JPS62501630A

JPS62501630A - 鎮痛、抗炎症および骨格筋弛緩薬組成物

Info

Publication number: JPS62501630A
Application number: JP60505344A
Authority: JP
Inventors: サンシヤイン，エイブラハム
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1984-12-26
Filing date: 1985-11-27
Publication date: 1987-07-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の背景〕発明の分野本発明は、一般に、１種またはそれ以上の非ステロイド性抗炎症薬を少なくとも１柚の骨格筋弛緩薬、および必要によシキサンチンまたはキサンチン誘導体、例えば、カフェイン、と組合わせて含む新規な医薬組成物に、および骨格筋痙牽、所定の整形外科的状態（ｏｒｔｈｏｐ＠ｄｉｃ　ｏｏｔ＋ｄｉｔｌｏｎｓ　）　、椎間板症候群および下背部（ｌｏｗ　ｂａｃｋ　）痛等を含む程々の骨格筋障害の治療に前記組成物を用いる方法に関する。

従来技術の記載中枢に作用する骨格筋弛緩薬は５通常、単独の薬剤としてまたは組合わせ製品の成分として処方される。米国食品医薬品温は、これらの薬物を、急性の苦痛を伴う筋骨格の問題の軽減のための休息（ｒ＠ｓｔ）および物理療法に対する添加物として表示することを許可した。臨床的には、大部分の場合の小さい筋肉挫傷（ｓｔｒａｉｍ　）および小さい損傷に関連した軽い痛みは一定の限られた進行経路をたどる。大部分の患者は、通常、休息に対して迅速に反応する。組織損傷および水腫がある場合には、抗炎症薬が有用となることがある。一方、変性の変形性関節症、椎間板ヘルニア、背椎炎または推移切除の結果としての著しい筋骨格緊張および捻挫、外傷および頚部または腰部の神経根病は、しばしば、中程度のまたは激しいおよびよシ慢性の有痛の骨格筋痙彎を引き起こす。主たる症状は、局部の痛み、触診上の正補、筋肉の堅さく　ｅｏｎｓｌｓｔ＠ｎａｙ　）の増大および運動の制限を含んでいる。これらの患者に対して、単独のまたは鎮痛薬と組合わせた骨格筋弛緩薬がしばしは処方される。ある研究の結果は、節動緩薬および鎮痛薬の配合物が同様量の鎮痛薬単独よシ急性の筋骨格問題を有する患者に大きな好都合をもたらすことを示唆した。

第１表は、現在入手可能ないくつかの市販の組合わせ製品を示している。現在市販されている節動緩配合物は、２００■のカリンプロドールおよび３２５■のアスピリンを含有する、カーター−ウオレース社（Ｃａｒｔ＠ｒ　−Ｗａｌｌａｃｏ　、　Ｉｎｏ、　）製のツマコンＡウンド（Ｓｏｍａ■Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　）である。カリンプロトールは。

ヒトの緊張した骨格筋を直接には弛緩しない、中枢作用性の節動緩薬である。アスピリンは、抗炎症および解熱活性を有する通常の非麻酔性鎮痛薬でらるＯこの製品中のアスピリンの使用に関連した最も一般的な好ましくない反応は、悪心、嘔吐、胃炎、潜在出血、便秘および下痢を含む胃腸的なものであった。

アスピリンに関連したアレルギータイプの反応は、気道および皮膚をも含んでいることがある。

別の市販の骨格筋弛緩薬組成物は、マツクニール・７フーマスーテイカル（ＭｅＮｅｌｌ　Ｐｈａｒｍａｅ＠ｕｔｌｃａｌ　）社製のパラホン７＃ルテ（Ｐａｒａｆｏｎ　Ｆｏｒｔｓ■）である。ノクラホンフォルテは２５０■のクロルオキサゾンおよび３００ダの７セトアオノ７エンを含んでいる。クロルオキサゾンは、ヒトの緊張した骨格筋を直接には弛緩しない、中枢作用性の薬剤である。非サリチル酸塩鎮痛薬であるアセトアミノフェンは、解熱活性を有する通常の非麻酔性鎮痛薬である。

ニー、エイチ、ロビンズ社（Ａ、Ｈ，Ｒｏｂｉｎｓ　Ｃｏｍ−ｐａｎｙ　、　Ｉｎａ　、　）製ロパキサル（Ｒｏｂａｘｉｓａｌ■）は、４０（１’のメトカルバモールおよび３２５１ｎ９のアスに’　＋Ｊンを含有する、別の市販の節動緩薬組合わせ製品である。ヒトにおけるメトカルバモー々の作用機構は確証されていないが、一般的な中枢神経系抑制によるものであろう。メトカルバモールは、ヒトの緊張した骨格筋を直接には弛緩しない。この組成物中のアスピリンに関連した好ましくない反応は次のものを含んでいる：悪心および他の胃腸不快、胃炎、胃潰瘍（ｇａｓｔｒｌｃ　ｅｒｏｓｉｏｎ　）　、嘔吐、便秘、下痢、血管性水腫、ぜん息、発疹、かゆみおよびじんま疹。

リッカー・２がラドリーズ社（Ｒ１ａｋ＊ｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ。

Ｉｎ１１．　）製の市販製品ノルジェシック（Ｎｏｒｇ・山■）およびノルジニジツクフォルテ（Ｎｏｒｇ＠ｓｉｅ■Ｆｏｒｔ・）は、それらが節動緩薬およびアスピリンの他にカフェインも含有しているというととにおいて前述した製品よシー歩優れている。ノルジェシックの特定の組成物は、２５■のクエン酸オル７エナドリン、３８５■のアスピリンおよび３０■のカフェインを含有している。

ノルジニジツクフォルテは５０■のクエン酸オルフェナドリン、７７０■のアスピリンおよび６０１ｎ９のカフェインを含有している。クエン酸オルフェナドリンは、２−ジメチルアミノエチル２−メチルベンズヒドリルエーテルシトレートである。アスピリンの使用に関連した共通の副作用および心配はノルジェシックおよびノルジニジツクフォルテの使用の場合でも同様に生ずる。

現在、市販製品の１つである、アセトアミノフェンを含有する骨格筋弛緩薬組成物Ａ？パラホンフォルテ、１９８５年の近い将来にその新薬申請の許可を撤回する申し出に対して米国食品医薬凸周の長官によって認められるヒアリングの対象となるであろう。

フェデ乏ルーレジスター（Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｓ＋ｇｉｓｔｅｒ　）　。

１９８２年、４７　Ｆ、Ｒ，２２５９９において発表された通知においてＦＤＡの医薬凸周の局長は、彼はパラホンフォルテの有効性を証明する、科学的訓練および経験・・・（途中省略）によって資格を有する専門家によって行なわれた任意の適切かつ十分に制御された臨床研究の内容を知らなかりたと結論した。食品医薬凸周の長官の現在の意見は以下の通シである〔フェデラル・レジスター（Ｆｅｄｅｒａｌ　Ｒｅｇｉｓｔ＠ｒ　）、１９８４年、４９（２００）：　４８２１２〜４８２１４　）：このＮＤＡの許可は、パラホンフォルテがそのラベルに処方され、推奨されまたは示唆された使用条件下で・・・（途中省略）持つことを示す臨床効果を有する明らかな証拠が存在しなげれば撤回される。

前述した骨格筋弛緩薬−麻酔性鎮痛薬の組合わせ製品はすべて、非麻酔性鎮痛薬としてアスピリンまたはアセトアミノフェンを含有していることに注意されたい、しかしながら、今や、これらの通常用いられる非麻酔性鎮痛解熱剤に優る種々の好都合を示す数種のこれらに代わる非麻酔性の薬剤が開発された。これらのよシ新規な非ステロイド性抗炎症薬は。

広く、軽い痛みから激痛までの治療に、ならびにリウマチ性および変形性関節症を含む独々の疾患の治療において経口的に投与される。この種類の薬において、化合物は鎮痛薬、抗炎症薬および解熱薬としてその化学構造および生物学的特徴において広く変化する。これらの新規な非ステロイド性抗炎症薬の主たる好都合は、アスピリン、アセトアミノ７エンまたはツェナセチンに比べ臨床的に優れた鎮痛および抗炎症活性を含んでいるはかシでなく、これらの通常の薬剤で経験される好ましくない副作用、とシわけ、アスピリンで経験される胃腸の潰瘍化および出血および多量の７セトアミノフエンの使用によって起こる肝臓中毒の軽減も含んでいる。

