JPS63267720A - エモルフアゾンの徐放性製剤 - Google Patents

エモルフアゾンの徐放性製剤

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JPS63267720A
JPS63267720A JP10284587A JP10284587A JPS63267720A JP S63267720 A JPS63267720 A JP S63267720A JP 10284587 A JP10284587 A JP 10284587A JP 10284587 A JP10284587 A JP 10284587A JP S63267720 A JPS63267720 A JP S63267720A
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JP
Japan
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granules
sustained release
emorfazone
release granules
release
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Pending
Application number
JP10284587A
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English (en)
Inventor
Yasuo Mito
三戸 靖雄
Sumihiro Shiraishi
澄廣 白石
Hideya Yaginuma
柳沼 英哉
Fumio Tajiri
田尻 文男
Michiko Matsuyama
松山 道子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MORISHITA SEIYAKU KK
Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
MORISHITA SEIYAKU KK
Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は消炎・鎮痛薬、エモルファゾン(化学名:4−
エトキシ−2−メチル−5−モルホリノ−3(2H)−
ピリダジノン)の徐放性製剤に関する。
〔従来の技術〕
エモルファゾンは通常の錠剤として製剤化され既に市販
されているが、その徐放性製剤は未だ開発されていない
。
〔発明が解決しようとする問題点〕
エモルファゾンは、経口投与後消化管から容易に吸収さ
れて1時間以内に最高血中濃度に達し、その俊速やかに
血中から消失する。その血中からの半減期は、約1.0
時間と短いことが知られている(林 敏廣ら、薬学雑誌
、100,105 (1980))。このように吸収と
排泄が速いため、一般に用いられている錠剤や顆粒剤と
する製剤法では有効血中濃度を長時間に亘って維持する
ことが難しく、顧回の服用を必要とするのが現状である
。また、有効血中濃度を長くしようとすると一回の服用
量を多くしなければならないが、エモルファゾンの血中
濃度が急激に高くなると、吐き気など上部消化管の不快
感が生じ易く好ましくない。
したがって、本発明の目的は、エモルファゾンの急激な
血中濃度の上昇を程よく抑制し有効血中濃度をできるだ
け長くする製剤、すなわち適度の即効性を示し且つ作用
の持続性を存するエモルファゾンの製剤を提供すること
にある。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、徐放性製剤化の種々の方法を用いて鋭意
研究した。その結果、速放性顆粒剤と遅放性顆粒剤を組
み合わせた徐放性製剤とすることにより、所期の目的を
達成することができることを見出し本発明を完成するこ
とができた。
すなわち本発明は、薬効成分としてエモルファゾンをそ
れぞれ含有する速放性顆粒剤と遅放性顆粒剤とを混合し
てなるエモルファゾンの徐放性製剤を提供するものであ
る。
本発明において、速放性顆粒剤とは、エモルファゾンに
、例えばデンプン類、乳糖、ブドウ糖。
マンニトール等の1種以上の賦形剤とヒドロキシプロピ
ルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、
セルロース、ポリビニルピロリドン等の1種以上の結合
剤を加え、通常の製剤法で顆粒剤としたもので、必要に
よりヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアセター
ルジエチルアミノアセテート、メタアクリル酸−メチル
メタアクリレート共重合体等の1種又は2種以上を用い
て皮膜を施すことができる。
また、遅放性顆粒剤とは、例えば(1):前記速放性顆
粒剤に放出制御物質の皮膜を施したもの、(2):エモ
ルファゾンに放出制御物質、さらに必要に応じて添加剤
を加えエタノール、塩化メチレンなどの溶媒を用いて練
合し、これを顆粒剤としたもの、あるいは(3):先の
(2)の混合物に白糖や乳糖等の核物質を加え、通常の
遠心流動造粒法により顆粒剤としたものなどである。(
