JPH02124862A - シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 - Google Patents
シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤Info
- Publication number
- JPH02124862A JPH02124862A JP1230253A JP23025389A JPH02124862A JP H02124862 A JPH02124862 A JP H02124862A JP 1230253 A JP1230253 A JP 1230253A JP 23025389 A JP23025389 A JP 23025389A JP H02124862 A JPH02124862 A JP H02124862A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl group
- aryl
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D317/34—Oxygen atoms
- C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Ink Jet (AREA)
- Seasonings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
主粟上夏■里公立
本発明は、高血圧および心不全を含む種々の心臓血管疾
患の治療に有用性を有する抗高血圧剤である、一連のシ
クロアルキル置換されたグルタルアミド誘導体に関する
。
患の治療に有用性を有する抗高血圧剤である、一連のシ
クロアルキル置換されたグルタルアミド誘導体に関する
。
災来夏伎■
本出願人のヨーロッパ特許出願第２７４２３４号明細書
は、亜鉛依存中性エンドペプチダーゼＥ、 Ｃ，３゜４
、２４．１１の阻害剤であって、そのために心房性ナト
リウム排泄増加因子の生物学的効果を強化することがで
き、特に、種々の心臓血管疾患の治療に存用なナトリウ
ム排泄増加、抗高血圧および利尿剤である、一定のシク
ロアルキル置換されたグルタルアミド誘導体を開示して
いる。
は、亜鉛依存中性エンドペプチダーゼＥ、 Ｃ，３゜４
、２４．１１の阻害剤であって、そのために心房性ナト
リウム排泄増加因子の生物学的効果を強化することがで
き、特に、種々の心臓血管疾患の治療に存用なナトリウ
ム排泄増加、抗高血圧および利尿剤である、一定のシク
ロアルキル置換されたグルタルアミド誘導体を開示して
いる。
本発明の化合物もまた、酵素Ｅ、 Ｃ，３，４，２４゜
１１の阻害剤であり、さらに、これらは、血圧の調節に
関与している別の酵素であるアンギオテンシン変換酵素
を阻害することもできる。本化合物はこのように血圧の
１１節に関与する２つの鍵酵素を阻害することにより二
重の薬理学的作用を有し、このことにより、これらは種
々の形の高血圧およびこれに付随する心臓血管疾患、例
えば、うっ血性心不全および緑内障の治療に特に有用な
ものとなる。
１１の阻害剤であり、さらに、これらは、血圧の調節に
関与している別の酵素であるアンギオテンシン変換酵素
を阻害することもできる。本化合物はこのように血圧の
１１節に関与する２つの鍵酵素を阻害することにより二
重の薬理学的作用を有し、このことにより、これらは種
々の形の高血圧およびこれに付随する心臓血管疾患、例
えば、うっ血性心不全および緑内障の治療に特に有用な
ものとなる。
が ° しよ゛と る 占
本化合物は、式：
〔式中：
Ａは、飽和またはモノ不飽和であり得る５または６員炭
素環を完成し； Ｒ１は、■または（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基であり；Ｐ
およびＲ４は、各々別個に、Ｈ，（ＣＩ−Ｃｂ）アルキ
ル基。
素環を完成し； Ｒ１は、■または（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基であり；Ｐ
およびＲ４は、各々別個に、Ｈ，（ＣＩ−Ｃｂ）アルキ
ル基。
（Ｃｓ−Ｃ？）シクロアルキル基、ベンジル基、または
これに代わる生物不安定性エステル形成基であり；Ｙは
、・直接結合または、直鎖または分枝鎖であってよい炭
素数１ないし６のアルキレン基、のどちらかであり； Ｒ２は、１１３アリール基、複素環基、 Ｒ６ＧＯ＋Ｉ
Ｒ’Ｒ’ＮＲ６ＣＯ−、Ｒ’ＮＲ’ＳＯｚまたはｌｌ＠
ｓＯ□ＮＲ５−であるが、但し、ｌ？ＮがＲ５アリール
基または複素環基であるときＹは直接結合ではなく、 （式中、Ｒ５はＨ，（ＣＩ−Ｃａ）アルキル基またはア
リール（ＣＩ−Ｃａ）アルキル基であり； Ｒ＆は（ＣＩ−Ｃりアルキル基、アリール基、アリール
（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基、複素環基、複素環（ＣＩ−
Ｃａ）アルキル基または、式： ％式％ （ここで、Ｒ′はＨ，ＯＨ，（ＣＩ−Ｃａ）アルコキシ
基、（Ｃ６Ｃｈ）アルキル基、ヒドロキシ（ＣＩ−Ｃａ
）アルキル基。
これに代わる生物不安定性エステル形成基であり；Ｙは
、・直接結合または、直鎖または分枝鎖であってよい炭
素数１ないし６のアルキレン基、のどちらかであり； Ｒ２は、１１３アリール基、複素環基、 Ｒ６ＧＯ＋Ｉ
Ｒ’Ｒ’ＮＲ６ＣＯ−、Ｒ’ＮＲ’ＳＯｚまたはｌｌ＠
ｓＯ□ＮＲ５−であるが、但し、ｌ？ＮがＲ５アリール
基または複素環基であるときＹは直接結合ではなく、 （式中、Ｒ５はＨ，（ＣＩ−Ｃａ）アルキル基またはア
リール（ＣＩ−Ｃａ）アルキル基であり； Ｒ＆は（ＣＩ−Ｃりアルキル基、アリール基、アリール
（ＣＩ−Ｃ４）アルキル基、複素環基、複素環（ＣＩ−
Ｃａ）アルキル基または、式： ％式％ （ここで、Ｒ′はＨ，ＯＨ，（ＣＩ−Ｃａ）アルコキシ
基、（Ｃ６Ｃｈ）アルキル基、ヒドロキシ（ＣＩ−Ｃａ
）アルキル基。
アリール（ＣＩ−Ｃ６）アルキル基、 （ＣＩ−Ｃ６）
アルケニル基、複素環基、？ｒ１素環（ＣＩ−Ｃｂ）ア
ルキル基。
アルケニル基、複素環基、？ｒ１素環（ＣＩ−Ｃｂ）ア
ルキル基。
Ｐ目Ｃ０ＪＨ−、Ｒ１！ＳＯＪ旧または（Ｒ”）Ｊ−で
あり；ＲＩ６およびＲ１は、各々別個に１１または（Ｃ
Ｉ−ＣＪアルキル基であるか； またはＲ１１１がＨであってＲ１１がアミノ（Ｃ，−Ｃ
６）アルキル基、イミダソリルメチル基、了り−ル基。
あり；ＲＩ６およびＲ１は、各々別個に１１または（Ｃ
Ｉ−ＣＪアルキル基であるか； またはＲ１１１がＨであってＲ１１がアミノ（Ｃ，−Ｃ
６）アルキル基、イミダソリルメチル基、了り−ル基。
アリール（ＣＩ−ＣＪアルキル基、アリール（ＣＩ−Ｃ
ａ）アルコキシ（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシ基、ヒドロキ
シ（ＣＩ−〇、）アルキル基またはメチルチオ（ＣＩ−
Ｃａ）アルキル基であるか； または２つの基Ｒ１１１およびＲ１は結合して、これら
が結合している炭素原子とともに、場合によアミノ基、
（Ｃ□−Ｃ４）アルカノイル基またはアロイル基によ
り置換されていてもよい３ないし６員炭素環またはピロ
リジンまたはとベリジン環を形成し； Ｈｏｇは（ＣＩ−Ｃ６）７７１／キル基、 （ｃｓ−ｃ
ｔ） シクロアルキル基、アリール基、アリール（ＣＩ
−Ｃａ）アルキル基、複素環基または複素環（ＣＩ−Ｃ
ａ）アルキル基であり； 各Ｒ１１は、）！、（ＣＩ −Ｄａ） ７ ＪＩｉアル
キル基リ−７Ｌ／（ＣＩ−Ｃ１）アｌレキル暴であるか
、または２つの基Ｒ１３は一緒になって、これらが結合
している窒素とともに、ピロリジニル基、ピペリジノ基
５モルホリノ基、ピペラジニル基またはＮ−（ＣＩ−Ｃ
４）アルキル−ピペラジニル基を形成する） の基であり； Ｒ？は（ＣＩ−Ｃｍ）アルキル基、アリール基８アリー
ル（ＣＩ−Ｃｍ）アルキル基、複素環基、複素環（Ｃ１
−Ｃ６）アルキル基または式： Ｒ１４ Ｒ１１１（− Ｒ＋１ （式中、ＲｌｅおよびＲ１１は、先に定義した通りであ
り、そしてＲ１４は、（Ｒ”）ＪＣＯ−、Ｒ”０ＣＨｚ
−またはＲ” ＯＣＯであるが、ここでＨｌｌおよびＲ
＋ｓは先に定義した通りであり、Ｒ１％は（Ｃ１−Ｃ４
）アルキル基。
ａ）アルコキシ（Ｃ，−Ｃ，）アルコキシ基、ヒドロキ
シ（ＣＩ−〇、）アルキル基またはメチルチオ（ＣＩ−
Ｃａ）アルキル基であるか； または２つの基Ｒ１１１およびＲ１は結合して、これら
が結合している炭素原子とともに、場合によアミノ基、
（Ｃ□−Ｃ４）アルカノイル基またはアロイル基によ
り置換されていてもよい３ないし６員炭素環またはピロ
リジンまたはとベリジン環を形成し； Ｈｏｇは（ＣＩ−Ｃ６）７７１／キル基、 （ｃｓ−ｃ
ｔ） シクロアルキル基、アリール基、アリール（ＣＩ
−Ｃａ）アルキル基、複素環基または複素環（ＣＩ−Ｃ
ａ）アルキル基であり； 各Ｒ１１は、）！、（ＣＩ −Ｄａ） ７ ＪＩｉアル
キル基リ−７Ｌ／（ＣＩ−Ｃ１）アｌレキル暴であるか
、または２つの基Ｒ１３は一緒になって、これらが結合
している窒素とともに、ピロリジニル基、ピペリジノ基
５モルホリノ基、ピペラジニル基またはＮ−（ＣＩ−Ｃ
４）アルキル−ピペラジニル基を形成する） の基であり； Ｒ？は（ＣＩ−Ｃｍ）アルキル基、アリール基８アリー
ル（ＣＩ−Ｃｍ）アルキル基、複素環基、複素環（Ｃ１
−Ｃ６）アルキル基または式： Ｒ１４ Ｒ１１１（− Ｒ＋１ （式中、ＲｌｅおよびＲ１１は、先に定義した通りであ
り、そしてＲ１４は、（Ｒ”）ＪＣＯ−、Ｒ”０ＣＨｚ
−またはＲ” ＯＣＯであるが、ここでＨｌｌおよびＲ
＋ｓは先に定義した通りであり、Ｒ１％は（Ｃ１−Ｃ４
）アルキル基。
（ｃｓ−ｃｔ＞シクロアルキル基またはアリール（Ｃ５
−ＣＩ）アルキル基である） の基であり；そして Ｒ５は（ＣＩ−Ｃ６）アルキル基、アリール基、アリー
ル（ＣＩ−ＣＩ）アルキル基、複素環基または複素環（
ＣＩ−Ｃ６）アルキル基である）； Ｒ３は、式： （式中、Ｒ１＆は、■、 ハロゲン、 ４−ＯＨ，４−
（ｃ＋−ｃ＊アルコキシｊｌ）、 ４−（Ｃｓ−Ｃｔシ
クロアルコキシ基）。
−ＣＩ）アルキル基である） の基であり；そして Ｒ５は（ＣＩ−Ｃ６）アルキル基、アリール基、アリー
ル（ＣＩ−ＣＩ）アルキル基、複素環基または複素環（
ＣＩ−Ｃ６）アルキル基である）； Ｒ３は、式： （式中、Ｒ１＆は、■、 ハロゲン、 ４−ＯＨ，４−
（ｃ＋−ｃ＊アルコキシｊｌ）、 ４−（Ｃｓ−Ｃｔシ
クロアルコキシ基）。
４−（Ｃｚ−Ｃｈアルケニルオキシ基）、 ４−（（Ｃ
Ｉ−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基） 、 ４−
（（Ｃ３−Ｃｆｆ）シクロアルコキシ）カルボニルオキ
シ基〕、または３−（ＣＩ−Ｃａ７’ルキル）ＳＯＪＨ
４’ありｉそＬ／テＲ１゜はＨ，（ＣＩ−Ｃ４）アルキ
ル基、 （ＣＩ−Ｃａ）アルコキシ基、 （Ｃｔ−ＣＩ
）アルカノイル基またはハロゲンである） の基であるか；またはＲ３は、式： （ここで、これらの基は場合により、縮合ベンゼン環が
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ
基、ＯＨ，ハロゲンまたはＣＦ、により置換されていて
もよい）の基である〕 の化合物；およびその薬学的に受容できる塩およびその
生物前駆体である。
Ｉ−Ｃ６アルコキシ）カルボニルオキシ基） 、 ４−
（（Ｃ３−Ｃｆｆ）シクロアルコキシ）カルボニルオキ
シ基〕、または３−（ＣＩ−Ｃａ７’ルキル）ＳＯＪＨ
４’ありｉそＬ／テＲ１゜はＨ，（ＣＩ−Ｃ４）アルキ
ル基、 （ＣＩ−Ｃａ）アルコキシ基、 （Ｃｔ−ＣＩ
）アルカノイル基またはハロゲンである） の基であるか；またはＲ３は、式： （ここで、これらの基は場合により、縮合ベンゼン環が
（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、（ＣＩ−Ｃ４）アルコキシ
基、ＯＨ，ハロゲンまたはＣＦ、により置換されていて
もよい）の基である〕 の化合物；およびその薬学的に受容できる塩およびその
生物前駆体である。
上記の定義において、他に指示されない限り、３個以上
の炭素原子を有するアルキル基は、直鎖または分枝鎖で
あることができる０本明細書で使用するとき、アリール
基という語は、場合により、例えば１個以上のＯＨ，Ｃ
Ｎ、 ＣＦ、、 Ｃｌ−Ｃ４アルキル基。
の炭素原子を有するアルキル基は、直鎖または分枝鎖で
あることができる０本明細書で使用するとき、アリール
基という語は、場合により、例えば１個以上のＯＨ，Ｃ
Ｎ、 ＣＦ、、 Ｃｌ−Ｃ４アルキル基。
ＣＩ−Ｃａアルコキシ基、ハロゲン、カルバモイル基。
アミノスルホニル基、アミノ基、モノまたはジ（ＣＩ−
Ｃ４アルキル）アミノ基、または（ＣＩ−Ｃ，アルカノ
イル）アミノ基、で置換されていてもよい、フェニル基
またはナフチル基のような芳香族炭化水素基を意味する
。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味す
る。
Ｃ４アルキル）アミノ基、または（ＣＩ−Ｃ，アルカノ
イル）アミノ基、で置換されていてもよい、フェニル基
またはナフチル基のような芳香族炭化水素基を意味する
。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素または沃素を意味す
る。
複素環基という語は、他に説明がない限り、飽和または
不飽和であることができ、そして場合により環中にもう
１個の酸素または１ないし３個の窒素原子を含有しても
よく、そして場合によりベンゾ縮合しているかまたは例
えば１個以上のハロゲン、 Ｃ，−Ｃ４アルキル基、ヒ
ドロキシ基、カルバモイル基、ベンジル基、オキソ基、
アミノ基または、モノまたはジー（ＣＩ−Ｃ４アルキル
）アミノ基または（ＣＩ−Ｃ４アルカノイル）アミノ基
で置換されていてもよい、５または６員窒素、酸素また
は硫黄含有複素環基を意味する。複素環基の特定の例と
イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基。
不飽和であることができ、そして場合により環中にもう
１個の酸素または１ないし３個の窒素原子を含有しても
よく、そして場合によりベンゾ縮合しているかまたは例
えば１個以上のハロゲン、 Ｃ，−Ｃ４アルキル基、ヒ
ドロキシ基、カルバモイル基、ベンジル基、オキソ基、
アミノ基または、モノまたはジー（ＣＩ−Ｃ４アルキル
）アミノ基または（ＣＩ−Ｃ４アルカノイル）アミノ基
で置換されていてもよい、５または６員窒素、酸素また
は硫黄含有複素環基を意味する。複素環基の特定の例と
イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基。
テトラゾリル基、フラニル基、テトラヒドロフラニル基
、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、チエニル
基、オキサシリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基
、インドリル基、イソインドリニル基、キノリル基、キ
ノキサリニル基、キナゾリニル基およびベンズイミダゾ
リル基があり、これらは各々場合により先に定義したよ
うに置換されている。
、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、チエニル
基、オキサシリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基
、インドリル基、イソインドリニル基、キノリル基、キ
ノキサリニル基、キナゾリニル基およびベンズイミダゾ
リル基があり、これらは各々場合により先に定義したよ
うに置換されている。
式（１）の化合物は、数個の不斉中心を含有することが
でき、従ってこれらは、鏡像異性体およびジアステレオ
マーとして存在することができる。
でき、従ってこれらは、鏡像異性体およびジアステレオ
マーとして存在することができる。
本発明は、異性体の混合物と同様に、分離された個々の
異性体の両方を包含する。
異性体の両方を包含する。
酸性中心を含有する式（１）の化合物の薬学的に受容で
きる塩は、無毒性塩を形成する塩基を用いて形成される
塩である。例としては、ナトリウム、カリウムまたはカ
ルシウム塩のようなアルカリまたはアルカリ土類金属塩
または、ジエチルアミンのようなアミン類との塩がある
。塩基性中心を有する化合物もまた、薬学的に受容でき
る塩との酸付加塩を形成することができる０例としては
、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン
酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマー
ル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、こはく
酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩およびラウリル
硫酸塩がある。
きる塩は、無毒性塩を形成する塩基を用いて形成される
塩である。例としては、ナトリウム、カリウムまたはカ
ルシウム塩のようなアルカリまたはアルカリ土類金属塩
または、ジエチルアミンのようなアミン類との塩がある
。塩基性中心を有する化合物もまた、薬学的に受容でき
る塩との酸付加塩を形成することができる０例としては
、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン
酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマー
ル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、こはく
酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩およびラウリル
硫酸塩がある。
上記定義中の生物前駆体という語は、動物またはヒトに
投与すると、体内で変換されて式（Ｔ）の化合物を生ず
る、薬学的に受容できる、式（１）の化合物の生物学的
に分解可能な誘導体を意味する０例としては、式１の化
合物の生物不安定性エステル誘導体およびアミドまたは
アミノ酸誘導体である。
投与すると、体内で変換されて式（Ｔ）の化合物を生ず
る、薬学的に受容できる、式（１）の化合物の生物学的
に分解可能な誘導体を意味する０例としては、式１の化
合物の生物不安定性エステル誘導体およびアミドまたは
アミノ酸誘導体である。
好ましい式（１）の化合物群は、Ａが（ＣＯオ）４であ
って、ＶがＨであるもの、すなわち、Ｐ ＨＲ，Ｈ３お
よびＲ４が式（１）について先に定義した通りである式
（■）： （Ｉｔ） の化合物、である。
って、ＶがＨであるもの、すなわち、Ｐ ＨＲ，Ｈ３お
よびＲ４が式（１）について先に定義した通りである式
（■）： （Ｉｔ） の化合物、である。
また、ＲおよびＲ４の一方または両方が、生物不安定性
エステル形成基であるその生物不安定性モノおよびジ−
エステル誘導体と同様に、ＲおよびＲ４がともにＨであ
る式（１）および（ＩＩ）の化合物（ジ酸）も好ましい
。
エステル形成基であるその生物不安定性モノおよびジ−
エステル誘導体と同様に、ＲおよびＲ４がともにＨであ
る式（１）および（ＩＩ）の化合物（ジ酸）も好ましい
。
生物不安定性エステル形成基という言葉は、体内で容易
に開裂されて相当する、ＲおよびＲ４がともに■である
式（りのジ酸を遊離することができるエステルを与える
基を意味するものとして、当技術分野では十分に理解さ
れる。数多くのこのようなエステル基が、例えばペニシ
リン領域で、あるいはＡＣＥ−阻害剤抗高血圧剤の場合
に、周知である。
に開裂されて相当する、ＲおよびＲ４がともに■である
式（りのジ酸を遊離することができるエステルを与える
基を意味するものとして、当技術分野では十分に理解さ
れる。数多くのこのようなエステル基が、例えばペニシ
リン領域で、あるいはＡＣＥ−阻害剤抗高血圧剤の場合
に、周知である。
式（１）および（ＩＩ）の化合物の場合には、このよう
な生物不安定性プロドラッグエステル類は、経口投与に
適する式（１）の化合物を提供する際に特に有利である
。あらゆる特定のエステル形成基の適性は、通常の動物
または試験管内の酵素加水分解研究により評価すること
ができる。すなわち、最適効果のために望ましくは、エ
ステルは吸収後にのみ加水分解されるべきであり、従っ
て、エステルは吸収前の消化酵素による加水分解には耐
性でな（ではならないが、例えば腸壁、血漿または肝酵
素、によって簡単に加水分解されなくてはならない、こ
のようにして、活性ジ酸は、経口吸収後に血流中に放出
される。
な生物不安定性プロドラッグエステル類は、経口投与に
適する式（１）の化合物を提供する際に特に有利である
。あらゆる特定のエステル形成基の適性は、通常の動物
または試験管内の酵素加水分解研究により評価すること
ができる。すなわち、最適効果のために望ましくは、エ
ステルは吸収後にのみ加水分解されるべきであり、従っ
て、エステルは吸収前の消化酵素による加水分解には耐
性でな（ではならないが、例えば腸壁、血漿または肝酵
素、によって簡単に加水分解されなくてはならない、こ
のようにして、活性ジ酸は、経口吸収後に血流中に放出
される。
低級アルキルエステル類（特にエチル）およびベンジル
エステル類に加えて、これに代わる生物ルオキシアルキ
ルエステル類、アロイルオキシアルキルエステル類、ア
リールエステルＲ，アラルキルエステルＭ、ハロアルキ
ルエステル類および、そのケタール誘導体を含むヒドロ
キシアルキルエステル類がある。ここで、上記のアルカ
ノイルまたはアルキル基は、ｌないし８個の炭素原子を
有し、分岐鎖または直鎖であり、上記アリール基は、場
合により１個以上の、Ｃ，−Ｃ，アルキル、 Ｃ，−Ｃ
４アルコキシたはＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニル基ま
タハハロゲン原子で置換されている、フェニル基。
エステル類に加えて、これに代わる生物ルオキシアルキ
