JPS62500241A

JPS62500241A - カルボキシアルキルジペプチド類、それらの製法およびそれらを含む医薬組成物

Info

Publication number: JPS62500241A
Application number: JP60504453A
Authority: JP
Inventors: アンドリユーズ，デービツド・ロイ; ガエタ，フエデリコ・カルロス・アレヨラ
Original assignee: シェリング・コ−ポレ−ション
Priority date: 1984-09-24
Filing date: 1985-09-19
Publication date: 1987-01-29
Also published as: US4556655A; DK241686D0; IL76484A; ZA857358B; CA1278150C; NZ213581A; EP0195817A1; EP0195817B1; AU4963985A; AU581388B2; WO1986001803A1; DK241686A; IL76484A0; PH22607A; DE3573784D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】カルボキシアルキルジベプテド類、それらの製法およびそれらを含む医薬組成物本発明は新規なカルボキシアルキルジはプチド類、それらの夷法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。より詳細には、本発明はジペプチド成分がスルホンアミド基を介しでぶす床架成分に結合しているカルボキシアルキルジはズチド類に関する。

本発明化合物はアンギオテンシン変換酵素阻害作用および／または利尿作用を示し、高血圧、うつ血性心不全および緑内障の治療に有用である。

本発明の１つの「田によれば、本発明は一般式ｌで表わされる新規化合物およびそれらの薬学的に受容される塩を俵供し、式中：Ａは１１ａ　ｌｌｂ　ｌ＋；　ｌｉｄ１１ｅｌは１または２であり；ｎはＯまたは１であり；ｐおよびｑ　（ｉ　ｏ、ｌまたは２であるが、但し構造ｌｌｂおよびＩＩ　Ｃにおいてｐとｑの合計は１または２であり、構造１ｄにおいてｐはＯでなく；Ｂは−（Ｊ）−ＣＬ）−（Ｍ）−であシ；Ｅは−ＮＨ−，−０−、−８−、または−ＣＨ２−であり；Ｊは−（ＯＨ２）　８−または−（（０Ｍ２’）　ｔ−Ｗ）−であり；Ｌは化学結合、シス−またはトランス−低級アルケン、低級アルキン、−２−アリール−１−アリール−Ｚ−１−Ｚ−７クロアルキルー、−シクロアルキル〜Ｚ−１３〜５個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個の異種原子を含′ｏ５員ｌたは６ｍ１７）複素環式基、もしくはＲ−置換複素環式基であり、ここでアリールはシクロアルギルは（上記各式中ｗｈｉ、２または３である）であｐ；Ｍは−（Ｃ１（２）、−または−（（ＣＨ２）ｔ−Ｘ−（ｃＨ□）ｖ）−であり：Ｘおよび２は独立して化学結合、−射Ｒ−、−０−、−８−。

６、ＵおよびＶは独立して０〜５であり；ｔは１〜５であり；Ｒ，ＲおよびＲＦｉ、独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり；Ｒは水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル（ｖｊに七ノーおよびジ−ハロ低級アルキル）、フェニル低級アルキル、（シクロアルキル）低級アルキル、アミノメチル、低級アルキルアミンメチル、フェニル低級アルキルアミノメチル、（シクロアルキル）１よ級アルキルアミノメチル、低級アルキルチオメチル、ハロ低級アルキルチオメチル、２−１３−または４−ピリジル低級アルキル、２−．４ −または５−チアゾリル低級アルキル、２−１４−萱たは５−】Ｈ−イミダゾリル低級アルキル、１−イミダゾリル低級アルキル、Ｉ−モルホリノ低級アルキルまたはヒドロキシフェニル低級アルキルであり：Ｒは塩素またはＣＰ″３であり；Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルまたはフェニル低級アルキルであり；Ｒは水素、低級アルキルまたはアミノ低級アルキルでアリ；ＲおよびＨは独立してヒドロキシ、炭素原子ａ１〜８のアルコキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、Ｒ−Ｑｒ−（ＣＨ２）ｒｎ−０−（ここでＱは酸素または硫黄であり、では０亨たは１であり、ｍは２〜４でおる）、一〇Ｃ五−〇ＣＯ−アルキル（ここでアルキルは３〜８個の炭素原子義する基Ｔｒ置換されていてもよい）、１−グリセリル、ＲＩＯはフェニル、置換フェニル（ここで置換基は基゛ｒから選はれる）、１−す７テルまたは２−ナフチルでらｐ；°ｒはパロゲン、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、低級アルコキシ、１代級アルキル、２−フラニル、３−フラニル、２−チェニル、３−チェニル、フエニ／Ｌ／または置換フェニル（区置換基はハロゲン、ヒト１０キシ、トリフルオルメチル、低級アルコキシまたは低級アルキルから選択される）であり；Ｒ１１は水素または炭素原子数１〜８のアルキルであり；Ｒ１２は水素、低級アルキル、未置換または置拗フェニル、もしくは未置換または置換フェニル低級アルキルであり、ここでフェニルは暴′１′で（Ｉｙされていてもよく；Ｒ１３は水素または低級アルキルであり；但し、Ｌがアルケンまたはアルキンであるとき、Ｊば −（ＣＨ２）、−（８は１〜５でおる）であり；ＩＪ：〜Ｚ−アリールーまたけ −Ｚ−シクロアルキルーであるとき、Ｊは−（ＣＨ２）８−　（Ｓ　Ｕ　２〜５であル）であり；Ｌがアルケン、アルキン、−アリールー２−または−シクロアルキル−２−であるとき、Ｍは−（ＣＨ２）ｕ−（Ｕは１〜５である）であり；８およびＵが各々ゼロであるとき、Ｌはアリールまたはシクロアルキル（すなわち、Ｚが結合手である）であシ；θおよびＶが各々ゼロであるとき、Ｌはアリールまたはシクロアルキル（すなわち、Ｚが結合手である）であり：さらに、Ｄが式１１１ｂで表わされ且つＲが水素であるとき、Ｂは−（Ｃ）１２）４−Ｔなく；Ｄ７１）’式１１１１）テｉｌ）すｔＬＪｉ’Ｒ−１）５７ｋＪｔまたは低級アルキルであるとさ、Ｂは−（Ｃ１−１２）８−アリール−（ＣＨ２）、−Ｘ−（０Ｍ２）ｖ−（ａは０または１であり、ｔｉ＋であり、Ｖはθ〜２でろり、Ｘは結合“μ、−〇−または−Ｓ−である）でない。

Ａが式１ｂまたｒｉ１１Ｃ′″Ｃあるとき、ｐとｑの合計は好ましくｔ’ｌｔｌであり：Ａが式１ｄ”ｉＣあるとき、ｐとｑはそれぞれ好ましぐは１であり且つｎはゼロである。好適には、Ａは式■ａまたは１！ｂ（ここでｐは０であり、ｑは１である）で衣わされる。

Ｄは好ましくは式ＩＩＩ　＆のものであり；Ｒは好ましくは塩素であり、セしてＧは好ましくは−８０２−である。Ｒは好ましくは水素であり、Ｒは好ましくはフェニルエチル、（シクロにブチル）メチル、クロルメチル、ジクロルメチル、２−ピリジニルエチル、ブチル、はブチルまたはトリフルオルエチルチオメチルである。

Ｂとして好適なものは次式％式％）であり、Ｌが結合手または−２−アリール−（２は結合手である）であり、そしてＭが−＜＜ａＨ２＞、−ｘ−＜ａＨ２＞ｖ＞　＜　ｔは１であり、■は１または２であり、Ｘは結合手または一〇−である）である。

Ｌが複素環式基である化合物としては、２４位置ま九は２５位置で分子の残部に結合したチアゾリル環が好適である。

Ｅは好ましくは−ＮＨ−である。

Ｒ７は好１しくは水素、メチルまたはアミノブチルであり、Ｒ６およびＲは好ましくはヒドロキシ、エトキシ、メトキシ、フェノキシエトキシ、１−グリセリル、ピバロイルオキシアル本発明化合物の好適な群は一般式〔式中Ｒはフェニルエチル、クロルメチル、ジクロルメチル、ブチル、ペンチル、（シクロペンチル）メチル、トリフルオルエチルチオメチルまたは２−ピリジニルエチルである〕で表わ妊れるものである。

特に好適な一般式ｌの化合物には次のものが含まれる：１−［（２−（Ｓ）−（（ｘｌ、）−カルボキシ−５−［［６［−りｏルー３−クロｋｙｌｆｋ−３４− ジ？ニド０−２Ｍ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］スルホニルアミノ］−ペンチル〕アミノ〕−１−オキシツロビル）−（２Ｓ−（２α、３ａα 、７ａｆｆ））−オクタヒドローＩＨ−インドール−２−カルボン酸、Ｓ、Ｓ− ジオキシド。

１−［２−（Ｓ）−（（１−（Ｓ）−カルボエトキシ−２−［４−（（（６−クロル−３４−ジヒド１：ｌ−３−（２−フェニルエチル）−２１−１４４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニルメトキシ〕エチル〕アミン〕−１−オキソプロピル）−（２Ｓ−（２α＋３ａα＋７ａα）〕 −〕オクタヒドロー１且−インドール２−カルボン酸ｇ　ｂＨＬトジオキシド。

１−（２−（Ｓ）−（［１−（８）−カルボキシ−２−（４−〔〔〔６−クロル −ａ４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２ｔｉニーＬ２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕−メチル〕フェニルメトキシ〕エチル〕アミン〕−１−オキシプロピ＋）−（２Ｓ−（２ｃｒ、３ａα＋７ａα）〕 −〕オクタヒドローＩＨ−インドール２−カルボン酸、Ｓ、Ｓ−ジオキシド。

Ｎ−［２−（Ｓ）−［［３−（４−［（［６−クロル−λ４−ジヒドロー３−（２−フェニルエチル）−１−ｔ２．＋−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチルＪフエニル］−１−（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチル〕アミン〕−１−オキシプロビル）−（Ｓ）−プロリン−８，Ｓ−ジオキシド、および１−（Ｎ−（３−（４−［［（６−クロル−＆４−ジヒドロー３−〔２− ピリジルエチル）−２Ｈ−Ｌｚ４−ベンゾチアジアジン−７−イルＪ−スにホニル〕アミノメチル〕フェニル）−１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）−プロピル）−（Ｓ）−７ラニル〕−シス、シン−オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸。

Ｓ、Ｓ−ジオキシド９本明細書中の１低級アルキル”という用ｇは炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、インフロビル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを意味する。同様に、１低級アルコキシ ”け炭素原子ａｌ〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、インブトキシペントキシおよびヘキシルオキシをｉｒ味するっ　１ハロゲン”はフッ素、塩素および臭素を意味する。゛低級アシル”は炭素原子砿１〜６の対応するカルボン酸からヒドロキシル基を除くことによって得られる有機基、例えはポルミル、アセチル、プロピオニルおよびブチリルを意１本する。９低級アルケン”は１個の二重結合を有する炭素原子ａ２〜６れ不飽和炭化水素基、例えばビニレン、フロベニル、ステニル％はフチニルおよびヘキセニルを意味し、この場合三重結合は鎖中のどこに存在してもよく、例えば１−または２−プロイニル、１−．２−またけ３−ブテニルでありうる。同様に、′低級アルキン”はｌｆ内の二重結合を有する炭素原子数２〜６の炭化水素基、例えばエチニレン、フロビニル、フチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを意１床し、この場合三重結合は鎖中のどこに存在してもよく、例えば１− または２−プロピニル、１−．２−４たは３−ブチニルでありうる。複素環式基の別は次のものである。

本発明化合物は各種の立体異性体を包含する。好適な立体異性体は、窒素とカルボニル基の両方に隣接する炭素原子の絶対配置がＬ−アミノ酸の絶対配置に最も類似するものである。

本発明化合物は梅々の無機、′茨および有機酸と酸付加塩を作シ、また塩基とカチオン塩を作る。カチオン塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩やカリウム塩）％およびアルカリ土類金＠塩（例えはカルシウム塩やマグネシウム塩）が含まれる。有機塩基（例えばＮ−メチルグルカミン、リシンおよびアルギニン）との塩を作ることもできる。代表的な酸付加塩はＨＣｌ　％ＨＢｒ　％Ｈ２Ｓｏ４．　Ｍ３ＰＯ４，メｐ　シスにホンｔｆｊｔ、トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマルｍ、ｓ脳スルホン酸ノような耳機酸および無機改を用いて形成しうみ。無毒性の薬学的に受容できる塩が好適であるが、そのｑ＋ｐの塩も生成物を単離筐たはｉＪ製する鈴に有用である。償付加塩（例えばＨＣｌ塩およびマレイン隙塩）が好適であり、特に場酸塩が好ましい。

塩は慣用方法により形成することができ、例えば生成物の遊＃酸または遊離塩基と１当量以上の適当な塩基または酸とを塩が不溶性のが媒中またけあとで真空除去できる水のような溶媒中で反応させるか、あるいは適当なイオン交換樹脂により現存する塩のカチオンを別のカチオンと交換することにより得られる。

式１の化合物は当技術分野で知られた方法を使って、いくつかの反応紗路によりｌｙ造される。

例えば、式■の酸またはその反応性＃Ａ導体を式■のアミノ酸またはその反応性銹導体と縮合することにより製造できる：式中Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｄ、　Ｂ、　ＥおよびＡは式Ｉに関して定義した通りである。この反応は１−（３−ジメチルアミノプロ♂ル）−３−エチル力ルボジイミ）”ｉｆｆ塩（ＤＥＣ）および１−ヒゝロキシベンゾ）　ＩＪアゾールのような縮合剤の存在下に、ジメチル場合式■の化合物はトリエチルアミンのような塩基の存在下で塩の形をしている。上記反応は好ましくは０〜２５℃の温度において不活性雰囲気中で行われる。

式Ｖの化合物は当分野で既知であるか、あるいは公知方法により製造することができる。

式■の化合物は例えば式■のスルホニルクロリドヲ式■のアミンと反応はせることにより製造できる：式中り、Ｂ％Ｌ　Ｒ％ＲおよびＲは先に定義した通りであり、Ｒ１４は容易に除去できるエステル保護基、例えばｔ−ブチル、ベンジルまたはトリメチルシリルエチルである。この反応はテトラヒドロ７ラン（ＴＨＩｌｌ）のような溶媒中Ｏ〜５℃で実施される。

式Ｖｔの化合物は公知方法を使って既知の出発物・縦から製造しうる。例えば、Ｄが式１ａ（ここでＧはＳＯ２であり、Ｒはフェニルエチルである）である場合、式■のスルホニルクロリドは式■のジスルホニルクロリドと水性アンモニアとｋＬ２−ジメトキシエタン（ＤＭＩ）のような溶媒中トリエチルアミンのような塩基の存在下に低温（ドライアイス−アセトン浴）で反応式せて式■のスルホンアミド４ｔｌ−得、続いてこのスルポンアミドヲフェニルブロパナールとＤＭＥのような溶媒中ｐ−トルエンスルホン酸のような酸の存在下で反応させることにより得るこ■（式中Ｒ２，Ｈ，Ｒ３−フェニルエチル、　Ｇ−−０２−）同様に、Ｄが式１ｕｌ）である場合、式■のスルホニルクロリドは公知方法によって得られる。代聚的な反応式は次の通りである：式〜ｌの化合物は当技術分野で知られた方法を使って既知出発物質から製造される。代表的な反応式を式〜１ｉ１）の化合物（式■中Ｒは水素であり、Ｒは低級アルキルであり、Ｒはメチルであり、Ｊは−（０Ｍ２）−であり、Ｌはフェニルであり、Ｍは−Ｃｋ１２−０−ＣＨ２−であり、Ｅは−Ｎｉ（−であり、Ｒ１４は先に定義した通シである）に関して以下に示す：Ｖｌｌ＆上記反応式は実施例１のパートＡ−ａにおいて詳細に説明する。