さらに、これらの新規な骨格筋弛緩薬組成物中にキサンチンまたはキサンチン誘導体、例えば、カフェインを、含めることによってとりわけ好ましい反応を得ることができることが見い出された。カフェインの中枢神経系興奮作用は、骨格筋弛緩薬の使用によってしばしば生ずる鎮静作用を相殺するに好都合である。しかしながら、キサンチンまたはキサンチン誘導体を非ステロイド性抗炎症薬と組合わせることによりて観察される増大した作用は一層重要である。増大した鎮痛性または抗炎症性反応が達成され、そして同じ鎮痛または抗炎症効果に対してよシ少量の選はれた非ステロイド性抗炎症薬効果が必要となる。

アスピリンおよびアセトアミノ７エンは従来の組成物中で用いられてきたが、痛みをよシ軽減し、副作用の発生率をよシ少なくしそしてそれによりて筋骨格障害のよシ効果的な治療を達成するために、骨格筋弛緩薬およびキサンチンまたはキサンチン誘導体、例えば、カフェインと組合わせた任意のよシ新規な非ステロイド性抗炎症薬（すなわち、アスピリン、アセト７ミノ７エンおよびツェナセチンを除くもの）を使用することは従来提案されていなかった。

〔発明の概要〕

驚くべきことに、本発明者らは、今や、実質的にアスピリン、アセトアミノ７エンおよび７エナセテンとは化学構造が異なシ、そしてそれらと有意に異なる生物学的特徴を有する新規な非ステロイド性抗炎症薬が、好都合に、骨格筋弛緩薬および必要によシキサンチンおよびキサンチン誘導体と共に新規組成物中に配合されモして哺乳動物、とシわけヒトに投与されて痛みをよシ軽減しそして好ましくない副作用を低減し得ることを見い出した。

従りて、本発明の主たる目的は、鎮痛または抗炎症および筋骨格弛緩反応を引き出すために使用する新規な医薬組成物でありて、鎮痛または抗炎症有効量の新規な非ステロイド性抗炎症薬、有効量の骨格筋弛緩薬、および必要によシ鎮痛または抗炎症効果を増大させるに十分な量のキサンチンまたはキサンチン誘導体１例えば、カフェインを含有する前記医薬組成物を提供することにある。典壓的には、活性成分はさらに無毒性の製薬上許容され得るその成分に対する不活性担体と結合している。

本発明の一層の目的は、哺乳動物における種々の骨格筋障害、例えば、骨格筋痙牽、所定の整形外科的状態、椎間板症候群および下背部痛等の治療方法であって、前記哺乳動物に予め選はれた用量の前記非ステロイド性抗炎症薬、前記骨格筋弛緩薬、および必要によシ前記キサンチンまたはキサンチン誘導体を投与することを含む前記治療方法を提供することにある。

本発明の別の目的は、有効量の非ステロイド性抗炎症薬、有効量の骨格筋弛緩薬、および必要によシ有効量のキサンチンまたはキサンチン誘導体を含有する前記組成物の適当な単位投与ｉ形を与えることＫある。

本発明の一層の目的は、キサンチンまたはキサンチン誘導体、例えば、カフェインを含有する新規な医薬組成物を哺乳動物、とシわけヒトに投与して、よシ有力な鎮痛または抗炎症反応を引き出すだけでなく骨格筋弛緩薬の使用によってしばしば生ずる鎮静作用を軽減することにある。

〔発明の詳細な記載〕

さらに詳細には１本出願人らは、驚くべきことに。

所定の新規カ非ステロイド性抗炎症剤が、アスピリンまたはアセドアさノフェンと比較して、特に本発明において提供される最適用量において鎮痛、抗炎症および解熱活性を増大させそして不都合な副作用の発生率を低減することによって、骨格筋弛緩薬および必要によシキサンチンまたはキサンチン誘導体、例えば、カフェインとの配合物において使用するに理想的に適していることを見い出した。

アスピリンおよびアセトアミノフェンとの比較の研究における、新規な非ステロイド性の抗炎症薬の種類に属する種々の非麻酔性の鎮痛薬の優越性は文献において十分に示されている。

り、−／４−　（Ｃｏｏｐ＠ｒ　）は１９７７年にイブプロフェン４００■がアスピリン６５０■よシ高いピークの効果および長い作用持続時間を有することを見い出した。クーパー、ニス、ニー、　（Ｃｏｏｐｅｒ　、　Ｓ、Ａ、　）、ニードル、ニー、イー、（Ｎ・・ｄｉ・、Ａ、Ｅ、）、クルーガー、ジー、オー、　（Ｋｒｕｇ＠ｒ　、Ｇ、０．　）　１９７７年。

「アン・アナルジェシック・レラティグ・ポテンシー・アッセイ・コンベアリング・アスピリン、イブプロフェン−アンドφプラシーゴ（Ａｎ　ＡｎａｌｇｅｓｉｃＲｅｌａｔｉｖｅ　Ｐｏｔｅｎｃｙ　Ａ＠ａａｙ　Ｃｏｍｐａｒｉｎｇ　Ａｓｐｌｒｉｎ　。

Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ　ａｎｄ　Ｐｌａｃｅｂｏ　）　Ｊジェイ、オーラル争サバ −は、１９８２年の別の研究において、４００■のイブプロフェンが６５０■のアスピリンよシ効果的であることを見い出した。クー／臂−，ニス、ニー、。

エングル、ジェイ−（Ｅｎｇ＠ｌ　＊　Ｊ　−）　％　ラドグ、エム。

（Ｌａｄｏｖ　、Ｍ、　）　、プレシ、−ル、エイチ＊　（Ｐｒ＠ｅｈ＠ｕｒ。

Ｈ，）、ロゼンヘック、ニー、　（Ｒｏｓｅｎｈ＠ｃｋ　、　Ａ　＊　）、ラウチ、デ４−ｍ　（Ｒａｕｃｈ　ｇＤ　＊　）　１９８’２年、「アナルジェシック・エフイカシー・オグ赤アンーイツクロフェンーコデイン・コンビネーシ冒ン（ＡｎａｌｇｅｓｉｃＥｆｆｌａａｃｙ　ｏｆ　ａｎ　Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ　− ｃｏｄｓｌｎｅ　Ｃｏｎ＋ｂｉｎａｔ１ｏｎ）Ｊファーマコテラピ−（Ｐｈａｒｍａｅｏｔｈ＠ｒａｐｙ　）　２　：　１６２〜１６７頁。サンシャイン（５ｕｔｃｓｈｉｎ・）等らは１会陰切開後の痛みの軽減においてイブプロフェンがアスピリンよシ有意にすぐれていることを見い出した。

サンシャイン、ニー、　（５ｕｎｓｈｌｎｓ　、　Ａ　＊　）等、クリニカル・ファーマコロジー・アンド・テラピユーティ２４：２５４−２５０頁、１９８３年。

ディオン（Ｄｌｏｎｎ・）は、１９８２年に、手術後の歯の痛みの発現および強さを遅らせることにおいて、イブプロフェンがアセトアミノフェンよシ有効であることを見い出した。ディオン、アール・ニー・（Ｄｌｏｎｎｅ、ＲｌＡ、）、キャンヘル、アール・ニー・（Ｃａｍｐｂｅｌｌ　、Ｒ，Ａ、）　、クーパー、ニス、ニー、。

ホール、ディー、エル、　（Ｈａｌｌ　、ＤｍＬ＆）　、パツキンガム、ビー＊　（Ｂｕｅｋｌｎｇｈｕｍ　、　Ｂ　、　）　ｒサグレッジ。

ン・オグ・ポスト・オペレイティグ・ペイン・パイ・グレオペラティグ・アトミニストレージ、ン・オグ・イブプロフェン・イン・コンｉやりシン・トク・プラシーボ、アセトアミノフェン・アンド自アセトアミノフェン・グラス９コデイン（５ｕｐｐｒ・５ａｌｏｎ　ｏｆＰｏｓｔ　Ｏｐ＠ｒａｔｌｖ＊　Ｐａ１ｎ　ｂｙ　Ｐｒｅｏｐ＠ｒａｔｉｖｅ　Ａｄｍｉｎｌｓｔ−ｒａｔｌｏｎ　ｏｆ　Ｉｂｕｐｒｏｆ＠ｎ　ｉｎ　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｔｏ　Ｐｌａｅ＠ｂｏ。

