JPS62500523A - 薬剤の経皮送達促進の生理学的手段 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤の経皮送達促進の生理学的手段 発明の分野 本発明は経皮送達系の分野およびそのような系からの薬理的に活性な薬剤の経皮 送達促進方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、皮膚上で局所抗分泌作用を もたらすに充分な量の、全身的作用を生じるには不充分な量の抗コリン性剤を含 むそのような系に関する。

本発明はまた、皮膚からの分泌を局所的に抑制し、それにより、いずれもの送達 系と皮膚との間の水性層の形成を排除し、経皮送達系からの薬剤の浸透を促進さ せるための、抗コリン性剤による皮膚の前処理にも関する。

発明の背景 多くの薬剤が、経口投与した場合に、その初めの肝臓通過で破壊されることがよ く知られている。また、多くの薬剤を経口投与すると、その体内への吸収速度が 一定でないこともよく知られている。

このような困難性に鑑み、多くの異なった薬剤送達系が開発されている。丘年、 経皮送達系の使用が製薬送達分野における研究者による一層の興味を満たすよう になっている。

ケイスら（Ｋｅｉｔｈ　ｅｔ　ａｌ、　）の米国特許第４２９１０１５号は薬理 活性薬剤の徐放用の高分子拡散マトリックスの使用を開示している。該マトリッ クスは裏打ち層で被覆され、該薬理活性薬剤の拡散が起こる皮膚に適用され、該 薬剤が弘者に経皮送達される。米国特許第４２９１０１５号はニトログリセリン の経皮送達を開示しているが、米国特許第４２９２８２０号、第４２９２３０２ 号および第４２９２３０３号に開示されていると同じ、または同様なマトリック スを利用することにより、他の薬剤も送達しうる。

米国特許第４４０９２０６号は、薬理活性薬剤が枯骨剤中に分散されている別の タイプの経皮送達系の使用を開示している（米国特許第４３９０５２０号参照） 。この系によれば、該薬理活性薬剤は感田粘着剤中に分散され、皮膚に付着され る。薬剤は、ついで、粘性剤から皮膚を通して拡散し、屯者に送達される。

他の経皮系は、薬理活性薬剤を含有する溜めと拡散的に接触するマトリックスの 使用を包含する。薬剤は該マトリックスに拡散し、ついで、皮膚へ、ついには患 者へ拡散する。さらに他の組成物は皮膚へ適用される膏薬または軟膏中に活性成 分を含有する。活性成分は膏薬から皮膚へ拡散し、経皮的に体内へ入る。

これらの系の各々は薬理活性薬剤の経皮送達に関し、種々の利点および不利な点 を有する。ある種の系は１つのタイプの薬理活性薬剤について有用であるが、他 のちのについては有用でないことがある。ある薬理活性薬剤を与えられた系内に 包含させる能力は、薬剤と系の適合性のような種々のファクターおよび、その系 内ての溶解能のような系に対する薬剤の影響に依存する。

前記のように、系は、種々の薬剤のタイプについて種々の利点、不利な点および 有用性の程度を有する。試験することなしに、いずれか特定の系のいずれか特定 の薬理活性薬剤についての有用性を正確に予言ずろことは、しばしば不可能であ る。しかし、本発明者は全ての系がある類似性を有し、さらに重要なことには、 共通の望ましくない特徴を有していることを見出した。さらに詳しくは、それら 全ては、経皮送達のために薬理活性薬剤を皮膚に移送することにより効果を発揮 している。これを達成するために、系は皮膚と密接して位置されなければならな い。正常な皮膚は発汗するので、これは皮膚と系の間に水性層を形成させること となる。共通した不利な点を生じさせるのは、この水性層である。

発ｌモは経皮送達系の下でよく増加されることがあり、送達系の下のいずれの発 汗も、皮膚からの水および他の水溶性体塩の流出を生じさせる。この増加した胤 υ屓よ該水性層の大きさを増加させ、かくして、薬理活性薬剤の皮膚を通る所望 の流入を妨げる。系をその場所にかなりの時間（通常、２４時間）保持すると、 発汗の流出は送達系と皮膚の間に実質的な水性層を形成する。薬理活性薬剤が該 水性、層に不溶性の場合、あるいは、薬剤がいずれにしても水性層と適合しない か、それと接触すると凝集する場合にこの障害は非常に大きくなる。本発明は、 皮膚からの発汗の望ましくない流出および皮膚と薬剤送達系の間での望ましくな い発汗の蓄積（水性層形成）の排除に向けられている。

