JPS6248618A - 徐放性製剤およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、投与すると、長時間にわたり規則的に表面か
ら徐々に顆粒を放出すなわち顆粒化することにより、投
与から完全溶出までの間、常に単位時間当り一定の速度
で薬物を放出する溶出率すなわち０次溶出率に近い溶出
率を示すか、あるいは、一定時間後の溶出率を高めるこ
とが可能な、同−遅放出［生顆粒を用いて溶出パターン
を調節し得る徐放性製剤およびその製造法に関するもの
である。

［従来の技術］ 治療効果を有する薬物の投与に際し、その有効性の向上
あるいは副作用低減の目的で、従来から多くの徐放性製
剤が利用されている。

従来の徐放性製剤は、粒子もしくは錠剤のまわりに半透
過性皮膜を施したもの、あるいは水性の媒体と不溶性な
いし難溶性の物質とからなる連続マトリックス中に薬物
を分散させたもの、また溶解性の物質よりなる連続マト
リックスに薬物を分散させたもの等が知られている。

しかし、それらはいずれも初期の溶出足が多く、後期の
溶出囚が低下する傾向があることも知られている。

拡散律速を利用した徐放性製剤の場合には溶出速度は拡
散距離に依存し、また浸食性を利用した徐放性製剤の場
合には溶出速度は溶解に対する有効表面積に依存するた
め、製剤からの薬物の溶出速度は経時的に鈍化する傾向
が著しい。

製剤が存在する体液中の薬物濃度あるいは血中濃度が定
常状態において、ある所定の値を保つためには、製剤か
らの薬物の放出速度が理想的には一定（０次）でめらね
ばならないことが知られている。

また、一般的に消化管下部においては、薬物の吸収率が
低下することが知られており、徐放性製剤のように長時
間にわたり薬物を放出する場合、血中濃度を一定に維持
するには、一定時間後の溶出率を高める必要性も考えら
れる。

特開昭５６−９２８１６号公報および特開昭５８−１７
４３１１ｅ公報には、水溶性高分子であるヒドロキシプ
ロピルセルロースあるいはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースと薬物よりなる連続マトリックス製剤について
記載されている。しかし、かかる徐放性製剤は水性媒体
と接しているマトリックスの有効表面積が徐々に変化す
るため、放出速度が終始０次であることは、原理的にあ
り得ないのである。

特公昭５７−５３７６３号公報には、即時崩壊性の粒を
ワックス類、水溶性高分子物質および非イオン性界面活
性剤よりなる被覆剤により被覆したのち、圧縮成形する
徐放ｉｉ調製剤ついて記載されている。

しかし、当該公報の方法では粒への被覆剤を厳密に規定
する必要があり、製造上現実的ではないという欠点を有
する。

また、特開昭５８−３９６１８号公報には、消化管下部
において薬物の吸収量が低下するので、一定時間後の溶
出率を高めるため、ワックス類を用いた２層おるいは３
層の積層症について記載されている。しかし、当該公報
の方法は、操作が煩雑であり、適用する薬物によっては
非常に大型の製剤となるという欠点を有する。

［発明が解決しようとする問題点］ 従来の徐放性製剤の多くは浸透圧、拡散律速、侵食性等
を利用したものであるが、これらは完全に溶出するまで
０次の溶出は原理的に不可能であることが知られている
。また可能であっても、特殊で煩雑な処理を必要とし、
製造上非現実的なものでおった。

また、一般に消化管下部においては、薬物の吸収率が低
下することが知られており、薬物放出の持続時間の長い
徐放性製剤においては、一定時間後の溶出率を高める必
要がある。

従来の徐放性製剤では、これらの問題点を単一の製剤で
達成することは不可能であった。

本発明は、これらの問題点について、単一の遅放出性顆
粒を用いたマトリックス表面からの顆粒化速度を調節す
ることによって解決しようとするものである。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、前記放出制御の目的を達成する手段を種
々検討した結果、遅放出性顆粒に水溶性高分子物質ある
いは腸溶性高分子物質を被覆したのち圧縮成形したマト
リックスは、意外にも表面から徐々に顆粒が放出し、薬
物の溶出が殆ど０次的に行なわれることを見出した。