Ａｃ＠ｔａｍｌｎｏｐｈ＠ｎ　ａｎｄ　Ａｅｓｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ　Ｐｌｕｓ　Ｃｏｄｅｉｎｇ）Ｊジェイ、クリン、ファーマコル、　（Ｊ、０１１ｎ　。

Ｐｈｔｈｒｍａｅｏｌ　ｍ　）　（印刷中）。

ナフロキセンナトリウム５５０■を６５０■のアスピリンと比較して、それがアスピリンよシ早くかつ良好な痛みの軽減をもたらすことが、セグエリウス、エイチ、　（５ａｖｅ１１ｕｓ　、Ｈ，）によって見い出さ「コン／４ラテイヴ・アナルジェシック・エフェクッ・オグ・ナプロキセン・ソジウム、アスピリン拳アンド・プラシーポ（Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃ　Ｅｆｆ＠ｃｌａｏｆ　Ｎａｐｒｏｘｅｎ　Ｓｏｄｌｕｍ　、　Ａｓｐｉｒｌｎ　ａｎｄ　Ｐ１ａｃ＠ｂｏ　）　Ｊ拳５０■および１００■のフルルビノロフェンは両方とも６００１ｎ９のアスピリンよシ有意に有効であった・フルルビノロフェン２５■ はアスビリ、ン６００■よシわずかに有効性が低かった。サンシャイン。

ニー、、オルソン、エヌ、ズ４−０（Ｏｌｓｏｎ、Ｎ。

２、）、ラスカ、イー、エム−（Ｌａａｋａ　６　Ｅ　＊　Ｍ　＠　）、ズイーグルボアム、アイｅ　（Ｚｉｇｈ＠ｌｂｏ１ｍ　ｍ　Ｉ　ｅ　）　ｓデキャストｏ　、　ｘ　−、（ＤｓＣａｓｔｒｏ　、Ａ　＊　）　、デサラジｙ、シーａ　（Ｄｅｓａｒｒａｚｉ’ｎ　、　Ｃ＊　）　、ファーフコ。チル。

（Ｐｈａｒｍａｅｏ　Ｔｈ＠ｒ、）３　：　Ｉ　７７〜１８１負、「７ナルジエシツク・エフェクト・オヴ・ダレイブイド番ドーシズ・オグｅフルルビプロフェン拳インーポストエピシオトミー・ペイ７　（Ａｎａ１ｇ＠ｓｉｅ　Ｅｆｔ＠ａｔ　ｏｆＧｒａｄａｄ　Ｄｏｓｓｓ　ｏｆ　Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆ＠ｎ　ｉｎ　Ｐｏｓｔｅｐｌｓｌｏｔｍｙする中程度の痛みから激痛までの治療において痛みを軽減するにはスフロフェン（５ｕｐｒｏｆ＠ｎ　）　２００１Ｒ９がアスピリン６５０１９より効果的であること、を見い出シタ。シルバーマン、エイチ、エム、　（Ｓｌｌｂｅｒ。□、Ｈ，Ｍ、）ｒマルチイブルードース・コンパリシン φオグ・スプロ２エン、アスピリンφアンド・グラシー？・イン・ザ・トリートメント・オヴ・マスキュロスケルタル・ペイン（Ｍｕｌｔｌｐｌｅ　−ＤｏｇｓＣｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　５ｕｐｒｏｆｅｎ　、　Ａｓｐｉｒｉｎ　ａｎｄ　Ｐｌａｃｅｂ。

Ｉｎ　ｔｈｅ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｕｓｅｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ　Ｐａ１ｎ　）　Ｊフッ　１：３０ジー（Ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ　）　２７　：　Ｓ　１．６５〜７３頁（１９８３年）。

アスピリンまたはアセトアミノフェンと比較して顕著な鎮痛性および抗炎症性を示す非ステロイド性抗炎症薬は、そのすぐれた性質によシ、急性および慢性の痛みおよび炎症状態、著しい慢性関節リウマチおよび変形性関節症の治療および処理に対して、単独物質として、これらの新規な非麻酔性鎮痛薬の広範囲にわたる許容および使用を促進した。しかしながら、キサンチンまたはキサンチン誘導体との骨格筋弛緩薬組成物におけるこれらの非ステロイド性抗炎症薬の使用は従来考えられていなかった。

本発明の医薬組成物およびその使用方法において用いる非ステロイド性抗炎症ｉ　（Ｎ５ＡＩＤ　）は下記のカテゴリーの中から選ぶことができる：（１）　プロピオン酸誘導体、（２）酢酸誘導体、（３）　フェナム酸（ｆ＠ｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ）誘導体、（４）　ビフェニルカルボン酸誘導体および（５）オキシカム（ｏｘｌｅａｍ　）。

従って、ｒ　Ｎ５ＡＩＤ　Ｊとは、本明細岩中では、アスピリン、アセトアミノ７エンおよびツェナセチンを除外して前記５つの構造カテゴリーの中の１つに入いる、任意の非麻酔性鎮痛性非ステロイド性の抗炎症性化合物およびその製薬上許容され得る無桁性の塩をいう。

本発明に使用する非ステロイド性抗炎症薬の前記定義内に入いる判定の化合物は当業者に周知であシ、それらの化学構造、生理活性、副作用および通常の用量範囲等に対しては種々の参照文献を参照することができる。例えば、フイゾシャンズ・デスク・す７アレｙ　ス（Ｐｈｙ＋１ｅｉａｎ’ａ　Ｄａｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　）　ｓ　８４３８版、１９８４年およびデ・メルク・インデックス（Ｔｈ＠Ｍ＠ｒｃｋ　Ｉｎｄ＠ｘ　）第９版、メルク・アンド・カンパニー（Ｍｅｒｃｋ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ　）　、　ｏ−ウェイ（Ｒａｈｖａｙ　）　、二ｓ−−シャーシー（１９６７年）およびカッティンゲス・ハンドブック・オグ・ファーマコロジ−（Ｃｕｔｔｉｎｇ’ｓ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｅｏｌｏｇｙ　）、第６版、ティー、ズイー、クサキー（Ｔ、Ｚ、Ｃｍａｋｙ）、エム、ディー、　（Ｍ、Ｄ、）およびビー、ニー、パ〜ンズ（Ｂ、Ａ、Ｂａｒｎｅｓ　）編、アブレトンーセンナ、り一一りｏ７ツ（Ａｐｐｌｓｔｏｎ　 −Ｃｅｎｔｕｒｙ　−Ｃｒｏｆｔｓ　）　％　二ＪＬ−ヨーク、１９８４年、第４９章：６０４〜６３８頁を参照されたい。

前記化合物のあるものは現在、主として抗炎症薬として用いられているが、他のものは主として鎮痛薬として用いられておシ、実際のところ、意図される化合物は鎮痛活性および抗炎症活性の両方を有しておシ、本発明の組成物および方法における目的に対して適切な用量レベルで使用することができる。

（１）〜（４）群の化合物は、カルボン酸基を含んでいるが、これらの酸はその！！！築上許容され得る塩の形、例えは、ナトリウム塩の形で投与されることがある。

本発明において用いるプロピオン酸誘導体は、下記のものを含んでいるがこれらに限定されるわけではない：イｆｆロアエン、ナプロキセン、ナゾロキセンナトリウム、フルルビプロフェン、フェノゾロフェン、７エンプ７エン、ケトクロフェン、ピルプロフェン、カルクロフェン、オキサグロジン、ゾラノフロフェン、ｉロブロアエン、チオーＭ−プロ７エン、スプロ７エン、アルｉノフロフェン、チアプロフェン酸（ｔｈ１ａｐｒｏｆ＊ｎｉｃ　ａｃｉｄ　）、フルプロフェンおよびプクロキシン酸（ｂｕｃｌｏｘｌｃ　ａｃｉｄ　）。同様な鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連したプロピオン酸誘導体もこの群に包含されることを意図している。このプロピオン酸群の代表的構成メンバーは次のものを含んでいる：イブプロフェン、ナプロキセン、フルルピグロフェン％７エンｆ７ｇン、フェノプロ７エン、イブプロフェンアルミニウム、ケトプロフェン、フルプロフェンおよびプクロキシン酸。これらの代表的な群のメンバーの構造式を以イブプロフェンアルミニウム従って、本明細書において定義した「クロピオン酸誘導体」は、典型的には直接にまたはカルがニル基を介して環系、好ましくは芳香環系に結合している遊離の −ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ０ＯＨ基または−ＣＭ２ＣＨ２ＣＯＯＨ基（必要により、製薬上許容され得る塩の基、例えば、−〇Ｍ（ＣＨ３）Ｃｏｏ−Ｎａ＋または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃｏｏ−Ｎａ＋の形であってよい）を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。