上記反応式において、トリフレート試薬すなわち２（８ｉ−（トリフルオルメタンスルホニルオキシ）プロピオン哨ｔ−ブチルは核置換によってα−アミノ酸エステルと反応して、得られたモノアミノジカルボン酸エステルの対応する特定のジアステレオマーｔ″高収率で与える。

式■ｄの化合＠ＣＭは（ＣＩ−１２）２であり、Ｒ，Ｒ，ｉ（、Ｒ、Ｊ、Ｌおよび九は式■ｂに関して先に定衣した通りである）Ｕ次のようにして夷造される：上記反応式は実施例３のパー）Ａ−Ｃで説明する。

式Ｖｌｌｆの化合物（Ｌは結合手であり、Ｊは−（ＣＨ２）８−であり、Ｍば− （ＣＨ２）ｕ−でｆりす、１１とＵの合計は４であり、ｌ（、Ｒ１Ｒ７、Ｑ１４およびＥけ式■ｂに関して先に定久した通りである）の製法に関する代表的な反応式は次の通りである：■ｅ ■ｌｆ上記方法は実施例５で詳細に説明する。

これとは別に、式■ａまたはＶｌｌＣの中間体を使用することにより、以下のようにして式１の化合物を製造することができる。

式■ａまたは■Ｃの化合・物のＲ１４保護基（例えばｔ−ブトキシカルボニル）を例えばトリフルオル酢酸により除去し、このニトリル化合物を式Ｖのアミノ酸誘導体と上記の条件下に反応させる。次に、得られたニトリルを対応するアミンへ例えは水素添加により還元し、その後このアミンを式■のスルホニルクロリドと慣用方法でカップリングさせる。同様に、式’ｙ１１ｅの中間体（すなわちＢがアルキル″ｔ、Ｓる式■の化合物）のカルボキシ保護基な除き、式■のアミノ酸銹導体と上記のようにして縮合させ、その後アミン保護基を例えば水素添加によシ除き、得られたアミンを式′Ｖ１のスルホニルクロリドと慣用方法で反応式せることができる。

式■の化合物を製造する別の方法はＤが式ＩＩＩ　＆　（式中Ｇはり、Ｍが−ＣＨ２−であり、Ｅが−１−であり、Ｒが水素であシ、Ｒがエチルであり、Ｒがメチルであり、Ｒ，ＲおよびＲ４が先に定義した通りである式■の化合物の製造に関して以下に記載する：上記方法は実施例７において説明する。

式ｌの化合物を製造する別の方法は式Ｘ：のアミンを式Ｍ　ａ：　［Ｄ］Ｓｏ□ ＯＨのスルホンｆＩＮまたはその反応性誘導体（例えばｍ［化物）と縮合することから成り、上記各式中Ｒ％Ｒ、Ｒ、Ｒ％Ｂ、　Ｄ、　ＥおよびＡは先に定義した通りである。この反応はＮ−メチルモルホリンのようなプロトン受容体の存在下にテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で実施でれる。上記反応は好ましくは不活性雰囲気中Ｏ〜２５℃の温度で行われる。

式Ｘの化合物は公知方法で製造され、例えばＢが一０Ｈ２−Ｃ，Ｒ５−（ＣＨ２）２−であり、Ｅが−Ｎｋｉ−でらり、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ８が先に定義した通りである化合物を得るために、式■ｆ（ｃｉの化合物の末端カルボキシ保護基を除き、次に式Ｖのアミノ酸と縮合式刈のニトリルは、例えば水素添加により、式Ｘのアミンへ還元する。

式ｌの化合物はまた式χ■のアルデヒド（またはその反応性誘導体、例えはアセタール）金穴Ｘ、！’／のアミノスルホンアミドと縮合させることにより製造することができる：式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｂ、　ＥおよびＡは先に定義した通りである。この反応はｐ４ルエンスルホン酸の存在下にテトラヒドロフラン応は好ましくは０〜８０℃の温度において不活性雰囲気下で行われる。

式Ｘｌ＋の化合物は当技術分野で知られているか、あるいは既知方法により製造できる。

式ＸＩＶの化合物も既知方法で製造することができ、例えば式■のスルホンアミドヲ弐〜１のアミンと反応させて式Ｘ■の化合物を得ることができる：ｖ式中１−１．、Ｒ，Ｒ％Ｒ，Ｒ，ＢおよびＥは先に定義した通りである。次に、保設基Ｒ１４を例えばジオキサンのような溶媒中塩醒で処理することにより除く。得られた生成物を式Ｖのアミノ酸と上記の反応条件（式■およびＶの化合物の反応）と類似の条件下で縮合芒せて式Ｘ■の化合物を得る。

式ｌの化合物（但しＸは硫黄である）を製造するさらに別の方法は式ＸＶのハロゲン化物金穴Ｘ■：のチオールと縮合させることから成り、式中Ｒ，Ｒ、Ｒ、Ｒ、ｐ．、Ｅ，Ｊ，Ｌ％ｔおよびＶは式ｌに関して定容した通りでろり、Ｈａｌけハロゲン、好ましくは臭素全意味する。この反応ば　′好ましくは不活性媒体中Ｏ〜２５℃の温度で実施される。

式Ｘ■の化合物社公知方法で製造でれる。次の反応式はこの種の方法を例示するものである：式Ｘ■の化合物もまた既知方法で製造され、次の特定反応式はこの種の方法を例示するものである：上記の既知カップリング方法はカップリング反応の間、例えばＮ−ホルミル、Ｎ−を−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）およびＮ−カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基のような保′ａ基でアミン基を保護すること金ともなう。その後、それらの保護基金除去して式ｌの化合物を得る。さらに、Ｒ　がＯＨであるＣＯＲ官能基はベンジル、エチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリルエチルのような昨去可能なエステル基でＩＭＡしてもよい。

Ｒ６が一層複雑なエステル（すなわちＲ　がヒドロキシまたはアルコキシ以外の基である）は、Ｒ　がヒドロキシでありかつＲ　カ保ｄヒドロキシ（例えばベンジルオキシ）である式１の化合物を適当な試薬（例えばピバリン酸クロルメチル）で塩基の存在下にエステル化して対応するピバロイルオキシメチルエステルを得、その後ベンジル基を慣用方法（例えば接触水素添加）で除去することによシ最も有利に製造される。

以下の方法および実施例は本発明化合物の製法をさらに例示するものである。

Ａ．耐圧容器に加えた塩化メチレン３０虹中のインプテンン１０ｍＡ！および濃硫ｔｉｔ　０．　４　ｒｘｌの冷却溶液に２（Ｓｉ−　（　ｐ　−　）ｘｚンスルホニルオキシ）プロピオンｌ’ｆ４．４９’ｅ添加し、密閉し、室温で４８時間撹拌した。この混合物を１５％炭酸ナトリウム溶液５０ゴ中に注ぎ、−硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状の２（Ｓｌ−　（　ｐ　−　トルエンスルホニルオキシ）フ″ロビオン酸ｔーノデル（ＮＭＲ　δ１．３７）を得た。蒸留後〔α）Ｄ　−−４５．９。

（ｋ４ＪｔＯＨ，　ｃ−１）であった。

Ｂ．乾燥ＤＭｉ”２００ｒｘ／中で工程Ａの生成物１００９に酢酸４００９およびトリエチルアミン６　７．　２　９と混合した。６５℃で２０時間加熱した。

エーテルおよび水苔々２１に分配し、エーテル層をクエン酸で洗い、次に冷戻酸水素ナトリウム溶液で洗った。このエーテル溶液全乾燥し、濃縮して２（＆ーアセトキシズロピオン酸ｔーブチルを無色の液体（佛点５０℃／　０．　１　ｍＨｇ）として得た。

Ｃ，工程Ｈの生成物６２．６９ｔ−エチレンジアミン１１．６９と混合して７０ ℃で２４時間加熱し、冷却し、エーテル３００−を加えてＦ　ｊｔ４した。このエーテル溶液金水、】０％クエン酸、次いで戻限水素すｌ−ＩＪウム溶液で洗った。エーテル溶液を乾燥し濃縮して無色油状物を得た。−２０℃でヘキサンから結晶化させて白色針状晶の２（ＲＩ−ヒドロキシプロピオンｍｔ−ブチルを得た。融点４１〜４２℃、Ｄ、塩化メチレン１００ｍ１中で工程Ｃの生成物１０ＳＩピリジン６ｍｌと混合した。−７０℃に冷却し、塩化メチレン２０ｄ中の乍水トリフルオルメタンスルホン酸１３．５９の溶［ｔ＝約４５分間にわたり一１５℃以下に保ちながら滴下した。−２０℃で３０分世、拌した。エーテルを加え、水、４％ＨＣ７水溶液、飽和Ｎ　ａ　ＭＣＱ　３およびプラインで順次洗った。有機相を乾燥し、濃縮して表題化合物を得た。

製造例２６−クロル−３１４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２Ｍ−１２，４ −ベンゾチアジアジン−７−スルホニルクロリド□ １．１−ジオキッドＡ、ＤＭＦ２０ｄ中に２−クロルアニリン−３，５−ジスルホニルクロリド’５９’に溶解し、ドライアイス／アセトン浴中で冷却してトリエチルアミン２ａｃｇｋ加えた。ＤＭＥｄｍＪ中の２５チ水酸化アンモニウム水溶液１ゴを滴下し、ドライアイス／アセトン浴中で１時間冷却し、室温まで暖めて９０分挿拌した。

得られた反応混合物を酢酸エチルで希釈し、４％ｆ−ＩＣＩ水溶液、水およびプラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて固体残留物全行た。

Ｂ、工程ＡＴ製造したスルホンアミド１３．６１フ工ニルプロパナール６５７ｇ、ＤＩＪＥ２５ゴおよび１）−トルエンスルホン酸２０■と混合し、Ｎ２下に室を品で３時間拉拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチル２５０ｉ１！に溶解し、飽和Ｎ　ａＭＣＯａ水溶液１００１およびプライン１００罰で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて和表題化合物を得た。この粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で析出させて梢製した。融点１６７．０〜Ａ、製造例４の生成物７７９に無水エタノール９００ゴに溶解し、５％Ｐａ／Ｃ１０９を加えて初期圧力５　Ｑ　ｐｓｉ、室温で水素添加した。３時間後触媒を濾過し、熱メタノールで洗った。合わせたｐ液と洗液を真空蒸発はせ、得られた残留物をエタノール１００ｄ中で細かくすりつぶし、この溶ｇ’ｔ−冷却し、その後生じた析出物を戸数し、空気乾燥して残留物を得た。融点２６９〜２７０℃。

Ｂ、工８Ａの生成物をジオキサン４０（Ｊｔｌおよび濃Ｈ２ＳＯ４４０ダ中に懸濁し、イソブチレン３００＋ｍ’に加え、パー振とう器中で２８時間振とうした。この反応混合物を氷水５００！Ｌｌ中の５０％八ａへＨ水溶液１５０ｄの中に注ぎ、エチルエーテル３×５００＋ｘｇで抽出した。合わせた有機抽出物を水、次にプラインで洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて表題化合物全行た。

Ａ、インドール−２−カルボン酸エチル２７．０９　’ｒ　トリフルオル酢酸２５０ゴ中に溶解し次。酸化白金２．０５９を加え、この混合物’（ｉ＝３．５１５ｋｇ／ｃｊ　（５０／？ｂ／ｉｎ　）、室温で水素添、ｆｌＤした。この混合物を濾過し、Ｐｇ、全真空濃縮して残留物を得た。

この残留物をエーテルに懸濁し、冷却した希水酸化ナトリウム溶液で処理した。

有機相全硫酸マグネシウムで乾燥し、それを濃縮して淡黄色油状物としてオクタヒドロインド−ル−２−カルボン酸エチルを得た。

Ｂ、１Ｏ−ａ−樟脳スルホン酸１１６９に温酢酸エチルＩＡに溶解し、酢酸エチル１ｇ中の工程Ａの生成物８６９の溶液ヲ加えた。この混合物を結晶化させ、還流下に加熱し、室温まで冷却して戸遇し九〇濾過ケークはイソプロパツール５００１！Ｌｅと酢酸エチル１８００ｍノの混合溶媒から再結晶し、その結晶を戸数し乾燥して２−（Ｓ＞−カルボエトキシ−シス、シン−オクタヒト１０インドール、ｄ−１０−樟脳スルホン酸塩を得た。融点１９２〜１９３℃。

Ｃ０工程Ｂの生成物１０７．６９とｄ−１０−樟脳スルホン酸６．３５９全ベンジルアルコール２７０ｍ１中で、真空下１０５℃で６時間ブたはＬ’ＬＣ（シリカ、中和試料全エテルエーテルで溶離）が反応完結を示すまで加熱した。得られた残留物全エチルエーテルに注ぎ、種結晶を加え、撹拌して析出物を得た。この析出物をＦｌｆｌし、エチルエーテル２Ｘ５００ｍ／で洗い、イ０られた残留物全真空乾燥して２−（Ｓｉ−ベンジルオキシ−シス、シン−オクタヒドロインドール、ｄ−１０−樟脳スルホン酸塩を得た。

Ｄ、工程Ｃの生成物１５０９’ｅエチルエーテル１５００ｍｌに懸濁し、ｌ　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液３００ｄを加え、固体が溶解するまで撹拌した。有機相を分離し、水相孕エチルエーテル２Ｘ２００ｍ／で洗った。有機相を合わせ、プラインで洗い、Ｎａ　２　Ｓｏ　４で乾燥し、溶媒を蒸発ζせて表題化合物を得た。

Ａ、製造例２の工程Ａで製造したスルホンアミド２０ｇを乾燥ＤＭｊ；１００ｄに溶解し、クロルアセトアルデヒド゛ジメチルアセタール１０罰およびｐ−）ルエンスルホン酸を加えて３時間または’Ｉ’　Ｌ　Ｃ（シリカ、３％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃ７！２）が反応完結を示すまで還流した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎ　ａＨＣＯａ、次にプラインで洗い、半量になるまで濃縮した。−晩冷蔵し、生じた析出物全戸数し、ヘキサン中で洗い、Ｐ取り１、乾燥して表題化合物全行た。

実施例１ノ〕メチル〕フェニルメトキシ〕エチル〕アミン〕−１−オキＡ、０〜５℃のＤＭｉ’５０厖ｌ中のＮａｐ（砿油中５０％、ヘキサンで洗浄）１０．４！ＩＩに、ＤＭＰ’３５０１１ｄ中のＮ　−ａ　−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン２０９を１時間かけて滴下した。

室温で１時間、次に４５℃で１時間撹拌した。この反応混合物を０〜５℃に冷却し、”Ｆ”１００ｍ６中の莫化ｐ−シアノベンジル２１．３９全３０分かけて滴下し７た。、、０℃で８０分撹拌し、水３Ｏａｌ金加え、撹拌して濾過しだ。炉液を濃縮し、酢酸エチルと飽和ＮａＲＣＯ３，’ｆ’１２０に分配した。水相を酢酸エチルで洗い、６　Ｎ　ｄｃ／ＩＴ　ｐＨ７，５に調整し、約１００ｙｔｌに濃縮し九。