ざらに驚くべきことに、マトリックスの顆粒化の速度を
調節することによって、薬物の溶出速度を自由に調節し
得ることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は徐放性製剤において、治療効果を有
する薬物と放出遅延物質とからなる遅放出性顆粒を、水
溶性高分子物質あるいは腸溶性高分子物質で被覆したの
ち圧縮成形するか、または被覆顆粒に膨潤性物質を配合
したのち圧縮成形してなる、溶出性の改良された徐放性
製剤、および治療効果を有する薬物と放出遅延物質とか
ら遅放出性顆粒を得て、該遅放出性顆粒を放出制御物質
により被覆し、しかる後圧縮成形することを特徴とする
徐放性製剤の製造法にかかるものである。

本発明の製剤を製造するには、まず治療効果を有する薬
物と水溶性、腸溶性、不活性の各高分子物質あるいは脂
肪族、ワックス類等の放出遅延性物質の単独または混合
物とを均一に混合して、遅放出性顆粒を得る。また所望
により適宜公知の賦形剤を加えても良い。この均一な混
合物を湿式顆粒法あるいは乾式顆粒法等によって遅放出
性顆粒とする。

この遅放出性顆粒に、水溶性高分子物質あるいは腸溶性
高分子物質を水または適当な有該溶媒に溶解した液を噴
霧するか、おるいは微粉末状の高分子物質を混合するこ
とによって被覆を行なう。この被覆顆粒を錠剤の形態に
圧縮成形することによって製剤化することができる。

ここで、遅放出性顆粒とは治療効果を有する薬物と水溶
性、腸溶性、不活性の各高分子物質あるいは脂肪酸、脂
肪酸エステル、植物性硬化油、その他のワックス類等よ
り選ばれる１種または２種以上よりなり、顆粒からの薬
物の溶出がおる程度遅延されたものをいう。しかし、本
発明の製剤は錠剤の形態であるため、初期の有効面積が
小さく、溶出速度は顆粒化する速度を調節することによ
っても可能であることから、遅放出性顆粒からの溶出速
度は厳密に制御される必要はない。これは本発明の製剤
の大きな利点の１つである。

本発明の製剤における遅放出性顆粒において、放出遅延
物質としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロ
リドン、ポ゛リビニルアルコール、ポリエチレングリコ
ール、ゼラチン、アラビアガム、トラガントガム、ペク
チン、ローカストビーガム等の水溶性高分子物質が、あ
るいはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサク
シネート、セルロースアセテートフタレート、カルボキ
シメチルエチルセルロース、メチルメタアクリレート・
メタクリル酸共重合体、エチルメタクリレート・メタク
リル酸共重合体、アルギン酸ナトリウム、セラック等の
腸溶性高分子物質が、エチルセルロース、メタクリル酸
エステル共重合体等の不溶性高分子物質が単独または配
合して用いられる。また、これら高分子物質以外でも放
出遅延の目的で脂肪酸およびそのエステル類、植物性硬
化油、その他ワックス類等も用いることができる。

これら放出遅延物質の配合量は１〜８０（訂賢）％の範
囲で自由に設定が可能である。また公知の添加剤である
結晶セルロース、乳糖、デンプン等が必要に応じて添加
される。

本発明における製剤のマトリックス表面から、徐々に遅
放出性顆粒を放出することは、上記の遅放出性顆粒を水
溶性高分子物質あるいは腸溶性高分子物質等の顆粒放出
制御物質で被覆したのち、圧縮成形することによって達
成される。

ここで使用される水溶性高分子物質としては、じドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース カルボキシメチルセルロースナトリウムビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、
ゼラチン、アラビアガム、プルランが単独または配合し
て用いられる。

また、腸溶性高分子物質としては、ヒドロキシプ町ピル
メチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセ
デートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース
、メチルメタアクリレ−１〜・メタクリル酸共重合体、
エチルメタクリレート・メタクリル頷共十合体、アルギ
ン酸ナトリウムが単独または配合して用いられる。

その配合量は１〜６０（計重％の範囲で自由に設定でき
る。また被覆する方法としで、水または適当な有機溶媒
に放出制御物質を溶解もしくは分散した液を噴霧するか
、あるいｔよ微粉末状の放出制御物質を粉末のまま顆粒
と聞合することによってなされる。

本発明における製剤からの薬物の溶出速度は、遅放出性
顆粒からの薬物の溶出速度とマトリックスからの顆粒の
放出速度、すなわち顆粒化速度とのバランスによって決
定する。遅放出性顆粒からの薬物の溶出速度は、放出遅
延物質の種類と配合口によって調節され、また顆粒化速
度は、被覆する高分子物質の被覆量によって、非常に幅
広い放出制御が可能となる。

