JPS6251946B2 - - Google Patents
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- JPS6251946B2 JPS6251946B2 JP58005972A JP597283A JPS6251946B2 JP S6251946 B2 JPS6251946 B2 JP S6251946B2 JP 58005972 A JP58005972 A JP 58005972A JP 597283 A JP597283 A JP 597283A JP S6251946 B2 JPS6251946 B2 JP S6251946B2
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- rhodium
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- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
- B01J31/1805—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing nitrogen
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- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
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- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
-
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- B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
-
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- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/822—Rhodium
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- Inorganic Chemistry (AREA)
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明はα―６―デオキシテトラサイクリン類
の改良製造法、特に６―デオキシ―６―デメチル
―６―メチレン―５―ヒドロキシテトラサイクリ
ン及びその11a―クロル同族体の６―メチレン基
の立体特異性水素添加法及びその後に反応混合物
から純粋なドキシサイクリンをｐ―トルエンスル
ホネートとしてほゞ化学量論的収率で直接回収す
る方法に関するものである。 ６―デオキシ―５―ヒドロキシテトラサイクリ
ンのα―異性体（ドキシサイクリン）は1960年に
出願された米国特許第3200149号明細書中に記載
されておりそこではじめて純粋な形で単離され
た。その後、多数の特許明細書によりドキシサイ
クリンの改良製造法が提案された。しかしなが
ら、それらはいずれも立体特異性ではなく、得ら
れる収率も最初の均一水素添加法が発見されるま
では８〜64％であつた。 米国特許第4207258号明細書（イタリー国優先
権1972年）にはロジウムと第３級ホスフイン、ア
ルシン及びスチビン配位子との錯体を用いて６―
デオキシ―６―デメチル―６―メチレンテトラサ
イクリン類を均一水素添加することによりα―異
性体を主として含有する６―デオキシテトラサイ
クリン類を製造する方法が記載されている。 米国特許第3962331号明細書（イタリー国優先
権1973年）には上記均一水素添加法に拡張法とし
て11a―ハロ―６―デオキシ―６―デメチル―６
―メチレンテトラサイクリン類の還元的脱ハロゲ
ン化及び環外メチレン基の水素添加とを同時に達
成する方法が開示されている。これら二つの方法
と本質的に同等の方法はフランス特許第２，−
216268号明細書（米国優先権1973年）にも記載さ
れている。 米国特許第3954862号明細書（1973年出願）に
は、ロジウム金属、第３級ホスフイン及び強酸又
は塩化第一錫から選んだ促進剤の存在下における
６―デオキシ―６―デメチル―６―メチレンテト
ラサイクリン類の水素添加法が記載されている。
たとえばこの方法では米国特許第4207258号明細
書に記載される触媒を等価の塩化ロジウムの代り