Ｂ、工程Ａの生成物にメタノ−ｋ　６０　ｒｔｔｌ、ヨウ化エチル４０ｔｘｅ。

ＮａｔｌＣＯａ　４９を加えた。窒素下で′７２時間（Ｖ拌し、溶媒全真空蒸発させ、残留物を酢酸エチル８００ｊＥ７！と水８００広ｅとに分配した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物？合わせ、ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して溶媒？蒸発させた。得られた痩留物全ゾレゾ（、Ｐｒｅｐ）　５００カートリツジ全使用する高性能液体クロマトグラフィー（２１％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製した。目的の分画を合わせ溶媒全蒸発させて残留物全行た。Ｆ’　Ａ　Ｂ質量スペクトルｍ／ｅ−３４９（Ｍ＋Ｍ）。

Ｃ６工程Ｂの生成物２９ｔ−０〜５℃に冷却してトリフルオル酢［２５４−滴下した。ＴＬｅ　（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルで溶離）が出発物質の存在を示さなくなるまで放置した。酢酸エチル音訓え、その後溶媒を真空蒸発はせた。得られた残留物をエチルエーテルに溶解し、ｌＮＮａＯＨ水溶液で洗い、水和金エーテルで逆洗し、エーテル抽出物全合わせ、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、溶媒全蒸発きせて脩留物？得た。

Ｄ、ＣＨ２Ｃ７？２１０ゴ中のトリフレート試薬（製造例１）１．６９を０℃に冷却し７た。、　Ｃ１１２Ｃ４２２０罰中の工程Ｃの生成物１１９およびプロトンスポンジ［ＰＲＯＴＯＮ　５ＰＯＮＧＪ商標名）；１．８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、アルドリッチ・ケミカル社、ミルウオーキー、ウィスコンシン州）２．２１１滴下１１．た。ＴＬＣで反応を監視し、必要に応じてＬ８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンおよびトリフレート試薬を加えた。生じた析出物は酢酸エチルの助は全かりて炉涛し、溶媒を蒸発させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製ｌまた。Ｆ ’　Ａ　Ｂ賀葉スにクトルｍ／ｅ＝　３７７　（Ｍ＋ｎ　）。

Ｅ−Ｎ？１３ｉ飽和させたエタノール５０ｄ中に工程りの生成物２．５ｇを溶解した。５％Ｒｈ／ＡＪ２０３ｉ、　２５９を刀口えて６０ｐｓｉで４時間水素添加した。この混合物をエタノールの助は金かりてセライトに通して沖過し７．その後溶媒全真空蒸発させて残留物を得′ｆｃ。

？、乾燥Ｔ１（Ｆ２５鷹ｌ中の工程Ｅの生成物２．５９’ｋＯ℃に冷却し、乾燥Ｔｌ−ｌＦ２０ｍ／中の６−クロル−３４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−Ｌ２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホニルクロリドＬ１−ジオキシド３．３９を滴下した。

０℃で１時間撹拌し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０６罰を加えて室温で２時間撹拌した。〔この反応はＴＬＣ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチルで溶離）で監視しうる。〕この反応混合物を酢酸エチルに加え、４％ＨＣ１水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空蒸発させた。得られた侵留物全ＨＰＬＣ（慢留物全アセトン／酢酸エチル／ヘキサン（２０：３５：４５）に溶解し、移動相としてアセトン／酢酸エチル／ヘキサン（５，５：３６．５：５８）’ｅ使用してプレグ５００カートリツジにより分離〕で精製した。Ｌ″ＬＣ〔シリカ、アセトン／酢酸エチル／ヘキサン（６：３９：５５）で溶離〕で溶離液を監視し、目的の分画を合わせ、溶媒を真空蒸発させて残留物を得た。ｌｉ’ＡＢ質量スペクトルｍ／Ｇ”７６６（Ｍ−＋−Ｈ）。

Ｇ、工程Ｆのｔ−ブチルエステルＺ９９’ｒＨＣ１！／ジオキサン４０ゴ中で一晩撹拌し、溶液中に窒素を通して溶媒を蒸発させ、遊離酸を得た。

Ｈ９工程Ｇの生成物２９９をＤＭＦ５ゴ中に溶解し、シス、シン−オクタヒドロ −ＩＰＬ−インドール−２１８ｒ−カルボンｒｇ、ｔ−ブチルエステル１，１９および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール７００１Ｎｉｆ加えた。０℃に冷却し、トリエチルアミン０．７４および１−（３−ジメチルアミノプロビル）−３− エチルカルボジイミド塩醸塩９００ｍ９に加えて一晩撹拌した。溶媒全真空蒸発させ、残留物を酢酸エチルに抽出し、水、４％ＥＣｌ水溶液、飽和Ｎ　ａｋｉＣＯａ水溶液およびプラインで洗った。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて残留物を得た。

この残留物は２本のプレグ５００カートリツジを使用するＨＰＬＣにかけ、移動相としてメタノール／酢酸エテル／ヘキサン（５゜２５：３６：５８．７５）全使用して梢裂した〔残留物社メタノール／酢酸エチル／ヘキサン（１０：３５：５５）に溶解した〕。ＴＬＣで測定して目的の分画を合わせ、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を移動相としてアセトン／酢酸エテル／ヘキサン（１０：４０：５０）’に使用するＭＰＬＣＴ再度クロマトグラフにかけ、目的の分両全合わせ、溶媒を蒸発させてｔ−ブチルエステルとしての表題化合物を得た。ＦＡＢ質量スにりｌ’／’ｍ／＋３−９１７　（Ｍ−１１）。

■、ＨＣＪｉ飽和はせたジオキサン２Ｏｒｎｌ中で工程ハの生成物１．５９を一晩撹拌し、この溶液に窒素全通して溶媒全蒸発でせた。得られた残留物はダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　Ａｇ　５０　２Ｘ（Ｈ型）全使用し〔エタノール／水（１：　１　）　）／ピリジン（９５：５）で溶離することによ１４裂した。ＴＬＣ［シリカ。

ＣＨ２ｃ１２　／　ＭｑＯＨ／ＡｃＯＨ（９０：　５　”　３　）で溶離〕で測定して目的の分画を合わせ、溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。

ｋ’　Ａ　Ｂノｊｉｊｔスペクトルｍ／ｅ−８６１（Ｍ十Ｈ）。

−クロル−３４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１，２，４− ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミグロビル）−［２Ｓ−（２α、３ａα、７ａα）〕−〕オクタヒドローＡ、実施例の工程１４　（前段）Ｋ記載の方法と類似の方法全使用するが、ｔ−ブチルエステルの代わ９に、シス、シン −オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２（Ｓｉ−カルボン酸ベンジルエステル樟脳スルホン酸塩（製造例４の工程Ｃを参照）を用いて実施例１の工程Ｇの生成物全処理した。

得られた残留物をシリカ１００９によるカラムクロマトグラフにかけ、ＣＨＣＡ ’３／酢酸エチルで溶離することにより精製した。

ＴＬＣ［シリカ、０Ｈ２（Ａ！２／メタノール／アセトン（９３：２：５）で溶離〕で測定して目的の分１ＩｆｉＪヲ合わせ、溶媒を蒸発させて残留物を得た。

この残留物音セファデックスカラム３５０Ｂ、工程Ａ″ｒ：得られたジエステル４５０■を水２ｍｌに懸濁し、ｌ　Ｎ　ＮａＯＨ水溶液２ｄを加えて室温で一晩撹拌した。Ｉ　Ｎ　Ｒ（ＪでｐＨ５〜７に調整し、生じた固体全沖取し、真空中で乾燥して表題化合＠紮得た。ｂ″ＡＢ質量スペクトルｍ／θ−８３３アジアジン−７−イル〕スルホニルアミンメチル〕フエニルエステル美化２−（４−シアン）フェニルエチル２３９．エチルグリシネートのｐ−クロルベンズアルジミン２１９、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１０９および粉砕したばかりの炭酸カリウム微粉末４２９會アセトニトリル】５０ｄ中において窒素下で機械的撹拌全行いながら１２時間還流した。

この混合物を冷却し、固体ｋ濾過し、濾過ケークを酢酸エチル３Ｘ１５０１１Ｌｔ′″Ｃ洗った。合わせたＰ液全水２ｘｔｏｏｙで洗い、溶媒全真空蒸発させた。この残留物ｙ’Ｌ’ＨＦ’２００ｍおよび２ＮｋＬＣｌ１２，００肩ｌと室温で２時間直しく撹拌した。水相を酢酸エチルで洗い、固体の炭酸カリウムでｐＨ９に塩基化し、酢酸エテルで抽出して工程Ａの表題化合物ｔ−得た。

アセトン−氷浴で冷却した乾燥ジクロルメタン４０ａｌ中のトリフレート試薬２２９の撹拌溶液に、乾燥ジクロルメタン８０ゴ中の工程Ａの生成物９９およびプロトンスボンズ１７．２９　’にゆっくり滴下した。室温で一晩撹拌した。生じた沈殿物全涙過し、濾過ケークを酢酸エテル５Ｘ１００＋ｄで洗った。合わせたＦｆｉ’ｔ−１０％クエ：’酸３　Ｘ　］　ＯＯａｔ、飽和ＮａＨＣＯ３２Ｘ　１００ゴ、および飽和プライン２Ｘ１００ｍＡ’で洗った。この溶液をトリエチルアミン５ｍｌの存在下に炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を真空除去した。得られた残留物をクロマトグラフにかけ〔ヘキサ：／／　ＷｔＯＡｃ、’ＣＭ２ＣＡ！２（８：　１　：　１　）　ｔ　１％Ｅｔ３Ｎ；シリカゲル５００９．２３０〜４００メツシユ〕、工程Ｂの表題化合物を得た。

無水エタノール１００ｍ／中の工程Ｂの生成物２９、塩化水素（）２９、および１０％Ｐａ／Ｃ０，４９の混合物全５０ｐθ１で５時間水素添加した。得られた混合物をセライトを通して濾過した。溶媒全蒸発させて工程Ｃの表題化合物の塩酸塩を得念。

Ｄ、アセトン−氷浴で冷却（−５℃）した乾燥ｒＨＦ２０ｄ中の工程Ｃの生成物１９の溶液にＮ−メチルモルホリン０．５ｍ／全加えた。製造例２のスルホニルクロＩＪ）’１．３９ｔ−加え、この混合物全室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物全酢酸エチル４０ＯＮで希釈し、０．５ＮＨＣＡ＋１００ｍ１．　ｆ” ｒｌ、和Ｎａｆ（ＣＯ３２Ｘ１００ｍ／およびブライン２Ｘ１００＋ｘ＃で洗った。この溶液をＭｄＯ４で乾燥し、溶媒全真空除去した。得られた残留物をクロマトグラフィー〔シリカゲル４００ｇ、２３０〜４００メツシュ：最初にヘキサン／凡ｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２　（４：　１　：　１　）、次にヘキサン／　ｋｔＱＡｃ／　ｃ、Ｈ２ｃ１２（１”　１　：　１　）で溶離〕で梢１〜して残留物を得た。

Ｅ、工程りの生成物１．７６９　ｋジオキサン５０ゴ中の５．５ＭＨＣｌ３に加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、固体残留物全エーテルで細かくすりつぶし、溶媒全真空除去して残留物（塩酸塩）會得た。

ｋ゛、実施例１の工程Ｍ（前段）に記Ｕの方法と類似の方法を使用するが、トリエチルアミンの代わりにＮ−メチルモルホリン全周いて工程Ｅの生成物全処理した。得られた残留物をクロマトグラフィー〔シリカゲル４００９．２３０〜４００メツシュ；ヘキｆ　７　／　ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２ＣＪ２　（］　：　２　：　１　）　）　テ１８１１Ｊシ”ＴＪｄＡ化合物のｎ−ブチルエステルを得た。

Ｇ、工程Ｆの生成物０．９９を５．５　Ｍ　ＨＣＩＩ／ジオキサン４０プ中室温で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、生成物をエーテルで細かくすりつぶし、真空乾燥して実施例３の表題化合物を得た。Ｆ’　Ａ　Ｂ質量スイクト／’ｍ／ｓ＝８４５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例３の生成物０．８５９’にメタノール２！ｌＩｔに溶解し、窒素下で０℃ に冷却した。ＩＮ水酸化ナトリウム５ｄｔ［下し、この混合？！Ｉ’に一晩冷蔵した。得られた混合物全酢酸で酸性化し、蒸発乾固し、残留物ｖＣ−ｘｓ中圧逆相カラムによるクロマトグラフィーで精製して実施例４の表題化合物會得た。

７ａα）〕−〕オクタヒトゞローＩＨ−インドール２−カルボン酸。

Ａ、Ｎ’Ｃｔ＋ｚ　ＩＪシンエチルエステル３０．０９．ブロムプロピオン酸ｔ −ブチル４４．７８９、トリエチルアミン１．４．８　ｍｌ′：ｊ？よびＤＭｋ ’】２ｎ罰を合わせ、’Ｉ’　Ｌ　Ｃが出発物管の存在を示′さなくなるま″′ Ｃ窒素下７５℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で希釈し、エチルエーテルで抽出した。有機相をプラインで況い、Ｍ　ｇｂＯ４で乾燥し、濾過して溶媒を真空蒸発させた。

得られた残留物をシリカゲル（６０〜２００メツシユ）１１００９のカラムクロマトグラフィーにかけ、エーテル／ヘキサン（５０：５０→７５：５０）で溶離して精製した。目的の分画分合わせ、空気中で溶媒を蒸発させた。この残留物を２本のプレグ５００カートリツジを使用するＨＰＬＣにか（ｒｆ、エーテル／ヘキサンで溶離して再度精製した。目的分画を合わせ、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、空気中で溶媒を蒸発式せて残留物を得′ｆｃ０Ｂ、バー（Ｐａｒｒ）振とうボトル内で２０％Ｐａ（ＯＨ）２／Ｃ２１，１９および無水エタノール２５１全合わせ、エタノール５５罰中の工８！Ａの生成物１６５９を加え、５　Ｑ　ｐｅｊのＨ２下で一晩水素添加した。この溶液を濾紙およびセライト７通してＦ：Ａシ、溶媒全蒸発でせて侵留物會得た。

Ｃ３製造例５で製造したスルホニルクロリド２．４ｇを乾燥ＤＭｌ！’１５度ｅ中に溶解し、乾燥ＤＭＥ”１０ゴ中のトリエチルアミンＩＩ＋！／および本実施例の工程Ｂの生成物２ｇを加え、１時間すなわちＴＬＣ（シリカ、１０％Ｍθ０ｆ（１０Ｈ２ＧＡ２）が出発物管の存在ヶ示さなくなるまで撹拌した。この溶− １ｔ−酢酸エチルに加え、水、飽和Ｎａ　ｄＣＯ３およびプラインで洗い、　ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒全真空蒸発てせたつ得らｆた残留物？セファデックスＬＨ２０カラムで梢・カして残留物を得た。ｌ’ＡＢ質惜スペクトルｍ／ｅ＝＋６３２　ＣＭ十Ｈ）。

Ｄ、工程Ｃの生成物全実施例１の工程Ｇに記載の方法と類似の方法で処理した。

Ｅ、工程りの生成物全実施例１の工程ｈ（前段）に記数の方法と類似の方法全使用するが、ｔ−ブチルエステルの代わりにオクタヒドロインドールのベンジルエステルの樟脳スルホン酸塩（＃造例４の工程Ｃ全８照）金片いて処理した。