2)と(3)の顆粒剤には(1)と同様に皮膜を施すこ
ともできる。
前記放出制御物質としては、(1)及び(2)の場合、
pH6以上で溶解するメタアクリル酸−メチルメタアク
リレート共重合体、pH5,5以上で溶解するヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロ
ース、アクリル酸−メタアクリル酸エステル共重合体、
硬化油、ワックス類あるいはこれらの混合物が好ましく
、また、前記(3)の場合はそれらのほか、カルボキシ
ビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸重合体又
はこれらの混合物も好適に使用できる。
前記(1)における放出制御物質皮膜の顆粒中に占める
割合は、5〜60W/W%の範囲が好ましい。
皮膜を施す場合、一般に使用されている含水溶媒等に放
出制御物質を溶解して常法に従って行うが、そのときの
固形分の濃度は5〜20−/−%の範囲が好ましく、さ
らに好ましくは5〜12W/W%の範囲である。このと
き可望剤としてグリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベ
ート類、マクロゴール類、トリアセチン、プロピレング
リコール等が使用できる。また、皮膜を施す操作中に強
い静電気が発生して支障を来すことがあり、静電気防止
剤としてタルク、酸化チタン等を添加してもよい。
前記(2)の放出制御物質の顆粒中に占める割合は、1
5〜50W/W%の範囲が好ましい。
前記(3)の場合、エモルファゾンか放出制御物質のい
ずれかを含水エタノールなどの溶媒に溶解し常法に従っ
て造粒すればよいが、溶液中の固形物濃度は、5〜30
−/−%の範囲が好適である。
また、放出制御物質の顆粒中に占める割合は20〜50
W/W%の範囲にあることが望ましい。
以上の如くして得られる速放性顆粒剤と遅放性顆粒剤の
好ましい混合割合は、前者1重量部に対し後者が0.5
〜3重量部、さらに好適には1〜2重量部の範囲である
。
次に実施例を挙げて本発明を説明するが、これにより本
発明は何ら限定されるものではない。
〔実施例1〕 エモルファゾン1440g、コーンスターチ400g、
乳1!960g、微結晶セJLtローフ、粉末400g
及びヒドロキシプロピルセルロース(商品名: HPC
−3L、日本曹達>160gを品用ニーダ−(品用製作
所)で5分間混合した後30%エタノール水溶液160
0−を徐々に加えながら2分間練合した。練合物を押し
出し造粒機(不ニパウダル)で粉砕整粒し12〜32メ
ツシユのものを素顆粒として3170g得た。この素顆
粒400gに、常法に従ってメタアクリル酸−メチルメ
タアクリレート共重合体(商品名:オイドラギットE1
樋口商会)の皮膜(素顆粒のIIW/W%)を施し、乾
燥して速放性顆粒剤440gを得た。
また、上記素顆粒400gにヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート(商品名:HP55S、信越化学
)の皮膜(素顆粒の67賀八%)を施し、乾燥して遅放
性顆粒剤645gを得た。
これらの速放性顆粒剤と速放性顆粒剤を、前者1重量部
、後者2重量部の割合で混合することにより徐放性製剤
を得た。
〔実施例2〕 核物質として24〜32メツシユの白糖粒(商品名:ノ
ンバレル、フロイント産業)1000gに対し、100
メツシユの篩で経過したエモルファゾンの粉末600 
g、及び結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース(
商品名:HPC−L。
日本曹達)の5%エタノール溶液を使用し、遠心流動造
粒装置CF−36O3(フロイント産業)を用いて常法
にしたがって造粒し、乾燥して球形素顆粒1610gを
得た。
この球形素顆粒400gに実施例1と同様オイドラギソ
トEの皮膜(素顆粒のIIW/W%)を施し、乾燥して
速放性顆粒剤432gを得た。
また、上記球形素顆粒400gにアクリル酸−メタアク
リル酸エステル共重合体(商品名:オイドラギソトR3
,褪ロ商会)の皮V!I(素顆粒の25−/−%)を施
し、乾燥して遅放性顆粒剤481gを得た。
これらの速放性顆粒剤と遅放性顆粒剤を、前者1重量部
、後者2重量部の割合で混合することにより徐放性製剤
を得た。
〔実施例3〕 エモルファゾン2000g、コーンスターチ400g、
エチルセルロース(商品名:エトセル、和光純薬)60
0g及び乳1!600gを混合し、これにエタノール−
塩化メチレン(1: 1)を加えて練合した後、押し出
し造粒を行った。これを整粒して12〜32メツシユの
遅放性顆粒剤3480gを得た。この遅放性顆粒剤2重
量部と実施例1の速放性顆粒剤1重量部を混合して徐放
製剤を得た。
〔実施例4〕 核物質として24〜32メツシユのノンバレル1000
gに対し、100メツシユの篩で経過したエモルファゾ
ンの粉末1000g、及び放出制御物質オイドラギット
R3の5%エタノール溶液を使用し、遠心流動造粒装置
CF−3603を用いて常法に従ってエモルファプンと
オイドラギン)R3を膜状に積層した。これを乾燥して
球形の遅放性顆粒剤2610gを得た。この速放性顆粒
