JPS6250480B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、５β―コレン酸誘導体さらに詳しく
は、一般式（） （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、Ｘはア
シル基を表わす。）で示される。３α，７α―ジ
アシルオキシ―５β―11―コレン酸エステルの製
造方法に関するものである。 本発明方法によつて得られる３α，７α―ジア
シルオキシ―５β―11―コレン酸エステルは、胆
石溶解剤として注目されているケノデオキシコー
ル酸（３α，７α―ジヒドロキシ―５β―コラン
酸；以下CDCと略称する）の合成中間体として
有用な化合物であり、このものから公知方法によ
り効率的にCDCを製造することができる。 従来、CDCは一般的に、天然より得られるコ
ール酸（３α，７α，12α―トリヒドロキシ―５
β―コラン酸）をエステル化し、次いで３位およ
び７位の水酸基を選択的にアシル化して保護した
後、12位の遊離水酸基を塩素化合物またはクロム
酸類で酸化してオキソ体とし、ヒドラジンを用い
るWolff―Kishner反応（Ｗ―Ｋ還元）でオキソ
基の水素化を行つて製造されている。（J.Amer.
Chem.Soc.，72、5530（1950）およびActa.
Chem.Scand.，17、173〜186（1963））しかしな
がらこの方法は、酸化の工程で塩素ガスまたはク
ロム酸類を、還元の工程でヒドラジンを扱わねば
ならないため工業的規模での製造が困難であり、
さらに不純物としてコール酸、リトコール酸（３
α―ヒドロキシ―５β―コラン酸）、３α，７α
―ヒドロキシ―12―オキソ―５β―コラン酸、お
よびヒドラジン関連化合物などが10％程度含まれ
ているため医薬品として不適当であるうえ精製も
難しい。 その他のCDCの製造の先行技術としては、 (1) ３α，７α―ジアセトキシ―12α―ヒドロキ
シ―５β―コラン酸メチルとエタンジチオール
を反応させて12の位置にエチレンチオケタール
基を導入した後ラネーニツケルで還元する方法
（J.Org.Chem.，24、1967（1959））。 (2) ３α，７α―ジアセチル―12―ヒドロキシ―
５β―コラン酸エステルとオキシ塩化リンとを
ピリジン中反応させ△″オレフイン化合物とす
る方法。（特公昭40―5820号） (3) ３α，７α―ジアセチル―12―ヒドロキシ―
５β―コラン酸エステルとチオニルクロライド
等とピリジン中で反応させ△″オレフイン化合
物としてCDCを製造する方法。（米国特許第
3891681号） (4) ３α，７α―ジアセチル―12―ヒドロキシ―
５β―コラン酸エステルとメタンスルホニルク
ロライドをピリジン中で反応させ12の位置をメ
タンスルホニル化し、このものをヘキサメチレ
ンホスホリツクトリアミド（HMPA）中多量
の酢酸カリウム存在下に加熱し△″オレフイン
化合物としてCDCを製造する方法。（米国特許
第3998859号） などがあげられる。しかし、これらの公知方法
は、いずれも以下に述べるように工業的規模にお
けるCDCの製造方法としてかならずしも適して
いるとはいいがたい。 まず、(1)の方法は、高純度のCDCが得られる
利点があるものの、中間体の製造工程でエタンジ
オチール、三フツ化ホウ素、エーテラート等の取
扱い上危険な副原料を用いる点、および脱硫工程
で多量にラネーニツケル触媒を必要としコストが
高くなる点においてCDCの工業的製造方法とし
て難点がある。 (2)および(3)の方法は、△″オレフイン化合物の
収率が50％以下と低く、このものの異性体と考え
られる副成物が多量に生成し、目的物の分離、精
製が困難である。 (4)の方法は、発ガン性が問題となつている
HMPAを用いて高温で長時間反応しなければな
らず、工業的に実施不可能である。 本発明者らは、医薬上問題となるヒドラジン関
連化合物等の不純物が副生成せず、しかも工業的
規模での実施が可能なCDCの製造方法の確立を
目的として鋭意研究し、塩基度の異なる２種以上
の第三級アミンの存在下に脱水反応を行うことに
より３α，７α―ジアシルオキシ―12―ヒドロキ
シ―５β―コラン酸エステルから３α，７α―ジ
アシルオキシ―５β―11―コラン酸エステルが効
率よく得られることを見いだし、本発明を完成す
るに至つた。 すなわち、本発明は、一般式（） （式中、ＲおよびＸは前記定義に同じ）で示さ