発明の暖夏 そのもっとも単純な形態において、本発明は、発汗を防止し、それにより、間接 的に薬理活性薬剤の経皮送達を促進するための皮膚に対する抗コリン性剤の局所 適用を包含する。局所適用は、処理した区域に局所的抗分泌作用を生じさせるに 充分な量の、全身的作用を生じるには不充分な量の抗コリン性剤で皮膚のある区 域を前処理し、該前処理した区域に経皮送達系を適用することにより行なうこと ができる。別法として、該発明は抗コリン性剤が皮膚を通して送達され、発汗を 妨げるような方法で抗コリン性剤を経皮送達系に包含させることにより行なうこ とができる。抗コリン性剤は拡散マトリックス中に配合しても、そのようなマト リックスに接続した溜め中に分散させても、別々の溜め中に含ませても、軟膏中 に分散させても、あるいは、経皮送達系が適用される皮膚を通じる抗コリン性剤 の送達を可能にする他のいずれかの方法と接続させてもよい。

本発明の１つの主な目的は、薬剤の経皮送達を促進させる生理学的手段を提供す ることである。

本発明のもう１つの目的は、皮膚のある区域に局所抗分泌作用をもたらすに充分 な量であって、全身的作用を生じさせるには不充分な遺で抗コリン性剤を皮膚の 該区域に送達することである。

本発明のさらにもう１つの目的は、皮膚のある区域を抗コリン性剤で前処理し、 該前処理区域に経皮送達系を適用することによる、経皮送達系からの薬理活性薬 剤の経皮送達促進方法を提供することである。

本発明のもう１つの目的は、担体手段、薬理活性薬剤および、系の下の皮膚に局 所抗分詑・作用をもたらすに充分な量であって、全身的作用を生じさせるには不 充分な量で存在する抗コリン性剤からなる、送達系と皮膚表面間の界面に所望の 流れを与えることのできる経皮送達系を提供することである。

さらに本発明のもう１つの目的は、該抗コリン性剤がその第４級アンモニウム塩 であるこのような系および手段を提供することである。

本発明のこれら、および他の目的は本開示を読むことにより、当業者に明らかと なる。

発明の詳細な記載 「浸透促進剤」として知られる多くの化合物がある。このような化合物はいくつ かの方法で薬理活性薬剤と相互作用し、その薬剤の皮膚を通じる浸透を促進する 。多分、もっとも有名なそのような浸透促進剤はｒＤＭｓｏ（ジメチルスルホキ シド）」である。しかしながら、ＤＭＳＯはヒトに対して用いるためのＦＤＡ承 認を受けていない。

もう１つの良く知られた浸透促進剤はＡＺＯＮＥである（米国特許第３９８９８ １６号、第４３１１４８１号および第４３１６８９３号ならびに対応する外国特 許参照）。

このような公知の浸透促進剤は薬理活性薬剤の浸透を促進する物理的および／ま たは化学的手段を有している。これらの化合物はそれ自体、容易に皮膚を浸透し え、か（して、皮膚の浸透性を高め、著しく高い流率て薬理活性薬剤の移送を可 能にする。

促進剤はまた、薬理活性薬剤上の分子電荷を中和する作用を有しえ、かくして、 それらを皮膚に対してさらに浸透しやすくする。

これらの浸透促進剤は有用で、本発明においてら、組み合わせて使用しうろが、 これらは本発明が行なうのと同様な皮膚に対する生理学的作用を生じない。

経皮送達系の充分な研究を行なった後、本発明者は皮膚を通る薬理活性薬剤の経 皮送達が、皮膚からの発汗の流出および、その後の皮膚上での水性層の形成によ って妨げられることを見出した。本発明者は経皮送達系が通常、長時間、一般に は約２４時間適用されることに着目した。送達系がそのような長時間適用される 場合、皮膚からのかなりの発汗が皮膚の外層と経皮送達系の接触層の間で水性層 を形成しうる。かくして、送達系と皮膚の間で形成された発汗の水性層は、皮膚 と送達系の間の所望の界面を中断させ、該系からの薬剤の送達に望ましくない影 響を及ぼす。