ルエステル類、アロイルオキシアルキルエステル類、ア
リールエステルＲ，アラルキルエステルＭ、ハロアルキ
ルエステル類および、そのケタール誘導体を含むヒドロ
キシアルキルエステル類がある。ここで、上記のアルカ
ノイルまたはアルキル基は、ｌないし８個の炭素原子を
有し、分岐鎖または直鎖であり、上記アリール基は、場
合により１個以上の、Ｃ，−Ｃ，アルキル、 Ｃ，−Ｃ
４アルコキシたはＣ，−Ｃ，アルコキシカルボニル基ま
タハハロゲン原子で置換されている、フェニル基。
ナフチル基またはインダニル基である。
したがって、生物不安定性エステル基であるときのＲお
よびＲ４の例は、エチル基、インダニル基。
よびＲ４の例は、エチル基、インダニル基。
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、 ５ｅｃ−ブチル基、
Ｌブチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、フェネチ
ル基、フェンプロピル基、アセトニル基、グ１Ｊセリル
基、ピバロイルオキシメチルＬ ５−（４メチル−１，
３−ジオキソレン−２−オニル）メチル基。
Ｌブチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、フェネチ
ル基、フェンプロピル基、アセトニル基、グ１Ｊセリル
基、ピバロイルオキシメチルＬ ５−（４メチル−１，
３−ジオキソレン−２−オニル）メチル基。
シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルカルボキシエ
チル基、シクロへキシルアセトキシエチル基、プロピオ
ニルオキシイソブチル基、ヘキサノイルオキシエチル基
、ペンタノイルオキシエチル基、アセトキシエチル基、
アセトキシベンジル基。
チル基、シクロへキシルアセトキシエチル基、プロピオ
ニルオキシイソブチル基、ヘキサノイルオキシエチル基
、ペンタノイルオキシエチル基、アセトキシエチル基、
アセトキシベンジル基。
ペンタノイルオキシベンジル基、シクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシエチル基、ブチルオキシカルボニルオ
キシエチル基、イソブチルオキシカルボニルエチル基お
よびエトキシカルボニルオキシエチル基である。
カルボニルオキシエチル基、ブチルオキシカルボニルオ
キシエチル基、イソブチルオキシカルボニルエチル基お
よびエトキシカルボニルオキシエチル基である。
本発明の一つの好ましい観点においては、基Ｒ３は４−
ヒドロキシベンジル基であり、それらが結合している炭
素原子は（Ｓ）立体化学を有し；基１１８ｃＨ（Ｒ”）
Ｃｏ□Ｒ４は、Ｌ−チロシンから誘導される。
ヒドロキシベンジル基であり、それらが結合している炭
素原子は（Ｓ）立体化学を有し；基１１８ｃＨ（Ｒ”）
Ｃｏ□Ｒ４は、Ｌ−チロシンから誘導される。
また、Ｒ３が４−メトキシベンジル基または３−メタン
スルホンアミドベンジル基である化合物も好ましい。
スルホンアミドベンジル基である化合物も好ましい。
本発明の別の観点においては、Ｒ２がＨであってＶが（
ＣＨｇ）ｓであるか、またはｅがフェニル基であってＹ
が（ＣＨｇ）ｔである。
ＣＨｇ）ｓであるか、またはｅがフェニル基であってＹ
が（ＣＨｇ）ｔである。
本発明のもう一つの観点では、Ｒ１はＲ−ＣＯＮＲ’で
あって、ＹはＣＨｇであり、Ｒ３は４−ヒドロキシベン
ジル基、４−メトキシベンジル基または３−メタンスル
ホンアミドベンジル基であり、そしてＣは式Ｈ９Ｒ＋６
１１１１に−（式中Ｒ９は（Ｒ”）Ｊ−、Ｒ”ＳＯ！Ｎ
Ｈ−またはＲ’ ”Ｃ０ＮＨ−であり、Ｒｌｔはアミノ
（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基であり、そしてＲ１は■であ
る）の基である。特に好ましイノハ、ＹカＣｌｌ１ テ
アリ、Ｒ”カＲ’ｃＯＮＨ４’あって、Ｒ６ＣＯが（Ｓ
）−リシル基またはＨＮ３換された（Ｓ）−リシル基（
式中Ｒ９はＮＨ意、 Ｒ”Ｃ０ＮＨまたはＲ”Ｓｏ！Ｎ
Ｈであり、Ｒ１０は４−アミノブチル基であり、そして
ＩＩＩは■である）である式（１）の化合物である。Ｒ
ｌｔとして好ましい置換基は、メチル基およびフェニル
基である。
あって、ＹはＣＨｇであり、Ｒ３は４−ヒドロキシベン
ジル基、４−メトキシベンジル基または３−メタンスル
ホンアミドベンジル基であり、そしてＣは式Ｈ９Ｒ＋６
１１１１に−（式中Ｒ９は（Ｒ”）Ｊ−、Ｒ”ＳＯ！Ｎ
Ｈ−またはＲ’ ”Ｃ０ＮＨ−であり、Ｒｌｔはアミノ
（Ｃ，−Ｃ，）アルキル基であり、そしてＲ１は■であ
る）の基である。特に好ましイノハ、ＹカＣｌｌ１ テ
アリ、Ｒ”カＲ’ｃＯＮＨ４’あって、Ｒ６ＣＯが（Ｓ
）−リシル基またはＨＮ３換された（Ｓ）−リシル基（
式中Ｒ９はＮＨ意、 Ｒ”Ｃ０ＮＨまたはＲ”Ｓｏ！Ｎ
Ｈであり、Ｒ１０は４−アミノブチル基であり、そして
ＩＩＩは■である）である式（１）の化合物である。Ｒ
ｌｔとして好ましい置換基は、メチル基およびフェニル
基である。
特に好ましい本発明の個々の化合物としては、Ｎ−（１
−（２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｓ）−リシルアミノ
プロピル）−１−シクロペンクンカルボニル）−（Ｓ）
−チロシン、 Ｎ−（１−（２（Ｓ）−力ルボキシ−３
−（Ｎ”−メタンスルホニル−（Ｓ）−リシルアミノ）
プロピルゴー１−シクロペンタンカルボニル）−（Ｓ）
−チロシン、 Ｎ−（１−（２（Ｓ）カルボギシー３−
（Ｎ”−２−フロイル−（Ｓ）−リシルアミノ）プロ
ピルゴー１−シクロペンタンカルボニル）−（Ｓ）−チ
ロシン、 Ｎ−（１−（２（Ｓ）−カルボキシ−３−（
Ｎ”−アセチル−（Ｓ）−リシルアミノ）プロピル〕−
１−シクロペンクンカルボニル）−（Ｓ）−４−メトキ
シフェニルアラニンＮ−（１−（２−カルボキシ−３−
（Ｓ）−リシルアミノプロピル−１−シクロペンクンカ
ルボニルツー３−メタンスルホンアミドフェニルアラニ
ン、 Ｎ−（１−（２−カルボキシ−３−（Ｎ”−メタ
ンスルホニル−（Ｓ）−リシルアミノ）プロピルゴー１
−シクロペンタンカルボニル）−３−メタンスルホンア
ミドフェニルアラニン、 Ｎ−（１−（２（Ｓ）カルボ
キシ−３−（Ｎ”−アセチル−（Ｓ）−リシルアミノ）
プロピル）−１−シクロペンンカルボニル）−（Ｓ）−
３−メタンスルホンアミドフェニルアラニン、およびＮ
−（１−（２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ”−フェニ
ルスルホニル−（Ｓ）−リシルアミノ）プロピル）−１
−シクロペンクンカルボニル）−（Ｓ）−チロシン、お
よびその塩および生物不安定性エステル誘導体がある。
−（２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｓ）−リシルアミノ
プロピル）−１−シクロペンクンカルボニル）−（Ｓ）
−チロシン、 Ｎ−（１−（２（Ｓ）−力ルボキシ−３
−（Ｎ”−メタンスルホニル−（Ｓ）−リシルアミノ）
プロピルゴー１−シクロペンタンカルボニル）−（Ｓ）
−チロシン、 Ｎ−（１−（２（Ｓ）カルボギシー３−
（Ｎ”−２−フロイル−（Ｓ）−リシルアミノ）プロ
ピルゴー１−シクロペンタンカルボニル）−（Ｓ）−チ
ロシン、 Ｎ−（１−（２（Ｓ）−カルボキシ−３−（
Ｎ”−アセチル−（Ｓ）−リシルアミノ）プロピル〕−
１−シクロペンクンカルボニル）−（Ｓ）−４−メトキ
シフェニルアラニンＮ−（１−（２−カルボキシ−３−
（Ｓ）−リシルアミノプロピル−１−シクロペンクンカ
ルボニルツー３−メタンスルホンアミドフェニルアラニ
ン、 Ｎ−（１−（２−カルボキシ−３−（Ｎ”−メタ
ンスルホニル−（Ｓ）−リシルアミノ）プロピルゴー１
−シクロペンタンカルボニル）−３−メタンスルホンア
ミドフェニルアラニン、 Ｎ−（１−（２（Ｓ）カルボ
キシ−３−（Ｎ”−アセチル−（Ｓ）−リシルアミノ）
プロピル）−１−シクロペンンカルボニル）−（Ｓ）−
３−メタンスルホンアミドフェニルアラニン、およびＮ
−（１−（２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ”−フェニ
ルスルホニル−（Ｓ）−リシルアミノ）プロピル）−１
−シクロペンクンカルボニル）−（Ｓ）−チロシン、お
よびその塩および生物不安定性エステル誘導体がある。
エ ° るための
式（１，）の化合物は多くの異なる方法により製造され
る： （ａ）一つの方法は、部分的に保護されたシクロアルキ
ル−置換グルタル酸誘導体の合成を包含し、これをアミ
ノ酸エステル誘導体と結合させて所望のグルタルアミド
とする ＱＮおよびＲ３中のすべての反応基は、結合段
階中保護を必要とするであろう、そしてこのような保護
基は、この方法の！＆終段階で除去される。
る： （ａ）一つの方法は、部分的に保護されたシクロアルキ
ル−置換グルタル酸誘導体の合成を包含し、これをアミ
ノ酸エステル誘導体と結合させて所望のグルタルアミド
とする ＱＮおよびＲ３中のすべての反応基は、結合段
階中保護を必要とするであろう、そしてこのような保護
基は、この方法の！＆終段階で除去される。
この合成経路は、下記の反応工程に具体的に示されるが
、ここで＾およびＡ′は先に定義した通りであり、Ｒ１
′およびＲ３１は、Ｒ２およびＲ３について定義された
通り（もし必要ならばその中の任意の反応基は保護され
ている）であり、そしてｉｌｌ？およびＲ１１は、Ｐお
よびＲ４について定義した通り（１１を除く）であるか
、またはこれらは、通常のカルボン酸保護基である： （ＩＩＩ） ↓ （ＴＶ） ↓ 式（ＩＩＩ）および（ＴＶ）の化合物の反応は、通常の
アミド結合法を用いて達成される。すなわち、一つの方
法においては、この反応は、反応体を有機溶媒、例えば
ジクロロメタンに溶解させ、ジイミド縮合剤、例えば１
−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、またはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ドを用い、有利にはｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
および、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在
において達成される。反応は一般に、室温で１２ないし
２４時間後に完了し、その後常法により、すなわち水で
洗浄するかまたは濾過によって尿素副生物を除去し、溶
媒を蒸発させることにより生成物を単離する。この生成
物は必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによ
り、さらに精製することができる。
、ここで＾およびＡ′は先に定義した通りであり、Ｒ１
′およびＲ３１は、Ｒ２およびＲ３について定義された
通り（もし必要ならばその中の任意の反応基は保護され
ている）であり、そしてｉｌｌ？およびＲ１１は、Ｐお
よびＲ４について定義した通り（１１を除く）であるか
、またはこれらは、通常のカルボン酸保護基である： （ＩＩＩ） ↓ （ＴＶ） ↓ 式（ＩＩＩ）および（ＴＶ）の化合物の反応は、通常の
アミド結合法を用いて達成される。すなわち、一つの方
法においては、この反応は、反応体を有機溶媒、例えば
ジクロロメタンに溶解させ、ジイミド縮合剤、例えば１
−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド、またはＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミ
ドを用い、有利にはｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
および、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在
において達成される。反応は一般に、室温で１２ないし
２４時間後に完了し、その後常法により、すなわち水で
洗浄するかまたは濾過によって尿素副生物を除去し、溶
媒を蒸発させることにより生成物を単離する。この生成
物は必要ならば、結晶化またはクロマトグラフィーによ
り、さらに精製することができる。
式（Ｖ）の化合物には、ＲおよびＲ４がＣＩ−Ｃ，アル
キル基またはベンジル基である式（１）の化合物が包含
される。
キル基またはベンジル基である式（１）の化合物が包含
される。
式（Ｖ）のジエステルを、続いて、反応させて、Ｒおよ
びＲ４の一方または両方がＨである式（１）のモノエス
テルまたはジ酸誘導体とする。用いられる条件は、式（
Ｖ）の化合物中に存在する基Ｒ＋’？およびＲＩＭの厳
密な性質に依存すると考えられ、多くの変化が可能であ
る。したがって、例えば、Ｒ１’ｌおよびＲ１１の両方
がベンジル基であるときは、生成物の水素化によりＲお
よびＲ４がともにＨである式（１）のジ酸が得られるで
あろう。別法として、もしＲＩ′およびＲＩＭの一方が
ベンジル基であり、他方がアルキル基であるならば、水
素化によりモノエステル生成物が得られるであろう０次
にこのものは、所望ならば、加水分解して再びジ酸生成
物を得ることができる Ｒ１？およびＨ＋ｓの一方がｔ
−ブチル基であるとき、式（Ｖ）の化合物をトリフルオ
ロ酢酸または塩化水素で処理すると、相当する酸が得ら
れる。もしも、ｐｌ？およびＨｌｆｉに対して何か他の
カルボン酸保護基が使用されているならば、明らかにそ
の除去に適当な条件を最終段階で使用して、式（１）の
エステルまたはジ酸生成物を得なくてはならない。例え
ば、ｌｌｌ’ｌまたはＲＩＭがトリメチルシリルエチル
基であるとき、このものはフッ化テトラブチルアンモニ
ウムで処理することにより除去することができる。Ｒ１
′およびＲ３１中に存在するどの保護基も、除去されな
くてはならず、これは、ＨＩ′およびＲ１１中に存在す
る保護基の除去と同時に実施するか、または使用される
特定の保護基に適当な方法を用いる別段階として実施す
ることができる。従って、例えばＲｇｌが置換または保
護されたアミノ基（例えばベンジルアミノ、ジベンジル
アミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノまたはｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ基）を含有するときは、こ
れらの化合物を、適宜水素化または加水分解によって遊
離アミンに変えることができる。
びＲ４の一方または両方がＨである式（１）のモノエス
テルまたはジ酸誘導体とする。用いられる条件は、式（
Ｖ）の化合物中に存在する基Ｒ＋’？およびＲＩＭの厳
密な性質に依存すると考えられ、多くの変化が可能であ
る。したがって、例えば、Ｒ１’ｌおよびＲ１１の両方
がベンジル基であるときは、生成物の水素化によりＲお
よびＲ４がともにＨである式（１）のジ酸が得られるで
あろう。別法として、もしＲＩ′およびＲＩＭの一方が
ベンジル基であり、他方がアルキル基であるならば、水
素化によりモノエステル生成物が得られるであろう０次
にこのものは、所望ならば、加水分解して再びジ酸生成
物を得ることができる Ｒ１？およびＨ＋ｓの一方がｔ
−ブチル基であるとき、式（Ｖ）の化合物をトリフルオ
ロ酢酸または塩化水素で処理すると、相当する酸が得ら
れる。もしも、ｐｌ？およびＨｌｆｉに対して何か他の
カルボン酸保護基が使用されているならば、明らかにそ
の除去に適当な条件を最終段階で使用して、式（１）の
エステルまたはジ酸生成物を得なくてはならない。例え
ば、ｌｌｌ’ｌまたはＲＩＭがトリメチルシリルエチル
基であるとき、このものはフッ化テトラブチルアンモニ
ウムで処理することにより除去することができる。Ｒ１
′およびＲ３１中に存在するどの保護基も、除去されな
くてはならず、これは、ＨＩ′およびＲ１１中に存在す
る保護基の除去と同時に実施するか、または使用される
特定の保護基に適当な方法を用いる別段階として実施す
ることができる。従って、例えばＲｇｌが置換または保
護されたアミノ基（例えばベンジルアミノ、ジベンジル
アミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノまたはｔ−ブ
チルオキシカルボニルアミノ基）を含有するときは、こ
れらの化合物を、適宜水素化または加水分解によって遊
離アミンに変えることができる。
（ｂ）別法では、ｅがＲ”Ｃ０ＮＲ’−まタハＲ” Ｓ
Ｏ！ Ｎ ＲＳである式（りの化合物は、式： Ｌ （＋） （式中、Ａ、 Ｙ、 Ｒ’、 Ｒコ Ｒ５，Ｒ１？およ
びＲ１１＋は先に定義した通りである）のアミンを、各
々式：％式％ （式中、Ｒ６およびＲ８は先に定義した通りであり、そ
の中の任意の反応基は場合により保護されている）のカ
ルボン酸または塩化スルホニル、またはこのカルボン酸
の反応性誘導体と反応させて、例えば式： （式中Ｒ＆ｌはＲ６について先に定義した通りであるが
、その中のすべての反応性基は場合により保護されてい
る） の化合物を得ること；続いて、もし存在するならばすべ
ての保護基を除去すること、および所望ならばこのエス
テル生成物を加水分解して、ＰおよびＲ４がＨである式
（１）の化合物を得ること；を包含する方法により製造
される。
Ｏ！ Ｎ ＲＳである式（りの化合物は、式： Ｌ （＋） （式中、Ａ、 Ｙ、 Ｒ’、 Ｒコ Ｒ５，Ｒ１？およ
びＲ１１＋は先に定義した通りである）のアミンを、各
々式：％式％ （式中、Ｒ６およびＲ８は先に定義した通りであり、そ
の中の任意の反応基は場合により保護されている）のカ
ルボン酸または塩化スルホニル、またはこのカルボン酸
の反応性誘導体と反応させて、例えば式： （式中Ｒ＆ｌはＲ６について先に定義した通りであるが
、その中のすべての反応性基は場合により保護されてい
る） の化合物を得ること；続いて、もし存在するならばすべ
ての保護基を除去すること、および所望ならばこのエス
テル生成物を加水分解して、ＰおよびＲ４がＨである式
（１）の化合物を得ること；を包含する方法により製造
される。
同様に、塩化スルホニルとの反応により、相当するスル
ホンアミド類が得られる。
ホンアミド類が得られる。
弐（Ｖｌ）のアミンと式Ｒ６ＣＯ！ＨまたはＲ”５ＯＩ
Ｃｊ！の化合物との反応は、先述したような通常のアミ
ド結合法を用いるか、または、スルホニル化合物の場合
には相当する塩化スルホニルとの反応により、達成され
る０次に続く保８！基の除去は、先述の適当な方法を用
いて行なう。
Ｃｊ！の化合物との反応は、先述したような通常のアミ
ド結合法を用いるか、または、スルホニル化合物の場合
には相当する塩化スルホニルとの反応により、達成され
る０次に続く保８！基の除去は、先述の適当な方法を用
いて行なう。
式（Ｖｌ）のアミンは、上記の方法（ａ）で概略を述べ
た同じ方法に従うが、ｅ′が式Ｒ１１ＢＳ−（式中Ｒゝ
は先に定義した通りであり、Ｒ１９はアミノ保護基であ
る）の保護されたアミンである式（Ｉ［ｌ）の酸を用い
て製造される。
た同じ方法に従うが、ｅ′が式Ｒ１１ＢＳ−（式中Ｒゝ
は先に定義した通りであり、Ｒ１９はアミノ保護基であ
る）の保護されたアミンである式（Ｉ［ｌ）の酸を用い
て製造される。
従って、この方法の一変法では、アミノ酸誘導体との結
合反応は、Ｒ２がＲ１１ＲＳＨ−であり、Ｒ１１１およ
びＲ５がともにベンジル基である式（Ｉ［［）の化合物
を用いて達成される。別法として、式（Ｖ）の化合物の
Ｓ−異性体を単離することを可能にするためにはＲ１９
およびＲ８は、ともにＳ−α−メチルベンジル基である
．式（Ｖ）の結合生成物を水素化すると、ＲＳがＨであ
る式（Ｖｌ）のアミンが得られる．次にこのものを、例
えば式Ｒ’Ｃ（ｈＨ （式中Ｒ” ４！Ｒ”Ｒ”Ｒ１
＋Ｃ−であり、Ｒ９は保護されたアミノ基またはＲ６Ｃ
ＯＮＨ−、 Ｒ”Ｓｏ！ＮＨ−であり、Ｒ１６はＮ−保
護−４−アミノブチル基であり、そしてＲ１１は■であ
る〉の保護されたリジン誘導体と反応させ、得られる生
成物を脱保護すると、Ｒ６ＣＯが（Ｓ）−リシル基また
はＮ’１換−（Ｓ）−リシル基である相当する式（１）
の生成物が得られる。
合反応は、Ｒ２がＲ１１ＲＳＨ−であり、Ｒ１１１およ
びＲ５がともにベンジル基である式（Ｉ［［）の化合物
を用いて達成される。別法として、式（Ｖ）の化合物の
Ｓ−異性体を単離することを可能にするためにはＲ１９
およびＲ８は、ともにＳ−α−メチルベンジル基である
．式（Ｖ）の結合生成物を水素化すると、ＲＳがＨであ
る式（Ｖｌ）のアミンが得られる．次にこのものを、例
えば式Ｒ’Ｃ（ｈＨ （式中Ｒ” ４！Ｒ”Ｒ”Ｒ１
＋Ｃ−であり、Ｒ９は保護されたアミノ基またはＲ６Ｃ
ＯＮＨ−、 Ｒ”Ｓｏ！ＮＨ−であり、Ｒ１６はＮ−保
護−４−アミノブチル基であり、そしてＲ１１は■であ
る〉の保護されたリジン誘導体と反応させ、得られる生
成物を脱保護すると、Ｒ６ＣＯが（Ｓ）−リシル基また
はＮ’１換−（Ｓ）−リシル基である相当する式（１）
の生成物が得られる。
（ｃ） Ｒ”がＲ’ＮＲＳＣＯ−またはＲ’ＮＲ’ＳＯ
ｚである式（１）の化合物は、上述の方法と全く同様に
して製造するが、但し、式： （式中、Ａ。
ｚである式（１）の化合物は、上述の方法と全く同様に
して製造するが、但し、式： （式中、Ａ。
Ｖ。
Ｒ１。
Ｒ３。
Ｒ′？およびＲ１は、
先に定
義した通りである）のカルボン酸またはスルホン酸から
出発し、そして式Ｒ’Ｒ’ＮＩＩのアミンと反応させ、
次いでもし存在するならば保ｙ１基を除去し、そして所
望ならばエステル生成物を加水分解または水素化して、
ＲおよびＲ４がＨである式（１）の化合物を得る。
出発し、そして式Ｒ’Ｒ’ＮＩＩのアミンと反応させ、
次いでもし存在するならば保ｙ１基を除去し、そして所
望ならばエステル生成物を加水分解または水素化して、
ＲおよびＲ４がＨである式（１）の化合物を得る。
（ｄ）これらの方法のさらに別の変形では、結合は、Ｒ
３／が式： の基である式（ＩＶ）の化合物を用いて達成される。
３／が式： の基である式（ＩＶ）の化合物を用いて達成される。
続いてニトロ基を還元し、次に生成物を式（Ｃ＋−Ｃ４
）アルキルｓｏｔｃ ｚのハロゲン化スルホニルでスル
ホン化すると、Ｒ３１が である相当する式（Ｖ）の化合物が得られる。