得られた残留物？セファデックス、ＬＨ２０カラムで精製し、目的分画を合わせて溶媒を蒸発はせた。この残留物を酢酸エチルに溶解し、ボンを飽和させたジオキサンを加え、溶媒全蒸発させて表題化合物のベンジルエステル奮得た。ＦＡＢ質佃スペクトルｍ／ｅ−８１７ＣＭ＋Ｍ）。

Ｅ゛、工程Ｅの生成物６００巧全嬰化水素金飽和させた酢酸６ゼに溶解し、５時間級に溶媒を蒸発はせ、得られた残留物金セファデックスＬＨ２０カラムで（１翌した。目的分画１ＴＬＣ（シ’）　力Ｔ　ＭｅＯＨ／　ＣＨ２ＣＡ　２／酢ｒｆｆ（１０：９０：４）Ｔ測定して合わせ、溶媒全蒸発させて表題化合物全行ｌこ。ｒＡＢ質量スイクトルｍ／θ＝７２６ＣＭ＋）。

ノコ−１−オキソプロピル）−（２８−（２α、３ａα、７ａα）〕実施例５の工程Ｅの生成物（ベンジルエステル）’ｔｌ　ＮＮ　ａｏＨ水溶液４ｒｎｌおよび水４−ｍｅに加えて一晩撹拌した。ｌＮ８０４４　ｍｌとエタノールを加えた。この溶液を一回分ずつ２０分間撹拌することによってダウエックスＡｇ５０カチオン交換樹脂〔樹脂６０ｍ１．エタノール／水（１：４）で予備洗浄〕に装填した。この装填樹脂からカラム全調製し、このカラムを溶離液がｐＨ６になる壕でエタノール／水（１：４）で溶離し、その後エタノール／水：ピリジン（９５：５）で溶離した。ＴＬＣ（シリカ、エタノール／水、９：１）で測定して目的分画全台わせ、得られた生成物をセファデックスＬＨ２０カラムでさらに精製した。目的分画を合わせ、溶媒全蒸発させて表題化合物全行た。ｋ’ＡＢ質針スペクト／’ｍ／θ＝６９８　（Ｍ＋Ｈ）。

Ａ、無水ＮＨ３ｙ７飽和芒せたエタノール１００ｍ／！中に４−シアノ安息香酸ｔ−ブチルエステル１１．３４９を溶解した。５％Ｒｈ／Ａ１２０３１２０９　ｋ加え、パー装置内Ｔ６０ｐｅｉ、室温にオイて２Ｘ４時間水素添加した。この溶液をセライ）１通して沖過し、溶媒？蒸発させて侵留物全得た。

Ｂ、工程Ａの生成物１１．２７９’に乾燥Ｔ）ｉｉ’１ｏｏ？！ｌｌ中に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジインプロピルエチルアミン８．４４９金加えて水浴で０℃に冷却した。製造例２で製造したスルホニルクロリド２７．５１９ｔ−撹拌しながら徐々に滴下し、０℃で３５分放置させた。水浴を除き、室温で２時間半すなわちｒＬＣ（シリカ。

ＣＨ２Ｃｌ２７’Ｍｅ（Ｊ）ｉ　、　９５　：　５　）が反応完結を示すまで撹拌した。

溶媒全蒸発させて残留物全行た。

Ｃ、ＣＨ２Ｃ１２２Ｓ　ｒｘｌ中の工程Ｂの生成物３．００９の溶液ＶＯ℃に冷却し、撹拌しながらトリフルオル酢ＮＲ２５ｉｔｌｋ徐々に加えた。０℃で３０分撹拌後、室温で２時間１５分、すなわちＴＬＣ（工程Ｂと同じ）が反応完結を示すまで撹拌した。溶媒を蒸発させて残留物を得次。

Ｄ、製造例１で製造したトリフレート試薬３．３１９をＣＨ２Ｃｌ２７５ｒｄ中に溶解し、０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ３２７５区ｇ中のプロトンスポンジ４．２４９およびＮ−βＣ１）Ｚ−２３−ジアミノプロピオン愼エチルエステル２．（１０９の溶液？徐々に加えた。０℃で１５時間撹拌した。この溶液全１０％クエン酸（２Ｘ）、次に飽和ＮａＭＣＯ３（２Ｘ　）で抽出し、有機相會Ｍｍｌ幻４で乾燥し、濾過し、溶媒全蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、０Ｍ２（Ｊ２／　１ｔＯＡｃ　（８８：　１２　）で溶離することにより精製した。目的の分画を合わせ、溶媒を蒸発させた。２０％ｐａ（○ ）１）２／Ｃ０，１５９を含有するエタノール２５罰中にＣｂｚ−ジエステル０．５９　’ｒ溶解し、パー装置内で５３　ｐｓｉ、室温において１時間水素徐加した。この溶液をセライト全通して沖過し、Ｐ成金真空蒸発させた。

得うれた残留物０３３ｇと工程Ｃの生成物０．５９９　ｋ乾燥Ｄ　ｋＡ　Ｈ’　７ｍｔ！中に加え、０℃に冷却して１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１８９．ＨいてＮ−メチルモルホリン０．１３９、その後ＤＥＣ０，２５９金爺々に加えた。この混合物を０℃で２０分撹拌し、次いで室温で１６時間すなわちＴＬＣ（シリカ。

エタノール／メタノール、８５：１５）が反応光ＭＷ示すまで嗜拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎ　ａ　ＨＣｏ　ａ、次に１０係クエン酸水溶液で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空蒸発させて残留物を得た。

Ｅ、工程りの生成物０７５９全ＣＨ２Ｃｌ２５扉ｔに溶解して０℃に冷却した。

トリフルオル酢酸５屑ｌｔ−撹拌下ゆっくり加え、０℃で３０分、次に室温で４時ｉ４ｊすなわちｒｔ、ｃ　（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍθ○Ｈ，９０：１０）が出発物資の存在金示さなくなるまで撹拌した。溶媒會蒸発させた。

得られた残留物音、エタノール／水中で予め平衡化したバイオラット’　（Ｂｉｏｒａｄ）　Ａ（ｊ５０−Ｗ−Ｘ２樹脂（１（１０〜２００メツンユ、水素型）でのイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。エタノール／水／ピリジンで溶離し、目的分画を合わせ溶媒全蒸発させて残留物？得た。

セ゛、実施例３の工程Ｐ゛およびＧに記載の方法と類似の方法を使用スるが、オクタヒドロ−ＩＨ−インドールの代わシにプロリンｔ−ブチルエステルを用いて工程Ｅの生成物を処理し、それにより表題化合物會得た。ｋ’ＡＢ’改量スペクトルｍ／１３＝８７３（Ｍ＋）。

実施例８シト９塩酸塩Ａ−エタノ−＃２００ｍ／！中の１−アミノ−１−（８ｉ−カルボキシ−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−に７ｆ７４９の溶液中にジアゾメタンの工・−チル溶液を黄色になるまで加えた。溶１）ｔｆ蒸発させて１−アミノ−１ −（Ｓｉ−メトキシカルボニル−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３− ペンテンを得た。

Ｂ、ジクロルメタン１０ｄ中のトリフレート試薬（！２！造例１参照）６．５９の撹拌溶液に、ジクロルメタン１５ゴ中の工程Ａの生成物４ｇおよびプロトンスポンジ５９に＝−１０℃で滴下した。

この溶液金ｈ１拌し、そして３時間かけて室温まで暖め′ｆｃつこの反応混合物音セライｌ−に通して濾過し、酢酸エチルで十分に洗った。合わせた有機溶液を１０％クエン酸（３×）、飽和ＮａＨＣＯａ　（２Ｘ　）およびズライ：／（２Ｘ）で洗い、Ｍｇ５ｏ４で乾燥し、溶媒全蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフにかけ、１％トリエチルアミン全含む酢酸エテル／ヘキサン（１：４）で溶離して１−（Ｓｊ−メトキシカルボニル−５−（を−ブトキシカルボニルアミノ）ａンチン−３−イル−（Ｓ）−アラニンを一ブチルエステルを得た。

Ｃ，４ＭＭＣＡ／ジオキサンの攪拌溶液２５ｄに工程Ｂの生成物３．５９全０℃ で加えて０５時間撹拌した。溶媒を蒸発式せ、残留物全エーテルで細かくすりつぶして１−（Ｓ）−メトキシカルボニル−５−アミノ−にンテンー３−イル−（Ｓｉ−アラニンｔ−ブチルエステル、塩酸塩を得た。

Ｄ、テトラヒドロフラン中の工程Ｃの生成物２．９９の溶液にＮ−メチルモルホリン１．５９ｋＯ℃で加えた。６−クロル−３４−ジヒドロ−２−（フェニルエチル）−２Ｈ−Ｌ２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホニルクロリド、Ｓ、Ｓ−ジオキシド（製造例２を参照）３．９１ｉ１’を加え、この混合物全室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｏ，ｓ　Ｎ　ＨＣ７！（ＩＸ）、飽和Ｎａル℃３（２Ｘ　）およびプライン（１×）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフにかけ、酢酸エチル／ジクロルメタンで溶離して残留物？得た。

Ｅ、４Ｍ）ｉｃｇ／ジオキサン１００罰に工程りの生成物４８９七加え、この混合物ケ室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に残留物全エーテルで細かくすりつぶして残留物を得た。

？、実施例３の工程１１１（前段）に記載の方法と類似の方法で、オクタヒドロ −ＩＢ−インドールの代わりに（Ｓ）−プロリンｔ−ブチルエステルを使用して工程Ｅの生成物を処理することにより残留物を得た。

得られた残留物全シリカゲルのクロマトグラフにかけ、酢酸エテル／ＣＨ２Ｃｊ２で溶離して精製した。目的分画を合わせ、溶媒ケ蒸発させて残留物を得た。

Ｇ、工程に゛の生成物？実施例３の工程Ｇに記載の方法と類似の方法で処理して表題化合物全書た。

Ａ、液体アンモニア１．２１中のナトリウム１．２９の撹拌溶液にテトラヒドロフラン２０耐中の１−Ｎ−アセチルアミノ−１−（Ｓ）−カルボキシ−５−（ｔ −ブトキシカルボニルアミノ）−３−ペンチン５ｇの溶液を滴下した３２時間後水酸化アンモニウムと水を加えた。アンモニアを除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、０．５ＭＭＣ／（２Ｘ）およびプライン（３×）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥して溶媒を蒸発させた。ジクロルメタンから６）−１−Ｎ−アセチルアミノ −１−カルボキシ−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−−！：ンテンのＤＣＨＡ塩として析出てせることにより精製した。

Ｂ、Ｑ、１Ｍ％ｐＨ７，５リン酸緩衝液１２０ｍ中の工程Ａの生成物３．５９の撹拌溶液に３８℃において塩化コバルト六水和物５０■およびアシラーゼｌ（フタ腎臓からのアミノアシラーセ等級１、ミズリー州セントルイス、シグマ・ケミカル社から入手可能）１００■を加えた。１６時間後、活性炭を用いてタンメクＬ１を除き、セライトを通して濾過した。溶液のｐ）Ｉを２．７５に調堅し、酢酸エチル（３×）で洗うことにより未反応異性体を除いた。溶液のｐｉ−１を６５に調整して溶媒を蒸発させた。工タノール１００ａｚ／に溶解してセライトで濾過することにより残留物から塩を除去した。溶媒を蒸発させて（均一１−アミノ−１−（Ｓ）−カルボキシ−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−− ！ンテンを得た。

ｃ、　実施例８の工ｉＢ、Ｇの方法において３−、、ｌンチン化合物の代わりに工程Ｂの生成物（すなわち３−ペンテン化合物）を使用して表題化合物を得た。

一７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フェニル）−１−１ｓＩＡ、ＴＨ）’ 中の実施例３の工８Ｂの化合物１９にＨＣＪ−飽和ジオキサン３Ｏｔｎｌを加えた。この混合物を不活性雰囲気中室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて塩酸塩として乾燥発泡体をイ尋た。

Ｂ、実施例３の工程Ｆに記載の方法を使って、工程Ａの生成物３９をオクタヒドロインドール−ｔ−ブチルエステル＜’Ｅｊ造例３）２．５９と組み合わせて１ −［２（Ｓｉ−［（ｐ−シアノフェニル−１（８１−（エトキシカルボニル）プロピルコアミノ−１−オキシズロビル）−［２Ｓ−（２α、３ａα、７ａα）） −オクタヒドロ−１）１−インドール−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを得た。Ｆ’　Ａ　Ｂ質ｉｉ（ス４クト＃ｍ／　ｅ　＝　５０１　（Ｍ’）、Ｃ０飽和ＨＣｌ３／ジオキサン５肩ｌを含むエチルアルコール１５０鮮中（７）工程Ｂ　ノ生ＦＦｔ物２．５９　’５ｒ：　５５　ｐ８１ｆ　１０％Ｐｄ／Ｃ５００■ の存在下２０時間水素添加した。この反応混合物をセライトを萌してＰポしてアミン２６９を得た。

Ｄ、工程Ｃの生成物８５０■と６−クロル−３−クロルメチル−３４−ジヒトｗｏ−２Ｂ−］、ｚ４−べ７ゾチアジアジン−７−スルホニルクロリド、Ｓ、Ｓ− ジオキシド’６００■とをＮ−メチルモルホリン０．８　ｍｌを含有する’ｆ’ Ｈ１’５ｄ中で混合し、室温で一晩放置した。　ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣ１！で洗い、溶媒を蒸発させた。得られた残留物を８１０□のクロマトグラフにかけ、０Ｈ２ＣＪ２／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、７００■の表題化合物を得た。１１′ＡＢ質量ス／＜クトルはＭ／１３＝８４４　（Ｍ＋）を示した。

シトＡ、水浴で冷却したＤＭＥ２５ｄ中の実施例３の工程Ｃのアミ、７６９ＫＮ−メチルモルホリン１．９ｄを加えた。この混合物にＤＭＥ２５ｄ中の４−アミノ− ２−クロル−５−スルホンアミドベンゼンスルホニルクロリド５ｇを加えた。冷却しながら不活性雰囲気下でこの反応混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、この傍留物をＥｔＯＡｃとＮ２０に分配した。有機相を分離して溶媒を蒸発させた。この残留物ｆ：Ｓ１０□のクロマトグラフにかけ、ｇｔＯＡｃ　／ヘキサンで溶離して油状物５９全得た。Ｆ　Ａ　Ｂ　’ｄｉ量スペクトルＭ７ｅ −６３３（Ｍ”）。

Ｂ、工程Ａの生成物全実施例１０の工程Ａに記載の方法と類似の方法で処理して乾燥発泡体を得た。Ｅ″ＡＢ質量ス堅クトルり／　ｅ−６１４（Ｍ”　）。

Ｃ，ＤＭＦ　９ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアシー＃３８０ｍｑＮ−メチルモルホリン１．１４Ｊｌ／およびＤＥＣ５５（１９の存在下で、工程Ｂの生成物１．６ｇとＬ−プロリンｔ−ブチルニスデル４９０＋１ダとを合わせた。この反応混合物を一晩桓拌し、抽出し、そして得らｎた生成物を実施例３の工程Ｆに記載のように、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して梢製し、そｎにより残留物を得た。

ＦＡＥ’ｌｌ量スペクトルＭ７ｅ＝７３ｏ（Ｍ”）。

Ｄ、ＴＨＦ７ｍｌ中で、工程Ｃで得られたアミノ−スルホンアミドを（２−ピリジニル）プロパナール３６（Ｉｌｌｉ’およびｐ−）ルエンスルホン［１０１η と合わせ、不活性雰囲気中室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物音ＥｔＯＡｃ　と水に分配した。有機相を分離し、希Ｎ　ａｌ（ＳＯ３、飽和ＮａＨＣ○３、飽和ＮａＣＪで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物ｆＳ１０□によるクロマトグラフにかけ、ｆ２ｔＯＡｃで溶離して衆題化合物３５０πｌを得た。質量スペクトルＭ／ｅ＝８９９（Ｍ”）。