本発明者は、前記の問題が、時々、送達系に付加的薬理活性薬剤を包含させるこ とにより、少なくとも、部分的に取り除けることに着目した。もちろん、このよ うな解決は、付加的薬剤が望ましくない作用なしに系内に配合できる場合にのみ 可能である。そのような望ましくない作用は該薬理活性薬剤が系に対して溶媒と して作用し、系の溶解を生じる場合に起こりうる。さらに付加的薬剤を送達系に 配合すること力呵能な状況でも、個々の人の発汗の量か変化し、また、個人ら、 気温、湿度およびその個人の活動によって非常に異なる発汗を生じるという点で 、問題は完全には解決しない。

本発明者は、発汗の量の個人差ならびに個人の各時間における発汗量の差により 、経皮送達系からの薬剤送達速度が変動することを見出した。もちろん、このよ うな薬剤送達量の変化は、医師が送達系を処方するのを好むのが、薬理活性薬剤 の送達速度について正確な判断ができるという点から望ましくない。経皮送達系 を利用する場合の発汗による問題の理解が本発明者による本発明の知見をもたら せた。

皮膚からの発汗が経皮送達系に問題を生じさせると判明した後、本発明者はその 発汗を防止することが送達系に関する問題を解決するちのと判断した。そこで、 発汗を防止するに用いる種々の化合物の試験を行なった。通常ロール・オンおよ びスプレーの形態で販売されている　商業的に入手可能な抗発汗剤は発汗防止に 有効である。

そのような組成物は、通常、アルミニウムをベースとし、物理的遮断手段、すな わち、該化合物が、汗が通る管を実際にふさぐことにより発汗を防止する。この ような化合物は皮膚の外への通路をふさいて実際に効果を発揮するので、皮膚を 通じる薬理活性薬剤の流入の増加に関してそのような化合物の使用は望ましくな いはずである。

そのような化合物の使用は、皮膚と経皮送達装置の間の水性層形成をさけろこと ができるかもしれないが、そのような化合物は、それ自体、薬理活性薬剤の皮膚 を通じる流入に対する障壁を形成する。

本発明者は、英国特許第２０１０２７０号（抗分泌作用を発揮する温和な抗コリ ン性剤を開示するため、本明細書に参考として組み入れる）に示すごとく抗コリ ン性化合物の実質的な研究を行なった。

そこで、本発明者は、そのような抗コリン性化合物が経皮送達装置からの薬理活 性薬剤の流入を阻害するか否かを判断するために試験を行ない、薬剤の流入が阻 害されないことを見出した。そのような抗コリン性剤は発汗の流出を防止し、従 って、水性層の形成を防止することを知り、抗コリン性剤の作用が皮膚を通る薬 理活性薬剤の流入を増加させると考えた。

抗コリン性剤は神経系に作用する。本発明において、神経系の全身的作用は望ま しくない。したがって、少虫の抗コリン性剤の皮膚への局所適用が本発明の結果 を得るために必要で、かつ、望ましい全てである。

ヒトの正常に働いている生理は、興奮作用を起こさせる神経ホルモン伝達物質を 与える。例えば、そのような物質は皮膚内の分泌腺に対してｒｊＱ奮作用を引き 起こし、発汗を生じさせる。しかし、ヒトの正常な生理のなかには、阻害作用を 与える匹敵しうる物質はない。

しかし、合成および植物の生成する化合物でそのような阻害作用を与えるものが ある。このような化合物は交感神経性または副交感神経性神経支配のいずれかに おけるシナプス伝達遮断により作用する。

本発明者は、これらの阻害剤の遮断作用が通常、非常にその部位に特異的である ことに着目した。そのような薬剤の使用は、交感神経または副交感神経いずれか の神経節中の神経節神経末端（シナプス）における、いずれかの系の後神経節神 経末端での連断を生じさせる（神経−筋肉連結遮断剤）。