にロジウム金属及び珪酸又は塩化第一錫から出発
して反応混合物中で調製する。 米国特許第3907890号明細書（1974年出願）に
は、ドキシサイクリンを６―メチレン―５―ヒド
ロキシテトラサイクリンからコバルト カルボニ
ル，トリフエニルホスフイン及び塩酸を用いる水
素添加法により製造することが記載されている。 米国特許第4001321号明細書（1975年出願）に
は水素添加によるドキシサイクリンの製造にジカ
ルボキシラト（トリフエニルホスフイン）ロジウ
ム（）又はジカルボキシラト（置換トリフエニ
ルホスフイン）ロジウム（）を使用することが
開示されている。 米国特許第3962131号明細書（1975年出願）に
は三塩化ロジウム及び酢酸ナトリウムを反応さ
せ、ついでトリフエニルホスフインを反応させる
ことによつて新規触媒を反応する方法及びこの触
媒の存在下で６―デオキシ―６―デメチル―６―
メチレン―５―ヒドロキシテトラサイクリンを水
素添加する方法が記載されている。 本発明は新規均一ロジウム触媒を使用する水素
添加法によるα―６―デオキシテトラサイクリン
類の製造法に関するものであり、該触媒の製造法
は本出願人自身の同日付出願に係る特願昭58―
5971号明細書Ｂに記載されている。 これらの新規触媒はロジウム塩、好ましくは塩
化ロジウム，第３級ホスフイン，好ましくはトリ
フエニルホスフイン及び非置換又は置換ヒドラジ
ン，好ましくはヒドラジン水化物を反応に不活性
な溶剤中で反応させることによつて得られる。別
法によれば、これらの触媒はロジウムと第３級ホ
スフインとの既知の錯体とヒドラジンとを反応に
不活性な溶剤中で反応させることによつて製造し
得る。こられの窒素含有新規ロジウム触媒は立体
特異性であり、ほとんどα―異性体のみを選択的
に形成し得る。 したがつて本発明は、６―デオキシ―６―デメ
チル―６―メチレンテトラサイクリン類及びそれ
らの塩類から選んだテトラサイクリン化合物を該
化合物１モル当り0.01〜0.06モルの遊離トリフエ
ニルホスフインの存在又は不存在下で接触水素添
加することによつて又は11a―クロル―６―デオ
キシ―６―デメチル―６―メチレンテトラサイク
リン類及びそれらの塩類から選んだテトラサイク
リン化合物を該化合物１モル当り１モルまでの遊
離トリフエニルホスフインの存在下で接触水素添
加することによつてα―６―デオキシテトラサイ
クリン類を製造するに際し、触媒としてロジウム
塩及びトリフエニルホスフイン又はトリフエニル
ホスフイン―ロジウム錯体をヒドラジン又はその
塩と反応させることによつて得られるヒドラジン
がロジウムに結合されてなるトリフエニルホスフ
イン―ヒドラジノ―ロジウム錯体を使用すること
及びついで過剰量のｐ―トルエンスルホン酸を反
応混合物に添加することによつて純粋なα―６―
デオキシテトラサイクリンを結晶状ｐ―トルエン
スルホネートとして該混合物から直接回収するこ
とを特徴とする改良された均一水素添加法により
α―６―デオキシテトラサイクリン類を高収率か
つ高純度で製造する方法を提供するものである。
本発明方法における出発物質は式： （式中、R1は水素又はヒドロキシ基であり、
R2は水素又は塩素である）で表わされる化合物
及びそれの塩類である。 以下にまず本発明方法を６―デオキシ―６―デ
メチル―６―メチレンテトラサイクリン類又はそ
れらの塩類から選んだテトラサイクリン化合物か
ら出発して実施する場合について具体的に説明す
る。反応圧力は臨界的ではない。すなわち圧力は
大気圧又はそれ以上であることができる。しかし
ながら、好ましい圧力範囲は４〜10Kg／cm2であ
る。水素添加は好ましくは約60〜90℃の範囲の温
度で行なわれる。より低い温度では反応は余りに
遅過ぎまた100℃以上では分解が生ずる。 反応時間は触媒の使用量及び水素添加の型に応
じて決まる。満足な反応時間は約３〜10時間であ
るが、16時間の水素添加の後でさえも満足な結果
及び高収率を得ることができる。 出発物質は酸付加塩、たとえば塩酸塩，ｐ―ト
ルエンスルホン酸塩の形で添加されるが、他の酸
付加塩もその酸が触媒毒でない限り使用すること
ができる。 ６―メチレン―５―オキシテトラサイクリン
（メタサイクリン；MOT）は任意既知の方法、た
とえば米国特許第3849491号明細書記載の方法、
で製造し得るが、それは触媒毒として作用するお
それのある不純物を含有すべきでない。 水素添加は水素の消費速度が急激に低下したと
きに停止される。水素添加が完了すれば、ほとん
どα―異性体のみを含有する反応混合物は未反応
出発物質を全く含まないか、僅かに痕跡量含有す
るのみであり、副生成物又は分解生成物の含有量