）アルキルｓｏｔｃ ｚのハロゲン化スルホニルでスル
ホン化すると、Ｒ３１が である相当する式（Ｖ）の化合物が得られる。
ＲおよびＲ４のー、方または両方が生物不安定性エステ
ル形成基である、式（１）の化合物は、ＲおよびＲ４に
対して適当なエステル基を用いて、上にその概略を述べ
た方法と同様の方法に従って製造する。
ル形成基である、式（１）の化合物は、ＲおよびＲ４に
対して適当なエステル基を用いて、上にその概略を述べ
た方法と同様の方法に従って製造する。
Ｒ１′中に存在するであろうすべての保護基を除去する
のと同様に、先に述べたような最終モノ−エステルまた
はジ酸生成物に関して、多くの化学的変換反応が可能で
ある。各々の場合に、生成物は遊離カルボン酸として得
ることができるかまたはそれは適当な塩基で中和して塩
の形で単離することができる。
のと同様に、先に述べたような最終モノ−エステルまた
はジ酸生成物に関して、多くの化学的変換反応が可能で
ある。各々の場合に、生成物は遊離カルボン酸として得
ることができるかまたはそれは適当な塩基で中和して塩
の形で単離することができる。
上記の段階およびそれに代わる変法および手順のすべて
に適当な結合および保護法は、適当な教科書および本明
細書で後に示す実施例を参照すれば、当技術分野に習熟
した人々には周知であろう。
に適当な結合および保護法は、適当な教科書および本明
細書で後に示す実施例を参照すれば、当技術分野に習熟
した人々には周知であろう。
出発物質である弐■のスピロ−置換グルタル酸モノエス
テルは、本出願人のヨーロッパ特許出願第２７４２３４
号に開示したように製造することができる．式（ＩＶ）
のアミノ酸エステルは一般に、市販品として手に入れる
ことができる公知化合物であるか、またはこれらは文献
の先例に従って標準法により製造することができる。
テルは、本出願人のヨーロッパ特許出願第２７４２３４
号に開示したように製造することができる．式（ＩＶ）
のアミノ酸エステルは一般に、市販品として手に入れる
ことができる公知化合物であるか、またはこれらは文献
の先例に従って標準法により製造することができる。
羞−果
先に述べた通り、本発明の化合物は、強力な、中性エン
ドペプチダーゼ（Ｅ、 Ｃ，３，４，２４，１１）の阻
害剤である。この酵素は、特に心房性ナトリウム排泄増
加因子（ＡＮＦ）の分解、を含む数多くのペプチドホル
モンの分解に関与している。従って、本発明の化合物は
、エンドペプチダーゼＥ、 Ｃ，３゜４、２４．１１に
よるＡＮＦの分解を妨げることにより、その生物学的効
果を強化することができ、従って本化合物は、高血圧、
心不全、アンギーナ。
ドペプチダーゼ（Ｅ、 Ｃ，３，４，２４，１１）の阻
害剤である。この酵素は、特に心房性ナトリウム排泄増
加因子（ＡＮＦ）の分解、を含む数多くのペプチドホル
モンの分解に関与している。従って、本発明の化合物は
、エンドペプチダーゼＥ、 Ｃ，３゜４、２４．１１に
よるＡＮＦの分解を妨げることにより、その生物学的効
果を強化することができ、従って本化合物は、高血圧、
心不全、アンギーナ。
腎不全１月経前症候群、周期性浮腫、メニエール病、高
アルドステロン症（原発性および続発性）および高カル
シウム尿症を含む多数の疾病において有用な利尿、ナト
リウム排泄増加および抗高血圧剤である。その上、その
ＡＮＦの効果を強化する能力のため、本化合物は緑内障
の治療に有用であ斗 る、その中性エンドペプチダーゼＥ、 Ｃ，３，４，２
４゜１１を阻害する能力のもう１つの結果として、本発
明の化合物は、例えば、ぜん息、炎症、痛み、てんかん
、情動障害、痴呆および老人性錯乱、肥満症および胃腸
病（特に下痢および過敏症腸症候群）の治療、胃酸分泌
の調整および高レニン血症の治療、を含むその他の治療
頭載において活性を有することができる。
アルドステロン症（原発性および続発性）および高カル
シウム尿症を含む多数の疾病において有用な利尿、ナト
リウム排泄増加および抗高血圧剤である。その上、その
ＡＮＦの効果を強化する能力のため、本化合物は緑内障
の治療に有用であ斗 る、その中性エンドペプチダーゼＥ、 Ｃ，３，４，２
４゜１１を阻害する能力のもう１つの結果として、本発
明の化合物は、例えば、ぜん息、炎症、痛み、てんかん
、情動障害、痴呆および老人性錯乱、肥満症および胃腸
病（特に下痢および過敏症腸症候群）の治療、胃酸分泌
の調整および高レニン血症の治療、を含むその他の治療
頭載において活性を有することができる。
中性エンドペプチダーゼＥ、 Ｃ，３，４，２４，１１
に対する活性は、ジエイ・ティー・ガフオード（Ｊ。
に対する活性は、ジエイ・ティー・ガフオード（Ｊ。
Ｔ、 Ｇａｆｆｏｒｄ）、アール・エイ・スキジェル（
Ｒ，＾。
Ｒ，＾。
Ｓｋｉｄｇｅｌ） 、 イー・ジー・エルトス（Ｅ、
Ｇ、 Ｅｒｄｏｓ）およびエル・ビー−バージｓ （
Ｌ、 Ｂ、 Ｈｅｒｓｈ） 、 バイオ ミス
Ｂｉｏｃｈｅｓｉｓｔｒ 、 １９８３＋ ３２＋
３２６５−３２７１により開示された効力検定法にもと
づく方法を用いて評価する。この方法には、ラットの腎
臓からの中性エンドペプチダーゼ製剤によりヒブリルー
し一フェニルアラニルーし一アルギニンからの放射性の
標識を付した馬尿酸の放出の速度を５０％低下させるの
に必要な化合物の濃度を決定することが含まれる。
Ｇ、 Ｅｒｄｏｓ）およびエル・ビー−バージｓ （
Ｌ、 Ｂ、 Ｈｅｒｓｈ） 、 バイオ ミス
Ｂｉｏｃｈｅｓｉｓｔｒ 、 １９８３＋ ３２＋
３２６５−３２７１により開示された効力検定法にもと
づく方法を用いて評価する。この方法には、ラットの腎
臓からの中性エンドペプチダーゼ製剤によりヒブリルー
し一フェニルアラニルーし一アルギニンからの放射性の
標識を付した馬尿酸の放出の速度を５０％低下させるの
に必要な化合物の濃度を決定することが含まれる。
先にのべたように、本発明の化合物はまた、アンギオテ
ンシン変換酵素の阻害剤でもある。そのような阻害剤と
して、本化合物は心筋層への虚血性損傷の防止、過剰濾
過損傷に対する腎臓の保護。
ンシン変換酵素の阻害剤でもある。そのような阻害剤と
して、本化合物は心筋層への虚血性損傷の防止、過剰濾
過損傷に対する腎臓の保護。
左心室肥大の予防または軽減、記憶強化、認識機能の調
節、痴呆、および冠動脈形成術または冠状動脈バイパス
手術後の再閉塞を予防すること、を含む、ＡＣＥ阻害剤
がそれらに対して有用であることが公知のさらに別の種
々の状態を治療するのに有用である。この酵素に対する
本化合物の活性は、ロールバッハ・エム・ニス（Ｒｏｈ
ｒｂａｃｈ、 Ｍ、ｓ＋）＋アナリティカル・バイオケ
ミストリイ（Ａｎａｌ、 Ｂｉ。
節、痴呆、および冠動脈形成術または冠状動脈バイパス
手術後の再閉塞を予防すること、を含む、ＡＣＥ阻害剤
がそれらに対して有用であることが公知のさらに別の種
々の状態を治療するのに有用である。この酵素に対する
本化合物の活性は、ロールバッハ・エム・ニス（Ｒｏｈ
ｒｂａｃｈ、 Ｍ、ｓ＋）＋アナリティカル・バイオケ
ミストリイ（Ａｎａｌ、 Ｂｉ。
ｃｈｅｓ＋、）、 １９７８．８４．２７２により開示
された効力検定法に基づく変法を用いて評価される。こ
の方法には、ラットの腎臓から単離されたアンデオテン
シン変換酵素による、ヒブリルーし一ヒスチジルーし一
ロイシンからの、放射性の標識付けされた馬尿酸の放出
の程度を５０％低下させるのに要する化合物の濃度を決
定することが含まれる。
された効力検定法に基づく変法を用いて評価される。こ
の方法には、ラットの腎臓から単離されたアンデオテン
シン変換酵素による、ヒブリルーし一ヒスチジルーし一
ロイシンからの、放射性の標識付けされた馬尿酸の放出
の程度を５０％低下させるのに要する化合物の濃度を決
定することが含まれる。
阻害活性はまた、アイ・エル・ナトフ（Ｌ Ｌ。
Ｎａｔｏｆｆ） 外、ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジカルーメソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｓ）、 １９８１．
５．３０５およびデイ−・エム・グロス（Ｑ、Ｍ、 Ｇ
ｒｏｓｓ）外＋ Ｊ、 Ｐｈａｒ＠ａｃｏ１． Ｅｘｐ
、τｈｅｒ、。
ジカルーメソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉｃａｌＭｅｔｈｏｄｓ）、 １９８１．
５．３０５およびデイ−・エム・グロス（Ｑ、Ｍ、 Ｇ
ｒｏｓｓ）外＋ Ｊ、 Ｐｈａｒ＠ａｃｏ１． Ｅｘｐ
、τｈｅｒ、。
１９８１、２１６ ５５２により開示された方法を用い
て、麻酔をかけたラットに静脈内注射した後、生体内で
も測定される。アンギオテンシン夏の静脈内注射（５０
ｎｇポーラス）により生起される昇圧反応を５０％低下
させるのに必要な阻害剤の用量を決定する。
て、麻酔をかけたラットに静脈内注射した後、生体内で
も測定される。アンギオテンシン夏の静脈内注射（５０
ｎｇポーラス）により生起される昇圧反応を５０％低下
させるのに必要な阻害剤の用量を決定する。
利尿剤としての本化合物の活性は、それらが、食塩負荷
された意識のあるマウスにおいて尿排出量およびナトリ
ウムイオン排泄を増大させる能力を測定することにより
決定する。この試験では、雄のマウス〔チャールズ・リ
バー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）ＣＤ１．２２−２
８ｇ）を環境順化させ、メタボール（ｍｅｔａｂｏｗｌ
ｓ）中で一晩絶食させた。これらのマウスに、尾の静脈
を通して、体重の２．５％に相当する容量の食塩水に溶
解させた試験化合物を静脈内投与する。１時間毎に２時
間尿試料を予備秤量した管内に集め、電解質の濃度につ
いて分析する。試験動物からの尿容量およびナトリウム
イオン濃度を、食塩水のみを与えた対照群と比較する。
された意識のあるマウスにおいて尿排出量およびナトリ
ウムイオン排泄を増大させる能力を測定することにより
決定する。この試験では、雄のマウス〔チャールズ・リ
バー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）ＣＤ１．２２−２
８ｇ）を環境順化させ、メタボール（ｍｅｔａｂｏｗｌ
ｓ）中で一晩絶食させた。これらのマウスに、尾の静脈
を通して、体重の２．５％に相当する容量の食塩水に溶
解させた試験化合物を静脈内投与する。１時間毎に２時
間尿試料を予備秤量した管内に集め、電解質の濃度につ
いて分析する。試験動物からの尿容量およびナトリウム
イオン濃度を、食塩水のみを与えた対照群と比較する。
本化合物の抗高血圧活性は、塩分を欠乏させ、利尿剤を
与えた自発性高血圧ラット、塩分を欠乏させた腎性高血
圧犬、またはＤＯＣＡ／塩高血圧ラットへの経口または
静脈内投与後の血圧の低下を測定することにより評価す
る。
与えた自発性高血圧ラット、塩分を欠乏させた腎性高血
圧犬、またはＤＯＣＡ／塩高血圧ラットへの経口または
静脈内投与後の血圧の低下を測定することにより評価す
る。
高血圧、うっ血性心不全または腎不全の治療的または予
防的治療でヒトに投与するためには、本化合物の経口投
与量は一般に、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対し１
日に３−１５００ｍｇの範囲内であろう。
防的治療でヒトに投与するためには、本化合物の経口投
与量は一般に、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対し１
日に３−１５００ｍｇの範囲内であろう。
従って、典型的な成人患者用には、個々の錠剤またはカ
プセル剤は、１日に１回または数回、単一または複数量
で投与するために、適当な薬学的に受容できる賦形剤ま
たはキャリヤー中に１ないし５００ｗ＋ｇの活性化合物
を含有する。静脈内投与のための用量は、典型的には、
必要に応じて１回の投与あたり１ないし５００＋＊ｇの
範囲内であろう、実際には、医師が個々の患者に最適と
思われる実際の用量を決定するであろうが、この量はそ
の特定の患者の年令、体重および反応によって変化する
であろう。上記の用量は、平均的な場合の好例であるが
、もちろん、これより高いかまたは低い用囲範囲が有益
である個々の場合もあり得て、このような場合も本発明
の範囲内である。
プセル剤は、１日に１回または数回、単一または複数量
で投与するために、適当な薬学的に受容できる賦形剤ま
たはキャリヤー中に１ないし５００ｗ＋ｇの活性化合物
を含有する。静脈内投与のための用量は、典型的には、
必要に応じて１回の投与あたり１ないし５００＋＊ｇの
範囲内であろう、実際には、医師が個々の患者に最適と
思われる実際の用量を決定するであろうが、この量はそ
の特定の患者の年令、体重および反応によって変化する
であろう。上記の用量は、平均的な場合の好例であるが
、もちろん、これより高いかまたは低い用囲範囲が有益
である個々の場合もあり得て、このような場合も本発明
の範囲内である。
ヒトに使用するためには、式（Ｔ）の化合物は、単独で
投与することができるが、一般に、意図された投与経路
および標準製剤法に関して選択された製剤用キャリヤー
と混合して投与されるであろう。例えば、これらは、で
ん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、
あるいは単独または賦形剤と混合したカプセル剤または
小卵状態で、あるいは香味剤または着色剤を含有するエ
リキシル剤または懸濁液の形で経口的に投与することが
できる。これらは非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内
または皮下に注射してもよい。非経口投与用には、これ
らを無菌の水溶液の形で使用するのが最もよく、この無
菌水溶液は他の物質、例えば、この溶液を血液と等張に
するのに十分な塩またはグルコースを含有することがで
きる。
投与することができるが、一般に、意図された投与経路
および標準製剤法に関して選択された製剤用キャリヤー
と混合して投与されるであろう。例えば、これらは、で
ん粉または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、
あるいは単独または賦形剤と混合したカプセル剤または
小卵状態で、あるいは香味剤または着色剤を含有するエ
リキシル剤または懸濁液の形で経口的に投与することが
できる。これらは非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内
または皮下に注射してもよい。非経口投与用には、これ
らを無菌の水溶液の形で使用するのが最もよく、この無
菌水溶液は他の物質、例えば、この溶液を血液と等張に
するのに十分な塩またはグルコースを含有することがで
きる。
本化合物は、血圧の調節または心臓状態または腎不全の
治療に有益であるような他の薬剤と同時投与することが
できる。従って、例えば、これらは特定の患者または病
気の状態に対して適宜医師により決定されるであろうジ
キタリスまたは別の強心剤と、またはアルファー遮断剤
、ベラター遮断剤、外因性ＡＮＦと、またはカリウムチ
ャンネル活性化剤または別の利尿剤と、同時投与するこ
とができる。
治療に有益であるような他の薬剤と同時投与することが
できる。従って、例えば、これらは特定の患者または病
気の状態に対して適宜医師により決定されるであろうジ
キタリスまたは別の強心剤と、またはアルファー遮断剤
、ベラター遮断剤、外因性ＡＮＦと、またはカリウムチ
ャンネル活性化剤または別の利尿剤と、同時投与するこ
とができる。
こうして、さらに別の観点では、本発明は、式（＋）ま
たは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容できる
塩またはそのための生物前駆体、ならびに薬学的に受容
できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物を提
供する。
たは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容できる
塩またはそのための生物前駆体、ならびに薬学的に受容
できる希釈剤またはキャリヤーより成る薬剤組成物を提
供する。
本発明にはまた、医療、特にヒトの高血圧、うっ血性心
不全または腎不全の治療に使用するための、式（１）ま
たは（ｎ）の化合物、またはその薬学的に受容できる塩
またはそのための生物前駆体も包含される。
不全または腎不全の治療に使用するための、式（１）ま
たは（ｎ）の化合物、またはその薬学的に受容できる塩
またはそのための生物前駆体も包含される。
本発明の化合物およびそれらの製造に使用するための中
間体の製法を、 体重に説明する。
間体の製法を、 体重に説明する。
下記の実施例によって具
乾燥ジクロロメタン（１００ｄ）中の１−（２−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−３−ジベンジルアミノプロピル
）−１−シクロベンクンカルボン酸（１２，７ｇ、 ２
７ミリモル）の水冷溶液に、■−ヒドロキシベンズトリ
アゾール（４，２ｇ、 ３１ミリモル）、 およびｌ−
エチル−３（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ
ド（７ｇ。
チルオキシカルボニル−３−ジベンジルアミノプロピル
）−１−シクロベンクンカルボン酸（１２，７ｇ、 ２
７ミリモル）の水冷溶液に、■−ヒドロキシベンズトリ
アゾール（４，２ｇ、 ３１ミリモル）、 およびｌ−
エチル−３（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミ
ド（７ｇ。
３６ミリモル）を加え、得られる溶液を０°Ｃで３０分
間かくはんした。この溶液に、０−１−ブチルチロシン
ｔ−ブチルエステル（８，４ｇ、 ２８．６ミリモル）
およびＮ−メチルモルホリン（５，２５ｇ、 ５２ミリ
モル）を加えて、溶液を、室温で一晩放置した。減圧下
で溶媒を蒸発させ、得られる流動性の油を、塩化メチレ
ンに溶解させて、水（２Ｋ） 、２Ｍ塩酸および飽相貫
炭酸す） ＩＪウム水溶液（ＬＸ）で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４） 、そしてこの溶液を炉遇し、蒸発させ
て、粗生成物をゴムとして得た。ｎ−へキサンからの再
結晶により、標題化合物を固体（１３ｇ、 ６９％）融
点８２−８７℃として得た。上澄み液を蒸発させ、さら
に再結晶させることにより物質の次のバッチを得た。実
測値： Ｃ，７４，１２； Ｈ，８，６９ｉ Ｎ、３．
８？。
間かくはんした。この溶液に、０−１−ブチルチロシン
ｔ−ブチルエステル（８，４ｇ、 ２８．６ミリモル）
およびＮ−メチルモルホリン（５，２５ｇ、 ５２ミリ
モル）を加えて、溶液を、室温で一晩放置した。減圧下
で溶媒を蒸発させ、得られる流動性の油を、塩化メチレ
ンに溶解させて、水（２Ｋ） 、２Ｍ塩酸および飽相貫
炭酸す） ＩＪウム水溶液（ＬＸ）で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ４） 、そしてこの溶液を炉遇し、蒸発させ
て、粗生成物をゴムとして得た。ｎ−へキサンからの再
結晶により、標題化合物を固体（１３ｇ、 ６９％）融
点８２−８７℃として得た。上澄み液を蒸発させ、さら
に再結晶させることにより物質の次のバッチを得た。実
測値： Ｃ，７４，１２； Ｈ，８，６９ｉ Ｎ、３．
８？。
Ｃａ５ＨｂｔＮｚｏｈの必要値：Ｃ，７４，３４； Ｈ
，８，５９； Ｎ、３．８５％。
，８，５９； Ｎ、３．８５％。
実施貫叢二刹
適当なニルボン酸から出発し、適当なアミノ酸エステル
に結合させて、実施例１の一般法に従って下記の化合物
を製造した。他に説明がな・い限り、基−ＮＨＣＨ（Ｒ
’）Ｃ（ｈＲ’は、Ｓ立体化学を有する天然に生ずるア
ミノ酸から誘導される。
に結合させて、実施例１の一般法に従って下記の化合物
を製造した。他に説明がな・い限り、基−ＮＨＣＨ（Ｒ
’）Ｃ（ｈＲ’は、Ｓ立体化学を有する天然に生ずるア
ミノ酸から誘導される。
実施例３３−３５は、Ｓ、 Ｓ立体化学を有する分離さ
れた異性体である。
れた異性体である。
実画Ｉ津坦
（ａ）メタノール（２００ｄ）中の１−（２−ベンジル
オキシカルボニルペンチル）−１−シクロペンクンカル
ボニル−３−ニトロ−（Ｒ，Ｓ）−フェニルアラニンベ
ンジルエステル（３ｇ、 ４９９ミリモル）、亜鉛末（
７ｇ、 １０７ミリモル）および塩化アンモニウム（７
ｇ、 １３１ミリモル）の混合物を、２４時間加熱して
還流させた。
オキシカルボニルペンチル）−１−シクロペンクンカル
ボニル−３−ニトロ−（Ｒ，Ｓ）−フェニルアラニンベ
ンジルエステル（３ｇ、 ４９９ミリモル）、亜鉛末（
７ｇ、 １０７ミリモル）および塩化アンモニウム（７
ｇ、 １３１ミリモル）の混合物を、２４時間加熱して
還流させた。
減圧下で溶媒を除去し、残留物を、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液の添加によってｐＩ（１２まで塩基性化し、得ら
れる混合物を酢酸エチル（３Ｘ７５ｍｆｆｉ）で抽出し
た６合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯｎ） 、そして溶媒を蒸発させて、１−（２ベ
ンジルオキシカルボニルベンチル）−１−シクロペンタ
ンカルボニル−３−アミノ−（Ｒ，Ｓ）−フェニルアラ
ニンベンジルエステルを、油（２，３６ｇ）として得た
。
ム溶液の添加によってｐＩ（１２まで塩基性化し、得ら
れる混合物を酢酸エチル（３Ｘ７５ｍｆｆｉ）で抽出し
た６合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（
ＭｇＳＯｎ） 、そして溶媒を蒸発させて、１−（２ベ
ンジルオキシカルボニルベンチル）−１−シクロペンタ
ンカルボニル−３−アミノ−（Ｒ，Ｓ）−フェニルアラ
ニンベンジルエステルを、油（２，３６ｇ）として得た
。
（ｂ）ジクロロメタン（５ｄ）中の上記（ａ）からのア
ミン（０，２３６ｇ、 ０．４１ミリモル）の溶液に、