本発明において用いる酢酸誘導体は１次のものを含んでいるがこれらに限定されるわけではない：インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロ７エナク、フェンクロフェナック、アルクロ７エナツク、イブフェナック、インキ七パック（ｉｓｏ：ｃｅｐａｃ）、フロフェナック、チオビナツク（ｔｌｏｐｌｎａｃ）、シトメタシア　（ｚｌｄｏｍｅｔａｅｉｎ）　、アセメタシン、フェンチアデク、クリダナクおよびオキセピナク（ｏｘｓｐｉｎａｃ）。

同様の鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連した酢酸誘導体もこの群に包含されることを意図している。この酢酸群の代表的構成メンバーは次のものを含んでいる：トルメチン、スリン〆り、インドメタシン、ジクロ７エナク、アルクロフェナック、フェンクロシン酸（ｆ＠ｎｃｌｏｚｉｅ　ａｃｉｄ）およびイブフェナック。これらの代表的な群のメンバーの構造式を以下に示す。

酢酸誘導体従って、本明細書において定義した「酢酸誘導体」は、典型的には直接に環系、好ましくは芳香環系または複素芳香環系に結合している遊離の−ＣＨ，Ｃ０ＯＨ基（必要によシ、製薬上許容され得る塩の基、例えは−ＣＨ２Ｃ００−Ｎａ＋の形でありてよい）を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。

本発明において用いる７工ナム酸誘導体は次のものを含んでいるがこれらに限定されるわけではない：メフェナム酸、メクロ７エナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸（ｎｌｆｌｕｍ１ｃ　ａｃｌｄ　）およびトル７エナム酸。同様な鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連したフェナム酸誘導体もこの群によりて包含されることを意図している。このフェナム酸の群の代表的構成メンバーは、メフェナム酸、メクロ７エナム酸ナトリウム（メクロフェナム酸、ナトリウム塩）およびフルフェナム酸を含んでいる。これらの代表的な群のメンバーの構造式を以下に示す。

フェナム酸誘導体従って、本明細書において定義した「７工ナム酸肪導体」は、種々の置換基を有していることができる下記の基本構造：（式中の遊離−ＣＯＯＨ基は製薬上許容される塩の基、例えは、−Ｃｏｏ”Ｎａ ”の形であってよい）を含有している非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。

本発明において用いるビフェニルカルｅン酸誘導体はジフルニサルおよびフルフェ二一ザルを含んでいるがこれらに限定されるわけではない。同様の鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連し、たビン８、ニルカルｅン酸銹導体もこの群によって包含されることを意図している。この許の代表的メンバーはシフＡ／ニサルおよびフルフェニサルである。これらの構造式を以下に示す。

ビフェニルカルボンｅｔｓｓ体従って、本８Ａ＃ｌ書において定義した「ビフェニルカルがン酸誘導体、」は、種々の置換基を有していることができる下記の基本構造：（式中の遊離−〇〇〇Ｈ基は製薬上許容される塩の基、例えば、−Ｃｏｏ−Ｎａ＋の形であってよい）を含有している非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。

本発明において用いるオキシカムはピロキシカム、ストキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃｍｍ　）　、インキジカム（ｉｓｏｚｉｃｍｍ　）およびＣＰ−１４，３０４を含んでいるがこれらに限定されるわけではない。同様の鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連したオキシカムもこの群によって包含されることを意図している。この群の代表的メンバーを以下に示す。

オキシカムＣＰ−１４，３０４？キ１“ｔド〕従って、本明細書において定義した「オキシカム」は、下記一般式：（上１式中、Ｒはアリールまたはへ乎ロアリール猿系である）を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬である。

本発明に用いるプ四ピオン酸誘導体の中で、とシわけ好ましい化合物として、イブノロフェン、ナゾロキセン、ナフロキセンナトリウム、フルルビノロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、スフロフェン、フェンブフェンおよびフルプロ７エンを挙げることができる。

酢酸誘導体の中で現在好ましいメンバーとしてトルメチンナトリウム、スリンダクおよびインドメタシンを挙げることができる。

７工ナム酸誘導体の中でとシわけ好ましい化合物としてメフェナム酸およびメクロ７エナム酸ナトリウムを挙げることができる。

本発明に用いるビフェニルカルボン酸誘導体の中でとシわげ好ましい化合物として−）フルニサルおよびフルフェニサルを挙げることができる。

とシわけ好都合なオキシカムとしてピロキシカム、ストキシカムおよびイソキシカムを挙げることができる。

本発明の好ましい態様の実施において、前述した非ステロイド性抗炎症薬の中で最も好ましいのはイブゾロフェンおよびナゾロキセンである。

本発明の配合物中の非ステロイド性抗炎症薬の投与量に関して、特定の用量は患者の年齢および体重、症状の重さおよび副作用の発生率等に応じて変化するが、ヒトに対する、本発明の単位投与組成物中で使用するための現在好ましいＮ５ＡＩＤの典型的な鎮痛有効量（１！！９）は第２表に示す通シである。しかしながら、所望ならばまたは必要ならば、よシ多量またはよシ少量を用いることができる。単位投与処方に関しては、レミングトンズ・ファーマス−ティカル・サイエンシズ（Ｒｓｍｉｎｇｓｔｏｎ’ｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌＳｅｉｅｎｃａ　ｍ→、第１５版、１６９８〜９頁にその記述がある。

ゾロピオン酸誘導体のカテゴリーに入いる前記化合物に関して、それらの化合物の適当な用量範囲は、一般に、各単位投与量巾約１２．５■〜９００■の範囲内である。酢酸誘導体のカテゴリーに入いる前記化合物の一般的用量範囲は各単位投与量巾約２５■〜４００１ｎ？である。７工ナム酸訪導体のカテゴリーに入いる前記化合物の一般的用量範囲は各単位投与量巾約５０■〜５００１Ｗである。

ビフェニルカルがン酸銹導体のカテゴリーに入いる前記化合物の一般的用量範囲は各単位投与量巾約１２５■〜１０００９である。オキシカムのカテゴリーに入いる前記化合物の一般的用量範囲は各単位投与量巾約１０■〜４０■である。

第２表本発明の単位投与組成物中で使用するための許容され得る鎮痛有効量を含む、種々のＮ５ＡＩＤの完全な記載は、本出願人らの米国特許第４，４８６，４３６号明細書および米国特許第４，５２２，８２６号明細書にも見られる。

本明細書中で用いる「骨格筋弛緩薬」とは、骨格筋弛緩特性を有する任意の化合物をいう。任意の骨格筋弛緩薬は１本発明の実施において有用である。

骨格筋弛緩薬は、骨格筋に直接作用するものと中枢神経系のレベルに作用するものとに大きく分類することができる。中枢に作用する節動緩薬は、主として背髄のレベルで、多シナゲス反射弓の介在二、−ロンにおけるインノぐルスを遮断する。このことは。

感覚線維と運動線維の間に１個またはそれ以上の介在二、−ロンを有する、屈筋および交差性伸筋反射の減少がなくなることによって証明される。単シナゲス反射系を介して作用し従りて介在二、−ロンを有していない原藻反射反応はこの種類の薬によって影響されない。

これらの薬は、ＣＮＳに対する穏やかな抑制特性も有しておシ、その作用の主要部位は脳幹およびに質下領域である。ある感覚刺激を受容し伝達する上行（ａｓｅ＠ｎｄｌｎｇ　）網様体は覚醒の状態を伝達し維持する。刺激の通路が上行網様体のレベルで遮断されると、感覚刺激に対する反応が減少し、鎮静から感覚脱失（ａｎ＠ｉｔｈ・−１ｍ）までの範囲の抑制が生ずることがある。背髄レベルにおゆる多シナプス反射の抑制は、覚醒系の抑制を説明するには十分でない。

臨床的に有用な中枢作用性の骨格筋弛緩薬の大部分は次の化学物質群に入いる：グリセリルモノエーテルおよび誘導体、オキサゾール、！換アルカンジオール、ベンゾアゾール、ベンゾジアゼピン、１，３−ジオキサランおよびその他。すべての骨格筋弛緩薬をたやすくこのように分類することが適当であるというわけではないので、その他のカテゴリーも必要である。

本発明の骨格筋弛緩組成物は、非ステロイド性抗炎症薬の他に、前記化学物質群から選ばれる最低１種の活性成分を含んでいる。各化学物質群内に含まれる薬の典型例は以下の通シである。