は無視し得る程度であり、またβ―異性体は１％
より少量、通常は約0.1％程度である。 水素添加の開始前に少量、すなわち0.01〜0.06
モル／モル程度の量のトリフエニルホスフイン
（好ましくは使用触媒中に含まれているものと同
一のもの）を反応混合物に添加すると水素の消費
速度を加速し、反応の完了を早めかつ収率を100
％まで増加し得るであろうことが認められた。ト
リフエニルホスフインの添加量は臨界的であり、
前記の量よりも過剰に使用すると収率の低下を招
くであろう。追加されるトリフエニルホスフイン
の最適添加量は所定のバツチの触媒について若干
の実験を行なうことによつて容易に決定し得る。 かく得られる反応混合物の純度は、反応媒質中
の溶剤が最終目的生成物であるドキシサイクリン
のｐ―トルエンスルホン酸塩に対する非溶剤であ
るという条件で、ｐ―トルエンスルホン酸を過剰
に添加することによつてドキシサイクリンが該反
応混合物から直接晶出され得るようなものであ
る。かゝる溶剤は好ましくはメタノールである。
かく得られる純度は乾量基準で計算して99％以上
である。 デキシサイクリン ｐ―トルエンスルホネート
はついで慣用の方法によつて直接塩酸塩・半エタ
レート・半水塩にほゞ化学量論的収率で転化され
得る。 本発明の別の新規特徴は完全な水素添加の達成
に必要なロジウムの量を従来技術の方法において
使用されていた量と比較して著しく減少せしめ得
ることである。 後記第１表に従来技術の方法と本発明の方法と
の最良の実施例における触媒使用量、収率及び純
度の比較を示す。 この表は本発明の方法が収率及び純度の点で従
来技術の方法よりも優れているのみならず、所定
量の６―メチレン―オキシテトラサイクリンを水
素添加するに必要なロジウムの量を従来技術にお
いて知られていた量に対して４〜1000倍程度減少
せしめることを示している。ロジウムはきわめて
高価な貴金属であるので、この減少は予想外の重
要な改良に相当し、この点はほゞ化学量論的な収
率が得られるとともに、製造コストの著しい低減
をもたらす。
の改良製造法、特に６―デオキシ―６―デメチル
―６―メチレン―５―ヒドロキシテトラサイクリ
ン及びその11a―クロル同族体の６―メチレン基
の立体特異性水素添加法及びその後に反応混合物
から純粋なドキシサイクリンをｐ―トルエンスル
ホネートとしてほゞ化学量論的収率で直接回収す
る方法に関するものである。 ６―デオキシ―５―ヒドロキシテトラサイクリ
ンのα―異性体（ドキシサイクリン）は1960年に
出願された米国特許第3200149号明細書中に記載
されておりそこではじめて純粋な形で単離され
た。その後、多数の特許明細書によりドキシサイ
クリンの改良製造法が提案された。しかしなが
ら、それらはいずれも立体特異性ではなく、得ら
れる収率も最初の均一水素添加法が発見されるま
では８〜64％であつた。 米国特許第4207258号明細書（イタリー国優先
権1972年）にはロジウムと第３級ホスフイン、ア
ルシン及びスチビン配位子との錯体を用いて６―
デオキシ―６―デメチル―６―メチレンテトラサ
イクリン類を均一水素添加することによりα―異
性体を主として含有する６―デオキシテトラサイ
クリン類を製造する方法が記載されている。 米国特許第3962331号明細書（イタリー国優先
権1973年）には上記均一水素添加法に拡張法とし
て11a―ハロ―６―デオキシ―６―デメチル―６
―メチレンテトラサイクリン類の還元的脱ハロゲ
ン化及び環外メチレン基の水素添加とを同時に達
成する方法が開示されている。これら二つの方法
と本質的に同等の方法はフランス特許第２，−
216268号明細書（米国優先権1973年）にも記載さ
れている。 米国特許第3954862号明細書（1973年出願）に
は、ロジウム金属、第３級ホスフイン及び強酸又
は塩化第一錫から選んだ促進剤の存在下における
６―デオキシ―６―デメチル―６―メチレンテト
ラサイクリン類の水素添加法が記載されている。
たとえばこの方法では米国特許第4207258号明細
書に記載される触媒を等価の塩化ロジウムの代り
にロジウム金属及び珪酸又は塩化第一錫から出発
して反応混合物中で調製する。 米国特許第3907890号明細書（1974年出願）に
は、ドキシサイクリンを６―メチレン―５―ヒド
ロキシテトラサイクリンからコバルト カルボニ
ル，トリフエニルホスフイン及び塩酸を用いる水
素添加法により製造することが記載されている。 米国特許第4001321号明細書（1975年出願）に
は水素添加によるドキシサイクリンの製造にジカ
ルボキシラト（トリフエニルホスフイン）ロジウ
ム（）又はジカルボキシラト（置換トリフエニ