＝（２−フェニルエチル）−２Ｈ−Ｌ２４−ベンゾテアジアジＥｔＯＨ５０ｒａｌ中のブロムピルビンｐｘｆル１９．５９　（１００ミリモル）およびＥｔＯＨＩ　Ｑ、ｄ中のチオホルムアミド４２７９（７０ミリモル）を合わせて室温で一晩撹拌した。ｌ、　Ｎ　ＨｔＪ１００鱈中に圧ぎ、ジエチルエーテル１９０ｄで抽出した。水相を分離し、過刺の固体炭酸水素ナトリウムで処理した。水相をジエチルエーテル２Ｘ１５０ｍ６で抽出し、Ｍｇ５ｏ４で乾燥し、溶媒を蒸発させてシロップ状の工程Ａ（１）の表題化合物を得た。

ヘキサンから再結晶して融点が５２〜５４℃の白色針状晶を得ンン：。

ｚ　４−カルポアミド−チアゾール工程Ａ（１１の生成物５．０９を濃水酸化アンモニウム溶液１００罰で一晩処理した。Ｎ２を２時間散布して溶媒を除き、■生成物を得た。酢酸エチル／石油エーテルから再結晶して融膚が１２２〜１２４℃の表題化合物を得た。

３４−シアノ−チアゾール工程Ａ（２）の生成物２．（＋　９　（１４，５０ミリモル）を乾燥ＣＩ（２Ｃ１２２０ｍｌ中に溶解し、水浴で冷却した。無水トリフルオＡ酢酸３、６５９　（１１：ｉ、　５　（ｌ　ミＩＪモル）を加えて室温で３時ル１梓拌した。

溶媒を蒸発させ、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶して融点が５４〜５６℃ の表題化合物を得た。

４．４−シアノチアゾール−２−カルボン酸エチル乾ｉ’、ｌ’ＨＩ！’中ノシイソプロピルアミン４．０４９　＜　４０．０ミリモル）を窒素下に水浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウム４０ｍ１（４０ミリモル）を力Ｕえて０℃で１５分撹拌した。この反応混合物を一７８℃に冷却し、ＴＨｆ’２０ｄ中の工程Ａ（３）の生成物４、（ＮＪ　（３６，３６ミ１７モル）の溶液を加えた。この反応混合物を一７８℃で３０分撹拌し、クロル蟻酸エテル３．９３９．（３６，３６ミリモル）全加えて室温まで徐々に暖めた。塩化アンモニウム水溶ｇを加えて溶媒を蒸発させた。得られた残留物にＣＨ２Ｃｌ２３ＱＯ＋＋＋ｅを加え、水で洗い、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。生成物をカラムクロマトグラフにかけ酢酸エテル／石油エーテルで溶離して精製した。

５．４−アミノメチルチアゾール−２−カルボン酸エチルジスアミルポラン（１７，５０ミリモル）溶液全窒素下に水浴で冷却し、乾燥Ｔ　ＨＦ　１０ｒａｌ中の工ｍＡ＋４１の生成物１．５９（、８，２４ミリモル→を加えて０℃で２日間放置した。この混合物を水冷したｌ　Ｎ　ＨＣＪの中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。水相を分離し、炭酸水素ナトリウムで処理し、酢酸エチル２Ｘ１００ｒＩＬｌで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。これ以上精製しないで工程Ｂにおいて使用した。

アジン−７−イル〕スルホニル〕アミノメチル〕−２−力乾燥ＤＭＦ’１．Ｏｉｇ中で製造例２の生成物（１，２１モル）と工程Ａの生成物（１，ＯミｌＩモル）を合わせて水浴で冷却した。

トリエチルアミン（１，５ミ’Ｊモル）を滴下した。この反応混合物全室温で１６時間撹拌した。溶媒金高真空下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル１０ｎｄに抽出し、水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥して溶媒全蒸発はせた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂの生成物＜　１．０　ミＩＪモル）を乾燥ＴＨＦ２５ｇ７に溶解し、窒素下で一４０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（１，５ミリモル）を加えて、この反応混合物を一４０℃で１時間撹拌した。

Ｎａ２ＳＯ４：１０Ｈ２０′ｔ−加な、濾過し、Ｍｇ５ｏ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。

穿索下（１℃において四臭化炭素（１，１ミ！Ｊモル）とトリフェニルホスフィン（１，１ミリモル）ｆ！：乾燥ＤＭＦｓｙｔ中で合わせ０℃で３０分撹拌した。乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　３　、ｌ中の工程Ｃの生成物（１，Ｑ　ミＩＪモル）の溶液を加えて０℃で１〜２時間撹拌した。

（反応の進行６ＴＬＣで調べた５）得られた混合物を氷冷した水の中に注ぎ、ジエチルエーテル２Ｘ１５Ｑｍで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。イ（イ）られた残留物全カラムクロマトグラフィーで精製した。

２（８１−ｔ−ブトキシカルボニル〕−ジスルフィド１　Ｎ２下氷浴で乾燥ＣＨ２Ｃｌ２５０ｄ中のＬ−システィン７、２０９　（０，０２７モル）の溶ｇ、を冷却した。６−メチルモルホリン１６．８９　（０，１６モル）を加え、次に調製したはかりの０Ｈ２（Ｊ２２００　ｗｔｌ中のトリフレート試薬（０，１６１モル）（１Ｍ造例１）の溶液を２時間かけて滴下した。この反応混合物全室温で一晩撹拌した。次にこの反応混合物音水２Ｘ１００ｍｇとプライン２Ｘ１００鷹ｊで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥して溶媒を蒸発させた。得られた残留物上カラムクロマトグラフにかけ、酢酸エテル／石油エーテル（４０：６０）で溶離してシロップ′ｆ：得た。

２、　ジオキサ７５０ｍ１！中の工程Ｅ（１）の生成物の溶液を水浴で冷却し、飽和ＨＣＢ　７ジオキサン溶’ｆＶｉ、１５０ｍ１ｆ加えて室温で３時間投拌した。この反応混合物の容量を５０ｍ１’！で濃縮し、酢酸エチル１５０ｍ／Ｑ加えて生成物を塩酸塩として沈殿させた。

３、を燥ＤＭＦ１ｏＷＬｅ中の工程Ｅ　ｆ２１の生成物（１，０ミリモル）の溶液を水浴で冷却した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２，２１モル）、１．−（ジメチルアミノプロピル）−３−エテル−カルボジイミド（３，０ミリモル）および２〜カルボキシーベルヒドロイント”−ルｔ−メチルエステル（２，３ミリモル）（製造例３）を加えて０℃で撹拌した。トリエチルアミン（６，０ミリモル）全滴下し、この反応混合物全室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エテル２００ｙｕｌに溶解し、水とプラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、得られた夕′疑留物をカラムクロマトグラフにかけ、酢酸エテル／石油エーテル（６ｏ　：　４０　）で溶離した。

ｋ’）窒素下水浴で乾燥メタノール５　ｒｎｌを冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１０，０ミリモル）全加えて、０℃で】０分撹拌した。乾燥メタノール５ｄ中の工程Ｅの生成物（０６０ミリモル）全加え、得られた混合物を０℃で５分撹拌した。　’Ｌ’　Ｉ（Ｆ’　５ｒ！Ｌｌ中の工程りの生成物（１，２ミリモル）全加え、室温まで暖めて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し１０％クエンｚ　、　Ｎ　ａＭＣＯ３溶欣およびプラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して溶媒を蒸発させた。この残留物をクロマトグラフにかけて実施例１２０表題化合物のｔ−ブチルエステルを得た。

Ｇ）実施例３の工程Ｇに記載の方法と類似の方法を使用して工程Ｆの生成物を処理し、表題化合物を得た、質量スペクトルｍ／θ＝９２５（Ｍ　）。

適当な出発物質および試薬を使用することにより、類似の方法で以下の化合物類ヲ災造することができる：１−（２−（Ｓｉ−［（１−（Ｓｔ−カルボキシ−２ −（４−（［（６−クロル−３−（シクロにメチルメチル）−４４−ジヒドロ− ２Ｈ−１，２，４−ペンシナアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フェニルメトキシ〕エチル〕アミン〕−１−オキシプロピル）−［２８−（２ α。

３ａα、７ａα）〕−〕オクタヒドローＩＨ−インドール２−カルボン酸Ｓ、Ｓ −ジオキシド］　−［２−（Ｓｌ−ＣＣ１−（Ｓｌ−カルボキシ−２−（４−［（（６−クロル−３−（ジクロルメチル）−ａ４−ジヒドロ−２Ｈ−Ｌａ４−ベンゾチアジアジン−７−イル］スルホニルアミノ〕メチル〕フエニルメトキシ〕エチル〕アミン）−１−オキソプロピル）−［２ｓ−（２α、３ａα、７ａα）〕−〕オクタヒドローＨ−インドール−２−カルボン酸　Ｓ、Ｓ−ジ万キシド１−（２−（Ｓｌ−［（１−（Ｓｌ−カルボキシ−３−（４−［（［：６−クロルー３４−ジヒドｏ−３−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−Ｌａ４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチルつフェニル〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕−（２Ｓ−（２α、３ａα、７已α））−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−　［２−（Ｓｌ−（（１−（Ｓｉ−カルボキシ−３−（４−（（（６−クロル−３−（シクロペンチルメチル）−３４−ジヒドロ−２Ｈ−１２，４−ベンゾチアンアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピル）−（２８−＜２α、３ａα、７ａα）〕−〕オクタヒドローＩＢ−インドール２−カルボン酸、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１〜Ｃ２−（Ｓｌ−［（１−（Ｓ］＝カルボキシ−３−（４−（（（６−クロル −３−（ジクロルメチル）−ａ４−ジヒドロ−２Ｈ−Ｌ２．４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕プロピル〕アミン〕− １−オキソプロピｋ〕−［２Ｓ−（２ａ、３ａ（ｒ、７ａα）〕−〕オクタヒドロー１乱−インドール２−カルボン酸、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−（２−＋３１−［［］−］ｔｓ＋−カルボキシー２−４−（（（６−クロル −λ４−ジヒドロー３−（２−フェニルエテル）−２巨−Ｌ２．４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕−スルホニルアミノ〕メチル〕フェニル〕エチル〕アミン〕−１−オキソプロピ／’）−（２８−（２α＋３ａα、７ａα）〕−〕オクタヒドロー１．リエーインドール２−カルボンｒＲ，Ｓ　、　Ｓ−ジオキシドＮ−（１−（８１−カル、ｌ（キシ−３−（４−（（（６−り０＃−３ｕ−ジヒドロ３−（２−フェニルエテ＃）−２Ｈ−Ｌａ４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕フロビル）−（Ｓｌ−７ラニルー（Ｓｌ−プロリン、Ｓ、ａ−ジオキシドＮ−（１−ｔＳ）−カルボ＊シー３−（４ −［［［ｅ−りｏルー３−　（シクロペンチルメチル）−３４−ジヒドロ−２Ｈ −Ｌａ４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル］フロビル）−（Ｓ）−アシェルー（均一プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ− （１−（Ｓｌ−カルボキシ−３−（４−（［（６−クロル−３−（ジクロルメチル）−４４−ジヒドロ−２）１−Ｌｌ−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕フロビル）−＋８１−７ラニルー＋Ｓ＋−プロリン、Ｓ、Ｓ、−ジオキシドＮ−［１−（Ｓｔ−カルボキシ−２−［４−［［［６−クロル−＆４−ジヒドロー３−（２−フェニルエテル＞−ｚＨ−ｔｚ４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕エテル） −＜８１−７ラニルー（８１−プロリン、互、Ｓ−ジオキシドヒドロ−３−（２ −フェニルエチル’）−２）１−１４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕フロビル）−（Ｓｉ−７ラニルー＋Ｓ＋−（４ −シクロヘキシル）プロリン　３　、３−　、ｊオキシド７−Ｎ−Ｃ２−（Ｓｌ −ＣＩ：　］−（］Ｓｌ−カルボキシー３−４−（［（６−り０／Ｌ７−３４− ジヒト’ｏ−３−（２−］：ｃニルｚテｘ）−２Ｈ−Ｌａ４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕プロピル〕アミン〕−１ −オキソプロピル：）−１，４−ジチア−７−アザスピロ（４，４）ノナン−８ −４Ｓｌ−カルボンＷ、Ｓ　、Ｓ−ジオキシド９１−［２−（ＳＪ−（（１−（Ｓｔ−カルボキシ−３−［４−［（６−クロル−１４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエテル）−２±−１，２，４−ペンシナアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕プロピル〕アミン〕−１−オキソプロピル）−１８−２，３−ジヒドロインドゞ−ルー２−（Ｓｉ−カルボン償、Ｓ、Ｓ−ジオキシド９１−［２−（Ｓｉ−［（２−［４−（［（６−クロル−λ４−ジヒドロー３−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル］フエニルメトキシ’）−１−（Ｓｌ−（（２゜２ −ジメチル−Ｌａ−ジオキシラン−４−イル）メトキシカリボニル〕エチル〕アミン〕−１−オキソプロピル）−［２３−（２α＋　３　ａ　ａ　＋　７　ａα ）〕−〕オクタヒドロー１旦−イントール２−カルボン酸、Ｓ、≦−ジオギシド１−（２−（Ｓｌ−［（３−（４−［［（６−クロル−＆４−ジヒドロー３−（２−フラニルエテル）−２旦−Ｌ２．４−ベンゾチアジアジン−７−イル］スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル）−ｘ−（Ｓｒ（＜２２−ジメチル−１，３− ジオキシラン−４−イル）メトキシカルボニル〕プロピル〕アミノ〕−１−オキソプロピル）−［：２Ｓ−（２α、３ａｃｒ、７ａａ））オクタヒドロ−１旦− インドール−２−カルボン醗、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−［２−（８１−［（３− （４−［（（６−クロル−３４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２旦 −Ｌ２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル）　−１−（Ｓｌ−（エトキシカルボニル）プロピル〕アミノ〕−１−オキシプロビル〕−Ｃ２Ｓ−＜２α。