剤2重量部と実施例2の連放顆粒製M1重量部を混合し
て徐放性製剤を得た。
【実施例5〕 実施例1の素顆粒にオイドラギン)R3の皮膜(素顆粒
の43W/−%)を施した遅放性顆粒剤2重量部と実施
例1の速放性顆粒剤1重量部を混合して徐放性製剤を得
た。
〔実施例6〕 実施例1の素顆粒にオイドラギットLの皮膜(素顆粒の
67W/W%)を施した遅放性顆粒剤2重量部と実施例
1の速放性顆粒剤1重量部を混合して徐放性製剤を得た
。
〔実施例7〕 実施例1の素顆粒にオイドラギットR3(素顆粒の70
−八%)とオイドラギッ)L(素顆粒の50−/−%)
の混合皮膜を施した速放性顆粒剤2重重量部と実施例1
の速放性顆粒剤1重量部を混合して徐放性製剤を得た。
〔実施例8〕 実施例3のエトセルをHPC−3Lに代えて以下同様に
して徐放性製剤を得た。
〔作 用〕
以下試験例によって本発明の作用を示す。
(試験例1) 第十−改正日本薬局方の崩壊試験法第1液を用いて同局
方溶出試験第2法(パドル法)に準拠し、前記実施例で
得た速放性顆粒剤と遅放性顆粒剤の溶出試験を行った。
その結果を第1図及び第2図に示した。なお、第2図の
結果は、前記第1液のpHを図に示した値に変化させて
得たものである。
これらの図から、速放性顆粒剤は投与後急速な溶出挙動
を示し、遅放性顆粒剤はほぼ一定の徐放性溶出を示すこ
とがわかる。
(試験例2) 24時間絶食した体重約10kgのピーグル大4頭に、
実施例1の徐放性製剤、実施例5の徐放性製剤及び市販
のエモルファゾン錠剤をそれぞれ経口投与しく1!Iに
つき、実施例1と5の製剤はエモルファプンとして30
0■、市販錠剤は200■)、血漿中のエモルフプゾン
濃度を測定した。
その結果を第3図に示した。
この図から、本発明徐放性製剤が消炎・鎮痛薬の製剤と
して良好な血中濃度推移をもたらすことがわかる。
〔発明の効果〕
本発明の徐放性製剤によれば、投与後のエモルファゾン
の急激な血中濃度の上昇を適度に抑えることができ、し
たがって即効性を保ちつつ、吐き気等の副作用の発現を
防ぐことができる。また、作用の持続性も大幅に改善さ
れ、その有用性は大である。
【図面の簡単な説明】
第1図及び第2図は、実施例1の速放性顆粒剤と実施例
1〜6の遅放性顆粒剤の溶出試験の結果(溶出曲線)を
示す、第3図は、実施例1と5の徐放性製剤及び市販錠
剤(200■錠)を、それぞれピーグル大に経口投与し
た後の血中濃度推移を示す。 特許出願人  森下製薬株式会社 第1図 時間(hr) 一Δ−実施例1の速放性顆粒剤 −・−実施例1の遅放性顆粒剤 一轟一 実施例2の遅放性顆粒剤 一〇−実施例3の遅放性顆粒剤 一一一 実施例4の遅放性顆粒剤 一〇−実施例5の遅放性顆粒剤 第2図 p I( 一Δ−実施例1の速放性顆粒剤 −〇−実施例2の遅放性顆粒剤 −・−実施例6の遅放性顆粒剤 第3図 一ム一  重版錠剤(200■錠) −・−実施例1の徐放性製剤 一〇−実施例5の徐放性製剤

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 (1)薬効成分としてエモルファゾンをそれぞれ含有す
    る速放性顆粒剤と遅放性顆粒剤とを混合してなるエモル
    ファゾンの徐放性製剤。 (2)速放性顆粒剤が、エモルファゾンと、デンプン類
    、乳糖、ブドウ糖、マンニトールから選ばれた1種又は
    2種以上の賦形剤及びヒドロキシプロピルセルロース、
    エチルセルロース、メチルセルロース、セルロースから
    選ばれた1種又は2種以上の結合剤とを主成分として含
    有する顆粒剤である特許請求の範囲第1項記載の徐放性
    製剤。 (3)遅放性顆粒剤が、速放性顆粒剤に、pH6以上で
    溶解するメタアクリル酸−メチルメタアクリレート共重
    合体、pH5.5以上で溶解するヒドロキシプロピルセ
    ルロースフタレート、エチルセルロース、アクリル酸−
    メタアクリル酸エステル共重合体、硬化油、ワックス類
    から選ばれた1種又は2種以上からなる皮膜を施した顆
    粒剤である特許請求の範囲第1項又は第2項に記載の徐
    放性製剤。 (3)遅放性顆粒剤が、エモルファゾンと、pH6以上
    で溶解するメタアクリル酸−メチルメタアクリレート共
    重合体、pH5.5以上で溶解するヒドロキシプロピル
    セルロースフタレート、エチルセルロース、アクリル酸
    −メタアクリル酸エステル共重合体、硬化油、ワックス
    類、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセ
    ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アク
    リル酸重合体から選ばれた1種又は2種以上とを主成分
    として造粒して得られた顆粒剤である特許請求の範囲第
    1項又は第2項に記載の徐放性製剤。 (5)速放性顆粒剤1重量部に対し、遅放性顆粒剤を0
    .5重量部〜3重量部混合してなる特許請求の範囲第1
    項、第2項、第3項又は第4項記載の徐放性製剤。
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