ルホスフイン）ロジウム（）を使用することが
開示されている。 米国特許第3962131号明細書（1975年出願）に
は三塩化ロジウム及び酢酸ナトリウムを反応さ
せ、ついでトリフエニルホスフインを反応させる
ことによつて新規触媒を反応する方法及びこの触
媒の存在下で６―デオキシ―６―デメチル―６―
メチレン―５―ヒドロキシテトラサイクリンを水
素添加する方法が記載されている。 本発明は新規均一ロジウム触媒を使用する水素
添加法によるα―６―デオキシテトラサイクリン
類の製造法に関するものであり、該触媒の製造法
は本出願人自身の同日付出願に係る特願昭58―
5971号明細書Ｂに記載されている。 これらの新規触媒はロジウム塩、好ましくは塩
化ロジウム，第３級ホスフイン，好ましくはトリ
フエニルホスフイン及び非置換又は置換ヒドラジ
ン，好ましくはヒドラジン水化物を反応に不活性
な溶剤中で反応させることによつて得られる。別
法によれば、これらの触媒はロジウムと第３級ホ
スフインとの既知の錯体とヒドラジンとを反応に
不活性な溶剤中で反応させることによつて製造し
得る。こられの窒素含有新規ロジウム触媒は立体
特異性であり、ほとんどα―異性体のみを選択的
に形成し得る。 したがつて本発明は、６―デオキシ―６―デメ
チル―６―メチレンテトラサイクリン類及びそれ
らの塩類から選んだテトラサイクリン化合物を該
化合物１モル当り0.01〜0.06モルの遊離トリフエ
ニルホスフインの存在又は不存在下で接触水素添
加することによつて又は11a―クロル―６―デオ
キシ―６―デメチル―６―メチレンテトラサイク
リン類及びそれらの塩類から選んだテトラサイク
リン化合物を該化合物１モル当り１モルまでの遊
離トリフエニルホスフインの存在下で接触水素添
加することによつてα―６―デオキシテトラサイ
クリン類を製造するに際し、触媒としてロジウム
塩及びトリフエニルホスフイン又はトリフエニル
ホスフイン―ロジウム錯体をヒドラジン又はその
塩と反応させることによつて得られるヒドラジン
がロジウムに結合されてなるトリフエニルホスフ
イン―ヒドラジノ―ロジウム錯体を使用すること
及びついで過剰量のｐ―トルエンスルホン酸を反
応混合物に添加することによつて純粋なα―６―
デオキシテトラサイクリンを結晶状ｐ―トルエン
スルホネートとして該混合物から直接回収するこ
とを特徴とする改良された均一水素添加法により
α―６―デオキシテトラサイクリン類を高収率か
つ高純度で製造する方法を提供するものである。
本発明方法における出発物質は式： （式中、R1は水素又はヒドロキシ基であり、
R2は水素又は塩素である）で表わされる化合物
及びそれの塩類である。 以下にまず本発明方法を６―デオキシ―６―デ
メチル―６―メチレンテトラサイクリン類又はそ
れらの塩類から選んだテトラサイクリン化合物か
ら出発して実施する場合について具体的に説明す
る。反応圧力は臨界的ではない。すなわち圧力は
大気圧又はそれ以上であることができる。しかし
ながら、好ましい圧力範囲は４〜10Kg／cm2であ
る。水素添加は好ましくは約60〜90℃の範囲の温
度で行なわれる。より低い温度では反応は余りに
遅過ぎまた100℃以上では分解が生ずる。 反応時間は触媒の使用量及び水素添加の型に応
じて決まる。満足な反応時間は約３〜10時間であ
るが、16時間の水素添加の後でさえも満足な結果
及び高収率を得ることができる。 出発物質は酸付加塩、たとえば塩酸塩，ｐ―ト
ルエンスルホン酸塩の形で添加されるが、他の酸
付加塩もその酸が触媒毒でない限り使用すること
ができる。 ６―メチレン―５―オキシテトラサイクリン
（メタサイクリン；MOT）は任意既知の方法、た
とえば米国特許第3849491号明細書記載の方法、
で製造し得るが、それは触媒毒として作用するお
それのある不純物を含有すべきでない。 水素添加は水素の消費速度が急激に低下したと
きに停止される。水素添加が完了すれば、ほとん
どα―異性体のみを含有する反応混合物は未反応
出発物質を全く含まないか、僅かに痕跡量含有す
るのみであり、副生成物又は分解生成物の含有量
は無視し得る程度であり、またβ―異性体は１％
より少量、通常は約0.1％程度である。 水素添加の開始前に少量、すなわち0.01〜0.06
モル／モル程度の量のトリフエニルホスフイン
（好ましくは使用触媒中に含まれているものと同
一のもの）を反応混合物に添加すると水素の消費
速度を加速し、反応の完了を早めかつ収率を100
％まで増加し得るであろうことが認められた。ト
リフエニルホスフインの添加量は臨界的であり、
前記の量よりも過剰に使用すると収率の低下を招
くであろう。追加されるトリフエニルホスフイン