Ｓ、グリセリルモノエーテルおよび誘導体メ７エネシンカルバミン酸メンエネシンメフェネシン酸スクシネートメトカルバモールカルバミン酸クロルフェネシンｂ、オキサゾールメフェノキサロンメタキサロンＣ０置換アルカンジオールメグロバメートカリンプロドールｄ、ベンゾアゾールオキサゾラさンクロルオキサゾン・・　ベンゾジアゼピン塩酸クロルジアゼポキシドジアゼパムｆ、その他アナレキシフ　（ａｎａｌ＠ｘｉｎ　）塩酸シクロベンデグリン（ｃｙｅｌｏｂｓｎｚａｐｒｉｎｅ）クエン酸オルフェナドリンいくつかの中枢作用性の節動緩薬を、その化学構造、投与形および通常の単位投与量と共に第３表に示す。

メフェネシンは、骨格筋弛緩薬の中で最も広く研究されてきた薬である。今日ではまれにしか使用されていないが、このメフェネシンは、同様の薬理作用を有する他の骨格筋弛緩薬の基本型である。これらの他の骨格筋弛緩薬は、カリソプロドール、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルオキサゾン、メタキサロン、メトカルバモールおよびクエン酸オルフェナドリンを含んでいる。メトカルバモールおよびクエン酸オルフェナドリンは経口的にまたは静脈内的に投与することができる。後者の場合、炎症または外傷によって引き起こされた局所起始の急性で激しい筋痙章を軽減するために用いられる。薬理学的作用様式においてメフェネシンと異なる他の臨床的に有用な骨格筋弛緩薬は、ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパム）、バクロフェンおよびシクロベンザプリンである。ジアゼパムおよび他のベンゾジアゼピンは種々の痙１！　（ｓｐａｍｔｌｃ　）状態に対して用いられているが、屈筋の有痛の痙牽に最も有用であることができる。

これらの薬は、背髄の（５ｐｌｎａｌ　）介在二、−ロン活性に対してよシ、筋肉状態を制御する網様のニューロｙ機格に対して選択的作用を有しているように思われるが、メフェネシン様の薬はこのような選択性を示さない。バクロ７エンは多発性硬化症の患者における痙性の治療に用いられている。バクロフェンの有用性は、嗜眠状態、不眠症およびめまい感等を含むその好ましくない作用によって制限される。

シクロベンザプリンは構造的および薬理学的に三環式抗うつ薬に密接に関連しておシ、その群の薬に共通する副作用を有している。

前記の中枢作用性筋弛緩薬の他に、ダントロレンは骨格筋への直接作用によってその効果を示す典型的な非中枢作用性の節動緩薬である。ダントロレンは、下記の化学構造を有している。

ダントロレンは、興奮−収縮連関への直接作用によって、あるいは筋小胞体から放出されるカルシウムの量を減少させることによって骨格筋の収縮を弱める。ダントロレンは多少の中枢神経゛系抑制効果を生ずるが、中枢作用性筋弛緩薬と同様には多シナプス反射を選択的に減しない。〆ントロレンナトリウムは１回の投与量中２５〜１００ｒｖの量で経口投与にまたは総量１０■／ｋｇまでの量で静脈内投与に用いることができる。

本発明の実施に用いるための好ましい節動緩桑はジアゼパム、カリンプロドール、クロルゾキザゾン、メトカルバモールおよびクエン酸オルフェナドリンを含んでいる。

本発明の組成物中の骨格筋弛緩薬の投与量に関して、その特定の用量は、り者の年齢および体重、症状の重さおよび副作用の発生率等に応じて変化するが、ヒトに対する、本発明の単位投与組成物中で使用するための現在好ましい骨格筋弛緩薬の典型的な有効量は、約２〜１０■のジアゼパム、１００〜６００■のカリップロドール、１００〜１０００■のクロルオキサゾン、２００〜１５００■のメトカルバモールおよび２５〜１００■のクエン酸オルフェナドリンである。

好ましいカテゴリーのメンバーとして示さなかった化合物について、それらの典型的なまたは示唆される単位投与量の範囲は当業者に周知である。各製品のノ９ッケージの差し込みは、製造業者によって決められた用ｌ範囲を記載している。

これらの用量範囲は、骨格筋弛緩薬に通じている者が従う一般的ガイドラインである・骨格筋弛緩薬は中枢作用性のものであるかまたは骨格筋組織に直接作用するものであってよい。骨格筋弛緩薬は前記して示した５つの構造カテがリーの中の１つに入いシ得る。

市販されている数種の中枢作用性骨格筋弛緩薬は現在アスピリンまたはアセトアミノフェンとの配合物として米国国内で入手できる。これらの現在入手可能な組合わせ製品のリストは前記第１表に示しである。これらの製品は、痛みおよびある場合には有痛体験の不安の両方を軽減するのに役立つ鎮痛成分を提供しようとするものである。エレンパス（Ｅｌ・１＋ｂｍｓｓ　）は、アメリカン・ジャーナル番オグ・ホスピタル・ファーマシ−（Ａｍｅｒｌｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＨｏｓｐｌｔａｌ　Ｐｈａｒｍａａｙ　）、Ｖｏｌ、３７，１９８０年１０月、１３１３〜１３２３負の中で前記組合わせ製品の発表された研究を論評している。彼は、組合わせ製品は筋骨格障害に関連した痙彎および痛みの両方を治療する成分を提供するものでアシ、そしてそれらの製品は個々の単独の薬剤よシ良好な症状の軽減をもたらエムエイ・ドラッグ・エグアリュエイションズ（ＡＭＡ　Ｄｒｕｇ　Ｅｖａｌｕａｔｌｏｎｓ　）　ｓ第５版、１０３頁は、いくつかの研究の結果に基づいて節動緩薬と鎮痛薬との組合わせが、同じ用量の鎮痛薬単独よシ、急性の筋骨格問題を有する患者に大きな利益をもたらす゛　ことが主張された旨を述べている。前記エイエムエイ・ドラッグ・ニゲアリ、エイジ、ンズの同頁には、骨格筋弛緩薬と鎮痛薬との組合わせの例が挙げられている。

驚くべきことに、本発明者らは、今や、実質的にアスピリン、アセトアミノ７エンおよび７エナセチンとは化学構造が異なシ、そしてそれらと有意に異なる生物学的特徴を有する新規な非ステロイド性抗炎症薬が、好都合に、骨格筋弛緩薬および必要によシキサンチンまたはキサンチン銹導体と一緒に新規組成物中に配合されモして哺乳動物、とシわけヒトに投与されて痛みをよシ軽減しそして好ましくない副作用を低減し得ることを見い出した。

ノルジェシックおよびノルジェシックフォルテは両方ともカフェインを含んでいる。不安状態および／ｉたけ心身の障害に関連した筋肉緊張および痛みの治療に広く用いられている節動緩性を有する多くの薬剤は著しい鎮静作用を生ずる。生じた臨床的な利益が鎮静効果それ自体の結果であるのか、または薬剤が実際に節動Ｖ活性を引き出しているのかということは未解決の問題である。従って、節動緩薬配合物にキサンチンまたはキサンチン訪導体、例えば、カフェインを添加することによって二重ρ目的を達成することが可能であろう。キサンチンまたはキサンチン銹導体は、中枢神経にある程度の刺激を与えて骨格筋弛緩成分それ自体の鎮痛作用を補償しながら非ステロイド性抗炎症薬の活性を増大させるであろう。

改良された組合わせ製品の他に、キサンチンまたはキサンチン誘導体、と）わげ、カフェインを組成物にさらに添加することＫよって今まで述べた特に好ましい結果が得られる。

本発明のキサンチン誘導体は下記式の化合物二またはその製薬上許容され得る無挺性の塩を含んでいる。

上式中、Ｒ１−Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、Ｃ４〜Ｃ６アルキル（直鎖または分岐）、Ｃ４〜Ｃ６アルコキシ、０１〜Ｃ６ハロアルキル、ＣｓＮＣ６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ノーロダン、ヒドロキシ（Ｃ４〜Ｃ４）−アルキルアミノ（ｃ、〜ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４（ジアルキル）アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル（Ｃ４〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアｉノ、Ｃ１〜Ｃ６（ジアルキル）アミノ、インドリル、フェニルまたはアリルを表わし、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキ／Ｌ／、ハｌ：ｌ　（Ｃ４〜ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ｃ、〜ｃ６アルキルチオ、ニトロ、カルボキシ％Ｃ１〜Ｃ６（ジアルキル）アミノ、０３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アル（０１〜Ｃ４）アルキルまたは下記式：（上式中、Ｒ５はハ四、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、０１〜Ｃ６アルキルチオ、ニトロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであシ、そしてｎは１，２または３である）で表わされる基である。