塩化メタンスルホニル（０，５６ｇ、 ０．４９ミリモ
ル）、およびピリジン（０，０３９ｇ、 ０．４９ミリ
モル）を加え、この溶液を室温で１時間かくはんした。
ミン（０，２３６ｇ、 ０．４１ミリモル）の溶液に、
塩化メタンスルホニル（０，５６ｇ、 ０．４９ミリモ
ル）、およびピリジン（０，０３９ｇ、 ０．４９ミリ
モル）を加え、この溶液を室温で１時間かくはんした。
溶液をジクロロメタン（５０ｍ）で希釈し、クエン酸（
ＩＮ、 ３Ｘ−）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３Ｘ
５ｄ）おｊび水で洗浄し、乾燥させ、そして溶媒を減圧
で１発させた。こうして得られる油を、シリカゲル上の
クロマトグラフにかけてジクロロメタン、次いで、ジク
ロロメタンとメタノールとの混合物（９８：２）、で溶
離して、標題生成物を粘稠な油（０，Ｒｇ）として得た
。
ＩＮ、 ３Ｘ−）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３Ｘ
５ｄ）おｊび水で洗浄し、乾燥させ、そして溶媒を減圧
で１発させた。こうして得られる油を、シリカゲル上の
クロマトグラフにかけてジクロロメタン、次いで、ジク
ロロメタンとメタノールとの混合物（９８：２）、で溶
離して、標題生成物を粘稠な油（０，Ｒｇ）として得た
。
１−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ジベンジ
ルアミノプロビル）−１−シクロペンタン−カルボニル
−３−ニトロ−（Ｒ，Ｓ）−フェニルアラニンエチルエ
ステル（実施例５から）から出発して、実施例３９の手
順に従って、 標題化合物を油（３，Ｒｇ。
ルアミノプロビル）−１−シクロペンタン−カルボニル
−３−ニトロ−（Ｒ，Ｓ）−フェニルアラニンエチルエ
ステル（実施例５から）から出発して、実施例３９の手
順に従って、 標題化合物を油（３，Ｒｇ。
７２％）
とし
て得た。
エタノール（５ｄ）および水（１−）中の１−（２−ベ
ンジルオキシカルボニルペンチル）−１−シクロペンク
ンカルボニル−３−メタンスルホンアミド＝（Ｒ，Ｓ）
−フェニルアラニンベンジルエステル（０，１６ｇ）の
溶液を、圧力３０ρ、Ｓ、ｉ、（２バール）、室温で３
時間、木炭上のパラジウム触媒（１０χ、 ０．０１６
■）上で水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒
を蒸発させて、−泡沫を得た。ジエチルエーテルで研和
し、次いで真空下で乾燥させて、標題生成物をガラス（
０，４５ｇ）として得た。実測値： Ｃ，５５，３７，
１＋、 ６．９７；Ｎ、 ５．６９． Ｃｔ＊Ｈ３ｘＮ
ｚＯｔ・ｏ、５ｏｚｏの必要値： Ｃ，５５，３３；Ｈ
，６，９６，Ｎ、 ５．８７χ。
ンジルオキシカルボニルペンチル）−１−シクロペンク
ンカルボニル−３−メタンスルホンアミド＝（Ｒ，Ｓ）
−フェニルアラニンベンジルエステル（０，１６ｇ）の
溶液を、圧力３０ρ、Ｓ、ｉ、（２バール）、室温で３
時間、木炭上のパラジウム触媒（１０χ、 ０．０１６
■）上で水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒
を蒸発させて、−泡沫を得た。ジエチルエーテルで研和
し、次いで真空下で乾燥させて、標題生成物をガラス（
０，４５ｇ）として得た。実測値： Ｃ，５５，３７，
１＋、 ６．９７；Ｎ、 ５．６９． Ｃｔ＊Ｈ３ｘＮ
ｚＯｔ・ｏ、５ｏｚｏの必要値： Ｃ，５５，３３；Ｈ
，６，９６，Ｎ、 ５．８７χ。
裏旌■婬」Ｌ
実施例４１の手順に従って相当するペンジルエスチルを
触媒水素化することにより、 下記の化合物 を製造した。
触媒水素化することにより、 下記の化合物 を製造した。
スＪｆｌＪル［
メタノール（８ｄ）中のＮ−（１−（２−ベンジルオキ
シカルボニル−４−フェニルブチル）−１−シクロペン
クンカルボニル−（Ｓ）−チロシンメチルエステル（０
，８ｇ、 １．４７ミリモル）の溶液を、水素雰囲気下
（２５ｐ、Ｓ、ｉ、、 １．７バール）、室温で２時間
、１０％木炭上パラジウム（１００ｍｇ）上で水素化し
た。反応混合物を、 °アルバセル（ａｒｂａｃｅｌ）
’ パッドを通してが過し、蒸発乾燥させた。残留物
を、水酸化ナトリウム水溶液（０，５Ｍ、 １０ｄ）に
再溶解させ、室温で２時間かくはんした０反応混合物を
、ジエチルエーテルで洗浄し、塩酸水溶液（１０％）で
酸性化でｐＨ１とした。水性相を、ジエチルエーテル（
Ｘ２）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＮａｚＳ
Ｏａ）、蒸発させて、標題生成物を泡沫（０，２７ｇ、
４０％）として得た。
シカルボニル−４−フェニルブチル）−１−シクロペン
クンカルボニル−（Ｓ）−チロシンメチルエステル（０
，８ｇ、 １．４７ミリモル）の溶液を、水素雰囲気下
（２５ｐ、Ｓ、ｉ、、 １．７バール）、室温で２時間
、１０％木炭上パラジウム（１００ｍｇ）上で水素化し
た。反応混合物を、 °アルバセル（ａｒｂａｃｅｌ）
’ パッドを通してが過し、蒸発乾燥させた。残留物
を、水酸化ナトリウム水溶液（０，５Ｍ、 １０ｄ）に
再溶解させ、室温で２時間かくはんした０反応混合物を
、ジエチルエーテルで洗浄し、塩酸水溶液（１０％）で
酸性化でｐＨ１とした。水性相を、ジエチルエーテル（
Ｘ２）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（ＮａｚＳ
Ｏａ）、蒸発させて、標題生成物を泡沫（０，２７ｇ、
４０％）として得た。
実測値： Ｃ，６７，２４，Ｈｔ６．８５； Ｎ、３．
２６゜Ｃ＊Ｊｓ＋Ｎ０ｈ−０，２５ＨｔＯの必要値：Ｃ
，６７，５４，Ｈ，６，９７； Ｎ、３．０３％。
２６゜Ｃ＊Ｊｓ＋Ｎ０ｈ−０，２５ＨｔＯの必要値：Ｃ
，６７，５４，Ｈ，６，９７； Ｎ、３．０３％。
実１」口止ヌＬ
実施例４７の手順に従って、触媒水素化し、次いで得ら
れるモノエステルを加水分解することにより、下記の化
合物を製造した。
れるモノエステルを加水分解することにより、下記の化
合物を製造した。
実１彫汚
Ｎ−（１−（２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ジ
ベンジルアミノプロピル）−１−シクロペンタンカルボ
ニル）−０−１−ブチル−（Ｓ）−チロシンｔ−ブチル
エステル（実施例１から、 １９ｇ）を、エタノール：
水混和物（８：１．３００ｍｆｆ１）に溶解させ、水素
雰囲気下（６０Ｐ、Ｓ。
ベンジルアミノプロピル）−１−シクロペンタンカルボ
ニル）−０−１−ブチル−（Ｓ）−チロシンｔ−ブチル
エステル（実施例１から、 １９ｇ）を、エタノール：
水混和物（８：１．３００ｍｆｆ１）に溶解させ、水素
雰囲気下（６０Ｐ、Ｓ。
ｉ、＋ ４．１バール）、室温で、２０％炭素上水酸化
パラジウム（２ｇ）上で水素化した。２４時間後に、溶
液をツルカフロック（ｓｏｌｋａｆ Ｉｏｃ）パッドを
通して濾過し、炉液を蒸発させて油を得たが、このもの
は結晶化した。これを、ヘキサンで研和し、冷却し、濾
過して、純粋な鏡像異性体の標題化合物を、固体（６ｇ
、 ４２％）融点１２２−１２７℃、として得た。
パラジウム（２ｇ）上で水素化した。２４時間後に、溶
液をツルカフロック（ｓｏｌｋａｆ Ｉｏｃ）パッドを
通して濾過し、炉液を蒸発させて油を得たが、このもの
は結晶化した。これを、ヘキサンで研和し、冷却し、濾
過して、純粋な鏡像異性体の標題化合物を、固体（６ｇ
、 ４２％）融点１２２−１２７℃、として得た。
実測値： Ｃ，６７，９０； Ｈ，９，３３； Ｎ、５
．０８゜Ｃｚ＋ＨｓＪｔＯ＊の必要値：Ｃ，６８，０９
； Ｈ，９，２２； Ｎ、５．１２χ。
．０８゜Ｃｚ＋ＨｓＪｔＯ＊の必要値：Ｃ，６８，０９
； Ｈ，９，２２； Ｎ、５．１２χ。
実施■罫ユＬ
実施例５６の手順に従って、相当するジベンジルアミノ
プロピル出発物質から下記の化合物を製造した。
プロピル出発物質から下記の化合物を製造した。
ス」１例Ｄ
ル
ａ） 乾燥ジクロロメタン（ＲＩｄ）中にＮ−（１−（
３アミノプロピル−２−（Ｓ） −ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−１−シクロペンタンカルボニル）−０−１
−ブチル（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステル（２，０
ｇ、 １当量）およびＮ−メチルモルホリン（０，５５
ｇ、 １．５当量）が溶解している攪拌液を水冷し、ジ
クロロメタン（３ｍｌ ）中の無水トリフルオロ酢酸（
１，０ｇ、 １．３当Ｍ）を２０分間かけて滴加する。
３アミノプロピル−２−（Ｓ） −ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−１−シクロペンタンカルボニル）−０−１
−ブチル（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステル（２，０
ｇ、 １当量）およびＮ−メチルモルホリン（０，５５
ｇ、 １．５当量）が溶解している攪拌液を水冷し、ジ
クロロメタン（３ｍｌ ）中の無水トリフルオロ酢酸（
１，０ｇ、 １．３当Ｍ）を２０分間かけて滴加する。
溶液を３０分間攪拌し、この時点でさらに無水トリフル
オロ酢酸の別のアリコート（０，５ｇ）を加え、さらに
３０分間溶液を攪拌する。
オロ酢酸の別のアリコート（０，５ｇ）を加え、さらに
３０分間溶液を攪拌する。
反応混合物をジエチルエーテル（１０１１１）で希釈し
、水（２Ｘ１０ａｆ） 、希塩酸（２Ｘ１０ｕｆ）で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ４） シ、炉遇し、そして溶媒を蒸
発する２：、Ｎ −（１−（２−（Ｓ） −ｔ−ブチル
オキシカルボニル−３−トリフルオロアセトアミドプロ
ピル）−１−シクロペンタン−カルボニル）−０−１−
ブチル−（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステルが黄色ゴ
ム状物として得られる（２．２ｇ。
、水（２Ｘ１０ａｆ） 、希塩酸（２Ｘ１０ｕｆ）で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ４） シ、炉遇し、そして溶媒を蒸
発する２：、Ｎ −（１−（２−（Ｓ） −ｔ−ブチル
オキシカルボニル−３−トリフルオロアセトアミドプロ
ピル）−１−シクロペンタン−カルボニル）−０−１−
ブチル−（Ｓ）−チロシンｔ−ブチルエステルが黄色ゴ
ム状物として得られる（２．２ｇ。
９４χ）。
ｂ） 乾燥した炭酸カリウム（Ｉｇ、 ２．０当りを、
上記生成物（２，２ｇ、 １．０当量）とヨウ化メチル
（２，０ｇ； ０．９Ｉｄ、４．０当量）が乾燥ジメチ
ルホルムアミド（１０ａ＋１）に溶解した冷却攪拌溶液
へ滴加し、混合物を室温まで温め一晩撹拌する。反応混
合物を酢酸エチル（２０ｍ ）で希釈し、水（１０ｄ）
、希塩酊（５Ｘ５ｄ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）
シ、濾過し、溶媒を蒸発すると３−Ｎ−メチルトリフ
ルオロアセトアミド誘導体が黄色ゴム状物として得られ
る（１．９５ｇ、８７χ）。
上記生成物（２，２ｇ、 １．０当量）とヨウ化メチル
（２，０ｇ； ０．９Ｉｄ、４．０当量）が乾燥ジメチ
ルホルムアミド（１０ａ＋１）に溶解した冷却攪拌溶液
へ滴加し、混合物を室温まで温め一晩撹拌する。反応混
合物を酢酸エチル（２０ｍ ）で希釈し、水（１０ｄ）
、希塩酊（５Ｘ５ｄ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）
シ、濾過し、溶媒を蒸発すると３−Ｎ−メチルトリフ
ルオロアセトアミド誘導体が黄色ゴム状物として得られ
る（１．９５ｇ、８７χ）。
Ｃ） 水酸化ナトリウム（０，１４ｇ、１．２当量）を
、エタノール（１０ｄ ）中に上記トリフルオロアセト
アミド（１，９４ｇ、１．０当量）が溶解した水冷攪拌
溶液へ添加し、そして反応物を１時間室温まで温める。
、エタノール（１０ｄ ）中に上記トリフルオロアセト
アミド（１，９４ｇ、１．０当量）が溶解した水冷攪拌
溶液へ添加し、そして反応物を１時間室温まで温める。
反応混合物を減圧下に蒸発濃縮し、酢酸エチル（２０ｄ
）と水（５ｄ）の混液で希釈する。有ＪａＮが分離し
、水層を酢酸エチル（１０Ｉｉ）で再抽出する。
）と水（５ｄ）の混液で希釈する。有ＪａＮが分離し
、水層を酢酸エチル（１０Ｉｉ）で再抽出する。
集めた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４） シ、炉遇し、
そして、溶媒を蒸発すると油状物が得られ、これを放置
して結晶化させる。ヘキサンから再結晶すると標記化合
物（１，２４ｇ、 ７５χ）が得られる： ｍ、ｐ、１
０５−１０９°Ｃ０実測値： Ｃ，６８，８５； ）１
，９．４１； Ｎ、４．９０゜理論値（Ｃ３Ｊ５ＫＮｚ
Ｏａ） ；Ｃ，６Ｂ、５４； Ｈ，９，３５： Ｎ、４
．９９゜ａ） ０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（４
０ｒｎ１）中に１−（３−ベンジルオキシカルボニル−
２−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロビル〕−１−シク
ロペンタンカルボン酸（２，５５ｇ、 ６．５３ミリモ
ル）が溶解している液を、ｌ−ヒドロキシベンズトリア
ゾール（０，９７ｇ、 ７．１８ミリモル）；Ｎ−メチ
ルモルホリン（０，８６ｇ、 ８．３２ミリモル）およ
びｌ−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド（１，６３ｇ、 ８．３２ミリモル）で処理
し、混合物を０°Ｃで１０分間撹拌する。０−ｔ−ブチ
ル−（Ｓ）−チロシン−エチルエステル（１，７３ｇ、
６．５３ミリモル）を加え、反応物を室温まで温めそ
して一晩攪拌する０次いで溶媒を減圧下に反応物から除
去し、得られたゴム状物をさらに４８時間室温にて放置
する０次いで反応混合物を酢酸エチル（１００ｄ）と水
（５０ｍ）の間に分配する。有ＩＩＮを分離し、次いで
水（２Ｘ３０ｍ） 、飽和ブライン（３０ｄ）で洗い、
乾燥（ＭｇＳＯａ） シ、濾過し、そして溶媒を蒸発す
ると粗生成物が油状物として得られる。シリカゲルクロ
マトグラフィにかけ、ヘキサンとジエチルエーテルの混
液で溶出するとＮ−（１−（３−ベンジルオキシカルボ
ニル−２（Ｒ，５）−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロ
ビル〕−１−シクロペンタン）カルボニル−０−ｔ−ブ
チル−（Ｓ）−チロシンエチルエステルが黄色油状物（
２，５６ｇ、 ６０χ）として得られる。
そして、溶媒を蒸発すると油状物が得られ、これを放置
して結晶化させる。ヘキサンから再結晶すると標記化合
物（１，２４ｇ、 ７５χ）が得られる： ｍ、ｐ、１
０５−１０９°Ｃ０実測値： Ｃ，６８，８５； ）１
，９．４１； Ｎ、４．９０゜理論値（Ｃ３Ｊ５ＫＮｚ
Ｏａ） ；Ｃ，６Ｂ、５４； Ｈ，９，３５： Ｎ、４
．９９゜ａ） ０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（４
０ｒｎ１）中に１−（３−ベンジルオキシカルボニル−
２−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロビル〕−１−シク
ロペンタンカルボン酸（２，５５ｇ、 ６．５３ミリモ
ル）が溶解している液を、ｌ−ヒドロキシベンズトリア
ゾール（０，９７ｇ、 ７．１８ミリモル）；Ｎ−メチ
ルモルホリン（０，８６ｇ、 ８．３２ミリモル）およ
びｌ−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド（１，６３ｇ、 ８．３２ミリモル）で処理
し、混合物を０°Ｃで１０分間撹拌する。０−ｔ−ブチ
ル−（Ｓ）−チロシン−エチルエステル（１，７３ｇ、
６．５３ミリモル）を加え、反応物を室温まで温めそ
して一晩攪拌する０次いで溶媒を減圧下に反応物から除
去し、得られたゴム状物をさらに４８時間室温にて放置
する０次いで反応混合物を酢酸エチル（１００ｄ）と水
（５０ｍ）の間に分配する。有ＩＩＮを分離し、次いで
水（２Ｘ３０ｍ） 、飽和ブライン（３０ｄ）で洗い、
乾燥（ＭｇＳＯａ） シ、濾過し、そして溶媒を蒸発す
ると粗生成物が油状物として得られる。シリカゲルクロ
マトグラフィにかけ、ヘキサンとジエチルエーテルの混
液で溶出するとＮ−（１−（３−ベンジルオキシカルボ
ニル−２（Ｒ，５）−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロ
ビル〕−１−シクロペンタン）カルボニル−０−ｔ−ブ
チル−（Ｓ）−チロシンエチルエステルが黄色油状物（
２，５６ｇ、 ６０χ）として得られる。
実測値： Ｃ，６９，３１ｉ Ｈ＋８，４９； Ｎ、２
．４９゜理論値（Ｃ３？Ｈ５ＩＮＯ１）：Ｃ，６９，６
７Ｆ Ｆｌ、８．０６； Ｎ、２．２０χ。
．４９゜理論値（Ｃ３？Ｈ５ＩＮＯ１）：Ｃ，６９，６
７Ｆ Ｆｌ、８．０６； Ｎ、２．２０χ。
ｂ） 上記生成物（２，４８ｇ、 ３．８９ミリモル）
を、エタノール：水混液（９：１．６６ｄ）に溶かし、
水素雰囲気（６０ｐ、ｓ、ｉ、 ４．１バール）下に１
０％パラジウム担持炭（２５０ｍｇ）上で５時間水素添
加する０反応混合物をツルカフロックパッドを通して濾
過し、炉液を蒸発乾固する。残渣をジクロロメタン（３
×）とともに共沸すると、白色発泡体状の粗生成物が得
られる。シリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン
と酢酸エチルの混液で溶出すると標記化合物が白色発泡
体として得られる（１．８３ｇ、 ８６χ）。
を、エタノール：水混液（９：１．６６ｄ）に溶かし、
水素雰囲気（６０ｐ、ｓ、ｉ、 ４．１バール）下に１
０％パラジウム担持炭（２５０ｍｇ）上で５時間水素添
加する０反応混合物をツルカフロックパッドを通して濾
過し、炉液を蒸発乾固する。残渣をジクロロメタン（３
×）とともに共沸すると、白色発泡体状の粗生成物が得
られる。シリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサン
と酢酸エチルの混液で溶出すると標記化合物が白色発泡
体として得られる（１．８３ｇ、 ８６χ）。
実測値： Ｃ，６５，４８； Ｎ、８．３３． Ｎ、１
．９２゜理論値（ＣＳ。）ｌｎｓＮＯ＊）：Ｃ，６５，
７９Ｂ Ｂ、８．２８； Ｎ、２．５６χ。
．９２゜理論値（ＣＳ。）ｌｎｓＮＯ＊）：Ｃ，６５，
７９Ｂ Ｂ、８．２８； Ｎ、２．５６χ。
０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（１（ｌＲｅ）中に
Ｎ−（１−（３−アミノプロピル−２（Ｓ）−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−１〜シクロペンクンカルボニル
〕−０１−ブチル−（Ｓ）−チロシン−ｔ−ブチルエス
テル（実施例５６から、０．４ｇ、 ０．７３ミリモル
）が溶解している液を、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０，１３ｇ＋０．８８ミリモル）および１−エチ
ル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
（０，２１ｇ、 ０．８８ミリモル）で処理し、混合物
を３０分間０℃で攪拌する。
Ｎ−（１−（３−アミノプロピル−２（Ｓ）−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル）−１〜シクロペンクンカルボニル
〕−０１−ブチル−（Ｓ）−チロシン−ｔ−ブチルエス
テル（実施例５６から、０．４ｇ、 ０．７３ミリモル
）が溶解している液を、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（０，１３ｇ＋０．８８ミリモル）および１−エチ
ル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
（０，２１ｇ、 ０．８８ミリモル）で処理し、混合物
を３０分間０℃で攪拌する。
Ｎｔ、Ｎｂ−ジベンジルオキシカルボニル＝（Ｓ）−リ
シン（０，３３ｇ、 ０．８０ｇモル）を加え、反応物
を室温まで温め一晩攪拌する０反応混合物を塩化メチレ
ン（５ｄ）で希釈し、水（２Ｘ １０ｍ） 、 希塩
酸（ＩＭ、 ２Ｘ１０ｍ）、重炭酸ナトリウム水溶液（
ｌｏｄ）およびプライン（Ｌｏａｄ）で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯＪ シ、濾過し、そして溶媒を蒸発すると粗生
成物が油状物として得られる。シリカゲルクロマトグラ
フィにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出すると
標記化合物が発泡体として得られる（０．５５ｇ、 ８
５χ）。
シン（０，３３ｇ、 ０．８０ｇモル）を加え、反応物
を室温まで温め一晩攪拌する０反応混合物を塩化メチレ
ン（５ｄ）で希釈し、水（２Ｘ １０ｍ） 、 希塩
酸（ＩＭ、 ２Ｘ１０ｍ）、重炭酸ナトリウム水溶液（
ｌｏｄ）およびプライン（Ｌｏａｄ）で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯＪ シ、濾過し、そして溶媒を蒸発すると粗生
成物が油状物として得られる。シリカゲルクロマトグラ
フィにかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出すると
標記化合物が発泡体として得られる（０．５５ｇ、 ８
５χ）。
実測値： Ｃ，６７，４１： Ｈ４，９９； Ｎ、５．
７４ 。
７４ 。
理論値（Ｃｓｓ■１４Ｎ４０１１）：Ｃ，６７，４９；
Ｈ，７，９１； Ｎ、５．９４χ。
Ｈ，７，９１； Ｎ、５．９４χ。
ｚ施廻田１■
実施例８１の方法に従って、実施例５６〜７９の適当な