れる３α，７α―ジアシルオキシ―５β―11―コ
ラン酸エステルを製造するに際して、一般式
（） （式中、ＲおよびＸは前記定義に同じ）で示さ
れる３α，７α―ジアシルオキシ―12―ヒドロキ
シ―５β―コラン酸エステルと脱水剤とをpKa値
５ないし７の第三級アミンおよびpKa値９ないし
12の第三級アミンの存在下に反応させるこせとを
特徴とする、記３α，７α―ジアシルオキシ―５
β―11―コレン酸エステルの製造方法に関するも
のである。 本発明の一実施態様を以下に示す。３α，７α
―ジアシルオキシ―12―ヒドロキシ―５β―コラ
ン酸エステルにγ―ピコリンなどのpKa値５ない
し７の第三級アミンと溶媒を加えて撹拌し均一に
溶解する。さらにジメチルアミノピリジンなどの
pKa値９ないし12の第三級アミンを加え、この液
を氷冷し５℃以下とし、溶媒に溶解した三塩化リ
ンなどの脱水剤を滴下する。滴下終了後反応液を
室温にもどし所定温度で所定時間反応する。反応
終了後、溶媒と第三級アミンを減圧下に留去し残
渣を酢酸エチルと水の混合溶媒で溶解し、酢酸エ
チル層を分離する。分離した酢酸エチル層を20％
炭酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に酢
酸エチルを留去して得られる残渣をメタノールか
ら再結することにより、純度の良好な３α，７α
―ジアシルオキシ―５β―11―コラン酸エステル
を得ることができる。 本発明方法で原料として用いられる３α，７α
―ジアシルオキシ―12―ヒドロキシ―５β―コラ
ン酸エステルにおいて−Ｒの低級アルキル基とし
ては、たとえばメチル基、エチル基があげられ、
また−Ｘのアシル基としては、たとえばホルミル
基、アセチル基、エチルカルボニル基などがあげ
られる。この−Ｒおよび−Ｘはそれぞれカルボキ
シル基、ヒドロキシ基の保護基であれば、通常の
有機化学反応において一般的に用いられる上記以
外の保護基を用いてもよい。 本発明方法で用いられる脱水剤は、三塩化リ
ン、五塩化リンおよびオキシ塩化リンから選ばれ
るが、これらのリン系脱水剤以外の脱水剤として
は、たとえばスルホニルクロライド、メタンスル
ホニルクロライドのようなスルホニル系脱水剤が
あげられる。これら脱水剤の使用量は一般式
（）の３α，７α―ジアシルオキシ―12―ヒド
ロキシ―５β―コラン酸エステル１モル当り1.0
ないし5.0モル、好ましくは1.0ないし1.5モル用い
ればよい。 本発明方法で用いられるpKa値５ないし７の第
三級アミンは、２，５―ルチジン、α―ピコリ
ン、β―ピコリン、γ―ピコリン、ピリジンおよ
びジメチルアニリンから選ばれる少なくとも１種
である。他方のpKa値９ないし12の第三級アミン
は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、１，
４―ジメチルピペラジン、１―メチルピペラジ
ン、１，８―ジアザビシクロ〔５，４，０〕―７
―ウンデセン（以下DBUと略称する）、ジメチル
アミノピリジン、テトラメチルエチレンジアミ
ン、ジメチルエチレンジアミンなどから選ばれる
少なくとも１種である。これら以外の第三級アミ
ンでも、pKa値が上記の範囲内にある塩基度を有
する第三級アミンであれば用いることができる。
これらの塩基度の異なる第三級アミンの使用比率
は、pKa値５ないし７の第三級アミン１モル当り
pKa値９ないし12の第三級アミンを0.01ないし
0.05モルの割合である。本発明方法では反応を安
定化するために第三級アミンを用いるが、その使
用量は通常脱水剤の使用量より過剰であればよ
い。 本発明方法における反応温度は、使用する第三
級アミンおよび脱水剤の種類と量により異なる
が、一般的に脱水剤として三塩化リンまたは五塩
化リンを使用した場合は、80ないし120℃であ
り、オキシ塩化リンを使用した場合は40ないし70
℃が好ましい。 本発明方法において、溶媒は用いなくとも反応
は充分進行するが、アミン化合物と脱水剤に不活
性な溶媒であれば一般的な溶媒が使用可能であ
る。 本発明方法に用いうる溶媒としては、塩素系溶
媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒がよく、たと
えばジクロルエタン、ジクロルメタン、トルエ
ン、ジクロロエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン、グライム類、アセトニ