また、被覆された遅放出性顆粒に、さらに膨潤性物・質
を配合したのち、圧縮成形することによっても顆粒化の
速度を調節することができる３この場合、膨潤性物質と
しては、カルボギシメチルセルロースカルシウム、低置
換度ヒドキシプロピルセルロース、ポリビニルポリピロ
リドン、結晶セルロース、デンプン、デンプン誘導体が
単独または配合して用いられる。その配合量は０．１〜
３５（Ｗ／臀）％である。

顆粒と粉末を混合する場合、分級の現象が生じるおそれ
があるので、このとき遅放出性顆粒被覆用の高分子被覆
液に、膨潤性物質を分散せしめることによって分板現象
を有効に防止することができる。

本発明に適用される治療効果を有する薬物としては、経
口投与可能な薬物であればよく、例えばニフェジピン、
プロプラノロール、フロセミド、クロニジン、ペントキ
シフィリン等の循環器官用剤、オキサゾラム、ジアゼパ
ム、へロベリドール等の精神神経系用剤、イブプロフェ
ン、インドメタシン、ジクロフェナックナトリウム等の
解熱鎮癌消炎剤、デキサメザゾン、ヒドロコルチゾン等
のホルモン剤、グリベンクラミド等の経口糖尿病用剤、
セフ７レキシン、アモキシシリン等の抗生物質、サルブ
タモール、テルブタリン等の鎮咳剤、５−［Ｕ等の抗悪
性腫瘍剤等があげら（プる。

［作　　用］ 本発明の製剤を経口投与すると胃または腸内において、
各体液によりマトリックスを崩成づる放出制御物質すな
わち水溶［生高分子物質よＩ＝は腸溶性高分子物質が夫
々徐々に溶解し、圧縮成形された遅放出性顆粒が徐々に
一定速度で遊離し、該遊離した顆粒から治療効果を有す
る薬物が放出遅延物質により過度な速度にコントロール
されて放出される。

すなわち、遅放出性顆粒を高分子物質で被覆したのち圧
縮成形したマトリックスは、溶解速度の異なる高分子物
質の隔・壁によって分離された不連続のマトリックスで
あり、この表面から徐々に顆粒化する現象はマトリック
スタイプの徐放性製剤の０次溶出にとって有用な放出制
御システムである。本発明の製剤は、完全溶出まで、０
次に近い溶出を示すため利用率が良く、治療有効濃度範
囲の狭い薬物に対しても、血中濃度を所定の水準で長時
間維持することができる。

このように、放出制御物質と放出遅延物質の両方により
薬物の放出を二段階に満面するため、各放出制御物質お
よび放出遅延物質の成分を選択、調合することにより、
幅広い任意の徐放性製剤を設計することが容易になる。

すなわち、本発明の製剤は同一の被覆顆粒を用いてマト
リックスからの顆粒化速度を調節することにより、一定
時間後の溶出率を高くすることも可能であるため、薬物
放出の持続時間の長い徐放性製剤にとって有効である。

また本発明の製剤は、薬物の物性によりＩ）Ｈ依存性に
も、ｐＨ非依存性の製剤にも設計が可能であり、易溶性
薬物、難溶［生薬物にかかわらず、幅広い薬物に適用可
能である。

［実　施　例］ 以下、本発明の実施例をざらに具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例１ ジクロフェナックナトリウム　　　４００ｇ植物性硬化
油　　　　　　　　　　ａｏｏｇ結晶セルロース　　　
　　　　　　　１００ｇ前記成分を混合し、エチルセル
ロースを１５（讐／旧％含有する８０（Ｖ／Ｖ）％エタ
ノール液７０（７！を加え、練合したのち、押出造粒機
によりｏ、　８ｍｍ径のスクリーンを用いて遅放出性顆
粒とする。

得られた遅放出性顆粒３５０Ｃ１にヒドロキシプロピル
メチルセルロースを８　（Ｗ／Ｗ）％含有する７０（Ｖ
／Ｖ）％イソプロピルアルコール液８８０ｍをフローコ
ーター（フロイント産業）により被覆する。

ｊｑられだ被覆顆粒にステアリン酸マグネシウム２ｇを
加え、１錠２４０ｍ（１（ジクロフェナックナトリウム
５０ｍ！ＩＩ）の錠剤とする。

本実施例の製剤のジクロフェナックナトリウム溶出量を
、日周（Ｘ＞溶出試験の項第１法の回転バスケット法に
より調べた。その結果は第１図に示す通りである。

また、本実施例の製剤に用いた遅放出性顆粒単独の溶出
量は第５図に示す通りである。

本実施例の製剤では、薬物が長時間にわたって一定量ず
つ放出されていることが判明した。

実施例２ 実施例１と同様の方法により得られた遅敢出性顆粒２８
０（ｌにヒドロキシプロピルセルロース１１６．８ｇ、
ステアリン酸マグネシウム３．２ｇを加え、１錠２５０
ｍｇ　＜ジクロフェナックナトリウム５０ｍｇ）の錠剤
とする。