アミンを用い、適当なアミノ酸とカップリングさせるこ
とにより次の化合物が調製される。Ｚはベンジルオキシ
カルボニルＮ−保護基を示し、ＢＯＣはｔ−ブチルオキ
シカルボニル基を示す、特記しない限り、示されたＲ−
およびＲツはＳ立体化学を有する天然産生アミノ酸から
誘導される。
アミンを用い、適当なアミノ酸とカップリングさせるこ
とにより次の化合物が調製される。Ｚはベンジルオキシ
カルボニルＮ−保護基を示し、ＢＯＣはｔ−ブチルオキ
シカルボニル基を示す、特記しない限り、示されたＲ−
およびＲツはＳ立体化学を有する天然産生アミノ酸から
誘導される。
（Ｓ、またはＩＩ、 Ｓ）
実施例８５−９１．１０７．１０８．１１８−１４１お
よび１４３はＳ立体化学を有する実施例７６−７８から
の式（Ｖｌ）で表わされる適当なアミンから誘導される
。
よび１４３はＳ立体化学を有する実施例７６−７８から
の式（Ｖｌ）で表わされる適当なアミンから誘導される
。
’ １４５−１５０
次の化合物が適当なアミンを用いて実施例８１の方法に
したがって調製される。
したがって調製される。
Ｓ
ｉ’ １５１−１５２
次の化合物が実施例７９のＮ−メチルアミンを出発物質
として用い実施例８１の方法にしたがって調製される。
として用い実施例８１の方法にしたがって調製される。
次の化合物が実施例８０の酸を出発物質として適当なア
ミンとカップリングさせる実施例８１の方法により調製
される。
ミンとカップリングさせる実施例８１の方法により調製
される。
＝２
メ
ルシリルエト
ン
ルポ
ニルプロピル−１−シ ロベンタン ルボニル水冷した
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中にＮ−（ｌ−［３（Ｎ’
−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）
−２（Ｒ，５）−）−リメチルシリルエトキシカルボニ
ルプロピル］−１−シクロペンタンカルボニル１−ｏ−
ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン−ｔブチルエステル（２
，５ｇ、３．１ミリモル）が溶解した液を、ピリジン（
１，２５ｇ、１５．８ミリモル）と塩化メタンスルホニ
ル（８６０ｍｇ、７．５ミリモル）で処理し、室温にて
一晩撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチ
ルと希クエン酸の間に分配する。集めた抽出物を界雷炭
酸ナトリウム水溶液とブラインζ′洗い、乾燥し、蒸発
すると黄色発泡体が得られ、これをシリカゲルクロマト
グラフィにかけ、ヘキサン、酢酸エチルとメタノール（
８０：２０：５）の混液で溶出すると、標記生成物が無
色発泡体として得られる（１．９２ｙ、６９寡）、実測
値： Ｃ，５８，６４゜Ｉｆ、８．５０． Ｎ、６．０
１．理論値（Ｃ，，１１，、Ｎ４０□Ｓ Ｓｉ）：Ｃ，
５８，８９，Ｈ，８，５４，Ｎ、６．２４Ｋ。
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中にＮ−（ｌ−［３（Ｎ’
−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）
−２（Ｒ，５）−）−リメチルシリルエトキシカルボニ
ルプロピル］−１−シクロペンタンカルボニル１−ｏ−
ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン−ｔブチルエステル（２
，５ｇ、３．１ミリモル）が溶解した液を、ピリジン（
１，２５ｇ、１５．８ミリモル）と塩化メタンスルホニ
ル（８６０ｍｇ、７．５ミリモル）で処理し、室温にて
一晩撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸エチ
ルと希クエン酸の間に分配する。集めた抽出物を界雷炭
酸ナトリウム水溶液とブラインζ′洗い、乾燥し、蒸発
すると黄色発泡体が得られ、これをシリカゲルクロマト
グラフィにかけ、ヘキサン、酢酸エチルとメタノール（
８０：２０：５）の混液で溶出すると、標記生成物が無
色発泡体として得られる（１．９２ｙ、６９寡）、実測
値： Ｃ，５８，６４゜Ｉｆ、８．５０． Ｎ、６．０
１．理論値（Ｃ，，１１，、Ｎ４０□Ｓ Ｓｉ）：Ｃ，
５８，８９，Ｈ，８，５４，Ｎ、６．２４Ｋ。
大１目［
Ｓ 、Ｓ 、Ｓ異性体を出発物質として用い、上記実施
例と同様の方法で完全に分割した物質を調製すると、Ｎ
ｉ１−［３−（Ｎ２−メタンスルホニルＮ６−【−ブト
キシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２（Ｓ）−
トリメチルシリルエトキシカルボニルプロビル］−１−
シクロペンタンカルボニル）０−１−ブチル（Ｓ）−チ
ロシン−ｔ−ブチルエステルが得られる。実測値：Ｃ，
５９，２０； ｎ、ｓ、ａｏ；Ｎ、６．２３＄。
例と同様の方法で完全に分割した物質を調製すると、Ｎ
ｉ１−［３−（Ｎ２−メタンスルホニルＮ６−【−ブト
キシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２（Ｓ）−
トリメチルシリルエトキシカルボニルプロビル］−１−
シクロペンタンカルボニル）０−１−ブチル（Ｓ）−チ
ロシン−ｔ−ブチルエステルが得られる。実測値：Ｃ，
５９，２０； ｎ、ｓ、ａｏ；Ｎ、６．２３＄。
相当するＮ′−ベンジルオキシカルボニル誘導体を出発
物質として上記方法を行なうと標記生成物が得られる。
物質として上記方法を行なうと標記生成物が得られる。
実測値： Ｃ，５６，６１・１１，８．８０・Ｎ、６．
６７゜ 理論値（Ｃｓ−Ｉｌｓ４Ｎ＜０ Ｓ（０，７５ＣＩｌ□ｅｆｔ）） ： Ｃ，５５，５０ Ｈ，６，６７゜ Ｎ、８．８８Ｋ。
６７゜ 理論値（Ｃｓ−Ｉｌｓ４Ｎ＜０ Ｓ（０，７５ＣＩｌ□ｅｆｔ）） ： Ｃ，５５，５０ Ｈ，６，６７゜ Ｎ、８．８８Ｋ。
実施ｒＩＡ１５７の方法を行なうが、
ただし適当な
ジエステルを用いそして塩化メタンスルボニルの代わり
に塩化アセチルと反応させると、標記Ｎ２ アセチル誘導体が無色発泡体として得られる。
に塩化アセチルと反応させると、標記Ｎ２ アセチル誘導体が無色発泡体として得られる。
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中にＮ−（１［３−
（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ’−Ｌ−ブチルオキシカ
ルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−ト
リメチルシリルエトキシカルボニルプロピル］＝１−シ
クロベンクンカルボニル）−〇−ｔ−ブチル−（Ｓ）−
チロシン−１−ブチルエステル（１，８０９゜２．０ミ
リモル）が溶解した液を、フッ化テトラブチルアンモニ
ウムのテトラヒドロフラン溶液（ＩＭ。
ルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２（Ｒ，Ｓ）−ト
リメチルシリルエトキシカルボニルプロピル］＝１−シ
クロベンクンカルボニル）−〇−ｔ−ブチル−（Ｓ）−
チロシン−１−ブチルエステル（１，８０９゜２．０ミ
リモル）が溶解した液を、フッ化テトラブチルアンモニ
ウムのテトラヒドロフラン溶液（ＩＭ。
３鋤ｌ、３．０ミリモル）で処理し、そして窒素下に６
０℃まで加熱する。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸
エチルと希クエン酸の間に分配させ、集めた抽出物をブ
ラインで洗い、乾燥し、そして溶媒を蒸発する。得られ
た発泡体をシリカゲルクロマトグラフィにかけ酢酸エチ
ル、メタノール、ヘキサン（４：１：５）で溶出すると
純粋な標記生成物が発泡体として得られる（１．Ｒｙ、
７４＄）、実測値：Ｃ，５７，４９，１１，７，８９，
Ｎ、８．９３．理論値（Ｃ２１１１，、Ｎ、０．、Ｓ−
Ｈ，０）：Ｃ，５７，４６； １１，８．１６； Ｎ、
８．８７ｇ。
０℃まで加熱する。溶媒を減圧下に除去し、残渣を酢酸
エチルと希クエン酸の間に分配させ、集めた抽出物をブ
ラインで洗い、乾燥し、そして溶媒を蒸発する。得られ
た発泡体をシリカゲルクロマトグラフィにかけ酢酸エチ
ル、メタノール、ヘキサン（４：１：５）で溶出すると
純粋な標記生成物が発泡体として得られる（１．Ｒｙ、
７４＄）、実測値：Ｃ，５７，４９，１１，７，８９，
Ｎ、８．９３．理論値（Ｃ２１１１，、Ｎ、０．、Ｓ−
Ｈ，０）：Ｃ，５７，４６； １１，８．１６； Ｎ、
８．８７ｇ。
実ＪＩＬＬ互ｊ工
完全に分割した物質を実施例１５８で製造したＳ、Ｓ、
Ｓ異性体から上記と同じやり方で調製すると、Ｎ−１１
−［３−（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ’−ｔ−ブトキ
シカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２（Ｓ）−カ
ルボキシプロピル］−１−シクロペンタンカルボニル＋
−０−１−ブチル−（Ｓ）−千Ｒシンー（−ブチルエス
テルが得られる。実測値：Ｃ，５９，０１； １１，８
．２１． Ｎ、６．８７．理論値（Ｃ，，１１６，Ｎ、
０．、Ｓ＞：Ｃ，５８，７７； １１，８．０９； Ｎ
、７．０３＄。
Ｓ異性体から上記と同じやり方で調製すると、Ｎ−１１
−［３−（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ’−ｔ−ブトキ
シカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２（Ｓ）−カ
ルボキシプロピル］−１−シクロペンタンカルボニル＋
−０−１−ブチル−（Ｓ）−千Ｒシンー（−ブチルエス
テルが得られる。実測値：Ｃ，５９，０１； １１，８
．２１． Ｎ、６．８７．理論値（Ｃ，，１１６，Ｎ、
０．、Ｓ＞：Ｃ，５８，７７； １１，８．０９； Ｎ
、７．０３＄。
Ｎ−１１−［３−（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ′Ｌ−
ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２
（Ｒ，５）−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロビル］−
１−シクロペンタンカルボニル１−ＯＬ−ブチル−（Ｓ
）−チロシンエチルエステル（２，２１９，２，６８ミ
リモｌし）をアセトン（５，５鋤ｌ）に溶がし、次いで
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（５，３８ｍｊ！。
ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２
（Ｒ，５）−ｔ−ブチルオキシカルボニルプロビル］−
１−シクロペンタンカルボニル１−ＯＬ−ブチル−（Ｓ
）−チロシンエチルエステル（２，２１９，２，６８ミ
リモｌし）をアセトン（５，５鋤ｌ）に溶がし、次いで
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液（５，３８ｍｊ！。
５．３８ミリモル）を加える。室温で１０分間撹拌後、
溶液をクエン酸水（ｉｏｘ＞でｐＨ４まで酸性化する。
溶液をクエン酸水（ｉｏｘ＞でｐＨ４まで酸性化する。
次いでアセトンを回転蒸発器中で除去し、残渣を酢酸エ
チル（５０ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、飽和ブ
ラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を除去すると標記化合物が白色発泡体として得られル
（１，８９ｙ、８８ｇ）、実測値： Ｃ，５８，４９゜
Ｈ，８，０１，Ｎ、６．６４．理論値（Ｃ，，１１，、
Ｎ、Ｏ□Ｓ）：Ｃ，５８，７７、１＋、８．０９； Ｎ
、７．０３Ｘ。
チル（５０ｍｌ）で抽出する。有機層を分離し、飽和ブ
ラインで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶
媒を除去すると標記化合物が白色発泡体として得られル
（１，８９ｙ、８８ｇ）、実測値： Ｃ，５８，４９゜
Ｈ，８，０１，Ｎ、６．６４．理論値（Ｃ，，１１，、
Ｎ、Ｏ□Ｓ）：Ｃ，５８，７７、１＋、８．０９； Ｎ
、７．０３Ｘ。
実施例１４３の分割した出発物質を用いて実施例１６３
の方法を続けると標記化合物が得られる。
の方法を続けると標記化合物が得られる。
実測値： Ｃ，５８，Ｒ，Ｈ，８，０９，Ｎ、６．４
２．理論値（Ｃ，，１１，、Ｎ、Ｏ，、Ｓ（０，６６１
１，０））： Ｃ，５７，８９； Ｈ，８，１４；Ｎ、
６．９３１ 火」１１１Ｊ謬Ｌ ム）水酸化ナトリウム水（Ｉ Ｎ 、９．２ｍ１．１当
量）を、水性エタノール（９：１，８０ｍ１２）中に１
−（３−ビス（Ｓ）−α−メチルベンジル）アミノ−２
−（Ｓ）−ブトキシカルボニルプロビル）−シクロペン
タンカルボン酸（４，５ｇ、１当量）が溶解した液ｌ＼
添加し、得られた混合物を６０ｐ、 ｓ、 ｉ、 （４
，１バール）で２０％水酸化パラジウム（０，５ＦＩ＞
上にて水素添加する。さらに触媒０．５ｇを加え、水素
添加をさらに５時間続ける。この時点でｔ、 １． ｃ
、は反応が完了したことを示す、触媒を枦去し、反応混
合物を減圧下に蒸発する。残渣をジクロロメタンで２回
共沸し、最を炎にアミン生成物をジクロロメタンに溶解
させ、これを次の反応に直接使用する。
２．理論値（Ｃ，，１１，、Ｎ、Ｏ，、Ｓ（０，６６１
１，０））： Ｃ，５７，８９； Ｈ，８，１４；Ｎ、
６．９３１ 火」１１１Ｊ謬Ｌ ム）水酸化ナトリウム水（Ｉ Ｎ 、９．２ｍ１．１当
量）を、水性エタノール（９：１，８０ｍ１２）中に１
−（３−ビス（Ｓ）−α−メチルベンジル）アミノ−２
−（Ｓ）−ブトキシカルボニルプロビル）−シクロペン
タンカルボン酸（４，５ｇ、１当量）が溶解した液ｌ＼
添加し、得られた混合物を６０ｐ、 ｓ、 ｉ、 （４
，１バール）で２０％水酸化パラジウム（０，５ＦＩ＞
上にて水素添加する。さらに触媒０．５ｇを加え、水素
添加をさらに５時間続ける。この時点でｔ、 １． ｃ
、は反応が完了したことを示す、触媒を枦去し、反応混
合物を減圧下に蒸発する。残渣をジクロロメタンで２回
共沸し、最を炎にアミン生成物をジクロロメタンに溶解
させ、これを次の反応に直接使用する。
ｂ） 乾燥ジクロロメタン（２０ｄ）中にＮ２−トリ
クロロエトキシカルボニル−Ｎ６−ベンジルオキシカル
ボニル−（Ｓ）−リシン（４，Ｒ９）が溶解している水
冷溶液へ、■−ヒドロキシーベンゾトリアゾール（１，
４９ｇ）と１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル
）−カルボジイミド（４，４６ｇ）を加え、得られた溶
液を０℃で３０分間撹拌する。これへ（ａ）からの１−
（２−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル３−アミノプロ
ピル）−シクロペンタンカルボン酸ナトリウム塩のジク
ロロメタン溶Ｍ（１０ｉ＊１）を加え、反応物を室温ま
で温め一晩撹拌する０反応物を蒸発帖固し、残渣を酢酸
エチル（２ｋＺ）と水（２ｋｌ＞の間に分配させる０層
が分離し、有機層を水（２×１０輸１）、ＩＮ塩酸（２
ｘ１ｋＮ） 、重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗浄し
、次いで乾燥（ＭｇＳＯ＋）Ｌ、濾過し、蒸発すると粗
生成物が油状物として１ニジられる。これをシリカゲル
（１６０ｙ）クロマトグラフィにがけ、ヘキサンと酢酸
エチルの混液で溶出する。所望のフラクションを集め、
［ａし、次いでトルエンと共沸すると純粋生成物が発泡
体として得られる（４．２８ｆＩ、６６ｇ）。
クロロエトキシカルボニル−Ｎ６−ベンジルオキシカル
ボニル−（Ｓ）−リシン（４，Ｒ９）が溶解している水
冷溶液へ、■−ヒドロキシーベンゾトリアゾール（１，
４９ｇ）と１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル
）−カルボジイミド（４，４６ｇ）を加え、得られた溶
液を０℃で３０分間撹拌する。これへ（ａ）からの１−
（２−（Ｓ）−ｔ−ブトキシカルボニル３−アミノプロ
ピル）−シクロペンタンカルボン酸ナトリウム塩のジク
ロロメタン溶Ｍ（１０ｉ＊１）を加え、反応物を室温ま
で温め一晩撹拌する０反応物を蒸発帖固し、残渣を酢酸
エチル（２ｋＺ）と水（２ｋｌ＞の間に分配させる０層
が分離し、有機層を水（２×１０輸１）、ＩＮ塩酸（２
ｘ１ｋＮ） 、重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗浄し
、次いで乾燥（ＭｇＳＯ＋）Ｌ、濾過し、蒸発すると粗
生成物が油状物として１ニジられる。これをシリカゲル
（１６０ｙ）クロマトグラフィにがけ、ヘキサンと酢酸
エチルの混液で溶出する。所望のフラクションを集め、
［ａし、次いでトルエンと共沸すると純粋生成物が発泡
体として得られる（４．２８ｆＩ、６６ｇ）。
Ｃ） ジクロロメタン（２０ｍＺ）中のこの物質の活性
化エステル（４，６３＆＞を、（ｂ）に記載のように調
製し、０℃にてジクロロメタン（２０輪り中番二〇−ベ
ンジｌしくＳ）−チロシンベンジルエステルトシレート
塩（３，４ｂ）とＮ−メチル−モルホリン（１，３３ｇ
＞が溶解している液で処理する。反応物を室温まで温め
、−晩１１１拌する。次いで溶液を蒸発乾固し、残渣を
酢酸エチルに溶かし、水（２Ｘ １０ｍ＃）、ＩＮ塩ｉ
’ｉ１２ （２７１０ｍ１）、重炭酸ナトリウム水、ブ
ラインで洗い、乾燥（ＭｇＳ Ｏ＝）ｌ、、枦遇し、そ
して蒸発すると粗生成物が油状物として得られる（８．
０ｈ）。これをシリカゲル（１３ｈ）クロマトグラフィ
にかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出する。適当
なフラクションを集め蒸発すると純粋な結合生成物が発
泡体として得られる（４．３２ｇ、６８Ｘ）。
化エステル（４，６３＆＞を、（ｂ）に記載のように調
製し、０℃にてジクロロメタン（２０輪り中番二〇−ベ
ンジｌしくＳ）−チロシンベンジルエステルトシレート
塩（３，４ｂ）とＮ−メチル−モルホリン（１，３３ｇ
＞が溶解している液で処理する。反応物を室温まで温め
、−晩１１１拌する。次いで溶液を蒸発乾固し、残渣を
酢酸エチルに溶かし、水（２Ｘ １０ｍ＃）、ＩＮ塩ｉ
’ｉ１２ （２７１０ｍ１）、重炭酸ナトリウム水、ブ
ラインで洗い、乾燥（ＭｇＳ Ｏ＝）ｌ、、枦遇し、そ
して蒸発すると粗生成物が油状物として得られる（８．
０ｈ）。これをシリカゲル（１３ｈ）クロマトグラフィ
にかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出する。適当
なフラクションを集め蒸発すると純粋な結合生成物が発
泡体として得られる（４．３２ｇ、６８Ｘ）。
ｄ）酢酸（２５ｍＮ）中に（ｃ）からの生成物（４，３
２ｇ）が溶解している冷却液Ｉ＼−回で活性化亜鉛粉末
（４ハを加え、反応物を室温まで温めそして撹拌する。
２ｇ）が溶解している冷却液Ｉ＼−回で活性化亜鉛粉末
（４ハを加え、反応物を室温まで温めそして撹拌する。
９０分後、固体残渣を枦去し、そして水で洗う、集めた
Ｐ液と洗液を減圧下に蒸発し、そして残渣をトルエン（
×３）と共沸し、次いで酢酸エチルに溶解し、そして重
炭酸ナトリウム水で洗浄する。有機層を乾燥し、濾過し
そして蒸発するとアミン生成物がゴム状物として得られ
る。
Ｐ液と洗液を減圧下に蒸発し、そして残渣をトルエン（
×３）と共沸し、次いで酢酸エチルに溶解し、そして重
炭酸ナトリウム水で洗浄する。有機層を乾燥し、濾過し
そして蒸発するとアミン生成物がゴム状物として得られ
る。
ｅ） 乾燥ジクロロメタン（２０＋ｄ）中に（ｄ）から
のアミン（３，３８９）とＮ−メチルモルホリン（０，
４８，）が溶解し０℃まで冷却した撹拌液へ塩化メタン
スルホニル（０，４９ｙ）を加え、そして反応混合物を
室温まで温め一晩撹拌する０反応混き物をジクロロメタ
ン（２０ｍ＋１）で希釈し、水（２×１０＠１） 、０
．ＩＮ塩酸（１０Ｔａ１） 、ブラインで洗浄し、乾燥
（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ＋ ） Ｌ、濾過し、そして蒸発する
と、１…製スルホンアミドが発泡体として得られる（４
ｇ）、これをシリカゲル（６５ｇ）クロマトグラフィ
にかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出すると所望
のＮ２−メタンスルホニル生成物が発泡体として得られ
る（２．９ｇ、７９ｇ）。
のアミン（３，３８９）とＮ−メチルモルホリン（０，
４８，）が溶解し０℃まで冷却した撹拌液へ塩化メタン
スルホニル（０，４９ｙ）を加え、そして反応混合物を
室温まで温め一晩撹拌する０反応混き物をジクロロメタ
ン（２０ｍ＋１）で希釈し、水（２×１０＠１） 、０
．ＩＮ塩酸（１０Ｔａ１） 、ブラインで洗浄し、乾燥
（Ｍ ｇ Ｓ Ｏ＋ ） Ｌ、濾過し、そして蒸発する
と、１…製スルホンアミドが発泡体として得られる（４
ｇ）、これをシリカゲル（６５ｇ）クロマトグラフィ
にかけ、ヘキサンと酢酸エチルの混液で溶出すると所望
のＮ２−メタンスルホニル生成物が発泡体として得られ
る（２．９ｇ、７９ｇ）。
「）トリフルオロ酢酸（＋５ｉ＊１）を、（ｅ）がちの
生成物（２，８７ｙ＞とアニソール（０，４ｇ）が乾燥
ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解してお９０℃まで冷
却した撹拌溶液へ滴加する。３時間後、反応混合物を減
圧下に蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル（３０ｎｊりに
溶解し、重炭酸ナトリウム水（２ｘｌＯ＠４）、０．１
Ｍ塩酸、およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）