抗コリン性剤の遮断作用の種々の部位を以下の表に示す。

自律神経遮断剤 ＊；便宜上、また、神経節遮断剤とのある種の類似性から含めた。

これらの薬剤は自律神経遮断剤ではない。

抗コリン性剤の使用により、多くの異なった治療作用を得ることができる。その ような薬剤の作用にはつぎのらのが包含される。

■、散瞳作用（目の瞳孔の拡張）および毛様筋麻ひ（目の毛様体構造の麻ひ、近 視に対する調節麻ひをきたす）。

２、鎮座性作用（胃腸管および性尿器官の緊張力および運動性の低下）。

３　抗分泌作用（唾液分泌減少（制唾薬）、発汗減少（制汗薬）および胃酸およ び胃液分泌の減少）。

前記のごとく、抗コリン性剤は人体に対するかなり多数の異なった作用を有する 。したがって、そのような薬剤を全身的作用をもたらｒような量で処方すること は、絶対に必要でない限り、望ましくない。それ故、そのような抗コリン性剤を 経口使用に処方して、単純に発汗を防止し、ついで、経皮送達系からの薬剤の送 達を間接的に容易にすることは望ましくない。そのような薬剤の作用機序は明確 ではないが、そのような薬剤は中枢機構に作用する。しがし、中枢機（、カに作 用し、全身的作用をもたらすためには、該化合物は血液リン性化合物の第３級ア ミンはこの血液髄液関門を通過てきるが、第４級アンモニウム化合物はできない ことを見出した。

ある種の抗コリン性化合物の第３扱アミンはラブ）・における脳アセデルコリン ・レベルを４０％まで上昇させることが証明された。

この増加は、パーキンソン症候群において見られる振せんと類似の振せんの開始 とほぼ符合する。ラットにおけるアセデルコリン増加の機序は不明であるが、ア セチルコリンエステラーゼ阻害あるいはアセチラーゼに対する活性化に上るもの でないことが証明された。

しかし、第３級アミン・タイプの抗コリン性化合物の投与により振Ｈ・んは止ま るが、第４級アンモニウム化合物によっては止まらない。

抗コリン性化合物のいずれもが分泌を防ぎ、したがって、経皮送達系からの薬剤 の経皮送達を促すが、これらの化合物のいくつかの望ましくない副作用のため、 本発明者は公知の抗コリン性化合物の第４（及アンモニウム塩を利用することが もっとも望ましく、さらに、そのような化合物の少量の局所適用が、本発明の所 望の効果を得、望ましくない副作用をさけるうえでもっとも望ましいと判断した 。

つぎのちのは、本発明において好適に使用される抗コリン性化合物の第４級アン モニウム塩の具体的な例である。

ペンシロニウム１３ｒ（ボルナンフ　ペンゾメタミンＣＩ（コントラヌルベンゾ ピロレート　臭化シクロビロニウムジヘキシベリンＣＩ（メタスバヌノ　へテロ ニウム１３ｒ（ヘトワムＪへキソビロニワムＢｒ　メタンテリン１３ｒ（バンナ ン］トリジクラモー）ｖｃｌ（エロナンノ ムレサメ−１−１３ｒ　（ムレ）ｖ） 本発明をいかに実施ずろかのいくつかの態様を記載するため、具体的な化合物の 機序を検討する。アトロビン関連抗コリン性活性がアセチルコリンと競合ずろこ とか一般に認められている。したがって、コリン作用性剤（ずなわら、アセデル コリン）は親和力および内在性活性の両方を有し、受容体部位と結合し、特徴的 な模倣応答を生じる。一方、抗コリン性剤は該受容体にしっかり結合するための 必要な親和力を有するが、有効な応答をもたらすことはできない。

すなわち、内在性活性は有しない。該遮断剤は充分な濃度において、受容体部位 に対して有効に競合し、アセチルコリンがそれと結合するのを防ぎ、か（して、 神経作用を防止する。

本発明によれば、抗コリン性分子は、いわゆるカチオン性ヘッドを通してコリン 性部位に結合する主要なポイント、すなわち、本発明において好適に用いられる 第４級アンモニウム塩に存在する陽性に荷電した窒素を有している。したがって 、本発明の抗コリン性剤の第４級アンモニウム塩は実際に皮膚に浸透し、それ自 体受容体部位に結合する。これが、内在性活性を生じる他の薬剤の該部位への結 合を防ぐ。皮膚に適用した場合、該抗コリン性剤は正常な成り行きを生理的に中 断し、発汗を防止する。商業的に販売されている制汗剤と異なり、本発明の抗コ リン性剤は発汗が流れるいずれの管を乙物理的に連断しない。本発明の化合物は 単純に、発汗か始まる面にそれを防止する。