実施例３ 実施例１と同様の方法により得られた遅放出性顆粒２８
０ｇにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート８４．８０　、ステアリン酸マグネシウム
３．２ｇを加え、１錠２３０ｍａ　（ジクロフェナック
ナトリウム５０ｍｇ）の錠剤とする。

実施例４ ジクロフェナックナトリウム　　　３２０（］植物性硬
化油　　　　　　　　　　６４０ｔｊシヨ糖脂肪酸エス
テル（Ｈｕ３７）　　　　１２８ｇ前記成分を混合し、
軟式造粒殿により１８メツシユのフルイを用いて遅放出
性顆粒とする。

得られた遅放出性顆粒３４０（］にヒヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートツクシネ８１１３６ｇス
テアリン酸マグネシウム４０を加え、１錠２４０＋ｎｃ
＋　（ジクロフェナックナトリウム５０ｍｇ）の錠剤と
する。

本実施例の製剤および遅放出性顆粒のジクロフェナック
ナトリウム溶出量を、前記実施例１と同様の方法により
測定した。その結果はそれぞれ第２図および第６図に示
す通りである。

本実施例の製剤の場合も、薬物が長時間にわたって一定
量ずつ放出されていることが明らかである。

実施例５ テオフィリン　　　　　　　　　　５００（７結晶セル
ロース　　　　　　　　　３５０ｇ前記成分を均一に混
合し、エチルセルロースを２０（Ｗ／讐）％含有する７
０（Ｖ／Ｖ）％エタノール溶液７５０威を加え練合した
のち、押出造粒機により０、８ｍｆｆ１径のスクリーン
を用いて遅放出性顆粒とする。

得られた遅放出性顆粒３００ｇにヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート１２３ｇ、ステ
リアリン酸マグネシウム４．５ｇを加え１錠２８５ｍ９
（テオフィリン１００ｍｇ）の錠剤とする。

本実施例の製剤のテオフィリン溶出量を前記実施例１と
同様の方法により測定した。その結果は第３図に示す通
りであり、薬物が長時間にわたって一定量ずつ放出され
ていることが明らかである。

実施例６ インドメタシン　　　　　　　　　３５０（］オイドラ
ギット　ＲＳ　”　　　　　　２［＞ｇヒドロキシプロ
ピルセルロース　　５０ｇデンプン　　　　　　　　　
　　　３３０ｇ前記成分を混合し、７０（Ｖ／Ｖ鵜エタ
ノール液５００ｍ１を加え、練合したのら、押出造粒機
により０．８ｍｍ径のスクリーンを用いて遅放出［牛顆
位とする。

得られた遅放出性顆粒１５０ｇにヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート５３ｇ、ステリ
アリン酸ン・グネシウム２ｇを加え１錠２２０ｍｇ（イ
ンドメタシン７０１ｎ（Ｊ　）の錠剤とする。

本実施例の製剤および遅放出性顆粒の溶出ａを前記実施
例１ど同様の方法により測定した。

その結果はそれぞれ第４図および第７図に示す通りであ
る。

本実施例の製剤の場合は、薬物が投与後２〜６時間の間
で略一定量ずつ比較的多く放出されている。

実施例７ 実施例６と同様の方法により得られた遅放出性顆粒２７
０（ｌにヒドロキシプロピルセルロースを８　（ＩＪ／
Ｗ）％含有する６０（Ｖ／Ｖ）％イソプロピルアルコー
ル液１０００ｄにコーンスターチ１８ｇを分散せしめた
のち、フローコーターにより被覆をおこなう。ｊｑられ
た被ヱ顆粒にステアリン酸マグネシウム３．６ｇを加え
、１錠２０５ｍａ　（インドメタシン７０ｍｇ　）の錠
剤とする。

実施例８ 硫酸バリウム　　　　　　　　　　２５０（１植物性硬
化油　　　　　　　　　　１００ｇ前記成分を均一に混
合したのち、エチルセルロー　：１．　ヲ３５　（Ｗ／
Ｗ）％含有ｔ　ル９５　（Ｖ／Ｖ）％エタ／　−ル液２
３０Ｉｎｌを加え、練合し、押出造粒機により１、０ｍ
ｍ径のスクリーンを用いて遅放出性顆粒とする。