３ａα＋７ａα）〕−〕オクタヒドロー俣−インドール−２−カルボン酸。

Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−［３−（ｓ−［（（６−クロル−４４−ジヒ１０−３−（２−フェニルエチル＞　−２ｕ−Ｌｚ４−＜ンゾテアジアジンー７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フェニル）　−１−（Ｓｉ−（エトキシカルボニル）フロビル）−（Ｓｌ −アラニル−（８ｉ−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシド射−［３−（４−［［Ｃｓ −クロル−３４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエテル）−２Ｈ−＋２４−＜ンゾテアジアジンー７−イル〕スルホニルアミノ］メチル〕フェニル）−１−（Ｓｒ　Ｃ（２−フェノキシ）エトキシカルボニル〕プロピル）−（Ｓ）−７ラニルーｔｓｌ−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−（３−［４−［（（６−クロル−３４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１４−インゾテアジアジンー７−イル〕スルホニルアミノ］メチル〕フェニル）−１−（Ｓｉ−［（２３−ジヒドロキシ）プロポキシカルボニル〕フロビル）−（Ｓｉ−アラニル−（Ｓｉ−フロリン、Ｓ、Ｓ−−ジオキシドＮ−［３−［４−ＣＣ［６−クロル−３−（シクロペンチルメチル）−３，４− ジヒドロ−２μｍ１２１４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ］メチル〕フエニル）　−１−（Ｓｉ−（エトキシルボニル）フＮ−（３−［４ −（ｒ［６１’ｒＪ＃−３４−ジヒドｌ：ｌ−３−’（２−フェニルエチル＞− ２ｐ−Ｌ２．４−ベンゾチアゾアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル）−１−（Ｓｉ−（（２２−ジメチル−１，３−ジオ午ノランー４−イル）メトキシカルボニル〕プロピル）−＋ＳｌＳｉアラニ／ｌ／　（８１−プロリン、　ｂ　、　３−ジオキシドＮ−Ｃ３−Ｃ４−ＣＣＣ６−りａルー　３−　（シクｏペンｆルメテにクー３．４−ジヒト９０−２１１−Ｌ２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル）−１−（Ｓ）− ［：（２，２−ジメチル−Ｌ３−ジオキソラン−４−イル）メトキシカルボニル〕プロピル）−（３１−アラニル−６８１−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシド９Ｎ −Ｃ３−Ｃ４−ＣＣＣ６−クロル−３−（、−／クロインテルメチル）−３４− ジヒ）・１Ｏ−１−Ｃ２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアξノ〕メチル〕フエニル）’−１−（Ｓｌ−（＜　２−フェノキシ）エトキシカルボニル〕フロビル〕〜（Ｓｉ−アラニル−（Ｓｌ−７’ロリン、　Ｓ　、　Ｓ−ジオキシドＮ−〔３−ｒ４４ｃ（６−クロル−３−（シクロはメチルメチル）−３４−ジヒドロ−２Ｈ−１，λ４−ベンゾチアジアジンー７−イル〕スルホニルアミノ〕− メチル〕フェニル）−１−（Ｓｉ−［（２３−ジヒドロキシ）プロポキシカルボニル）　−ヲ′ロピル］−（Ｓｉ−アラニル−（Ｓｊ−プロリン。

Ｓ、Ｓ−ジオキシドｘ−１：２−［［２−［：（４−［（（４−クロル−３−（（（フェニルメチル）７ミノ〕スルホニル〕フエニル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕メトキシ）−１−（Ｓｌ−（エトキシカルボニル）エテル〕アミン〕−１−オキソプロピル）−（２Ｓ−（２Ｌｊｔ、３ａα、７ａα）〕−〕オクタ１−Ｃｚ−ＣＣ２−ＣＣ４４ＣＣ４クロル−３ＡＣ（フェニルメチル）アミノ〕−スルホニル〕フェニル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フェニル〕メトキ７）　−１−（Ｓｌ− （カルボキシ）エチル〕アミン）−１−オキソプロビル）−（２Ｓ−（２α、３ａα＋７ａα）〕−〕オクタヒドローＩＨ−インドール２−カルボン酸Ｎ−［２−［［＋−〔〔（＋−クロル−３−（（（フェニルメチル）アミン〕− スルホニル〕フェニル〕刃しホニルアミノ〕メチル〕フェニル〕メトキシ）　− １−（Ｓｌ−（エトキシカルボニル）エチル）−（Ｓｉアラニル−（Ｓｌ−プロリンＮ−（２−（［４−（［４−タロルー３−［（（フェニルメチル）アミン〕−スルホニル〕−フェニル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フェニル〕メトキシ）　− １−（Ｓｌ−（カルボキシ）エテル）−（８１−アラニル−（Ｓ）−プロリン１−［２−（Ｃ２−（［４−１：［：［３−（アミン）スルホニル−４−クロルフェニル］スルホニルアミノ〕メチル〕フェニル］メトキシ〕−１−Ｓ−（エトキシカルボニＡＩ）エチル〕アミン〕−１−オキソプロピル〕−〔２ｂ−＜２α 、３ａ（ＩＦ、７ａａ））−オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸１−（２−［（２−［（４−［［（３−（アミン）スルホニル−４−クロルフェニル〕スルホニルアミノ］メチル〕フェニル〕メトキシ］−１−（８１−（カルボキシ）エチル〕アミン〕−１−オキソグロビル）−（２８−（２α、３ａα＋７ａα）〕−〕オクタヒドロー１月−インド−ルー２カルボン酸Ｎ−Ｃ２−ＣＣ４−ＣＣＣ３−Ｃアミノ）スルホニル−４−クロルフェニル〕− スルホニルアミノ〕メチル〕フェニル〕メトキシ−１−８−（エトキシカルボニル）エチル）−＋８１−アラニル−（Ｓｔ−フロリンＮ−［２−［［４−（［（３−（アミノ）スルホニル−４−クロルフェニル〕−スルホニルアミノ〕メチル〕フェニル〕メトキシ）　−１−（Ｓｌ−（エトキシカルボニル）エチル）−（Ｓ１１シル−（Ｓｌ　−〕ｌ＝　リンｊ４−［２−〔〔４−（（（３−（アミノ）スルホニル−４−クロルフェニル〕−スルホニルアミノ〕メチル〕フェニル〕メトキシ）−１−（Ｓｌ−（カルボキシ）エチル）−＋Ｓ＋Ｓｉアラニルーｌ− フロリンＮ−（２−（（４−（［（３−（アミン）スルホニル−４−クロルフェニル］−スルホニルアミン〕メチ５ル〕フェニル〕メトキシ）　−１−ｆＳｌ− （カルボキシ）−エテル）−（Ｓｌ−リシル−ｔｓ＋−プロリンＮ−（２−［（４−（（（３−（アミノ）スルホニル−４−クロルフェニル〕−スルホニルアミノ〕メチル〕フェニル〕メトキシ）　−１−（Ｓ）−Ｃ＜２．２−’）メチル− １−オキソプロポキシ）メトキシカルボニル〕エチル〕−（Ｓンーアラニルー＜Ｓｌ−プロリンＮ−［３−（４−［［Ｃｓ−クロル−４４−ジヒドロ−２Ｅｌ− １２，４−ペンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フェニル〕−１−ｔＳｌ−（エトキシカルボニル）ブロール−ｔ８＋−アラニル−（３１−フロリン、旦、旦−ジオキシドＮ−［３−［４−［［［６−クロル−３，４−ジヒドｏ−２Ｈ−１，２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル］−１−ｃｓ＋−（２２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシカルボニル〕プロピル）−（Ｓｌ−アラニル−＜Ｓｌ−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−［３−［４ −［（［６−クロル−４４−ジヒドロ−２Ｂ−１，２，４−ベンゾチアジアジン −７−イル］スルホニルアミノ］メチル］フエニル〕−１−（Ｓｌ−＜エトキシカルボニル）フロビル、１−（Ｑ−ＩＪシル−（Ｓｌ−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−［１−（８１−カルボキシ−３−［４−［［１：６−クロルー３４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２４−インゾチアジアジンー７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕−フェニル〕プロピル〕−＜Ｓｌ−アラニル−（均一プロリン。

差、Ｓ、−ジオキシドＮ−（１−（８１−カルボキシ−３−（４−（［［：６−クロルー４４−ジヒドロ−２Ｈ−１２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕−フロビル）−（８１−リシル−（８＋−プロリン。

Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−［１−（８１カルボキシ−３−（４−［（（６−クロル−３−クロルメチル −４４−ジヒドロ−２Ｂ−１，２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕−スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕フロビル）−（Ｓｔ−７ラニルー（Ｓｌ−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシド９Ｎ−（ｌ−（８１−カルボキシ−ａ−（４−（（（６−りｏルー３−り。

ルメテルー：ａ４−ジヒドロ−２Ｈ−１２，４−（ンゾテアジアジンー７−イル〕−スルホニルアミノ〕メチル〕フェニル〕フロビル）　−（Ｓｌ−ＩＪシル− （Ｓ）−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−（３−（４−［［（６−クロル−３ −クロルメチル−＆４−ジヒドロー２８−Ｌｌ−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル）　−１−（Ｓｌ−［２’２−ジメチル −１−オキソプロポキシ）メトキシカルボニル〕フロぜル）−（Ｓｌ−アラニル −（Ｓｉ−フロリン、Ｓ、Ｓ−一ジオキシドＮ−（３−［４−（（（６−クロル−３−クロルメチル−３，４−ジヒドロ−２）］−］１．２．４−ベンゾチアジアジン７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル）　−１−（Ｓｌ−（エトキシカルボニル）フロビル）−（Ｓｉ−アラニル−（Ｓｌ−プロリン、旦、庄−ジオキシド１−［２−＋８１−（［２−［４−（［（６−クロル−３−クロルメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１２４− ベンゾチアジアジン−７−イル］スルホニルアミノ〕−メチル〕フェニルメトキシ）　−１−（Ｓ）−（エトキシカルボニル）エテル〕アミン〕−１−オキソプロピル）−（２８−（２α。

３ａα、７ａα）〕−〕オクタヒドローＩＨ−インドール２−カルボン酸奎、旦 −ジオキシド１−（２−（８１−［（１−（８１−カルボキシ−２−［４−［（（６−クロル −３−クロルメチル−３，４−ジヒドロ−２８−１２４−ベンゾチアジアジン− ７−イル〕−スルホンアミノ〕メチル〕フェニル〕エチル〕アミン〕−１−オキソプロピル〕−Ｃ２Ｓ−＜２α、３ａ（ｒ、７ａ（１））−オクタヒドロ−１旦 −インドール−２−カルボン酸、旦、は−ジオキシド。

１−　ｃ　２−ｔｓ＋−（（１−（Ｓ）−カルボキシ−２−［４−（［：（６− クロル−３−クロルメチル−３４−ジヒドロ−２Ｂ−１２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕−スルホニルアミノ〕メチル〕フェニルメトキシ〕エチル〕アミン〕−１−オキソプロピル）−［２８−（２α＊　３　ａ　ａ　＋　７　ａα）〕−〕オクタヒドロー止−イント―ルー２−カルボン酸、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−［２−（Ｓに［［１−（８１−カルボキシ−２−［４−（［［６−クロル− ａ４−ジヒドロ−２Ｈ−Ｌ　２．４−ベンゾチアジアジン−７−イル］スルホニルアミノ］−メチル〕フェニルメトキシ〕エチル〕アミノ−１−オキソプロピル）−［２Ｓ−（２α、３ａα１７ａα）〕−〕オクｐヒｙｏ−１月−インド−ルー２カルボン２．ｓ、ｓ−ジオキシドＮ−（１−（Ｓｔ−カルボキシ−５−〔６ −クロル−１４−ジヒドロ−チン−３−イル）−（Ｓ）−アラニル−（Ｓ）−プロリン、旦、Ｓ−ジオキシドＮ−［５−［ｆｉ−７ｏルー３．４−ジヒ）’ｏ− ２旦−１２４−ベンゾチアジアジン−７−イル］−スルホニルアミノ）　−１− （Ｓｉ−（エトキシカルボニル）−！ｙチンー　３−　イｋ　）　−ｆＳｌ−７う＝Ａｙ−ＩＳＩ−プｏｌＪン、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１１−〔４−カルボキシ−５−［４−Ｃ（（６−クロ゛レー３−（シクロにンチルメテル）−３１４−ジヒドロ−２Ｈ−ＬＺ４−ベンゾチアジアジン−７−イル］スルホニルアミノ〕−メチル〕フェニルメトキシ〕−１−オキツインチル〕−オクタヒドロ−１Ｂ−インドール−２−カルボン酸。

王、互−ジオキシドＮ　−［２−（Ｓｉ−［１−（ｓｌ−カルボキシ−３−［４−４〔（６−クロル −３４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２且−１２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル］フエニル〕プロポキシ〕−１− オキソプロピル）−（Ｓｉ−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−（Ｎ−［３−（５−［［［［６−り０ルー１−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−１−ｔｚ４−−＜ンゾテアジアジンー７−イル］スルホニル〕−アミノコメチル）−１Ｂ−イミダゾール−２−イル〕−１−（エトキシカルボニル）−フロビル）−（Ｓｌ−アラニル−（Ｓｉ−フロリン。