の最適添加量は所定のバツチの触媒について若干
の実験を行なうことによつて容易に決定し得る。 かく得られる反応混合物の純度は、反応媒質中
の溶剤が最終目的生成物であるドキシサイクリン
のｐ―トルエンスルホン酸塩に対する非溶剤であ
るという条件で、ｐ―トルエンスルホン酸を過剰
に添加することによつてドキシサイクリンが該反
応混合物から直接晶出され得るようなものであ
る。かゝる溶剤は好ましくはメタノールである。
かく得られる純度は乾量基準で計算して99％以上
である。 デキシサイクリン ｐ―トルエンスルホネート
はついで慣用の方法によつて直接塩酸塩・半エタ
レート・半水塩にほゞ化学量論的収率で転化され
得る。 本発明の別の新規特徴は完全な水素添加の達成
に必要なロジウムの量を従来技術の方法において
使用されていた量と比較して著しく減少せしめ得
ることである。 後記第１表に従来技術の方法と本発明の方法と
の最良の実施例における触媒使用量、収率及び純
度の比較を示す。 この表は本発明の方法が収率及び純度の点で従
来技術の方法よりも優れているのみならず、所定
量の６―メチレン―オキシテトラサイクリンを水
素添加するに必要なロジウムの量を従来技術にお
いて知られていた量に対して４〜1000倍程度減少
せしめることを示している。ロジウムはきわめて
高価な貴金属であるので、この減少は予想外の重
要な改良に相当し、この点はほゞ化学量論的な収
率が得られるとともに、製造コストの著しい低減
をもたらす。
【表】
さらに、本発明は11a―クロロ―６―デオキシ
―６―デメチル―６―メチレンテトラサイクリン
類の11a―位の脱ハロゲン化及び６―メチレン基
の還元の同時達成によつて一反応工程でα―６―
デオキシテトラサイクリン類を製造する場合にも
適用し得る。収率及び純度はきわめて高く、得ら
れる結果は従来技術の方法を越える顕著な改良を
実証している。 この反応を達成するには、11a―ハロ―６―デ
オキシ―６―デメチル―６―メチレンテトラサイ
クリン類、好ましくは11a―クロロ―６―デオキ
シ―６―デメチル―６―メチレン―オキシテトラ
サイクリン ｐ―トルエンスルホネートを慣用の
低圧ステンレス鋼製水素添加装置中でメタノール
中に懸濁させ、ついで撹拌下にトリフエニルホス
フイン―ヒドラジノ―クロロジウム触媒及び追加
量のトリフエニルホスフインを添加し、ついで水
素添加を約60℃〜90℃、４〜10Kg／cm2の圧力条件
下で水素の消費速度が急激に低下するまで水素添
加する。反応混合物を45℃まで冷却しそして過剰
量のｐ―トルエンスルホン酸を直接反応混合物に
添加する。これを撹拌下に２〜３時間後に温度が
約０℃に達するように冷却し、ついでさらに１時
間撹拌し、過しそしてメタノール及びアセトン
で洗滌する。かく得られるα―６―デオキシオキ
シテトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネート
は99％を越える純度をもち、円形ペーパークロマ
トグラフイーによつて検出し得る量のβ―異性体
を含有しないものであつた。 追加的に添加されるべきトリフエニルホスフイ
ンの量は１モル／モルを越えてはならず、さもな
ければ収率の急激な低下を生ずるであろう。 第表に11a―クロロ―６―デオキシ―６―デ
メチル―６―メチレン―５―オキシテトラサイク
リンからα―６―デオキシオキシテトラサイクリ
ンを製造する場合の本発明と従来技術の方法との
比較を示す。 これらの結果は水素添加触媒として新規トリフ
エニルホスフイン―ヒドラジノ―クロロロジウム
錯体を使用する本発明の方法が収率及び純度のみ
ならず、水素添加の完了に必要なロジウム量の減
少の点についても従来技術の方法に対して予想外
の優れた効果を達成し得たことを明らかに示して
いる。
―６―デメチル―６―メチレンテトラサイクリン
類の11a―位の脱ハロゲン化及び６―メチレン基
の還元の同時達成によつて一反応工程でα―６―
デオキシテトラサイクリン類を製造する場合にも
適用し得る。収率及び純度はきわめて高く、得ら
れる結果は従来技術の方法を越える顕著な改良を
実証している。 この反応を達成するには、11a―ハロ―６―デ
オキシ―６―デメチル―６―メチレンテトラサイ
クリン類、好ましくは11a―クロロ―６―デオキ
シ―６―デメチル―６―メチレン―オキシテトラ
サイクリン ｐ―トルエンスルホネートを慣用の
低圧ステンレス鋼製水素添加装置中でメタノール
中に懸濁させ、ついで撹拌下にトリフエニルホス
フイン―ヒドラジノ―クロロジウム触媒及び追加
量のトリフエニルホスフインを添加し、ついで水
素添加を約60℃〜90℃、４〜10Kg／cm2の圧力条件
下で水素の消費速度が急激に低下するまで水素添