Ｌ、濾過しそして蒸発すると粗生成物が黄色油状物（３
，５９）として得られる。これをシリカゲル（６０ｇ＞
クロマトグラフィにかけヘキサンと酢酸エチルの混液、
１％酢酸で溶出すると標記酸が発泡体として得られる（
２．６ｇ。
生成物（２，８７ｙ＞とアニソール（０，４ｇ）が乾燥
ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解してお９０℃まで冷
却した撹拌溶液へ滴加する。３時間後、反応混合物を減
圧下に蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル（３０ｎｊりに
溶解し、重炭酸ナトリウム水（２ｘｌＯ＠４）、０．１
Ｍ塩酸、およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）
Ｌ、濾過しそして蒸発すると粗生成物が黄色油状物（３
，５９）として得られる。これをシリカゲル（６０ｇ＞
クロマトグラフィにかけヘキサンと酢酸エチルの混液、
１％酢酸で溶出すると標記酸が発泡体として得られる（
２．６ｇ。
９７＄） 、この物質の一部を、エタノール性炭酸セシ
ウム水を用いてセシウム塩へ転化する。実測値Ｃ，５４
，８１； Ｈ，５，７０； Ｎ、５．２１．理論値（Ｃ
，，１１，、Ｎ、０．、Ｓ Ｃｓ）： Ｃ，５５，９２
： Ｈ，５，５７’ Ｎ、５．４３＄。
ウム水を用いてセシウム塩へ転化する。実測値Ｃ，５４
，８１； Ｈ，５，７０； Ｎ、５．２１．理論値（Ｃ
，，１１，、Ｎ、０．、Ｓ Ｃｓ）： Ｃ，５５，９２
： Ｈ，５，５７’ Ｎ、５．４３＄。
ピバロイルオキシメチルクロリド（０，１２ｇ）を、乾
燥ジメナルホルムアミド（６ｍｌ）中に実施例１６５か
らのセシウム塩（０，５５ｇ）が溶解した撹拌液Ｉ＼添
加し、反応物を室温で一晩撹拌する９反応混り物を酢酸
エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（５×１０ｍｌ） 、
ｌ Ｎ塩酸（ＺｘｌＯ社） 、ｆｆｉ炭酸ナトリウム
水（１０ｍｊりおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ＜）Ｌ、濾過しそして蒸発すると粗生成物が淡黄色油
状物（０，７ｇ）として得られる。シリカゲル（１２ｉ
＋）クロマトグラフィにかけヘキサンと酢酸エチルの混
液で溶出すると標記エステルが発泡体として得られる（
０．４６５１Ｆ、８８ｇ）。
燥ジメナルホルムアミド（６ｍｌ）中に実施例１６５か
らのセシウム塩（０，５５ｇ）が溶解した撹拌液Ｉ＼添
加し、反応物を室温で一晩撹拌する９反応混り物を酢酸
エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（５×１０ｍｌ） 、
ｌ Ｎ塩酸（ＺｘｌＯ社） 、ｆｆｉ炭酸ナトリウム
水（１０ｍｊりおよびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ＜）Ｌ、濾過しそして蒸発すると粗生成物が淡黄色油
状物（０，７ｇ）として得られる。シリカゲル（１２ｉ
＋）クロマトグラフィにかけヘキサンと酢酸エチルの混
液で溶出すると標記エステルが発泡体として得られる（
０．４６５１Ｆ、８８ｇ）。
尺癒Ａゼ上工刈
次の生成物が、実施例１６５のセシウノー塩を用い適当
な塩化物と反応させて実施例１６６の方法により調製さ
れる。
な塩化物と反応させて実施例１６６の方法により調製さ
れる。
実１目１↓にＬ
１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド（０，２８ｇ）を、０℃まで冷却したジクロロ
メタン（２５ｍｆ）中に実施例１６５ （ｆ）からの酸
（１，ｈ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（０，Ｒ９
）が溶解している液へ添加する。１０分後、Ｎ−メチル
モルホリン（０，４２ｇ） 、インダノール（０，４２
ｇ）およびジメチルアミノピリジン（１（ｂ＊ｆＩ）を
加え、そして混合物を７２時間ｔｔＸ袢する６反応混合
物をジクロロメタンで希釈し、水（２Ｘ１０檜Ｚ）、２
Ｍ塩酸（２×１０ｍ１） 、ブライン（１０ｍｌ）で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ，）し、濾過しそして蒸発すると粗
生成物が油状物として得られる。これをシリカゲルクロ
マトグラフィにかけ、酢酸エチルとヘキサンの混液で溶
出すると標記インダニルエステルが発泡体として得られ
る（０．９３ｇ、６９１） 。
ジイミド（０，２８ｇ）を、０℃まで冷却したジクロロ
メタン（２５ｍｆ）中に実施例１６５ （ｆ）からの酸
（１，ｈ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（０，Ｒ９
）が溶解している液へ添加する。１０分後、Ｎ−メチル
モルホリン（０，４２ｇ） 、インダノール（０，４２
ｇ）およびジメチルアミノピリジン（１（ｂ＊ｆＩ）を
加え、そして混合物を７２時間ｔｔＸ袢する６反応混合
物をジクロロメタンで希釈し、水（２Ｘ１０檜Ｚ）、２
Ｍ塩酸（２×１０ｍ１） 、ブライン（１０ｍｌ）で洗
い、乾燥（ＭｇＳＯ，）し、濾過しそして蒸発すると粗
生成物が油状物として得られる。これをシリカゲルクロ
マトグラフィにかけ、酢酸エチルとヘキサンの混液で溶
出すると標記インダニルエステルが発泡体として得られ
る（０．９３ｇ、６９１） 。
実施例１６４の酸を用いて上記方法を行なうと、チロシ
ン５−インダニルエステルが発泡体として得られる。実
測値： Ｃ，６２，３７，Ｈ，８，０４，Ｎ、５．９３
゜理論値（Ｃ，、ｌ＋、２Ｎ、０．、Ｓ）：Ｃ，６３，
１３； Ｉ！、７．９５；Ｎ、６．１４ｇ。
ン５−インダニルエステルが発泡体として得られる。実
測値： Ｃ，６２，３７，Ｈ，８，０４，Ｎ、５．９３
゜理論値（Ｃ，、ｌ＋、２Ｎ、０．、Ｓ）：Ｃ，６３，
１３； Ｉ！、７．９５；Ｎ、６．１４ｇ。
クロロホルム酸エチル（０，１０９３ｇ、１．００７ミ
リモル）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｔ’）中にＮ
ｉｌ −［３（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ’−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２−
（Ｓ）−１−ブチルオキシカルボニルプロビル］−１−
シクロペンタンカルボニル１−（Ｓ）−チロシン−エチ
ルエステル（０，７０４１ｇ、０．９１６ミリモル）、
トリエチルアミン（０，２７８１ｇ、２．７５ミリモル
）および４−ジメチルアミノピリジン（０，０１１ｈ）
が溶解している水冷液へ加える。３０分後、水冷を除き
、反応物を室温にて一晩撹拌する０次いで溶媒を減圧下
に蒸発し、残留油状物を酢酸エチル（５０ｍＮ）と２Ｎ
塩酸（５０ｍｌ）の間に分配させる０層を分離し、有機
層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｋｌ）次いで飽和ブ
ライン（５ｋＺ）で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで
乾燥し、その後減圧下に溶媒を除去すると粗生成物が油
状物として得られる。シリカゲルクロマトグラフィにか
け、ジクロロメタンとジエチルエーテルの混液で溶出す
ると標記化合物が白色発泡体として得られ６ （０，３
６７ｙ、４８ｇ）、実測値： Ｃ，５６，６８゜Ｈ，７
，３６，Ｎ、６．６５．理論値（Ｃ３ｓＨｍＪ４０＋３
Ｓ）：Ｃ，５８，５０；ｉｆ、７．７８． Ｎ、６．７
６１ 実ＪＩＩＬよ７４ 標記化き物は実施例Ｒ３と同様方法でただし実施例１１
６を出発物としシクロへキシルクロロホルメートと反応
させると、標記化音物が白色発泡体として得られること
により調製される（１．６７２ｙ、８１％）、実測値：
Ｃ，６０，６９，Ｉ＋、８．１（３，Ｎ、［３，１４
，理論値（Ｃ，、ｌ＋、、Ｎ、Ｏ，、Ｓ）：Ｃ，６０，
７２； １１，８．０７； Ｎ、５．９０＄。
リモル）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍｔ’）中にＮ
ｉｌ −［３（Ｎ２−メタンスルホニル−Ｎ’−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２−
（Ｓ）−１−ブチルオキシカルボニルプロビル］−１−
シクロペンタンカルボニル１−（Ｓ）−チロシン−エチ
ルエステル（０，７０４１ｇ、０．９１６ミリモル）、
トリエチルアミン（０，２７８１ｇ、２．７５ミリモル
）および４−ジメチルアミノピリジン（０，０１１ｈ）
が溶解している水冷液へ加える。３０分後、水冷を除き
、反応物を室温にて一晩撹拌する０次いで溶媒を減圧下
に蒸発し、残留油状物を酢酸エチル（５０ｍＮ）と２Ｎ
塩酸（５０ｍｌ）の間に分配させる０層を分離し、有機
層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｋｌ）次いで飽和ブ
ライン（５ｋＺ）で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで
乾燥し、その後減圧下に溶媒を除去すると粗生成物が油
状物として得られる。シリカゲルクロマトグラフィにか
け、ジクロロメタンとジエチルエーテルの混液で溶出す
ると標記化合物が白色発泡体として得られ６ （０，３
６７ｙ、４８ｇ）、実測値： Ｃ，５６，６８゜Ｈ，７
，３６，Ｎ、６．６５．理論値（Ｃ３ｓＨｍＪ４０＋３
Ｓ）：Ｃ，５８，５０；ｉｆ、７．７８． Ｎ、６．７
６１ 実ＪＩＩＬよ７４ 標記化き物は実施例Ｒ３と同様方法でただし実施例１１
６を出発物としシクロへキシルクロロホルメートと反応
させると、標記化音物が白色発泡体として得られること
により調製される（１．６７２ｙ、８１％）、実測値：
Ｃ，６０，６９，Ｉ＋、８．１（３，Ｎ、［３，１４
，理論値（Ｃ，、ｌ＋、、Ｎ、Ｏ，、Ｓ）：Ｃ，６０，
７２； １１，８．０７； Ｎ、５．９０＄。
シアノボロ水素化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍｓｃｙａｎ
ｏｂｏｒｏｌ＋ｙｄｒｉｄｅ） （４５ｍｙ）を、水性
エタノール（８０１゜１０社）中にＮ−（ｌ−［２−（
Ｓ＞−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（Ｎ’−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）プロ
ピル］−１−シクロペンタンカルボニル１−ｏ−ｔ−ブ
チル−（Ｓ）チロシン−し−ブチルエステル（５０７ｍ
ｇ）およびアセトアルデヒド（３１ｍｇ）が溶解した水
冷撹拌液へ一回で加え、ＩＮ塩酸でｐＨを５に調整する
。得られた溶液を室温まで温め、１．５時間撹拌する０
反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水と酢酸エチルの間に
分配させる０層を分離し、有８１層を重炭酸ナトリウム
水少量で洗い、乾燥＜Ｍｇ５Ｏ＝）Ｌ、濾過し、蒸発す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサ
ンとジエチルアミン１％含有酢酸エチルの混液で溶出す
ると標記化す物が油状物として得られる（３７０Ｂ、６
４ｇ）、Ｒｆ Ｏ，５５（シリカ；Ｃｆｌ ２Ｃｌｚ、
ＣＨｚＯＨ，ＮＨ−ＯＨ，９０二 １０：１）。
ｏｂｏｒｏｌ＋ｙｄｒｉｄｅ） （４５ｍｙ）を、水性
エタノール（８０１゜１０社）中にＮ−（ｌ−［２−（
Ｓ＞−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（Ｎ’−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）プロ
ピル］−１−シクロペンタンカルボニル１−ｏ−ｔ−ブ
チル−（Ｓ）チロシン−し−ブチルエステル（５０７ｍ
ｇ）およびアセトアルデヒド（３１ｍｇ）が溶解した水
冷撹拌液へ一回で加え、ＩＮ塩酸でｐＨを５に調整する
。得られた溶液を室温まで温め、１．５時間撹拌する０
反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水と酢酸エチルの間に
分配させる０層を分離し、有８１層を重炭酸ナトリウム
水少量で洗い、乾燥＜Ｍｇ５Ｏ＝）Ｌ、濾過し、蒸発す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、ヘキサ
ンとジエチルアミン１％含有酢酸エチルの混液で溶出す
ると標記化す物が油状物として得られる（３７０Ｂ、６
４ｇ）、Ｒｆ Ｏ，５５（シリカ；Ｃｆｌ ２Ｃｌｚ、
ＣＨｚＯＨ，ＮＨ−ＯＨ，９０二 １０：１）。
ニル−３−１シル ≧ノ −２ Ｓ−ル、ジプロピル−
１−シクロペンタン ル ニル乾燥ジクロロメタン（１
０輪り中にＮ−＋１−［３（Ｎ２．Ｎ！−ジベンジルオ
キシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルプロビル１−１−シクロペンタン
カルボニル）−〇−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン−ｔ
−ブチルエステル（実施例８１から、０．４４５ｇ、０
．４７ミリモル）とアニソール（０，７６５ｇ、７．１
ミリモル）が溶解した撹拌水冷液に、塩化水素ガスを通
して飽和させる。沈でん物が生じる。１．５時間撹拌後
、減圧下に溶媒を蒸発し、残渣を乾燥ジクロロメタンと
共沸する。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水の間
に分配させる６層を分離し、有機層をさらに２回重炭酸
ナトリウム水で洗う、集めた水層をジエチルエーテルで
再抽出し、次いで１Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ２とする。
１−シクロペンタン ル ニル乾燥ジクロロメタン（１
０輪り中にＮ−＋１−［３（Ｎ２．Ｎ！−ジベンジルオ
キシカルボニル−（Ｓ）−リシルアミノ）−２−ｔ−ブ
チルオキシカルボニルプロビル１−１−シクロペンタン
カルボニル）−〇−ｔ−ブチル−（Ｓ）−チロシン−ｔ
−ブチルエステル（実施例８１から、０．４４５ｇ、０
．４７ミリモル）とアニソール（０，７６５ｇ、７．１
ミリモル）が溶解した撹拌水冷液に、塩化水素ガスを通
して飽和させる。沈でん物が生じる。１．５時間撹拌後
、減圧下に溶媒を蒸発し、残渣を乾燥ジクロロメタンと
共沸する。残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水の間
に分配させる６層を分離し、有機層をさらに２回重炭酸
ナトリウム水で洗う、集めた水層をジエチルエーテルで
再抽出し、次いで１Ｍ塩酸で酸性化してｐＨ２とする。
水層を酢酸エチル（２×）で抽出し、集めた有機層を乾
燥（ＭｇＳＯ＜）Ｌ、濾過し、そして溶媒を蒸発すると
発泡体が得られ、これを塩化メチレンと共沸すると標記
化合物が硬い発泡物とシテ得られル（０，３２５ｙ、８
９ｇ＞、実測値Ｃ，６２，８１゜ ＋１．６．６８． Ｎ、６．９２．理論値（Ｃ，、Ｉ（
５゜８．００．４ Ｃｆｌ２（＋２）：Ｃ，６１，Ｒ，１１，ａ、：１３．
Ｎ、６．９３゜実施例Ｒ６からの生成物（會２４７ｇ、
０．３２ミリモル）をエタノール：水混液（９：１．２
０ｄ）に溶がし、室温にて水素雰囲気（６０ｐ、 ｓ、
ｉ、 ４．１バール）下に１０％パラジウム担持炭（
１００ｍｇ）上で一晩水素添加する。反応混な物をツル
カフロックパッドを通ｊ−で枦遇し、ｒ液を蒸発乾固す
る。残渣をジクロロメタン（３×）と共沸すると発泡体
として標記化音物が得られル（０，１２ｇ、７４ｇ）、
実測値： Ｃ，５Ｂ、８７゜１＋、７．７６、 Ｎ、１
０．３６． 理論値（Ｃ２，１１，、Ｎ、０．０．６５
１１ａＯ）：Ｃ，５７，９３； ＩＩ、７．６４； Ｎ
、１０．８１ｇ。
燥（ＭｇＳＯ＜）Ｌ、濾過し、そして溶媒を蒸発すると
発泡体が得られ、これを塩化メチレンと共沸すると標記
化合物が硬い発泡物とシテ得られル（０，３２５ｙ、８
９ｇ＞、実測値Ｃ，６２，８１゜ ＋１．６．６８． Ｎ、６．９２．理論値（Ｃ，、Ｉ（
５゜８．００．４ Ｃｆｌ２（＋２）：Ｃ，６１，Ｒ，１１，ａ、：１３．
Ｎ、６．９３゜実施例Ｒ６からの生成物（會２４７ｇ、
０．３２ミリモル）をエタノール：水混液（９：１．２
０ｄ）に溶がし、室温にて水素雰囲気（６０ｐ、 ｓ、
ｉ、 ４．１バール）下に１０％パラジウム担持炭（
１００ｍｇ）上で一晩水素添加する。反応混な物をツル
カフロックパッドを通ｊ−で枦遇し、ｒ液を蒸発乾固す
る。残渣をジクロロメタン（３×）と共沸すると発泡体
として標記化音物が得られル（０，１２ｇ、７４ｇ）、
実測値： Ｃ，５Ｂ、８７゜１＋、７．７６、 Ｎ、１
０．３６． 理論値（Ｃ２，１１，、Ｎ、０．０．６５
１１ａＯ）：Ｃ，５７，９３； ＩＩ、７．６４； Ｎ
、１０．８１ｇ。
火１」口ｌ計重じ。
次の化合物が、相当するｔ−ブチルまたはベンジルエス
テル／ｌ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキ
シカルボニル保護化合物を出発物質として、適当に実施
例Ｒ６およびＲ７の脱保護手段にしたがって調製される
。特記しない限りリジンおよびチロシンから誘導される
化合物は（Ｓ）立体化学である。
テル／ｌ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキ
シカルボニル保護化合物を出発物質として、適当に実施
例Ｒ６およびＲ７の脱保護手段にしたがって調製される
。特記しない限りリジンおよびチロシンから誘導される
化合物は（Ｓ）立体化学である。
実施例Ｒ８−１８７，２０３および２０４はＳ、Ｓ立体
化学を有する分割した化合物から誘導される。
化学を有する分割した化合物から誘導される。
火１Ｂ匝
次の化合物が、適当なし一ブチルまたはベンジルエステ
ル／ｌ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカル
ボニル保護化合物からＨＣｌでの処理および／または水
素添加とそれに続く適当な実施例Ｒ６とＲ７の方法によ
りｍ製される。
ル／ｌ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカル
ボニル保護化合物からＨＣｌでの処理および／または水
素添加とそれに続く適当な実施例Ｒ６とＲ７の方法によ
りｍ製される。
リシン誘導体は特記しない限り（Ｓ）立体化学のもので
ある。
ある。
（１） 実施例２ＲはＩ−Ｉ Ｂ ｒ酢酸溶液を用いて
２脱保護化により調製される。
２脱保護化により調製される。
（２）実施例２２７−２２９と２７１５の例外を除いて
化合物はＳ、Ｓ−異性体に分割される。
化合物はＳ、Ｓ−異性体に分割される。
火１■遍ｌＩ現
次の化合物が、適当なし一ブチルまたはベンジルエステ
ル／ｌ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカル
ボニル保護出会物からＨＣｌでの処理および／または水
素添加と続く適当な実施例Ｒ６およびＲ７の方法により
調製される。リシンおよびチロシンから誘導される部分
は特記しされたＳ 、Ｓ 、Ｓ異性体である。
ル／ｌ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカル
ボニル保護出会物からＨＣｌでの処理および／または水
素添加と続く適当な実施例Ｒ６およびＲ７の方法により
調製される。リシンおよびチロシンから誘導される部分
は特記しされたＳ 、Ｓ 、Ｓ異性体である。
叉Ｊｌｌμヒ罎１
次の化合物は、適当なＳ、Ｓ、Ｓ異性体を出発物質とし
て実施例Ｒ６またはＲ７の方法にしたがって相当するＮ
−ブチルオキシカルボニルまたはＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル誘導体の脱保護化により調製される。
て実施例Ｒ６またはＲ７の方法にしたがって相当するＮ
−ブチルオキシカルボニルまたはＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル誘導体の脱保護化により調製される。
一
一
セ
ル−
シル
ミノ−２−ルポ ジプロピル−１−シクロベエタノール
（１０輪り中にＮ−＋１−［３−Ｎ”アセチル−（Ｓ）
−リシルアミノ−２−カルボキシプロピル］−１−シク
ロペンタンカルボニル）−３−メタンスルホンアミド−
（Ｒ，Ｓ）−フェニルアラニンエチルエステル（実施例
１９５から、（１，２１１？）が溶解した液を水酸化ナ
トリウム溶液（’ｚ＋１，２Ｎ＞で処理し、溶液を室温
にて３Ｒ２時間ｊｒ１拌する。
（１０輪り中にＮ−＋１−［３−Ｎ”アセチル−（Ｓ）
−リシルアミノ−２−カルボキシプロピル］−１−シク
ロペンタンカルボニル）−３−メタンスルホンアミド−
（Ｒ，Ｓ）−フェニルアラニンエチルエステル（実施例
１９５から、（１，２１１？）が溶解した液を水酸化ナ
トリウム溶液（’ｚ＋１，２Ｎ＞で処理し、溶液を室温
にて３Ｒ２時間ｊｒ１拌する。
反応混合物を強酸性イオン交換樹脂のカラムへ注入し、
これを洗浄して中性化し、続いて生成物を水性ピリジン
（３％）で溶出する。生成物含有フラクションを蒸発す
ると標記ジカルボン酸がガラス状物とし一’Ｃ得うレル
（０，０９２ｇ、４８％）、ｍ、ｐ、 １６０＝１６４
℃、実測値：Ｃ，５１，３２； ｎ、ｅ、ｓｅ； Ｎ、
１０．７５゜理論値（Ｃ２，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ（１，５
１１，０））：Ｃ，５１，５２； Ｈ，７，１０；Ｎ、
１０．７３ｇ。
これを洗浄して中性化し、続いて生成物を水性ピリジン
（３％）で溶出する。生成物含有フラクションを蒸発す
ると標記ジカルボン酸がガラス状物とし一’Ｃ得うレル
（０，０９２ｇ、４８％）、ｍ、ｐ、 １６０＝１６４
℃、実測値：Ｃ，５１，３２； ｎ、ｅ、ｓｅ； Ｎ、