王、旦−ジオキシドＮ−（Ｎ−［３−（５−［（［（６−クロル−４４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−Ｌ２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニル］ −アミノ〕メチル〕−２−チアゾリル］−１−（エトキシカルボニル）プロピル）−（Ｓｌ−アラニル−（ＳＪ−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−［Ｎ−［２−（４−（［［３−プｆｋ−５−りｅｌ＃−３４−ジヒドロ−２）（−１，２１４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニル〕アミノメチル〕チアゾール−２−イルメチルチオ）　−１−（Ｓｌ−（メトキシカルボニル）エチル）−＋８１−アラニル−（Ｓ）−フロリン、Ｓ、Ｌ−ジオキシドＮ　−ＣＩ　−（Ｓｊ−ｈルボキ’／−４−Ｃ４−ＣＣＣＣ６−クロに−３，４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニル〕−アミノ〕メチル〕フェニル〕ブチル〕−（８１−リシル−（Ｓｌ−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシド７−［２−（Ｓｉ−〔［１−（Ｓｉ−カルボキシ−，１−（４−［Ｃ（３−ブチル−６−クロル−４４−ジヒドロ−２Ｈ− Ｌ２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミネ〕−メチル〕フェニル〕ブチル〕アミン〕−１−オキシブロビル〕−１４−ジチア−７−アザスピロ（４，４）−ノナン−８−ＩＳ’ｒ−カルボン酸、Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−［１−４８１−エトキシカルボニル−４−（４−［［［ｓ−クロル−３４−ジヒｌ −”Ｉｆｆ　−３−（２−フェニルエテル）　−２旦−Ｌ２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニル〕−アミン〕メチル〕フェニル〕ブチル）−＋８１ −リシル−（Ｓｌ−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドゞ１−（２−（Ｓｌ−［［１ −（８１−カルボキシ−４−［４−［（（６−クロル−３４−ジヒ）’ｏ−３− （２−）ｚニルｚチル）−２８−１，２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕− スルホニルアミノ］メチル〕フェニル〕ブチル〕アミン〕−１−オキソプロピル）ｌｓ＋−ノロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドｌ−２−（Ｓｌ−（Ｃ３−（４−［（Ｃ６−りｔ：ｓルー３．４−ジヒｈ”ｏ− ３−＜２−ピリジニル）−エテル−２Ｈ−ＬＺ４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕−フェニル）　−１−（Ｓｉ−（エトキシカルボニル）−プロピル〕アミン〕−１−オキシプロピルー〔２ｓ−（２α＋３ａα 、７ａａ）：ｌ−オクタヒドロ−１１３−インドール−２−カルボン酸、１．旦 −ジオキシド１−　（２−（Ｓｌ−［［１−（Ｓｌ−カルボキシ−４−ｒ（［３−ブチル−６ −クロル″′４４−ジヒドロ−２Ｂ−ＬＺ４−インゾテアジアジンー７−イル〕スル下ニルアミノ〕−メチル〕フェニル〕フチル〕アミノ）−１−オキソプロピル）−［２Ｓ−（２α、３ＰＬα＋７ａα）〕−〕オクタヒドローＩＨ−インドール２−カルボン酸ＨＳ　、　Ｓ−ジオキシド“Ｎ−（３−（４−［（（３−グチル−６−クロル−３４−ジヒドロ−２Ｈ−Ｌ２，４−ベンゾチアジアジン−７ −イル〕スルホニル〕アミノメチル〕フエニル）　−１−（Ｓｌ−（エトキシカルボニル）フロビル）−（ｓｌ−アラニル−（Ｓｌ−ズロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−（２−（Ｓ）−（［４−［４−（（（３−ブチル−６−りＯＡ／−３４ −ジヒドロ−２Ｈ−Ｌｚ４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミン〕メチル〕フエニル）　−１−（Ｓ）−（エトキシカルボニル）グチル〕−（Ｓ）−アラニル−＋Ｓ＋−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−　（２−（ＳＪ−（（４−（４−ＣＣ［６−１’Ｏルー３４−ジヒ）”ｏ−３−ンテルー２Ｈ−Ｌ２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルボニルアミ、ノ〕メチル〕フェニル）　−１−（Ｓｌ−（エトキシカルボニル）ブチル〕アミン〕−１−オキシプロビル）−Ｃ２Ｂ−（２α、３ａα、７ａα）〕−オクタヒト”Ｌｌ−ＩＨ−インド―ルー２−カルボン酸、Ｓ、Ｓ−ジオキシド射−［２−［，１−（（［吐ブチルー６−クロルー３４−ジヒドロ−２Ｂ−１，２，４−ペンシナアジアジン−７−イル〕スルボニル〕アミノメチル〕フエニルメトキシ）　−１−（：；ｌ−（エトキシカルボニル）エチル−（ｓｌ　−Ｎ− Ｃ２−［４−［（［６−クロル−３４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエテル） −２）３−　Ｌ２．４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニル〕アミノメチル〕−フェニルメチルチオ）　−１−（Ｓｌ−（エトキシカルボニル）エチル〕−ｔＳ＋−アラニン−（Ｓｉ−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−（２−［４ −［（（６−クロル−３４−ジヒドロ−３−ブチル−２）１−１．２．４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニル〕アミノメチル〕フエニルーメチルナオ）　−１−（Ｓｌ−（メトキシカルボニル）エチル〕−（Ｓ）−アラニル−（Ｓｌ−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−（２−［４−［［［６−クロル−３，４ −ジヒドロ−３−クロルメチル−２Ｈ−Ｌ２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニル〕アミノメチル〕フエニル−メチルチオＪ　−１−ｔｓ＋−＜エトキシカルボニル）エチル−（Ｓｌ−アシエル−（ｓｌ−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドゞＮ−Ｃ２−（４−（［１：６−り’ｏルー３．４−ジヒドロー　３−　（シクａＲメチル）−メチル−２Ｉ（−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７− イル〕スルホニル〕アミノメチル〕フエニルメチルチオ）　−１−（Ｓｉ−（エトキシカルボニル）エチル−＋８１−アラニル−（Ｓｌ−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−［２−［Ｃ２−（［４−［Ｃ［［３−ブチル−６〜クロル−へ４− ジヒドロ−２Ｈ−ＬＺ４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニル〕アミノ〕メチル〕フエニル〕−メチルチオ）−１−（エトキシカルポニルンエチル〕アミノ−１−オキシブロピ／１／−（２Ｓ−（２Ｃｆ、３ａｆｆ、７ａα）〕−〕オクタヒドロー１Ｈ−インド−ル２−カルボン酸、Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−［Ｎ−［３−［５−［［（（６−り＊＃−３４−ジヒドロー３−（２−フェニルエチルン−２Ｈ−Ｌ２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニ、ル〕アミン〕−メチル〕−２−ピリジニル）−１−（エトキシカルボニル）プロピルＪ−（Ｓｌ−アラニル〕−＜ｓｌ−ゾロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドゞＮ−（Ｎ−［Ｎ−（３−［２−ｒ（［［ｓ−クロル−３４−ジヒドロ−３−（２ −フェニルエチル）−２月；１４４−ベンゾチアジアジン−７−イル］スルホニル〕アミン〕−メチルクー５−ピリジニル）−１−（エトニジカルボニル）フロビル）−＋８１−７ラニル）−（Ｓｌ−ｙ’フロリンＳ、Ｓ−ジオキシドＮ−（Ｎ−（３−［４−［［１：ｌ：６−クロシース４−ジヒドロ−３−（２− フェニルエチル）−２１４−Ｌ２．４−ベンゾチアジアジン−７−イル］スルホニルＪアミノ］−メチル〕−２−チアゾリル）−１−（エトキシカルボニル）プロピル）−（８１−アラニル）−（８１−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−［Ｎ−（ａ−［４−（［ＣＣ６−り０ｋ−ａ４−’）ヒＬ”０−３−（２− フェニルエテル）−２Ｈ−Ｌ２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］スルホニル〕アミノ〕−メチルクー２−オキサシリル１１−エトキシカルボニル）フロビルＪ−（ＥＲ−アラニル）−（Ｓｌ−フロリン、　Ｓ　、　Ｓ−ジオキシドＮ−［Ｎ−［４−［４−（（ｆ：（ｓ−クロル−４４−ジヒドロ−３−（２−（２−ピリジニル）エチル）−２Ｈ−Ｌ２．４−ベンゾチアジアジン〕　−７−イル］スルホニル〕アミン〕メチル〕フエニル）　−１−（３＋−（エトキシカルボニル）−ブチルＪ−（８１−アラニル）　−（ｓｌ−’；ｌ’ｃｘ　＋７　：ｙ　、　Ｓ　、　Ｓ　−ジオキシドＮ−［Ｎ−（３−［５−［（（（６−クロル−３４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエテル）−２Ｈ−ＬＺ４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニル〕アミノ〕−メチル）−１）１−イミダゾール−２−イル〕−１＝（エトキシカルボニル）フロビル〕−＜ｓｌ−アラニル−（８１−フロリン。

Ｓ、Ｓ−ジオキシドＮ−［Ｎ−［３−［ｓ−［：［、［（６−クロル−３４−ジヒドロ−３−（２− フェニルエチル）−２８−１２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル）スルホニル〕アミン〕−メチル〕−２−チアゾリル）−１−（エトキシカルボニル）フロビル）−（Ｓｉ−アラニル−（Ｓ）−プロリン、　Ｓ　、　８−ジオキシドＮ−［２−＠−［（３−（４−［（（６−クロル−λ４−ジヒドロー３−（２− フェニルエテル）−２Ｈ−Ｌ４４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル）　−１−（Ｓｌ−（エトニジカルボニルンソテ＃）アミンクー１−オキソプロピル）−（８１−プロリン、Ｓ。

Ｓ−ジオキシドゞ１−〔２−各−ＣＣＸ−＠〜カルボキシー３−［４−［（［６−クロル−３，４ −ジヒドロ−３−（２−フェニルエテル−２Ｂ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕ブチル〕アミノ〕−１− オキソプロピル）−［２−（Ｓｔ−（２α、３ａα＋７ａα）〕−〕オクタヒドロー１旦−インドール２〜カルボン酸、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−［２−＠−［［３−（４−［（［６−クロル−３４−ジヒドロ−３−（２− フェニルエテル）−２８−１２，４〜ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕−メチル〕フェニル〕−１−（至）−（エトキシカルボニル）ブチル〕アミン〕−１−オキソプロピル）−ｒ、２４−　（２α。

３ａα＋７ａα）〕−〕オクタヒドロー１旦−インドール２−カルボン酸ル〜ａ４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２旦−Ｌ２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕プロピル〕アミン〕−１ −オキシプロビル〕−＠−プロリン、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−（２−＠−［（３−［４−［（６−クロル−４４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２）（−１４−ベンゾチアジアジン−７−イル］スルホニルアミノ〕−メチル〕フェニルＪ　−１−＋Ｓｌ−（エトキシカルボニル）プロピル〕アミン〕−１−オキソプロピル）−＠−プロリン。

Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−［２−ｊ迎−〔〔１−（至）−カルボキン−３−［４−（［［６−クロル− へ４−ジヒドロ〜３−（クロルメチル）−２Ｂ−ＬＺ４−ベンゾチアジアジン− ７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フエニル〕プロピル〕アミン〕−１−オキソプロピル〕−〔２−［相］−（２α、３ａα、７ａα）〕−〕オクタヒドロー一旦−インドール−２−カルボン酸、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−　Ｃ２−（Ｓｌ−（Ｃａ−（４−ｒ　ＣＣ６−ｐｏルーｇ４−ジヒドロ−３ −（クロルメチルつ−２）１−Ｌ２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕−メチル〕フェニルＪ　−１−（Ｓｉ−（エトキシカルボニル）プロピル〕アミノ〕−１−オキシプロビル）−（２Ｓ−（２α、３ａα、７ａα ）〕−オクタヒトｏ−１−）］−］インドールー２−カルボン酸Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−〔生−［３−（４−（［［６−クロル−ａ４−ジヒドロ−３−（２−ピリジルエチル）−２８−１，２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕−スルホニル〕アミノメチル］フェニル）　−１（８ｉ−（エトキシカルボニル）２（Ｓ）−カルボン酸、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−　［Ｎ−［２−（４−（（（６−り０＃−３，４−ジ？、）”０−３−（２−フェニルエチル）−２Ｅ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕ヒドロインドール−２（１−ｔ−ブトキシカルボニル、Ｓ、Ｓ−ジオキシド１−［Ｎ−（２−（４−［［［６−りｏルーａ４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエテル）−２Ｈ−Ｌ２４−ベンゾチアジアジン−７−（ル）−スルホニル〕アミノメチル］チアゾール−２−イルメチルチオ）−１（８１１−［Ｎ−Ｃ２−［４−［（［６−クロル−４３−ジヒドロ−３−（２−フェニルエテル）−２Ｈ−１２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕−スルホニル〕アミノメチル〕チアゾール−２−イルメチルチオ）　−１（８１−カルボキシエテル〕−区−アラニルーシス、シン−オクタヒドロインドール−２も−カルボン酸、：３．Ｓ−ジオキシド１−（Ｎ−［２−（４−（（［６−クロル−３３− ジヒドロ−３−（２−フェニルエｆ）し）−２）ｉ−１２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］−スルホニル〕アミノメチル〕チアゾール−１−イルメチルチオ）−１（８１−カルボキシエテル〕−■−アラニル〕−シス、シン−オクタヒドロイン本発明化合物はそれらの薬理学的性質ゆえに有用である。特に、代表的な本発明化合物は、Ｉｌ＋！Ｉ［＃物の異常に高い血圧を降下させるそれらの能力によって示されるように、血圧降下剤として有効である。例えは、本発明化合を刃は自然高血圧ラット（ＳＨＲ）の実験において血圧を低下させた。

本発明化合物の血圧降下作用は、自然高血圧ラットにおける以下の本発明化合物の活性をチャイブ（Ｄ、Ｊ、Ｓ、Ｃｈｌす、ベミュラパリ−（Ｓ、Ｖｅｍｕｌａｐａｌｌｉ）およびバーネット（Ａ、　Ｂａｒｎｅｔｔ）のＪ　、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｏｏｌ、　、　３７　、１０５〜１０９（１９８５）に記載の方法を使って測定することによシ例示される。

化合物Ａ：Ｎ−（ｚ−（Ｓｌ−（（３−（４−（（（ｓ−クロル−３４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−Ｌ２４−ベンゾチアジアジン−７−イルノスルホニルアミノ〕メチル〕フェニル）−ｔ−（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕−（Ｓ）−プロリン−Ｓ、　Ｓ−ジオキシド化合物Ｂ：１−（Ｎ−（２−（４−（（（ａ−クロル−３４−：）ヒビロー３−ブチル−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニル〕アミノエチル〕フエニルメチルチオ）−１（Ｓ）−（メトキシカルボニル）エチルＪ−（Ｓ）− アシエルツーシス、シン−オクタヒドロインドール−２（ｓ）−カルボン酸Ｓ、Ｓ−ジオキシド９化合物Ａについては、３０岬／ｋｇの用量で５時間を要して測定した平均の血圧降下が２７ｍＨ９でちゃ、また化合物Ｂについては、１０Ｉｌｖ／に９の用量で２２ｍＨ９Ｏ血圧降下ｆ血圧降下作用的な不発明化合物はまた利床架としての活性を示す。さらに、それらＶよアンギオテンシン変換酵素の阻Ｍ作用を示し、便って他のＡＣＥ阻暑剤（列えばカプトプリルやエナラプリル）と同様の方法でうつａ性心不全のような心）ｗＡ血管系の成虫を治療する際に使用できると考えられる。′また、本発明化合物は局所適用により緑内障の治療に使用しうる。

本発明１こ汁物は製Ａ１１上の爪体と組み合わせることができ、心ｊ′ｉＡａ管系の成畝および・侍に、１４孔劫物の高血圧の治療に有用なりｉ成物を提供するために、−口ま九は非ｄ　Ｑ　、５を与に通する種々のよく知られた粟学釣裂剤の形で投与される。

不発明化合物の一日分の皿圧降下用瀘は一般に哨乳動物の体重１ｋｙｈたシ約１〜２５岬の穐−であり、準−用量または分割用量で投与されるだろう。投与すぺぎ正確な用量は医師によって決定され、そして投与化合物の効力（すなわち、その特定化合物が上記馳ｄ内のどこに位置するか）、ならびに個々の叡者の年に７、体重および体向にＬじ°Ｃ変化するだろう。

−政に、ヒトの高血圧症を治療する場合、本発明化合物はこのような治療を必要とするし者に１１通常−日数回に分けて舷者−人あたｐ約５〜５００　Ｃ４のら囲で投与され、従って一日分の総用債としては約５〜２０００π・ノ／［：ｌが投与される。

本発明化合物を含む血圧降下組成物は好ましくは投与単位あたシ約５〜２５０■ の活性化合物を含むだろう。

本発明組成物はｉ口約に投与されるのが最も好ましい。経口投与に適する代衆的な配合９ガはａ剤、カプセル削、シロップ剤、エリキシル剤または？ｄ〜剤のようなものである。代表的な注射用配合物には溶液剤およびｇ剤が含まれる。４，１４４的投与システム（セ１ｊえば経皮的に投与しうる剤形）も包含される。

本明細書に記載の配合物において使用される代戒的な展剤上の担体は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールのよりなｔ’Ｊ類；）ウモロコシ強粉、タピオカ澱粉およびジャガイモｄ枡のような澱粉類：セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースのようなセルロース誘４体；リン咳二カルシウムやリン酸三カルシウムのようなリン餓カルシウム頌：晩該ナトリウム５ｔ７ｔｔＲカルシウム；ポリビニルピロリド′／、ポリビニルアルコール；ステアリン敲；ステアリンポマグネシウムやステアリン歳カルシヮムのよつなステアリン酸のアルカリ土類金属塩；落花生油、綿実油、ゴマ油、すり一ズ油およびコーン油のよりな０［物油；非イオン、カチオンおよびアニオン界面活性剤；エチレングリコールポリマーｊＡ；β−シクロデキストリン；脂肪アルコールおよび穀Ｐ、１０加水分解固形物：ならびにその池の無毒性％適合性の充填ハリ、結合剤、ＡＩ４壊剤１緩衝剤、防腐剤、ムΣ化防止剤、ｏ！沢剤、μ法科および医婆組我物において通常使用される類似のものである。