加する。反応混合物を45℃まで冷却しそして過剰
量のｐ―トルエンスルホン酸を直接反応混合物に
添加する。これを撹拌下に２〜３時間後に温度が
約０℃に達するように冷却し、ついでさらに１時
間撹拌し、過しそしてメタノール及びアセトン
で洗滌する。かく得られるα―６―デオキシオキ
シテトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネート
は99％を越える純度をもち、円形ペーパークロマ
トグラフイーによつて検出し得る量のβ―異性体
を含有しないものであつた。 追加的に添加されるべきトリフエニルホスフイ
ンの量は１モル／モルを越えてはならず、さもな
ければ収率の急激な低下を生ずるであろう。 第表に11a―クロロ―６―デオキシ―６―デ
メチル―６―メチレン―５―オキシテトラサイク
リンからα―６―デオキシオキシテトラサイクリ
ンを製造する場合の本発明と従来技術の方法との
比較を示す。 これらの結果は水素添加触媒として新規トリフ
エニルホスフイン―ヒドラジノ―クロロロジウム
錯体を使用する本発明の方法が収率及び純度のみ
ならず、水素添加の完了に必要なロジウム量の減
少の点についても従来技術の方法に対して予想外
の優れた効果を達成し得たことを明らかに示して
いる。
【表】
トリフエニルホスフイン―ヒドラジノ―クロロ
ロジウム錯体及びそれらの製造法は本出願人自身
の同日付出願に係る特願昭58−5971号明細書（特
開昭58−159851号公報参照）に記載されている。 これらの新規触媒はロジウム塩から又は既知の
トリフエニルホスフイン―ロジウム錯体から製造
することができる。 たとえば、三塩化ロジウム・三水和物（１モ
ル）、トリフエニルホスフイン（１〜2.5モル）及
び過剰量のヒドラジン（10モルまで）を反応に不
活性な溶剤、たとえば低級ジアルキルケトン，低
級アルコール，テトラヒドロフラン，ジオキサン
又はジメチルホルムアミド中で場合によつては加
熱又は還流条件下で反応させそして形成される触
媒が反応混合物中に不溶性である場合にはそれを
別し、またそれが可溶性である場合には反応混
合物に排溶剤、たとえばイソプロピルエーテル、
を添加して触媒を沈澱させ、ついで過しかつ乾
燥することによつて製造し得る。 トリフエニルホスフインを反応混合物に添加し
ない場合には、三塩化ロジウム・三水和物は過剰
のヒドラジン水化物と反応して黄色化合物を生成
するが、これは６―メチレン―オキシテトラサイ
クリンの水素添加用触媒としては作用しないもの
である。しかるに、トリフエニルホスフインの存
在においては良好な品質のα―６―デオキシオキ
シテトラサイクリンを高収率で得ることができ
る。 別法によれば、トリフエニルホスフイン―ロジ
ウム錯体（１モル）を過剰量の置換ヒドラジンと
反応させることができる。好ましい触媒はトリス
（トリフエニルホスフイン）クロロロジウム
（）（１モル）と過剰量のヒドラジン水化物（３
モル）とをメタノール中で室温で撹拌下に反応さ
せることによつて製造される。反応混合物が黄色
に変色したとき、それをさらに２，３分間撹拌し
そして単離することなく使用してもよくあるいは
過し、洗滌しそして乾燥してから使用してもよ
い。 つぎに本発明を実施例によりさらに説明する
が、これらは何等本発明を限定するものではな
い。 実施例 １ 触媒の製造： エタノール60ml中のトリス（トリフエニルホス
フイン）クロロロジウム３ｇにヒドラジン水化物
0.48mlを添加して25分間還流した。反応中に当初
の暗赤色が橙色に変色した。冷却すると沈澱1.4
ｇが生成した（N4.25％；Rh16.95％）。イソプロ
ピルエーテルを母液に添加することにより追加量
の沈澱が得られた。 水素添加： メタノール20ml中の前記のごとく得られた触媒
25mgをメタノール40ml中の６―メチレン―５―ヒ
ドロキシテトラサイクリン塩酸塩（MOT・
HCl）7.38ｇ及びトリフエニルホスフイン0.1ｇを
含有するステンレス鋼製水素添加装置に電磁撹拌
下に添加した。この装置を窒素でパージした後、
水素を８Kg／cm2の圧力で添加しかつ89℃まで加熱
した。５時間30分後に水素の消費速度が低下しそ
して１時間後に装置を冷却した。反応混合物を
G4ガラスフイルターを通じて過し、ついでｐ
―トルエンスルホン酸3.3ｇを液に添加して撹
拌した。かく得られたα―６―デオキシテトラサ
イクリン ｐ―トルエンスルホネートを過し、
アセトンで洗滌しそして乾燥した。生成物は9.65
ｇであり、つぎの分析値を有していた。カールフ
イツシヤー法による水分3.13％，無水基準で収率
98.4％，純度99.8％。円形ペーパークロマトグラ