１０．７５゜理論値（Ｃ２，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ（１，５
１１，０））：Ｃ，５１，５２； Ｈ，７，１０；Ｎ、
１０．７３ｇ。
火ｍμヒ幻１
出発物質として適当なエチルエステルを用い実施例２６
４の方法にしたがって次の生成物が調製される。
４の方法にしたがって次の生成物が調製される。
実施例２６７と２７３はＳ 、Ｓ 、Ｓ立体化学を有す
る分割した化合物である。
る分割した化合物である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中： Ａは、飽和またはモノ不飽和であり得る５または６員炭
素環を完成し； Ｒ＾１は、Ｈまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基であ
り；ＲおよびＲ＾４は、各々別個に、Ｈ、（Ｃ＿１−Ｃ
＿６）アルキル基、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル
基、ベンジル基、またはこれに代わる生物不安定性エス
テル形成基であり； Ｙは、直接結合または、直鎖または分枝鎖であってよい
炭素数１ないし６のアルキレン基、のどちらかであり； Ｒ＾２は、Ｈ、アリール基、複素環基、Ｒ＾６ＣＯＮＲ
＾５−、Ｒ＾７ＮＲ＾５ＣＯ−、Ｒ＾７ＮＲ＾５ＳＯ＿
２−またはＲ＿８ＳＯ＿２ＮＲ＾５−であるが、但しＲ
＾２がＨ、アリール基または複素環基であるとき、Ｙは
直接結合ではなく、 （式中、Ｒ＾５はＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基ま
たはアリール（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基であり； Ｒ＾６は、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基、アリール基
、アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基、複素環基、
複素環（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾９はＨ、ＯＨ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコ
キシ基、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基、ヒドロキシ（
Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基、アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿
６）アルキル基、（Ｃ＿２−Ｃ＿６）アルケニル基、複
素環基、複素環（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基、Ｒ＾１
＾２ＣＯＮＨ−、Ｒ＾１＾２ＳＯ＿２ＮＨ−または（Ｒ
＾１＾３）＿２Ｎ−であり； Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は、各々別個に、Ｈまたは
（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基であるか； または、Ｒ＾１＾０がＨであって、Ｒ＾１＾１がアミノ
（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基、イミダゾリルメチル基
、アリール基、アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基
、アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ
＿６）アルコキシ基、ヒドロキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿６）ア
ルキル基またはメチルチオ（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル
基であるか； または２つの基Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は結合して
、これらが結合している炭素原子とともに、場合により
アミノ基、（Ｃ＿２−Ｃ＿４）アルカノイル基またはア
ロイル基により置換されていてもよい、３ないし６員炭
素環またはピロリジンまたはピペリジン環を形成し； Ｒ＾１＾２は、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基、（Ｃ＿
３−Ｃ＿７）シクロアルキル基、アリール基、アリール
（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基、複素環基または複素環
（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基であり； 各Ｒ＾１＾３は、Ｈ、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基、
アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基であるか、また
は２つの基Ｒ＾１＾３は一緒になって、これらが結合し
ている窒素とともに、ピロリジニル基、ピペリジノ基、
モルホリノ基、ピペラジニル基またはＮ−（Ｃ＿１−Ｃ
＿４）アルキル−ピペラジニル基を形成する）の基であ
り； Ｒ＾７は、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基、アリール基
、アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基、複素環基、
複素環（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は先に定義した通
りであり、そしてＲ＾１＾４は、（Ｒ＾１＾３）＿２Ｎ
ＣＯ−、Ｒ＾１＾２ＯＣＨ＿２−またはＲ＾１＾５ＯＣ
Ｏ−であるが、ここでＲ＾１＾２およびＲ＾１＾３は先
に定義した通りであり、Ｒ＾１＾５は（Ｃ＿１−Ｃ＿６
）アルキル基、（Ｃ＿３−Ｃ＿７）シクロアルキル基ま
たはアリール（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基である） の基であり；そして Ｒ＾８は、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基、アリール基
、アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基、複素環基ま
たは複素環（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基である）；Ｒ
＾３は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾６は、Ｈ、ハロゲン、４−ＯＨ、４−
（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ基）、４−（Ｃ＿３−Ｃ＿
７シクロアルコキシ基）、４−（Ｃ＿２−Ｃ＿６アルケ
ニルオキシ基）、４−〔（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ）
カルボニルオキシ基〕、４−〔（Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロ
アルコキシ）カルボニルオキシ基〕、または３−（Ｃ＿
１−Ｃ＿４アルキル）ＳＯ＿２ＮＨ−であり；そしてＲ
＾２＾０は、Ｈ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ
＿１−Ｃ＿４）アルコキシ基、（Ｃ＿２−Ｃ＿６）アル
カノイル基またはハロゲンである）の基であるか；また
はＲ＾３は、式：▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは▲数式、化学式、表等があります▼ ｛これらの基は、場合により、縮合ベンゼン環が（Ｃ＿
１−Ｃ＿４）アルキル基、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルコキ
シ基、ＯＨ、ハロゲンまたはＣＦ＿３により置換されて
いてもよい｝の基である〕 を有する化合物およびその薬学的に受容できる塩および
その生物前駆体。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有する、Ａが（ＣＨ＿２）＿４であり、そしてＲ＾１
がＨである、請求項１に記載の化合物。 ３、ＲおよびＲ＾４の一方が、生物不安定性エステル形
成基である、請求項１または２に記載の化合物。 ４、生物不安定性エステル形成基が、エチル基、インダ
ニル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、
フェネチル基、フェンプロピル基、アセトニル基、グリ
セリル基、ピバロイルオキシメチル基、５−（４−メチ
ル−１，３−ジオキソレン−オニル）メチル基、シクロ
ヘキシルメチル基、シクロヘキシルカルボキシエチル基
、シクロヘキシルアセトキシエチル基、プロピオニルオ
キシイソブチル基、ヘキサノイルオキシエチル基、ペン
タノイルオキシエチル基、アセトキシエチル基、アセト
キシベンジル基、ペンタノールオキシベンジル基、シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル基、ブチルオ
キシカルボニルオキシエチル基、イソブチルオキシカル
ボニルエチル基およびエトキシカルボニルオキシエチル
基から選択される、請求項３に記載の化合物。 ５、生物不安定性エステル基がピバロイルオキシメチル
基である、請求項４に記載の化合物。 ６、Ｒ＾３が、４−ヒドロキシベンジル基、４−メトキ
シベンジル基、または３−メタンスルホンアミドベンジ
ル基であり、これが結合している炭素原子が（Ｓ）立体
化学性を有する、請求項１ないし５のいずれか１項に記
載の化合物。 ７、ＹがＣＨ＿２である、請求項１ないし５のいずれか
１項に記載の化合物。 ８、Ｒ＾２が、式：Ｒ＾６ＣＯＮＲ＾５の基である、請
求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。 ９、Ｒ＾６が式Ｒ＾９Ｒ＾１＾０Ｒ＾１＾１Ｃ−〔式中
、Ｒ＾９は（Ｒ＾１＾３）＿２Ｎ−、Ｒ＾１＾２ＳＯ＿
２ＮＨ−またはＲ＾１＾２ＣＯＮＨ−（ここでＲ＾１＾
２およびＲ＾１＾３は先に定義した通りである）であり
、Ｒ＾１＾０はアミノ（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル基で
あり、そしてＲ＾１＾１はＨである〕の基である、請求
項８に記載の化合物。 １０、Ｒ＾６ＣＯが式：Ｒ＾９Ｒ＾１＾０Ｒ＾１＾１Ｃ
Ｏ−（式中、Ｒ＾９はＮＨ＿２、Ｒ＾１＾２ＣＯＮＨま
たはＲ＾１＾２ＳＯ＿２ＮＨであって、Ｒ＾１＾２は先
に定義した通りであり、Ｒ＾１＾０は４−アミノブチル
基であり、そしてＲ＾１＾１はＨである）の（Ｓ）−リ
シル基またはＮ＾２置換−（Ｓ）−リシル基である、請
求項９に記載の化合物。 １１、Ｒ＾６ＣＯが（Ｓ）−リシル基、Ｎ＾２−メタン
スルホニル−（Ｓ）−リシル基、Ｎ＾２−フェニルスル
ホニル−（Ｓ）−リシル基またはＮ＾２−アセチル−（
Ｓ）−リシル基である、請求項１０に記載の化合物。 １２、Ｎ−〔１−（２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｓ）
−リシルアミノプロピル）−１−シクロペンタンカルボ
ニル〕−（Ｓ）−チロシン、Ｎ−｛１−〔２（Ｓ）−カ
ルボキシ−３−（Ｎ＾２−メタンスルホニル−（Ｓ）−
リシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボ
ニル｝−（Ｓ）−チロシン、Ｎ−（１−〔２（Ｓ）−カ
ルボキシ−３−（Ｎ＾２−２−フロイル−（Ｓ）−リシ
ルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボニル
）−（Ｓ）−チロシン、Ｎ−｛１−〔２（Ｓ）−カルボ
キシ−３−（Ｎ＾２−アセチル−（Ｓ）−リシルアミノ
）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボニル｝−（Ｓ
）−４−メトキシフェニルアラニン、Ｎ−〔１−（２−
カルボキシ−３−（Ｓ）−リシルアミノプロピル−１−
シクロペンタンカルボニル〕−３−メタンスルホンアミ
ド−フェニルアラニン、Ｎ−｛１−〔２−カルボキシ−
３−（Ｎ＾２−メタンスルホニル−（Ｓ）−リシルアミ
ノ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボニル）−３
−メタンスルホンアミドフェニルアラニン、Ｎ−｛１−
〔２（Ｓ）−カルボキシ−３−（Ｎ＾２−アセチル−（
Ｓ）−リシルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンタン
カルボニル｝−（Ｓ）−３−メタンスルホンアミドフェ
ニルアラニン、およびＮ−｛１−〔２（Ｓ）−カルボキ
シ−３−（Ｎ＾２−フェェニルスルホニル−（Ｓ）−リ
シルアミノ）プロピル〕−１−シクロペンタンカルボニ
ル｝−（Ｓ）−チロシンから選択される、請求項１に記
載の化合物、およびその薬学的に受容できる塩およびそ
の生物不安定性エステル誘導体。 １３、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の式（
I ）または（II）の化合物またはその薬学的に受容で
きる塩またはその生物前駆体、ならびに薬学的に受容で
きる希釈剤またはキャリヤー、より成る高血圧、心不全
、緑内障または腎不全の治療用の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8820844.2 | 1988-09-05 | ||
| GB888820844A GB8820844D0 (en) | 1988-09-05 | 1988-09-05 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02124862A true JPH02124862A (ja) | 1990-05-14 |
| JPH0660144B2 JPH0660144B2 (ja) | 1994-08-10 |
Family
ID=10643114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1230253A Expired - Lifetime JPH0660144B2 (ja) | 1988-09-05 | 1989-09-05 | シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4975444A (ja) |
| EP (1) | EP0358398B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0660144B2 (ja) |
| CN (1) | CN1031051C (ja) |
| AT (1) | ATE86606T1 (ja) |
| AU (1) | AU604195B2 (ja) |
| CA (1) | CA1341046C (ja) |
| CY (1) | CY1811A (ja) |
| CZ (1) | CZ282142B6 (ja) |
| DD (1) | DD284222A5 (ja) |
| DE (1) | DE68905272T2 (ja) |
| DK (1) | DK175082B1 (ja) |
| EG (1) | EG18936A (ja) |
| ES (1) | ES2054009T3 (ja) |
| FI (1) | FI111715B (ja) |
| GB (1) | GB8820844D0 (ja) |
| HK (1) | HK130394A (ja) |
| HU (2) | HU215440B (ja) |
| IE (1) | IE62020B1 (ja) |
| IL (1) | IL91460A (ja) |
| MX (1) | MX17418A (ja) |
| MY (1) | MY106606A (ja) |
| NO (1) | NO177747C (ja) |
| NZ (1) | NZ230550A (ja) |
| PH (1) | PH26272A (ja) |
| PL (1) | PL161527B1 (ja) |
| PT (1) | PT91623B (ja) |
| RU (2) | RU2012556C1 (ja) |
| YU (1) | YU168489A (ja) |
| ZA (1) | ZA896760B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05504146A (ja) * | 1990-02-26 | 1993-07-01 | ファイザー・インコーポレーテッド | シクロアルキル置換グルタルアミド降圧剤 |
| JP2006511575A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-04-06 | ファイザー・インク | エンドペプチダーゼ阻害剤としてのシクロペンチル置換グルタルアミド化合物 |
| JP2006515297A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-05-25 | ファイザー・インク | シクロペンチル・グルタルアミド類と、中性エンドペプチダーゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8812597D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5157138A (en) * | 1989-11-16 | 1992-10-20 | Pfizer, Inc. | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
| GB8925933D0 (en) * | 1989-11-16 | 1990-01-04 | Pfizer Ltd | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
| US5260467A (en) * | 1989-11-16 | 1993-11-09 | Pfizer Inc. | Glutaric acid derivatives and preparation thereof |
| US5389610A (en) * | 1989-11-21 | 1995-02-14 | Schering Corporation | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| GB8926512D0 (en) * | 1989-11-23 | 1990-01-10 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5166143A (en) * | 1990-05-31 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an ace inhibitor |
| FR2665440B1 (fr) * | 1990-07-31 | 1994-02-04 | Lipha | Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant. |
| US5643921A (en) * | 1990-09-26 | 1997-07-01 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator |
| DE4036706A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
| GB9103454D0 (en) * | 1991-02-19 | 1991-04-03 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US5298492A (en) * | 1992-08-04 | 1994-03-29 | Schering Corporation | Diamino acid derivatives as antihypertensives |
| US5208236A (en) * | 1992-09-23 | 1993-05-04 | Schering Corporation | N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use |
| DK0655461T3 (da) * | 1993-11-16 | 2000-10-02 | Novartis Ag | Cykliske aminosyrederivater med ACE- og NEP-inhiberende aktivitet |
| GB9324931D0 (en) * | 1993-12-04 | 1994-01-26 | Pfizer Ltd | Glutaramide derivatives |
| US5512592A (en) * | 1994-09-09 | 1996-04-30 | Wake Forest University | Method of producing cardiotonic effect and improving cardiac contractile function by administration of carnosine |