得られた遅放出性顆粒２００ｇにヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート２２．５ｇ、ス
テアリン酸マグネシウム２．５ｇを加え１錠４５０ｎ＋
ｃ＋（硫潴バリウム２３２．６ｍｇ）の錠剤とする。

本製剤は、日周（Ｘ）Ｉ液ｈ）Ｈ１，２）の崩壊試験で
は２時間以上崩壊しないで、■液（１）Ｈ６，８）では
４〜５時間で完全に顆粒化した。

この製剤を絶食状態のピーグル犬に１錠を水５０ｄとと
もに軽口投与し、Ｘ線踊影によって観察をおこなった。

Ｘ線躍影は、０．５．１．１．５，２゜２、５．３．３
．５．４．４．５．５．６．７時間毎に甲悼腹部囮影法
によりおこなった。Ｘ線上、本製剤は、胃内では顆粒化
しないで、胃排）Ｉ！！後１後間時間徐々に顆粒化を始
め、７時間後に結腸に達するまで、顆粒化が続くことが
確認された。

［発明の効果］ 以上述べた通り、本発明の徐なに性製剤およびその製造
法は、単一顆粒を用いて、放出制御物質および、放出遅
延物質とによりその顆粒化速度および薬物放出速度を調
節することによって、容易に、完全溶出まで、０次に近
い溶出を示１徐放性製剤、あるいは、一定時間後の溶出
量を高めた徐放性製剤を設計することか可能であり、そ
の効果は従来のものに比べ優れており、１かめてイ１用
である。

【図面の簡単な説明】

第１図ないし第４図は本発明の製剤の薬物溶出試験の結
果を示す線図てあり、第１図は実施例１の錠剤、第２図
は実施例４の錠剤、第３図は実施例５の錠剤、第４図は
実施例６の錠剤の薬物溶出試験の結果をそれぞれ示す線
図、第５図ないし第７図は本発明の製剤に用いた遅放出
性顆粒の薬物溶出試験の結果を示す線図であり、第５図
は実施例１で用いた遅放出性顆粒、第６図は実施例４で
用いた遅放出性顆粒、第７図は実施例６で用いた遅放出
性顆粒の薬物溶出試験の結果をそれぞれ示す線図である
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）治療効果を有する薬物と該薬物の放出遅延物質とか
   らなる遅放出性顆粒を、放出制御物質で被覆し、圧縮成
   形してなることを特徴とする徐放性製剤。 ２）治療効果を有する薬物の放出遅延物質が、水溶性の
   合成あるいは天然の高分子物質、腸溶性の合成あるいは
   天然の高分子物質、不溶性の高分子物質、脂肪酸、脂肪
   酸エステル、植物性硬化油、ワックス類より選ばれる１
   種または２種以上よりなる特許請求の範囲第１）項記載
   の徐放性製剤。 ３）遅放出性顆粒の放出制御物質が、水溶性高分子物質
   あるいは腸溶性高分子物質である特許請求の範囲第１）
   項記載の徐放性製剤。 ４）遅放出性顆粒の放出制御物質が、水溶性高分子物質
   あるいは腸溶性高分子物質のうちのいずれかと膨潤性物
   質とからなる特許請求の範囲第１）項記載の徐放性製剤
   。 ５）水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルセルロー
   ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
   ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ
   ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレ
   ングリコール、ゼラチン、アラビアガム、プルランより
   選ばれる１種または２種以上よりなる特許請求の範囲第
   ３）項または第４）項記載の徐放性製剤。 ６）腸溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチルセ
   ルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフ
   タレート、カルボキシメチルエチルセルロース、メチル
   メタアクリレート・メタクリル酸共重合体、エチルメタ
   クリレート・メタクリル酸共重合体、アルギン酸ナトリ
   ウムより選ばれる１種または２種以上よりなる特許請求
   の範囲第３）項または第４）項記載の徐放性製剤。 ７）膨潤性物質が、カルボキシメチルセルロースカルシ
   ウム、低置換度ヒドキシプロピルセルロース、ポリビニ
   ルポリピロリドン、結晶セルロース、デンプン、デンプ
   ン誘導体より選ばれる１種または２種以上よりなり、か
   つ、その配合量が０．１〜３５（Ｗ／Ｗ）％である特許
   請求の範囲第４）項記載の徐放性製剤。 ８）治療効果を有する薬物と放出遅延物質とから遅放出
   性顆粒を得て、該遅放出性顆粒を放出制御物質により被
   覆し、しかる後圧縮成形することを特徴とする徐放性製
   剤の製造法。