それらのに０１的使用において、本発明化合物は一般にｆｃｌ　ｆＬ剤、！ｒ５閾剤、軟ＩＦおよび固体インサートのような１４所製剤として投与される。これらの１ご合物の配計物はｏ、ｏｏｏｏｉ〜ＬＯチ、好ましくは０．００００１〜Ｏ，ｉ俤、１７にα００００１〜０．００１頭の薬物を含有する。その用ジ、が眼圧低下に南効であり限シ、その他のけ度を用いてもよい。ｊｈ泣投与形体として、ｏ、ｏｏ５ｔｅｇ〜０．５■、好ましくは０．００５μｇ〜５０μ９、特に０．００５μ９〜α５μ針の活性化合物が一般に一日を、贈茎としてヒトの目に適用されろ。それぞれの賜金の投与３Ｊ：は変化しうるが、江状の濃度および思考の体調や応答に基づいて医Ｑｌｉによシ決定されねばならない。

適当な投与形体（剤形）を別製するために、２古性化合物は眼科的局所投与に適する系学的に受容される無毎仕担体とて３合よく混和される。

本発明化合物は、眼に開所投与する場合、眼圧（ＩＯＰ　）を低下させる。ｒ＋＋えば、１−〔２−均一カルボキシー５−（（６−クロル−３−クロルメチル− ４４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕ハンチル〕アミノ〕−１−オキソプロピル）−（ｚＳ−（ｚａ、　３ｈａ。

７ａα）〕−〕オクタヒト０ローＩＨ−インドール２−カルボン債Ｓ、Ｓ−：）オキシドは、それぞれ０．００１　ｙ／ｖ　ｇ：ｂ↓び０．５ｗ　／　ｖチの濃度で投与して以下の方法でｖＩ＃した場合に、抗緑内障架のチモロールと同程度の工ＯＰ低下を生じた：正常の工ＯＰをもつ雄ニューシーラントシロウサギを祭物作用の試験に使用する前に、少なくと４６１５分１ｂ１実譲室Ｏ髪境にならした。マケイーマーク（ＭａｋａｙＪＪａｒｑ　）　ｌｉｔ！１１：ｆｆｔを使用して工０Ｐｔ−測定した。読み取シ（絹Ｈ９）　Ｆｉ３回ずつ行い、その平均を記録した。

工ＯＰ　ｙｌＪｌ＋定に先立って、ウサギを布袋の中に２分間拘東した。

左の下まぶたを引っ込ませて貸状にたるませ、そして角膜に局所麻酔薬を１滴おとした。その後、下まぶたを約１分開眼の上に閉じたままにしておいた。角膜麻酔ｆｃ各組の工０Ｐ６ＩＩＩ足前に様り返した。読み取りは薬物投与の直前（０時）に行い、その後１時間おきに行った。渠吻は麻し＃楽と同じ方法で５０μ旦の容ｔｈｉを友与した。

本発明化合′灼の４性については、それらは治療に要する用菫で無４注でちつノこ。

仄の実施ψりにおいて、１活性収分１は１−（２（Ｓ）−（（１但）−カルボキク−２−（４−［（〔６−クロル−４４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−Ｌ２．４−ベンゾチアジアジン−７−イル）スルホニルアミノ］メチル〕フェニルメトキシ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソプロピルノー（２（Ｓ） −（２α、３ａｃｘｔ　７ａａ）Ｅ−オクメヒドａ−ｘ）ｉ−インドール−２− カルボンＭ、Ｓ、Ｓ−ジオギシドでちる。しかしながら、この化合物は式Ｉの範囲内の他の化合物の等しくＭ効な址によって瀘き換えることができる。

を占Ｕ成分　２５０．０　１２５．０ラクトース　１７３．０　８６．５トウモロコシ旅粉　７５．０　３７．５ステアリン設マグネシウム　２．０　１．０５００．００　５０Ｑ、００活比成分、ラクトースおよびトウモロコシか２粉を均−ｅこなるまでｄも合し、次いで得られた粉末にステアリン改マグネシウム忙θ」ｉ加して混合した。このＹＩ！合物を適当なサイズの２つの部分から成る硬買ゼラチンカプセルに充填した。

実施例１４宿性ｂＸ、分　２５０．８　１２５．０ラクトース　１６１．０　８０．５トウモロコシ藏粉　１２．ＯａＯ水（１０００個の錠斉ｊあたシ）　１２０虹（蒸発）　６０ｄ（蒸発）トウモロコシ澱粉　７５．０　３７．５５０Ｑ、００　２５α００宿性成分をラクトースと均一になるまで混合した。少量のトウモロコシ澱粉と水とを混合し、得られたトウモロコシ澱粉Ｒ−ストを加えて、均一な湿った塊状物が形成されるまで混合した。この湿った塊状物に残りのトウモロコシ澱粉を加えて、均一な顆粒が得られるまで混合した。顆粒を３／４インチのステンレス鋼ふるいを使用する微粉砕機によシふるい分けした。粉砕顆粒を所望の含水量が得られるまで適当な乾燥炉内で乾燥した。

この乾燥顆粒を１６メツシエのステンレス鋼ふるいを使用する適当な微粉砕機によシ粉砕した。ステアリン酸マグネシウム中で混合し、得られた混合物を所望の形状、厚さ、硬さおよび崩壊性を有する錠剤に圧縮成形した。

活性成分　５．００ｐ−ヒドロ上４息香酸メチル　０．８０ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル　０．１０エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム　α１゜クエン酸−水和物　Ｏ，ＯＳデキストロース　４０．０江射用蒸留水　全量　１．０ｄ６０〜７０℃で一部の水に２徳のｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルを浴解し、この溶液を１５〜２５℃に冷却した。その他すべての希釈剤と１８性成分を加えて溶解した。このｄ液に水を加えて最終容量となし、それを滅菌膜を通してＦ遇し、その後無菌の容器に充填した。

同様に、他の不発明化合物に代えてその伯の不発明組成りを■製した。

１占性成分　ｌ　Ｏ２０第ニリン酵ナトリウム　ｌα４第一リン酸ナトリウム　ｚ４クロルブタノール　５．０ヒト０ロキシプロビルメチルセルロース　５．０滅菌水　全１１．０ｍ１１、ＯＮ　ＮａＯＨ適ｉ　ｐｕ　７．４標準技術を使用して無直条件下に諸成分を混合することにより眼科用靜液剤を調製した。

国際調査報告ＡＮ）ＪＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲ）ＩＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣ）！　ＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式Ｉの化合物およびその薬学的に受容される塩：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；ｌは１または２であり；ｎは０または１てあり；ｐおよびｑは０、１または２であるが、構造ＩＩｂとＩＩｃにおいてはｐとｑの合計が１または２であり、構造ＩＩｄにおいてはｐが０でない；Ｂは−〔Ｊ〕−〔Ｌ〕−〔Ｍ〕−であり；Ｄは▲数式、化学式、表等があります ▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｅは−ＮＨ−、−Ｏ−、− Ｓ−または−ＣＨ２−てあり；Ｇは▲数式、化学式、表等があります▼または− ＳＯ２−であり；Ｊは−（ＣＨ２）８−またに−（（ＣＨ２）ｔ−Ｗ）−であり；Ｌは化学結合、シスーまたはトランス−低級アルケン、低級アルキン、−Ｚ− アリール、−アリール−Ｚ−、−Ｚ−シクロアルキル−、−シクロアルキル−Ｚ −、３〜５個の炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１個または２個の異種原子を含む５員または６員の複索環式基、もしくはＲ５−置換複素環式基であり、ここでアリールは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、シクロアルキルは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（上記各式中ｗは１、２または３であるであり；Ｍは−（ＣＨ２）ｕ−または−（（ＣＨ２）ｔ−Ｘ−（ＣＨ２）ｖ）−であり；Ｗは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；ＸおよびＺは独立して化学結合、−ＮＲ９−、−〇−、−Ｓ− 、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ であり；ｓ、ｕおよびｖは独立して０〜５であり；ｔは１〜５であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ９は独立して水素、低級アルキルまたは低級アシルであり；Ｒ３は水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル低級アルキル、（シクロアルキル）低級アルキル、アミノメチル、低級アルキルアミノメチル、フェニル低級アルキルアミノメチル、（シクロフルキル）低級アルキルアミノメチル、低級アルキルチオメチル、ハロ低級アルキルチオメチル、２−、３−または４− ピリジル低級アルキル、２−、４−または５−チアゾリル低級アルキル、２−．４−または５−１Ｈ−イミダゾリル低級アルキル、１−イミダゾリル低級アルキル、１−モルホリノ低級アルキルまたはヒドロキシフェニル低級アルキルであり；Ｒ４は塩素またはＣＦ３であり；Ｒ５は水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アシル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルまたはフェニル低級アルキルであり；Ｒ７は水素、低級アルキルまたはアミノ低級アルキルであり；Ｒ６およびＲ８は独立してヒドロキシ、炭素原子数１〜８のアルコキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、Ｒ１０−Ｑｒ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ここでＱは酸素または硫黄であり、ｒは０または１であり、ｍは２〜４である）。（ここでアルキルは３〜８個の炭素原子を有する）、▲数式、化学式、表等があります▼フェニル（ここでフェニルは以下に定義する基Ｔで置換されていてもよい）、１−グリセリル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり；Ｒ１０はフェニル、置換フェニル（ここで置換基は基Ｔから選択択される）、１−ナフチルまたは２−ナフチルであり；Ｔはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、低級アルコキシ、低級アルキル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、フェニルまたは置換フェニル（ここで置換基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、低級アルコキシまたは低級アルキルから選択される）であり；Ｒ１１は水素または炭素原子数１〜８のアルキルであり；Ｒ１２は水素、低級アルキル、未置換または置換フェニル、もしくは未置換または置換フェニル低級アルキルであり、ここでフェニルは基Ｔで置換されていてもよく；Ｒ１３は水素または低級アルキルであり；但し、ＬがアルケンまたはアルキンであるときＪは−（ＣＨ２）ｓ−（ここでｓは１〜５である）であり；Ｌが−Ｚ−アリール−または−Ｚ−シクロアルキル−であるときＪは−（ＣＨ２）ｓ−（ここでｓは２〜５である）であり；Ｌがアルケン、アルキン、−アリール−Ｚ−または−シクロアルキル−Ｚ−であるときＭは−（ＣＨ２）ｕ−（ここでｕは１〜５である）であり；ｓおよびｕが各々ゼロであるときＬはアリールまたはシクロアルキル（すなわちＺが結合手である）であり；ｓおよびｖが各々ゼロであるときＬはアリールまたはシクロアルキル（すなわちＺが結合手である）であり；さらに、Ｄが式ＩＩＩｂであり且つＲ１が水素であるとき、Ｂは−（ＣＨ２）４ −でなく；Ｐが式ＩＩＩｂであり且つＲ１が水素または低級アルキルであるとき、Ｂは−（ＣＨ２）ｓ−アリール−（ＣＨ２）ｔ−Ｘ−（ＣＨ２）ｖ−（ここでｓは０または１、ｔは１、ｖは０〜２、Ｘに結合手、−〇−または−Ｓ−である）でない。
（２）Ｌが化学結合、シスーまたはトランス−低級アルケン、低級アルキン、− Ｚ−アリール−、−アリール−Ｚ、−Ｚ−シクロアルキル−または−シクロアルキル−Ｚ−であり、ここでアリールが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、シクロアルキルが▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼（上記端式中ｗは１、２または３である）であり；Ｒ３が水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、フェニル低級アルキル、（シクロアルキル）低級アルキル、アミノメチル、低級アルキルアミノメチル、フェニル低級アルキルアミノメチル、（シクロアルキル）低級アルキルアミノメチル、低級アルキルチオメチル、またはハロ低級アルキルチオメチルであり；残りの置換基が式１に関して定義した通りである；請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）Ａが式ＩＩａ、ＩＩｂ（ここでｐはゼロでありｑは１である）またはＩＩｄ（ここでｐとｑはそれぞれ１であり、ｎはゼロである）て表わされる、請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。
（４）Ｄが式ＩＩＩａ（ここでＧは−ＳＯ２−であり、Ｒ４は塩素である）て表わされる請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。
（５）Ｄにおいて、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がフェニルエチル、（シクロペンチル）メチル、クロルメチル、ジクロルメチル、２−ピリジニルエチル、ブチル、ペンチルまたはトリフルオルエチルチオメチルである請求の範囲第４項記載の化合物。
（６）Ｅが−ＮＨ−である請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物。
（７）Ｒ７が水素、メチルまたはアミノブチルであり、Ｒ６とＲ８がヒドロキシである請求の範囲第１〜６項のいずれか、１項に記載の化合物。
（８）Ｂが式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の化合物。
（９）次の化会物：１−〔２−（Ｓ）−〔〔１（Ｓ）−カルボキシ−５−〔〔６−クロル−３−クロルメチル−３４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕ペンチル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕−〔２Ｓ−（２α，３ａα，７ａα）〕−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，Ｓ，Ｓ−ジオキシド；１−〔２−（Ｓ）−〔〔１−（Ｓ）カルボエトキシ−２ −〔４−〔〔〔６−クロル−３，４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）− ２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フェニルメトキシ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕−〔２Ｓ−（２ α，３ａα，７ａα）〕−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，Ｓ，Ｓ−ジオキシド；１−〔２−（Ｓ）−〔〔１−（Ｓ）−カルボキシ−２−〔４−〔〔〔６−クロル−３，４−ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２Ｈ −１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フェニルメトキシ〕エチル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕−〔２Ｓ−（２α，３ａα，７ａα）〕−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸，Ｓ，Ｓ−ジオキシド；Ｎ−〔２−（Ｓ）−〔〔３−〔４−〔〔〔６−クロル−３，４ −ジヒドロ−３−（２−フェニルエチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニルアミノ〕メチル〕フェニル〕−１−（Ｓ）−（エトキシカルボニル）ブチル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕−（Ｓ）−プロリン，Ｓ，Ｓ−ジオキシド；および１−〔Ｎ−〔３−〔４−〔〔〔６−クロル−３，４−ジヒドロ−３−（２−ピリジルエチル）−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル〕スルホニル〕アミノエチル〕フェニル〕−１（Ｓ）−（エトキシカルボニル）プロピル〕−（Ｓ）−アラニル〕−シス，シン−オクタヒドロインドール−２（Ｓ）−カルボン酸，Ｓ，Ｓ−ジオキシド；から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
（１０）請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法であって、Ａ）一般式ＩＶの酸またはその反応性誘導体▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）を一般式Ｖのアミノ酸またはその反応性誘導体Ｈ〔Ａ〕−ＣＯＲ８（Ｖ）と縮合させる；またはＢ）一般式Ｘのアミン ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）を一般式ＶＩａのスルホン酸またはその反応性誘導体〔Ｄ〕・ＳＯ２ＯＨ（ＶＩａ）と縮合させる；またはＣ）一般式ＸＩＶのアミノスルホンアミド▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＶ）を−段式ＸＩＩＩのアルデヒドまたはその反応性誘導体Ｒ３−ＣＨＯ（ＸＩＩＩ）と縮合させる；またはＤ）一般式ＸＶのハロゲン化物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶ）（式中、Ｈａｌはハロゲンである）を一般式ＸＶＩのチオール▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＶＩ）と縮合させる；（上記各式中Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｔおよびｖは請求の範囲第１項に定義した通りである）ことから成り、続いて所望によりエステル化または脱エステル化を行い、こうして得られた一般式Ｉの化合物を遊離の形または薬学的に受容される塩の形で単離することから成る上記製造方法。
（１１）請求の範囲第１項記載の化合物を薬学的に受容される担体と共に含有してなる医薬組成物。
（１２）縁内障に伴う高眼圧を降下および制御するための、眼科的に受容される局所組成物の形をした請求の範囲第１１項記載の医薬組成物。
（１３）投与単位の形をした請求の範囲第１１項または第１２項記載の医薬組成物。