| AU8063098A (en) * | 1997-06-10 | 1998-12-30 | Eli Lilly And Company | Combinatorial process for preparing substituted phenylalanine libraries |
| EP1233013B1 (en) * | 1999-11-18 | 2007-02-28 | Ajinomoto Co., Inc. | Novel phenylalanine derivatives |
| CA2425538C (en) * | 2000-10-18 | 2010-10-12 | Ajinomoto Co., Inc. | Methods for producing nateglinide crystals |
| EP1363622A4 (en) * | 2001-02-01 | 2005-04-13 | Shire Lab Inc | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH SAMPATRILAT DISPERSED IN A LIPOID CARRIER |
| US6890918B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-05-10 | Shire Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions including ACE/NEP inhibitors and bioavailability enhancers |
| US7160859B2 (en) * | 2002-10-11 | 2007-01-09 | University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey | Mst1 modulation of apoptosis in cardiac tissue and modulators of Mst1 for treatment and prevention of cardiac disease |
| US7045653B2 (en) | 2002-12-23 | 2006-05-16 | Pfizer, Inc. | Pharmaceuticals |
| JP2011517313A (ja) | 2007-12-11 | 2011-06-02 | ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． | 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤 |
| US9468637B2 (en) | 2009-05-13 | 2016-10-18 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US8993631B2 (en) | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| ES2548887T3 (es) | 2010-12-15 | 2015-10-21 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
| US8586536B2 (en) | 2010-12-15 | 2013-11-19 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| KR101854874B1 (ko) | 2011-02-17 | 2018-05-04 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 네프릴리신 억제제로서 치환된 아미노부티릭 유도체 |
| JP5959066B2 (ja) | 2011-02-17 | 2016-08-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体 |
| WO2012166389A1 (en) | 2011-05-31 | 2012-12-06 | Theravance, Inc. | Neprilysin inhibitors |
| ES2653215T3 (es) | 2011-05-31 | 2018-02-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina |
| JP5959075B2 (ja) | 2011-05-31 | 2016-08-02 | セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー | ネプリライシン阻害剤 |
| TWI560172B (en) | 2011-11-02 | 2016-12-01 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilysin inhibitors |
| ES2609810T3 (es) | 2012-05-31 | 2017-04-24 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Inhibidores de neprilisina donadores de óxido nítrico |
| MX356260B (es) | 2012-06-08 | 2018-05-21 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de la neprilisina. |
| CN104470521B (zh) | 2012-06-08 | 2017-04-12 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | 脑啡肽酶抑制剂 |
| MX366149B (es) | 2012-08-08 | 2019-06-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Inhibidores de neprilisina. |
| US9801882B2 (en) | 2013-02-17 | 2017-10-31 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Phosphodiesterase-1 inhibitors and their use in treatment of cardiovascular diseases |
| CA2902456A1 (en) | 2013-03-05 | 2014-09-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
| US9585882B2 (en) | 2014-01-30 | 2017-03-07 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
| WO2015116786A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-06 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Neprilysin inhibitors |
| WO2016022893A1 (en) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| KR102640906B1 (ko) | 2015-02-11 | 2024-02-27 | 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 | 네프릴리신 저해제로서 (2s,4r)-5-(5''-클로로-2''-플루오로비페닐-4-일)-4-(에톡시옥살릴아미노)-2-히드록시메틸-2-메틸펜타노익산 |
| CN107250119B (zh) | 2015-02-19 | 2020-09-22 | 施万生物制药研发Ip有限责任公司 | (2r,4r)-5-(5′-氯-2′-氟联苯-4-基)-2-羟基-4-[(5-甲基恶唑-2-羰基)氨基]戊酸 |
| SMT202100434T1 (it) | 2016-03-08 | 2021-09-14 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Acido (2s,4r)-5-(5’-cloro-2-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)-2-(etossimetil)-4-(3-idrossiisossazol-5-carbossammido)-2-metilpentanoico cristallino e suoi usi |
| EP3436083A4 (en) | 2016-03-28 | 2019-11-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NOVEL COMPOSITIONS AND METHOD |
| JP7401442B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-12-19 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規使用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3376649D1 (en) * | 1982-06-17 | 1988-06-23 | Schering Corp | Substituted dipeptides, methods for their production, pharmaceutical compositions containing them, method for making such pharmaceutical compositions |
| DE3565677D1 (de) * | 1984-06-08 | 1988-11-24 | Ciba Geigy Ag | N-substituted butyramide derivatives |
| EP0225292A3 (en) * | 1985-12-06 | 1988-11-30 | Ciba-Geigy Ag | Certain n-substituted butyramide derivatives |
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
| GB8811873D0 (en) * | 1988-05-19 | 1988-06-22 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8812597D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1988
- 1988-09-05 GB GB888820844A patent/GB8820844D0/en active Pending
-
1989
- 1989-08-22 PH PH39129A patent/PH26272A/en unknown
- 1989-08-25 US US07/398,675 patent/US4975444A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-29 IL IL9146089A patent/IL91460A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-30 DE DE8989308740T patent/DE68905272T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 EP EP89308740A patent/EP0358398B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 ES ES89308740T patent/ES2054009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-30 AT AT89308740T patent/ATE86606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-01 CA CA000610165A patent/CA1341046C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-04 DD DD89332345A patent/DD284222A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-04 IE IE283389A patent/IE62020B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-04 MX MX1741889A patent/MX17418A/es unknown
- 1989-09-04 CZ CS895108A patent/CZ282142B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-09-04 PL PL89281295A patent/PL161527B1/pl unknown
- 1989-09-04 ZA ZA896760A patent/ZA896760B/xx unknown
- 1989-09-04 AU AU41052/89A patent/AU604195B2/en not_active Expired
- 1989-09-04 FI FI894158A patent/FI111715B/fi active IP Right Grant
- 1989-09-04 RU SU894614874A patent/RU2012556C1/ru active
- 1989-09-04 NZ NZ230550A patent/NZ230550A/xx unknown
- 1989-09-04 YU YU01684/89A patent/YU168489A/xx unknown
- 1989-09-04 PT PT91623A patent/PT91623B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-04 HU HU562/89A patent/HU215440B/hu unknown
- 1989-09-04 DK DK198904362A patent/DK175082B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-04 NO NO893546A patent/NO177747C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-09-05 MY MYPI89001208A patent/MY106606A/en unknown
- 1989-09-05 JP JP1230253A patent/JPH0660144B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-05 CN CN89106909A patent/CN1031051C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-05 EG EG43689A patent/EG18936A/xx active
-
1993
- 1993-05-24 RU RU93004970A patent/RU2108322C1/ru active
-
1994
- 1994-11-24 HK HK130394A patent/HK130394A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-14 HU HU95P/P00205P patent/HU211536A9/hu unknown
- 1995-10-20 CY CY181195A patent/CY1811A/xx unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05504146A (ja) * | 1990-02-26 | 1993-07-01 | ファイザー・インコーポレーテッド | シクロアルキル置換グルタルアミド降圧剤 |
| JP2006511575A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-04-06 | ファイザー・インク | エンドペプチダーゼ阻害剤としてのシクロペンチル置換グルタルアミド化合物 |
| JP2006515297A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-05-25 | ファイザー・インク | シクロペンチル・グルタルアミド類と、中性エンドペプチダーゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH02124862A (ja) | シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 | |
| KR910003335B1 (ko) | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 | |
| US20070155790A1 (en) | Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors | |
| JPH0645584B2 (ja) | 薬剤用のｎ―（１―（２―カルボキシエチル）シクロアルキルカルボニル）―ベーターアラニン誘導体 | |
| JP2003506491A (ja) | 細胞接着インヒビター | |
| JPH06505474A (ja) | エンドセリン転換酵素阻害剤 | |
| RU2152953C1 (ru) | Производные дипептидных п-амидино-бензиламидов с n-концевыми сульфонильными остатками и их соли с физиологически приемлемыми кислотами | |
| JPH04211095A (ja) | 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用 | |
| US5607930A (en) | 1,4-disubstituted piperazines useful in the therapy of the asthma and of the inflammation of the respiratory tract | |
| CA1245658A (en) | ACYLALCOYLAMINOCARBONYL SUBSTITUTION DERIVATIVES OF AMINO- AND IMINO-ACIDS | |
| JPH10500992A (ja) | 新しいエラスターゼ阻害剤 | |
| CA2070983A1 (en) | Cyclic renin inhibitors | |
| HU206194B (en) | Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| WO1991010644A1 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide diuretic agents | |
| GB2218983A (en) | Spiro-substituted glutaramides as diuretics | |
| EP0594588A1 (en) | Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents | |
| US5166154A (en) | Imidazo[1,2-a]piperazines | |
| JPH09227495A (ja) | フェノール誘導体及びその製法 | |
| JP2730135B2 (ja) | 酸アミド誘導体 | |
| JPS62114946A (ja) | フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤 | |
| KR920007230B1 (ko) | 사이클로알킬-치환된 글루타르아미드 고혈압 치료제 | |
| TWI449711B (zh) | Ｃ型肝炎病毒（ｈｃｖ）抑制劑 | |
| JP2002541254A (ja) | トロンビンインヒビターのプロドラッグ | |
| JPS63165353A (ja) | スピロ置換グルタルアミド系利尿薬 | |
| AU3006401A (en) | Vla-4 integrin antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20070810 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080810 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080810 Year of fee payment: 14 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090810 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100810 Year of fee payment: 16 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100810 Year of fee payment: 16 |