本発明の抗コリン性剤が経皮送達系からの薬理活性薬剤の送達に否定的な作用を 有するか否かを判断するため、本発明者は本発明を無毛マウスでテストした。無 毛マウスは発汗しないことが知られており、抗コリン性剤を無毛マウスの皮膚の ある区域に適用し、ついで、該コリン性剤を適用した区域上に桂皮送達系を適用 した。同じ経皮送達装置を、抗コリン性剤を適用していない別のマウスに適用し た。本発明者は両方のマウスか経皮送達系から同し爪の薬理活性薬剤を受けたこ とを見出した。したがって、該抗コリン性剤の使用が、発汗の生じないｉｎ　ｖ ｉｖｏ環境で薬剤の経皮送達に何の影響も及ぼさないと考えられた。ついで、さ らに、本発明者はヒトの皮膚（そこでは発ｌモが起こる）への抗コリン性剤の局 所適用が、そのような薬剤が明らかに有効に発汗を防止するという点で、経皮送 達系からの薬剤の送達を容易にすると考えた。

前記のごとく、いずれのタイプの抗コリン性剤も本発明において利用できる。し かし、本発明者は、前記した第４級アンモニウム化合物および英国特許第２０１ ０２７０号中に開示されているそのような化合物が本発明において好適に使用さ れると考える。

ｎマｊ記したような、また、英国特許第２０１０２７０号に開示されている第４ 級アンモニウム塩である抗コリン性剤は、それらが「温和」な性質、すなわち、 これらの薬剤は実質的な抗コリン性抗分泌作用を発揮する一方、治療適用後の毒 性が低い点で本発明においてより有用であると考えられる。これらは「髄液関門 」を通過しない。

他の抗コリン性剤は実質的な抗コリン性抗分泌作用を発揮するが、加えてこれら の化合物は、めまい、かずみ目および口の乾きのような多くの毒性副作用を起こ す。

本発明の効果を得るためには、少量の抗コリン性剤が用いられる。

例えば、有用な組成物は抗コリン性剤としてアニソトロピン・メチルブロマイド （パルビン）（メルク・インデックス第１０版、化合物番号６９３参照）を用い て調製することができる。この薬剤はアルコールに非常に溶解性である。したが って、２０ｍｇを２５ｍＱのエタノールに溶解でき、この溶液の２００ｍＱを皮 膚表面の約５〜６　ｃｒａ’に適用できる。この量は該区域の発汗を本発明の目 的のために充分な期間、すなわち、約２４時間以上防止する。

本発明を使用するために、抗コリン性剤はいずれかの適当な皮膚科学的に許容さ れる溶媒に溶解でき、いずれかの公知の手段により、経皮送達系を適用すべき皮 膚の表面区域に適用できる。別法として、該薬剤はいずれもの経皮系に包含させ ることができる。本発明の抗コリン性剤はそれ自体、経皮的に移行できる。した がって、これらは単に、経皮送達系の一部として、皮膚にのせるか、皮膚にすり 込むか、皮膚にスプレーするか、あるいは皮膚と接触させることができる。経皮 送達装置を利用した場合の追加の利点であるクレンジング効果を得るために、該 抗コリン性剤は、アルコールに溶解した該薬剤をイイする綿棒または布のごとく 、アプリケーターにのせることらできる。溶解した薬剤を有するアプリケーター を、ついで、装置を適用すべき皮膚の区域にこする。該アルコールは該区域にク レンジング消ｉｔ効果をもたらし、抗コリン性化合物は皮膚に浸透できる。

ついて、経皮送達装置を前処理された該区域上に適用する。皮膚浸透性を促進す ることが知られている薬剤を該アプリケーターに含ませてもよい。

抗コリン性剤による皮膚の区域の前処理に加えて、該抗コリン性剤を経皮送達系 内に組み込むことによって本発明を用いることも可能である。そのような系内に 存在する浸透促進剤はまた抗コリン性剤の浸透ら促進しうる。本発明の薬剤は、 マトリックス系に組み込んでも、薬理活性薬剤とともに溜め内に含めても、粘着 剤層または軟膏に分散させても、　あるいは、その他の該薬剤が皮膚の表面を通 して送達されるようにいくつかの方法で系内に含めることができる。