キサンチンおよびキサンチン誘導体についての一層の記載は、本出願人らの係属中の出願米国特許第４．５５２，８９９号に見い出される。

カフェイン、すなわち％３．７−シヒドロー１．３．７−ドリメチルーＩＨ−プリン−２，６−ジオンは下記栴迄式を有している。

本明細書中で用いる「カフェイン」とは、無水粉末としてのカフェインだけでなく、本明細書に記載のように使用した場合に鎮痛または抗炎症反応を増大することができる無毒性で製薬上許容され得る、カフェインの任意の塩または誘導体またはその任意の配合混合物を包含している０本発明の組成物において有用であることを証明し得るカフェインの塩、誘導体および混合物の記載については、例えば、ザ・メ／ｌ／り”　’ｆ　７　ｆ”　ｙりｘ　（Ｔｈ＠Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄ＠ｘ　）　ｈ第９版、メルク・アンド・ツー０社（Ｍ＠ｒａｋ　＆　Ｃｏ　、　。

Ｉｎｃ、）、ローウェイ（Ｒａｈｖａｙ　）　％　二Ｍ−シャーシー（１９７６年）、２０７〜２０８頁を参照されたい。

それにもかかわらず、無水粉末ペースとしてのカフェインが現在好ましい、この場合、カフェインの特定の量を以下に示し、その量を無水物基準の■として与える。

選ばれたＮ５ＡＩＤおよび骨格筋弛緩薬を、本発明に従りて、キサンチンまたはキサンチン誘導体、例えば、カフェインと組合わせた場合１次のような予期しない結果が得られる：（１）同じ鎮痛または抗炎症効果を得るために必要な、選ばれたＮ５ＡＩＤの量はよシ少量でよい；（２）すべての投与量にわたって、よシ大きな鎮痛または抗炎症反応が達成される、そして（３）する程度の中枢神経系刺激が与えられて骨格筋弛緩薬の可能な鎮静作用を補償する。

さらに、痛覚欠如を増大させるかまたは抗炎症反応を増大させる、すなわち、所定の鎮痛または抗炎症反応を引き起こすのに必要な選ばれたＮ５ＡＩＤＯ量を実質的に減少させる、キサンチンまたはキサンチン誘導体、例えば、カフェインの能力も本発明のきわめて重要な面である。この発見は、ヒトにおける鎮痛薬または抗炎症薬として現在示されている投置を使用することＫよって、望ましくない副作用の発生率および／または程度は低下するであろう。また、Ｎ５ＡＩＤの約１１５〜１／３少ない量をカフェイン配合物中に用いて、選ばれ九Ｎ５ＡＩＤ単独の使用によりて得られると同じ鎮痛または抗炎症効果を達成することができる。すなわち、キサンチンまたはキサンチン誘導体、例えば、カフェインの添加は、同じ効果を達成するための通常量の約Ｖ３〜４１５まで、骨格筋弛緩配合物中に用いる選ばれた非ステロイド性抗炎症薬の量を減少させる。しかしながら、これらの割合はＳ　ｒｅ者個々の反応および活性成分の選ばれた投与量レベル等に応じて変化し得る。または、所定の投与量レベルにおいて、よシ大きな鎮痛または抗炎症反応が達成され得る。

鎮痛薬組成物中のキサンチンまたはキサンチン誘導体の量は、痛覚欠如を増大させるに十分な量でおる。カフェインの場合、ヒ）Ｋ対する単位投与組成物は典型的には約６０〜約２００■（好ましくは約６５〜約１５０■）のカフェインを含んでいる。このカフェインの投与量レベルは一般に痛覚欠如を増大させるに十分である。

所定のＮ５ＡＩＤは、とシわけ長時間作用性であシ、通常の４〜６時間毎よシ少ない頻度で投与する必要がある０例えば、ジフルニサルおよびナプロキセンは典型的には１日当シ２回だけ投与し、ピロキシカムは１日当シ１回だけ投与する。

このような長時間作用性の薬を使用する場合は、持続放出形の組成物中に追加量の節動緩薬および／または追加の痛覚欠如増大量のカフェインを含めることがしはしは望ましい。

本発明の医薬組成物および方法において用いる本発明の典型的な治療活性成分を、その通常の成人投与量と共に、下記の第４表に示す。表中の第３段は、カフェインが本発明の組成物において任意の第３成分であることを示している。この第４表中の、カフェインと組合わせた非ステロイド性抗炎症薬は、本出願人らがすでに証明したように、哺乳動物において驚く程増大した鎮痛および抗炎症反応を生じさせる。再度、米国特許第４，４２０，４８３号、第４，４６４，３７６号および第４，４７９，９５６号を比較されたい。

第４表中に表示した量を含有する錠剤またはカプセル剤は典型的な単位投与形を示している。星印（４）は、その印に近い量が持続放出形であること、例えば、ｒ　１３　（１９＋１３　（ｌｌｆｉ”Ｊは最初の１３０１ｎ９が直接放出用に配合され、そして次の１３０ｒｎ９が持続放出形であることを意味するということを示している。

骨格筋弛緩薬　Ｎ５ＡＩＤ　任意のカフェインジアゼパム　イブノロフェン２■　Ｚｏｏ　ＩＶ　６５または１３０ｒｖ５Ｍ９　２００９　６５または１３０■１０■　４００　■　６５または１３０■ジアゼ／母ム　ナプロキセン ★ ２１ｎ９＋　２＃　１２５１９　６５１１６５＃★５１Ｖ＋　５Ｗ”　２５０１９　１３０ｍ叶１’３０ｍ９”１０〜＋１０１Ｒ９５００■　１３０苧１−１３０■★★ ジアゼノやム　フェノプロフェン２９　１００　■　６５〜または１３０ダ５＃　２００　Ｗ　６５ｍたは１３０ ■ｌＱｍｐ　２００　Ｗ　６５ｍｄた（１３０７＃クロルゾキサゾン　イブノロフェン２５０１ｎ９２００　■　６５または１３０１ｎ９３０ω呼　４００　ダ　６５または１００号クロルゾキサゾン　ナプロキセン２５０１１ｆ＋−２５０■″　１２５■　６５１針６５■”５００号）５００■ ”　２５０■　１３０〜＋１３０〜★５００７Ｍ５００１’ｌ＆”　５００１Ｗ　１３０１１１３０７Ｙ”第　４　表（続き）骨格筋弛緩薬　Ｎ５ＡＩＤ　任意のカフェインクロルオキサゾン　フェノノロフェン２５０■　１００　１＃　６５または１３０ダ５００１９　２００１ｎ９　６５２：た家１３０１Ｑクロルゾキサゾン　ピロキシカム２５０！２５０１９”　２０　！Ｉｆ　６５軒６５り２５０１１２５０１Ｗ”　２０１１１＆　１３０１１１＋１３０９★５０卯叶５００■★　２０１”９　１３０軒１３０ダ★カリンプロドール　イブノロフェン２００　ｍ９　２００　■　６５’ｔｌたま１３０■４００　１９　４００　１９　６５または１３０１ｖカリングロドール　ナプロキセン２０卯叶２００ｍ９”　１２５　■　６５ｍ汁６５η★２００ｍ？＋２００ｍ９ ”　２５０　Ｗ　１３０７１１３０７Ｗ”４００ＴｆＦ４００１９”　５００■ 　１３０号）１３０■カリングロドール　ジフルニサル２００１２００ｍ９”　２５０　＃　６５１１６５１＋Ｉ＆”２００ｉ％２００Ｗ”　５００　＃　１３０！１３０！★４０鴎汗４００■”　５００■　１３０軒１３０η”第　４　表（続き）骨格筋弛緩薬　Ｎ５ＡＩＤ　任意のカフェインメトカルバモール　イブプロフェン４００　＃　２００１１’ｌ＆　６５ｔた１３０ｍｆ？８００　ｍ９　４００　＋１’＋９　６５ｔたまプ３０ｍ？メトカルバモール　ナフ′ロキセン４００〜→−４００１＋９”　１２５■　６５針６５■★４０卯汁４００ｒｎ９ ”　２５０■　１３０針１３時”８００１１８００１？ｌ；”　５００１ｎ９１３０１１３０９”メトカルバモール　スリンダク４００ｍ？＋４００ｍ９”　１５０１Ｒ９６！Ｗ−１−６５１Ｖ”８００Ｔｖ＋８００Ｔｎ？”　２００１＃　１３０１ｆｆ針１３０■★クエン酸オルフエナドリン　イブプロフェン２５　■　２００　■　６５または：１３０ｍ２５０ｍ９　４００９　６５または１３０ｍ９クエン酸オルフエナドリン　ナゾロキセン２５ｍ？＋−２５ｍ９”　１２５■　６５ｍ叶６−−２５針２５ダ＊２５０■　１３０ｎ針１３０■”５０１５０１Ｗ”　５００１Ｗ　１３０Ｍ１３０１１９”クエン酸オルフェナドリン　ケトプロフェン２５〜　２５　■　６５また（１３０ ■５０ｍ９　５０　１ｎ９　６５または１３０Ｖ本発明の実施に従って、キサンチンまたはキサンチン誘導体を含有するＮ５ＡＩＤ／骨格筋弛緩薬組成物は、予定された投与経路および通常の製薬上のプラクティスに関して適当に選ばれん、適当な医薬稀釈剤、担体または他の賦形剤（集合的Ｋ「担体」材料という）と混合して投与するととができる。例えば、錠剤またはカプセル剤の形での経口投力に対しては、活性薬成分を、任意の経口的な無饗性の製薬上許容され得る不活性担体５例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セＡ／ロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウムおよびマンニトール等と合することができる。さらに１所望または必要な場合には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物中に含めることができる。適当な結合剤として、デングン、ゼラチン、天然糖、穀物（ｃｏｒｎ　）甘味料、天然および合成コ９ム、例えば、アラビアゴム、アルギ／ｌ／酸ナトリウム、カルがキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびろうを挙げることができる。潤滑剤の中で、これらの投与形での使用に対して、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ナトリウム等を挙げることができる。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイトおよびグアーガム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。適当な場合には、甘味料および香味料および防腐剤も含めることができる。