トリル等が使用できる。 本発明方法の反応機構は明らかではないが、
pKa5〜７の第三級アミンとpKa9〜12の第三級ア
ミンの使用比率を逆にして用いても反応は充分に
進行しないことからみて、この塩基度の異なる第
三級アミンはそれぞれ異なる役割をはたしている
ものと思われる。 本発明方法によつて得られる３α，７α―ジア
シルオキシ―５β―11―コレン酸エステルを出発
物質として公知の方法により効率的にCDCを製
造することができる。たとえば、３α，７α―ジ
アシルオキシ―５β―11―コレン酸エステルをパ
ラジウム炭素などの触媒を用いて△″のオレフイ
ンを水素化した後、加水分解してCDCを製造す
る下記反応式のような方法があげられる。 以下実施例により本発明をより詳細に説明す
る。 実施例 １ 除湿用の塩化カルシウム管、機械的撹拌器、温
度計および除湿用の塩化カルシウム管付の側管付
滴下ロートを備えた四ツ口フラスコに３α，７α
―ジアセトキシ―12―ヒドロキシ―５β―コラン
酸メチル4.0ｇ（7.8ミリモル）、ピリジン15ｇ
（190ミリモル）およびジクロルエタン15mlを加え
溶解した。これにDBUを0.23ｇ（1.56ミリモル）
を加え、充分透明に溶解した後、反応液を氷冷し
て５℃以下にし、滴下ロートからジクロルエタン
５mlに溶解した三塩化リン1.07ｇ（7.8ミリモ
ル）を30分かけて滴下した。滴下と同時に発熱す
るので充分氷冷しながら滴下を続けた。このとき
の反応液のPHはユニバーサルPHで試験紙で7.0で
あつた。滴下終了後、反応液を徐々に加熱し、85
〜95℃で24時間反応を行つた。反応終了後、減圧
下（60mmHg）にジクロルエタンと第三級アミン
を除去した。得られた残渣に酢酸エチル40ml、水
40mlを加え、残渣を溶解した。溶解後、酢酸エチ
ル層を分離し、中性になるまで飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を別
した後、酢酸エチルを留去した。得られた残渣に
エタノール６ml、水２mlを加えて再結晶して、３
α，７α―ジアセトキシ―５β―11―コレン酸メ
チルを2.2ｇ（収率59％）を得た。このものは薄
層クロマトグラフイーで単一のスポツトを示し
た。さらにこのものを分析したところ次のような
結果が得られた。 ・ 融点；136〜137℃ ・ NMR（CDCl₃，δ）；54（1H、ｄ、Ｊ＝10
Hz、C11―Ｈ）、6.2（1H、ｄ、Ｊ＝10Hz、C12
―Ｈ） ・ 元素分析；計算値Ｃ：71.27，Ｈ：9.07、実
測値Ｃ：71.27，Ｈ：9.00 実施例 ２ ３α，７α―ジアセトキシ―12―ヒドロキシ―
５β―コラン酸メチル4.0ｇ（7.8ミリモル）をピ
リジン19.6ｇ（250ミリモル）に溶解し、DBUを
0.6ｇ（3.9ミリモル）添加した。氷冷下、三塩化
リン1.07ｇ（7.8ミリモル）をゆつくり滴下し
た。滴下終了後液温を室温にもどし、除々に加熱
し115℃で24時間反応した。反応終了後、反応液
を実施例１と同様に処理し、メチルアルコールか
ら再結晶して３α，７α―ジアセトキシ―５β―
11―コレン酸メチルを2.5ｇ得た。この場合反応
液中には、ガスクロマトグラフイーによる定量で
反応収率70％で目的物が生成していた。 実施例 ３ ３α，７α―ジエトキシカルボニル―12―ヒド
ロキシ―５β―コラン酸メチル4.2ｇ（7.8ミリモ
ル）をピリジン19.5ｇ（250ミリモル）に溶解
し、これにDBUを0.6ｇ（3.9ｇミリモル）添加し
た。これを氷冷し、５℃以下で三塩化リン1.07ｇ
（7.8ミリモル）をゆつくりと滴下した。滴下終了
後、液温を室温にもどし、除々に加熱し115℃で
24時間反応した。反応終了後、反応液を実施例１
と同様に処理し、生成物をガスクロマトグラフイ
ーで分析したところ反応収率70％（2.8ｇ）で３
α，７α―ジエトキシカルボニル―５β―11―コ
レン酸メチルが得られた。 実施例 ４ ３α，７α―ジアセトキシ―12―ヒドロキシ―
５β―コラン酸メチル4.0ｇ（7.8ミリモル）を加
え、これらにγ―ピコリン15ｇ（160ミリモル）、
ジクロエタン10mlを加え溶解した。これにジメチ
ルアミノピリジン95mg（0.78ミリモル）を添加し
溶解した。反応液を氷冷し５℃以下にした後、滴
下ロートからジクロルエタン５mlに溶解したオキ
シ塩化リン1.2ｇ（7.8ミリモル）をゆつくり滴下
した。オキシ塩化リンを滴下し終つた時点の反応
