サイクリックＡＭＰを計算した。ホモ
ジネートタンパク質の測定は、対照タンパク質としてウ
シ血清アルブミンを用いるバイオラッド（ＢｉｏＲａｄ
）タンパク質検定を用いて行なった。ドパミン様アゴニ
スト活性は、医薬を与えないときの活性に対する刺激の
６分率（％）で表わした。ドパミン様拮抗活性は、１０
μＭドパミンに対する応答の抑制率（％）で表わした。
この測定結果を第１表に示す。表中、欄１には化合物乞
を、欄２には培地中の薬物濃度を、そして欄３には１０
μＭドパミンの抑制率（％）を挙げる。
第１表 式（Ｉｆ）および（１「）で示される本発明の薬物は、
非強制呼吸（ｎｏｎｒｅｓｐｅｒｎｉｚｅｄ　）ラット
でのプロラクチン分泌阻害能力（または能力のないこと
）測定試験におけるＤ−１拮抗体投与量では、Ｄ−２ド
パミンアゴニスト活性を欠いていることを示した。
この試験は以下のようにして行なった。
体重約２００ｇのスプラーグードーレイ系雄ラットの成
体を、照明調節（１４時間点灯、１０時間消灯）した空
調室に入れ、研究室用飼料および水を自由に摂取させた
。化合物を１０％エタノールに溶解し、１または２１１
９　／　ｋＱ用量を腹腔内注射した。化合物をラット１
０匹からなる群に投与し、未処置の雄１０匹からなる対
照群には等量の１０％エタノールを与えた。処置して１
時間後に全ラットを断頭して殺し、血清１５０μｌをプ
ロラクチンの検定に用いた。
処置ラットと対照ラットの平均プロラクチンレベルの差
を対照ラットの平均プロラクチンレベルで割ると、投与
量に応じたプロラクチン分泌の阻害パーセントが得られ
る。この測定結果を第２表に示す。
第２表 米Ｐ＜０．０５で統計学的に有意である。
通常、抗ドパミンＤ−１剤としての治療用には本発明化
合物を以下に説明するような種々の経口用製剤形で投与
する。
以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを製造する。
祉（〜／カプセル） 活性化合物　　　　　　　　　　　ｏ、ｉ〜２０乾燥デ
７プン　　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　１０上記成分を混合し、硬ゼラチ
ンカプセルに充填する。
以下の成分を用いて錠剤を製造する。
量（ｑ／錠） 活性化合物　　　　　　　　　　　０．１〜２０微結晶
セルロース　　　　　　　　　４００溶融二酸化ケイ素
　　　　　　　　　１０ステアリン酸　　　　　　　　
　　　　　５上記成分を混合し、圧縮打錠する。
別法では、活性成分０．１〜２　Ｍ９をそれぞれ含有す
る錠剤を以下のようにして製造する。
量（〜） 活性成分　　　　　　　　　　　　０．１〜２０デンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　　４５微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　３５ポリビニルピロリドン（１
０％ 水溶液として）　　　　　　　　　　　　４カルボキシ
メチルデンプンナ トリウム４．５ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　０．５タルク
　　　　　　　　　　　　　　　　１活性成分、デンプ
ンおよびセルロースを遥４５メツシュＵ、Ｓ、シーブて
ふるいにかけ、十分に混合する。得られた粉体とポリビ
ニルピロリドン溶液を混合し、次いでノに１４メツンユ
Ｕ、Ｓ、シーブのふるいにかける。こうして調製した顆
粒を５０〜６０℃で乾燥し、雁１８メツシュＵ、　Ｓ、
シーブのふるいにかける。次いで、予め魚６０メツシュ
Ｕ、Ｓ、シーブのふるいに力筒すでおいたカルボキシメ
チルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルクをこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で打
錠して錠剤を得る。
薬物０．１〜２■をそれぞれ含有するカプセルを以下の
ようにして製造する。
量（〜） 活性成分　　　　　　　　　　　　０．１〜２０■デン
プン　　　　　　　　　　　　　　５９微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　　５９ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　２活性成カ、セルロース、デンプンおよ
びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ａ４５メツシユ
Ｕ。
Ｓ、シーブのふるい（こかけ、硬ゼラチンカプセルに充
填する。
５ｍＱ用輩あたり薬物０，１〜２ｑをそれぞれ含有する
懸濁液を次のようにして製造した。
活性成分　　　　　　　　　　　　０，１〜２０ｑカル