もちろん、さらに１本発明の組成物は、望ましくない副作用を最小にしながら治療効果、すなわち痛覚欠如および骨格筋弛緩等を最適にする任意の１種またはそれ以上の成分の制御された率での放出を与える持続放出形に配合することができる。持続放出の適当な投与形は、活性成分が含浸された、種々の崩壊率または制御された放出の高分子マ）ＩＪフックス層を含有しそして錠剤形につくられた層状の錠剤またはこのような含浸され、または封入された多孔質の高分子マトリックスを含有するカプセル剤を含んでいる。

同様に、注射可能な投与単位を用いて静脈内投与、筋肉内設４または皮下投与を達成することができ、そしてこのような非経口的投与に対して、必要によシ等浸透圧性を与える適当な溶質を含有している適当な滅菌の水溶液、非水溶液、水性懸濁液または非水懸淳液を用いる。

本発明の医薬組成物は、鎮痛薬投与に対して知られている他の方法によりて配合し投与することもできる。組成物は、直腸投与に適したものであることができ、例えは、坐剤として適用することができる。

組成物は、局所適用に適したものであることもでき、例えば、組成物は５局所投与に適した溶液、りＩＪ−ム、グル、軟膏、粉末およびエーロゾルからなる群よシ選ばれる製薬上許容され得る局所賦形剤中で適用することができる。

本発明の目的、特徴および好都合に一致した、代表的な適当な配合物として、以下の限定的でない例を提供する。

クロルオキサゾン−２５０■ イブプロフェン　−４００■ 磨砕活性成分および選ばれたカプセルサイズに十分なラクトースメトカルバモール−４００■ フェノプロフェン−２００■ 磨砕活性成分および選ばれたカプセルサイズに十分なラクト−又クロルオキサゾン−２５０■ イブプロフェン　−４００１ｎ９カフェイン　−１３０ｒｖ磨砕活性成分および選ばれたカプセルサイズに十分なラクトース例　４メトカルバモール−４００■ フェノゾロ７エンー２００１ｎ９カフェイン　−１３０■ 磨砕活性成分および選ばれたカプセルサイズに十分なラクトース前記の例から、他の典型的な許容され得る医薬組成物が、医薬組成物に関する尚業者に明らかであろうＯ本発明をその所定の好ましい態様に関して記載し説明してきたが、本発明の精神から逸脱することなくそこＫｍ々の変化、変形および置換えを施すことができることは当業者に理解されるところであろう。

例えば、活性成分に関して前記した好ましい範囲以外の有効な投与量が、処理される哺乳動物の反応性の変化、症状の重さ、もしあるならば、観察される用量に関連した好ましくない作用および同様な考慮の結果として適用され得ることがある。従って、本発明の実施において予想されるとの“ような変化または相違および得られる結果は、本発明の目的および実施に従って予期されるものである。従って、本発明は、請求の範囲に記載された範囲によってのみ限定されることを意図するものである。

国際調査報告１−１１１−−ｒｖ１砂Ｈｐ（−嘲＾＠＄１ｌｅａ＋ｎ−内−ｉｓ、ｌ蒙０／１ｌｓ８５１０２３３５ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＺＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥＰＯＲＴ　０ＮＩＮＴＥＦＬＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＡＰ？ＬＩＣＡＴＩＯＮ　Ｎｏ、　ＰＣＴ／υＳ　８５１０２３３５　（ＳＡ　１１５９７）