液のPHは、ユニハーサルPH試験紙で5.5であつ
た。反応液を室温にもどした後、除々に昇温し65
〜70℃で19時間反応した。反応終了後、反応液を
ガスクロマトグラフイーで分析したところ、反応
収率78.5％で３α，７α―ジアセトキシ―５β―
11―コレン酸メチルが生成した。この反応液を実
施例１と同様に処理し、メチルアルコールから再
結晶したところ、３α，７α―ジアセトキシ―５
β―11―コレン酸メチルが2.7ｇ得られた。 実施例 ５〜７ 実施例４におけるγ―ピコリンおよびジメチル
アミノピリジンを第１表に示すような第三級アミ
ンに代えて反応を行つたときの、３α，７α―ジ
アセトキシ―５β―11―コレン酸メチルのガスク
ロマトグラフイーの定量による生成率は第１表に
示すとうりであつた。

【表】 参考例 １ 実施例―１において得られた、３α，７α―ジ
アセトキシ―５β―11―コレン酸メチル2.5ｇ
（4.2ミリモル）を氷酢酸20mlにとかし、50％パラ
ジウム炭素100mgを用いて水素化した。水素化反
応終了後、触媒を除去し、減圧下で酢酸を除去し
た。得られた残渣をメタノールで再結晶し1.9ｇ
の３α，７α―ジアセトキシ―５β―コラン酸メ
チルを得た。mp＝125.5〜127.5℃ 参考例 ２ 参考例１の方法で得た３α，７α―ジアセトキ
シ―５β―コラン酸メチル―5.1ｇ（10ミリモ
ル）と10％NaOH溶液100ml、メタノール20mlの
混合物を15時間還流した。反応後、沈殿物を過
し除去した。母液に氷を加え、さらに希硫酸を加
え酸性にし、結晶を析出させた。結晶を別、水
洗し、乾燥した。酢酸エチル150ml、ヘプタン90
mlの混合溶媒で再結晶し、3.65ｇのCDCを得た。 mp 138―142℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、Ｘはア
   シル基を表わす。〕 で示される３α，７α―ジアシルオキシ―５β―
   11―コレン酸エステルを製造するに際し、一般式
   （） 〔式中、ＲおよびＸは前記定義に同じ。〕 で示される３α，７α―ジアシルオキシ―12―ヒ
   ドロキシ―５β―コラン酸エステルと脱水剤とを
   pKa値５ないし７の第三級アミンおよびpKa値９
   ないし12の第三級アミンの存在下に反応させるこ
   とを特徴とする３α，７α―ジアシルオキシ―５
   β―11―コレン酸エステルの製造方法。 ２ 脱水剤が三塩化リンである特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ３ 脱水剤が五塩化リンである特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ４ 脱水剤がオキシ塩化リンである特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ５ 脱水剤を一般式（）の化合物１モルに対し
   て1.0ないし5.0モルの比率で用いる特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ６ pKa値５ないし７の第三級アミンが２，５―
   ルチジン、α―ピコリン、β―ピコリン、γ―ピ
   コリン、ピリジン、およびジメチルアニリンから
   選ばれる少なくとも１種である特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ７ pKa値９ないし12の第三級アミンがトリエチ
   ルアミン、トリメチルアミン、１，４―ジメチル
   ピペラジン、１―メチルピラジン、１，８―ジア
   ザビシクロ〔５，４，０〕―７―ウンデセン、ジ
   メチルアミノピリジン、テトラメチルエチレンジ
   アミン、およびジメチルエチレンジアミンから選
   ばれる少なくとも１種である特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ８ pKa値５ないし７の第三級アミンおよびpKa
   値９ないし12の第三級アミンの比率がモル比で
   １：0.01ないし１：0.05である特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ９ 反応温度が80ないし120℃である特許請求の
   範囲第２項および第３項記載の方法。 １０ 反応温度が40ないし70℃である特許請求の
   範囲第４項記載の方法。