ボキシメチルセルロースナ トリウム５０９ シロップ　　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍＱ
安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　０．１０ｎＱ香
料　　　　　　　　　　　　　　　　　適量着色料　　
　　　　　　　　　　　　　適量精製水　　　　　　　
　　　　　　　５ｍＱになるまで薬物を煮４５メソシュ
Ｕ、Ｓ、シーブのふるいにかけ、カルボキシメチルセル
ロースナトリウムおよびシロップと混合して滑らかなペ
ーストを調製する。安息香酸溶液、香料および着色料を
少量の水で希釈し、撹拌しなから加える。次いて十分量
の水を加えて所望の容Ｍ＋こする。
ドパミンＤ−１拮抗体は精神衛生の分野において有用で
ある。神経弛緩剤または抗精神病剤としての経口投与用
には、１用量あたり活性薬物を約０．１〜約２ｑ含有す
る錠剤、カプセルまたは懸濁液を１日に３〜４回（１日
あたりの投与量は０．３〜８／ｎＱ）、または体重７５
ｋ（ｊのヒトに対して１日あたり約２，２５〜約６００
ｑ投与する。静脈内投与は約０．１〜約１００　ｍｃｉ
／ｋＱの範囲内である。
経口投与用には、１．０〜２０■／ｋＱの投与量が用い
られ、１日あたりの投与量は１０倍増加させ得る。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）および▲数式
    、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、ＲはＣ＿１＿〜＿３アルキルまたはフェニルで
    あり、Ｒ＾３およびＲ＾４は、それぞれメチル、エチル
    またはｎ−プロピルであり、Ｒ＾５はＣＮ、Ｓ−Ｒ＾３
    またはＳＯ−Ｒ＾３である〕 で示される化合物またはそれらの薬学的に許容しうる酸
    付加塩。
  2. （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、ＲはＣ＿１＿〜＿３アルキルまたはフェニルで
    あり、Ｒ＾３およびＲ＾４は、それぞれメチル、エチル
    またはｎ−プロピルである〕 で示される第（１）項記載の化合物またはその薬学的に
    許容しうる酸付加塩。
  3. （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、ＲはＣ＿１＿〜＿３アルキルまたはフェニルで
    あり、Ｒ＾３はメチル、エチルまたはｎ−プロピルであ
    り、Ｒ＾５はＣＮ、ＳＯ−Ｒ＾３またはＳ−Ｒ＾３であ
    る〕で示される第（１）項記載の化合物またはその薬学
    的に許容しうる酸付加塩。
  4. （４）（±）−２−メチルチオ−４−ジメチルアミノ−
    １，３，４，５−テトラヒドロベンゾ〔ｃ，ｄ〕インド
    ールである第（１）項記載の化合物。
  5. （５）Ｄ−２−メチルチオ−６−メチル−８β−シアノ
    メチルエルゴリンである第（１）項記載の化合物。
  6. （６）Ｄ−２−メチルチオ−６−メチル−８β−メチル
    チオメチルエルゴリンである第（１）項記載の化合物。
  7. （７）第（１）項〜第（６）項のいずれかに記載の式（
    II）または（III）の化合物を活性成分として含有し、
    薬学的に許容しうる担体を１またはそれ以上共に含有し
    てなる医薬製剤。
  8. （８）第（１）項〜第（６）項のいずれかに記載の式（
    II）または（III）の化合物を製造するための方法であ
    つて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） で示される化合物、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） で示される化合物をＣ＿１＿〜＿３アルキルまたはフェ
    ニルスルフェニルクロライドと反応させることからなる
    方法。
JP61147993A 1985-06-24 1986-06-23 エルゴリン類および４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンゾ〔ｃ，ｄ〕インド−ル類 Pending JPS62464A (ja)

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US06/747,753 US4683313A (en) 1985-06-24 1985-06-24 2-alkyl(or phenyl)thio-6-N alkyl ergolines and 4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles

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