前記のごとく、現在、非常に多くの異なったタイプの薬理活性薬剤が経皮送達系 において使用するために考慮されている。さらに、前記のごとく、非常に多くの 異なったタイプの系がこれらの薬剤の送達に利用されている。本発明は全てのタ イプの経皮送達系に使用ずろことができると考えられるので、本発明者は、その ような系に実質的な修飾なしに本発明を使用できる本発明の好ましい態様を考え た。

さらに詳しくは、本発明の抗コリン性剤は綿布あるいは他の適当な柔軟な弾力性 のある材料のようなアプリケーターに、好ましくはアルコール・タイプの溶媒中 で吸収させることができる。該溶媒は皮膚科学的に許容されるものとすべきであ り、好ましくは消毒特性を有するものとする。その上に抗コリン性剤を吸収した アプリケーターは、ついで、経皮送達系と連続した別のポケットまたは溜め中に 組み込まれる。このポケットまたは溜めは該経皮送達系の使用前に開けることが できる。開けたら、アプリケーターを取り出し、アプリケーターで皮膚の系を適 用する区域をこすって前処理し、これにより皮膚がクレンジングされ、抗コリン 性組成物の経皮送達が行なわれる。前処理後、前処理した区域に経皮送達装置を 適用する。

本発明により、皮膚の前処理区域の発汗が中断され皮膚のその区域からの水の流 出が防止され、皮膚表面と経皮送達系の間のり）ずれもの水性層の形成が防止さ れるので、経皮送達系からの薬理活性薬剤の送達が容易になる。

ここに開示し、記載した本発明は、そのより好ましい具体例と考えるものである 。しかし、この開示を読めば、当業者は本発明の範囲に入ると考えられる修飾お よび変形を認識するであろう。

国際調査報告 １Ａ電Ｍ１＋１６ｆｉｊｌ　ＡｏｅｍＩＩｔｅｎ　ｎｏ、　？ＣＴ／”ＪＳ　８ ５１０１９５１

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．皮膚の区域を、その区域に局所抗分泌作用をもたらすに充分な量であって、 全身的作用を生じるには不充分な量で、抗コリン性剤で前処理し、ついで、 経皮送達系をその区域に、系が該区域を通して薬理活性薬剤の経皮送達を与える と考えられる方法で適用する。 ことからなる経皮送達系からの薬理活性薬剤の経皮送達促進方法。
2. ２．該抗コリン性剤が第４級アンモニウム塩である前記第１項の経皮送達促進方 法。
3. ３．該前処理を、アプリケーターに該抗コリン性剤を適用し、アプリケーターで 皮膚をこすって該薬剤を皮膚に適用することにより行なう前記第１項の経皮送達 促進方法。
4. ４．該前処理を、皮膚の区域に抗コリン性剤をスプレーすることにより行なう前 記第１項の経皮送達促進方法。
5. ５．薬理活性薬剤、 該薬剤用の、皮層科学的および薬理学的に許容される担体手段、および 局所抗分泌作用をもたらすに充分な量であって、全身的作用を生じさせるには不 充分な量の抗コリン性剤からなる、送達系と皮膚の区域間に所望の流れ界面を与 えることのできる経皮送達系。
6. ６．抗コリン性剤が第４級アンモニウム塩である前記第５項の経皮送達系。
7. ７．担体手段が薬理活性薬剤を含有する溜めの下に位置した吸収マトリックスで 抗コリン性剤が薬理活性薬剤と共に溜め中に存在する前記第５項の経皮送達系。
8. ８．担体手段が、その中に分散された薬理活性薬剤を有する感圧粘着剤で、該粘 着剤がその中に分散された抗コリン性剤も有する前記第５項の経皮送達系。
9. ９．担体手段が抗コリン性剤と共に薬理活性薬剤を有する拡散マトリックスであ る前記第５項の経皮送達マトリックス。
10. １０．さらに、抗コリン性剤を含有する別の溜めを含む前記第５項の経皮送達系 。
11. １１．抗コリン性剤が溶液状で別の溜め中に存在し、別の溜めが、そこから溶液 を取り出すために容易に開けることのできる前記第１０項の経皮送達系。
12. １２．別の溜めが、抗コリン性剤を吸収したアプリケーターを含み、アプリケー ターが溜めから容易に取り出せ、抗コリン性剤の皮膚への適用を行なうことので きる前記第１０項の経皮送達系。