Claims

【特許請求の範囲】

１．哺乳動物における骨格筋障害の治療に使用するための医薬組成物であって、（ｉ）有効量の骨格筋弛緩薬、および（ｉｉ）鎮痛有効量の、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナム酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体またはオキシカムまたはそれらの製薬上許容され得る塩を含む非ステロイド性抗炎症薬を含む前記組成物。
２．前記プロピオン酸誘導体がイブプロフェン、ナプロキセン、べノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、フェンブフェン、ケトプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェンまたはブクロキシン酸を含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
３．前記酢酸誘導体がインドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナクまたはオキセピナクを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
４．前記フェナム酸誘導体がメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸またはトルフェナム酸を含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
５．前記ビフェニルカルボン酸がジフルニサルまたはフルフェニサルを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
６．前記オキシカムがピロキシカム、スドキシカムまたはイソキシカムを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
７．前記骨格筋弛緩薬がグリセリルモノエーテルまたはその誘導体を含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
８．前記グリセリルモノエーテルまたはその誘導体がメフェネシン、カルバミン酸メフェネシン、メフェネシン酸スクシネート、メトカルバモールまたはカルバミン酸クロルフェネシンを含んでいる、請求の範囲第７項記載の組成物。
９．前記骨格筋弛緩薬がオキサゾールを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
１０．前記オキサゾールがメフェノキサロンまたはメタキサロンを含んでいる、請求の範囲第９項記載の組成物。
１１．前記骨格筋弛緩薬が置換アルカンジオールを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
１２．前記置換アルカンジオールがメプロバメートまたはカリンプロドールを含んでいる、請求の範囲第１１項記載の組成物。
１３．前記骨格筋弛緩薬がベンゾアゾールを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
１４．前記べンゾアゾールがゾキサゾラミンまたはクロルゾキサゾンを含んでいる、請求の範囲第１３項記載の組成物。
１５．前記骨格筋弛緩薬がべンゾジアゼピンを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
１６．前記べンゾジアゼピンが塩酸クロルジアゼポキシドまたはジアゼパムを含んでいる、請求の範囲第１５項記載の組成物。
１７．前記骨格筋弛緩薬がアナレキシン、バクロフェン、クロルメザノン、塩酸シクロベンザプリン、クエン酸オルフェナドリンまたはダントロレンを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
１８．前記非ステロイド性抗炎症薬が１００ｍｇ〜４００ｍｇのイブプロフェンを含んでおり、そして前記骨格筋弛緩薬が１００ｍｇ〜１０００ｍｇのクロルゾキサゾンを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
１９．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１００ｍｇ〜４００ｍｇのイブプロフェンを含んでおり、そして前記骨格筋弛緩薬が約２ｍｇ〜１０ｍｇのジアゼパムを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
２０．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１００ｍｇ〜４００ｍｇのイブプロフェンを含んでおり、そして前記骨格筋弛緩薬が約１００ｍｇ〜６００ｍｇのカリソプロドールを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
２１．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１００ｍｇ〜４００ｍｇのイブプロフェンを含んでおり、そして前記骨格筋弛緩薬が約２００ｍｇ〜２０００ｍｇのメトカルバモールを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
２２．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１００ｍｇ〜４００ｍｇのイブプロフェンを含んでおり、そして前記骨格筋弛緩薬が約２５ｍｇ〜１００ｍｇのクエン酸オルフェナドリンを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
２３．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１２５ｍｇ〜５００ｍｇのナプロキセンを含んでおり、そして前記骨格筋弛緩薬が約１００ｍｇ〜１０００ｍｇのクロルゾキサゾンを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
２４．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１２５ｍｇ〜５００ｍｇのナプロキセンを含んでおり、そして前記骨格筋弛緩薬が約２ｍｇ〜１０ｍｇのジアゼパムを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
２５．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１２５ｍｇ〜５００ｍｇのナプロキセンを含んでおり、そして前記骨格筋弛緩薬が約１００ｍｇ〜６００ｍｇのカリンプロドールを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
２６．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１２５ｍｇ〜５００ｍｇのナプロキセンを含んでおり、そして前記骨格筋弛緩薬が約２００ｍｇ〜２０００ｍｇのメトカルバモールを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
２７．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１２５ｍｇ〜５００ｍｇのナプロキセンを含んでおり、そして前記骨格筋弛緩薬が約２５〜１００ｍｇのクエン酸オルフェナドリンを含んでいる、請求の範囲第１項記載の組成物。
２８．骨格筋弛緩、痛覚欠如および抗炎症の治療が必要な哺乳動物においてそのような処理を施す方法であって、請求の範囲第１項記載の組成物の有効量を前記動物に投与することを含む方法。
２９．哺乳動物において骨格筋弛緩を与えそして鎮痛および抗炎症反応の増大を促進するために使用する医薬組成物であって、（ｉ）有効量の骨格筋弛緩薬、（ｉｉ）鎮痛および抗炎症有効量の、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナム酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体またはオキシカムまたはそれらの製薬上許容され得る塩を含む非ステロイド性抗炎症薬、および（ｉｉｉ）前記鎮痛および抗炎症反応を高めるのに十分な量の、キサンチンまたは下記式で表わされるキサンチン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４（ジアルキル）アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６（ジアルキル）アミノ、インドリル、フェニルまたはアリルを表わし、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６（ジアルキル）アミノ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは下記式：▲数式、化学式、表等があります▼ （上式中、Ｒ５はハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ。ニトロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、そしてｎは１，２または３である）で表わされる基である〕またはその製薬上許容され得る無毒性の塩を含んでいる前記組成物。
３０．前記成分（ｉｉｉ）が、式中のＲ１がＣ１アルキルであり、Ｒ２がＣ１アルキルであり、Ｒ３がＣ１アルキルでありそしてＲ４が水素であるキサンチン誘導体を含んでおり、前記キサンチン誘導体がカフェインである、請求の範囲第２９項記載の組成物。
３１．前記キサンチン誘導体が約６０〜約２００ｍｇのカフェインを含んでいる、請求の範囲第３０項記載の組成物。
３２．前記プロピオン酸誘導体がイブプロフェン、ナプロキセン、チオキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、フェンブフェン、ケトプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェンおよびブクロキシン酸を含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
３３．前記酢酸誘導体がインドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナクおよびオキセピナクを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
３４．前記フェナム酸誘導体がメフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸を含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
３５．前記ビフェニルカルボン酸がジフルニサルおよびフルフェニサルを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
３６．前記オキシカムがピロキシカム、スドキシカムおよびイソキシカムを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
３７．前記骨格筋弛緩薬がグリセリルモノエーテルまたはその誘導体を含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
３８．前記グリセリルモノエーテルまたはその誘導体がメフェネシン、カルバミン酸メフェネシン、メフェネシン酸スクシネート、メトカルバモールおよびカルバミン酸クロルフェネシンを含んでいる、請求の範囲第３７項記載の組成物。
３９．前記骨格筋弛緩薬がオキサゾールを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
４０．前記オキサゾールがメフェノキサロンおよびメタキサロンを含んでいる、請求の範囲第３９項記載の組成物。
４１．前記骨格筋弛緩薬が置換アルカンジオールを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
４２．前記置換アルカンジオールがメプロバメートおよびカリソプロドールを含んでいる、請求の範囲第４１項記載の組成物。
４３．前記骨格筋弛緩薬がべンゾアゾールを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
４４．前記べンゾアゾールがゾキサゾラミンまたはクロルゾキサゾンを含んでいる、請求の範囲第４３項記載の組成物。
４５．前記骨格筋弛緩薬がベンゾジアゼピンを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
４６．前記ベンゾジアゼピンがクロルジアゼポキシドおよびジアゼパムを含んでいる、請求の範囲第４５項記載の組成物。
４７．前記骨格筋弛緩薬がアナレキシン、バクロフェン、クロルメザノン、塩酸シクロべンザプリン、クエン酸オルフェナドリンおよびダントロレンを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
４８．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１００ｍｇ〜４００ｍｇのイブプロフェンを含んでおり、前記骨格筋弛緩薬が約１００ｍｇ〜１０００ｍｇのクロルゾキサゾンを含んでおり、そして前記キサンチンまたはキサンチン誘導体が約６０ｍｇ〜２００ｍｇのカフェインを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
４９．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１００ｍｇ〜４００ｍｇのイブプロフェンを含んでおり、前記骨格筋弛緩薬が約２ｍｇ〜１０ｍｇのジアゼパムを含んでおり、そして前記キサンチンまたはキサンチン誘導体が約６０ｍｇ〜２００ｍｇのカフェインを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
５０．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１００ｍｇ〜４００ｍｇのイブプロフェンを含んでおり、前記骨格筋弛緩薬が約１００ｍｇ〜６００ｍｇのカリンプロドールを含んでおり、そして前記キサンチンまたはキサンチン誘導体が約６０ｍｇ〜２００ｍｇのカフェインを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
５１．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１００ｍｇ〜４００ｍｇのイブプロフェンを含んでおり、前記骨格筋弛緩薬が約２００ｍｇ〜１５００ｍｇのメトカルバモールを含んでおり、そして前記キサンチンまたはキサンチン誘導体が約６０ｍｇ〜２００ｍｇのカフェインを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
５２．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１００ｍｇ〜４００ｍｇのイブプロフェンを含んでおり、前記骨格筋弛緩薬が約２５ｍｇ〜１００ｍｇのクエン酸オルフェナドリンを含んでおり、そして前記キサンチンまたはキサンチン誘導体が約６０ｍｇ〜２００ｍｇのカフェインを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
５３．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１２５ｍｇ〜５００ｍｇのナプロキセンを含んでおり、前記骨格筋弛緩薬が約１００ｍｇ〜１０００ｍｇのクロルゾキサゾンを含んでおり、そして前記キサンチンまたはキサンチン誘導体が約６０ｍｇ〜２００ｍｇのカフェインを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
５４．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１２５ｍｇ〜５００ｍｇのナプロキセンを含んでおり、前記骨格筋弛緩薬が約２ｍｇ〜１０ｍｇのジアゼパムを含んでおり、そして前記キサンチンまたはキサンチン誘導体が約６０ｍｇ〜２００ｍｇのカフェインを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
５５．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１２５ｍｇ〜５００ｍｇのナプロキセンを含んでおり、前記骨格筋弛緩薬が約１００ｍｇ〜６００ｍｇのカリンプロドールを含んでおり、そして前記キサンチンまたはキサンチン誘導体が約６０ｍｇ〜２００ｍｇのカフェインを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
５６．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１２５ｍｇ〜５００ｍｇのナプロキセンを含んでおり、前記骨格筋弛緩薬が約２００ｍｇ〜１５００ｍｇのメトカルバモールを含んでおり、そして前記キサンチンまたはキサンチン誘導体が約６０ｍｇ〜２００ｍｇのカフェインを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
５７．前記非ステロイド性抗炎症薬が約１２５ｍｇ〜５００ｍｇのナプロキセンを含んでおり、前記骨格筋弛緩薬が約２５ｍｇ〜１００ｍｇのクエン酸オルフェナドリンを含んでおり、そして前記キサンチンまたはキサンチン誘導体が約６０ｍｇ〜２００ｍｇのカフェインを含んでいる、請求の範囲第２９項記載の組成物。
５８．骨格筋弛緩、痛覚欠如および抗炎症の治療が必要な哺乳動物においてそのような処理を施す方法であって、請求の範囲第２９項記載の組成物の有効量を前記動物に投与することを含む方法。