フイー（水平式クロマトグラフイー用の円形
紙、直径265mm；固定相：0.1Mクエン酸溶液100
mlと0.2M無水燐酸二ナトリウム40mlを混合して
PH3.5をもつ緩衝液を形成させる；移動相：ニト
ロメタン：クロロホルム：ピリジン＝20：10：
３）によつてβ―異性体又は出発物質は検出され
なかつた。 実施例 ２ 実施例１の方法を、ただし触媒を25mgの代りに
15mg使用して反復した。α―６―デオキシオキシ
テトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネートが
8.57ｇ生成した。収率90％。この生成物はβ異性
体0.45％及び痕跡量の出発物質を含有していた。 実施例 ３ (A) 実施例１に述べたごとく製造されたトリフエ
ニルホスフイン―ヒドラジノ―クロロロジウム
錯体15mgをメタノール20ml中に添加し、これを
メタノール40ml中の11a―クロロ―６―デオキ
シ―６―デメチル―６―メチレン―５―ヒドロ
キシテトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネ
ート10ｇ及びトリフエニルホスフイン４ｇを含
むステンレス鋼製水素添加反応器に添加した。
ついでこの反応器を窒素で掃気しそして水素を
88℃で9.2Kg／cm2の圧力まで充填した。９時間
30分後、反応器を冷却して反応混合物を過し
た。ｐ―トルエンスルホン酸3.3ｇを添加して
２時間撹拌した。かくして生成した結晶を過
しかつ洗滌した。かくしてα―６―デオキシオ
キシテトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネ
ート8.0ｇが得られた。収率84.2％。円形ペー
パークロマトグラフイーによつてβ―異性体又
は出発物質は検出し得なかつた。 (B) (A)の方法を同じ触媒10mgを用いて反復してα
―６―デオキシオキシテトラサイクリン ｐ―
トルエンスルホネート7.82ｇを得た。収率82.3
％。 実施例 ４ 触媒の製造： 実施例１に述べた方法を、ただしエタノールの
代りに同一容量のｎ―ブタノールを用いかつ室温
で20分間撹拌することによつて行なつた。反応中
に当初の赤色は橙色に変色した。収量1.43ｇ
（N6.21％；Rh18.32％）。 水素添加： メタノール20ml中の上述のごとく得られた触媒
25mgをメタノール40ml中の６―メチレン―５―ヒ
ドロキシテトラサイクリン塩酸塩7.38ｇ及びトリ
フエニルホスフイン0.25ｇを含むステンレス鋼製
水素添加反応器に添加した。水素添加及び単離は
実施例１に述べたごとく行なつた。かくしてα―
６―デオキシオキシテトラサイクリン ｐ―トル
エンスルホネート9.95ｇが得られ、それはつぎの
分析値を有していた。乾燥減量5.32％；無水基準
における収率99.14％及び同じく純度99.89％。円
形ペーパークロマトグラフイーによつてβ―異性
体又は出発物質は検出されなかつた。 実施例 ５ 触媒の製造： イソプロパノール20ml中のトリス（トリフエニ
ルホスフイン）クロロロジウム１ｇにヒドラジン
水化物0.16mlを添加しそして室温で45分間撹拌し
た。沈澱した触媒を過しかつ乾燥した。 水素添加： 実施例１に述べた水素添加法を上記のごとく製
造した触媒25mgを用いて反復した。ｐ―トルエン
スルホネートの形で単離されたα―６―デオキシ
オキシテトラサイクリンは8.83ｇであり、つぎの
分析値を有していた。カール―フイツシヤー法に
よる水分0.11％、無水基準で計算した収率92.82
％及び同じく純度99.9％。 実施例 ６ メタノール20ml中の実施例５で得られた触媒25
mgをメタノール40ml中の６―メチレン―５―ヒド
ロキシテトラサイクリン塩酸塩7.38ｇを含むステ
ンレス鋼製水素添加反応器に添加した。水素添加
及び単離は実施例１に述べたごとく行なつた。 かくしてα―６―デオキシオキシテトラサイク
リン ｐ―トルエンスルホネート8.17ｇが得ら
れ、それはつぎの分析値を有していた。カール―
フイツシヤー法による水分2.18％、無水基準で計
算した収率84.1％及び同じく純度99.2％。 実施例 ７ 触媒の製造： フエニルヒドラジン0.32mlをアセトニトリル20
ml中のトリス（トリフエニルホスフイン）クロロ
ロジウム１ｇに添加した。それを65℃に25分間加
熱すると生成物は溶解した。イソプロピルエーテ
ルを添加することによつて触媒を沈澱させた。 水素添加： 上記のごとく得られた触媒25mgを用いて実施例
１の方法を反復した。かくしてα―６―デオキシ
オキシテトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネ
ート8.33ｇが得られた。収率87.6％。円形ペーパ
ークロマトグラフイーの結果、この生成物は出発
物質又はβ―異性体を全く含まなかつた。 実施例 ８ 触媒の製造： 水５ml中の三塩化ロジウム・三水和物１ｇを70
℃で１時間撹拌した。ついでこれにアセトン25ml
中のトリフエニルホスフイン1.95ｇの溶液を20分
かかつて添加し、ついでヒドラジン水化物1.9ml
を添加した。これを３時間還流し、ついで45℃で
１時間撹拌した。ついで反応生成物を過し、ア
セトン及びジエチルエーテルで洗滌した。 水素添加： メタノール13.5ml中の上記のごとく製造した触
媒17mgをメタノール27ml中の６―メチレン―５―
ヒドロキシテトラサイクリン塩酸塩５ｇを含むス
テンレス鋼製水素添加反応器に添加した。この混
合物を88℃で、８〜9.2Kg／cm2の圧力で６時間30
分水素添加した。過した反応混合物にｐ―トル
エンスルホン酸2.23ｇを添加して２時間撹拌し
た。得られた結晶をついで過し、アセトンで洗
滌しそして乾燥した。生成物は5.4ｇであり、収
率83.9％に相当する。この生成物は円形ペーパー
クロマトグラフイーにより微痕跡量のβ―異性体
を含有することが認められた。ついで母液を等容
量の水で稀釈しそしてスルホサリチル酸４ｇを添
加した。さらに0.47ｇのドキシサイクリン スル
ホサリシレートが得られ、このものは約８％のβ
―異性体及び約２％の分解生成物を含有してい
た。 実施例 ９ 実施例８の方法を、ただし水素添加前に反応混
合物にさらにトリフエニルホスフイン68mgを添加
して反復した。かくしてα―６―デオキシオキシ
テトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネート
5.36ｇが得られた。収率83.3％。この生成物は痕
跡量のβ―異性体を含有していた。第二の生成物
は0.7ｇのスルホサリシレートであり、それは約
４％のβ―異性体を含有していた。 実施例 10 触媒の製造： 水2.5mlの三塩化ロジウム・三水和物0.5ｇを撹
拌下に70℃で１時間加熱しそしてアセトン9.24ml
中のヒドラジン水化物0.8962mlを少しずつ添加し
た。３時間還流した後、反応混合物を冷却しそし
て結晶を別した。 水素添加： 水素添加は上述のごとく製造した触媒25mgを用
いて実施例１に述べたごとく行なつた。α―６―
デオキシオキシテトラサイクリン ｐ―トルエン
スルホネート7.96ｇが得られた。収率83.8％。こ
れは約1.5％のβ―異性体を含有していた。つい
で母液を等容量の水で稀釈しそしてスルホサリチ
ル酸４ｇを添加した。1.55ｇの別量のドキシサイ
クリン スルホサリシレートが得られ、これは約
93％のα―異性体及び約７％のβ―異性体を含有
していた。 実施例 11 実施例10の方法を、ただし水素添加反応混合物
トリフエニルホスフインを添加せずに、反復し
た。水素は消費されず、６―メチレン―５―ヒド
ロキシテトラサイクリンは未反応のまゝ残留し
た。 実施例 12 触媒の製造： 三塩化ロジウム・三水和物0.5ｇを水2.5ml中で
70℃に１時間加熱した。ついでメチルエチルケト
ン12.5ml中のトリフエニルホスフイン0.98ｇを添
加した。これを10分間撹拌しそしてベンゼンスル
ホニルヒドラジン3.37ｇを添加した。反応混合物
を撹拌下に67℃で３時間加熱し、さらに45℃に１
時間加熱した。これを過し、メチルエチルケト
ン及びジエチルエーテルで洗滌しそして乾燥し
た。 水素添加： (A) 上記のごとく製造された触媒25mgを用いて実
施例１の方法を反復した。かくしてα―６―デ
オキシオキシテトラサイクリン ｐ―トルエン
スルホネート8.57ｇを得た。収率90％。円形ペ
ーパークロマトグラフイーによつてβ―異性体
又は出発物質は検出できなかつた。 (B) メタノール20ml中の上記触媒25mgをメタノー
ル40ml中の11a―クロロ―６―デオキシ―６―
デメチル―６―メチレン―５―ヒドロキシテト
ラサイクリン ｐ―トルエンスルホネート10ｇ
及びトリフエニルホスフイン４ｇを含むステン
レス鋼製水素添加反応器に添加した。この反応
器を窒素で掃気しそして水素を88℃で９Kg／cm2
の圧力まで充填した。６時間30分後、水素添加
反応器を冷却しそして反応混合物を過した。
液にｐ―トルエンスルホン酸3.3ｇを添加し
て２時間撹拌した。結晶を過し、アセトンで
洗滌しそして乾燥した。かくしてα―６―デオ
キシオキシテトラサイクリン ｐ―トルエンス
ルホネート8.27ｇを得た。収率87.0％。円形ペ
ーバークロマトグラフイーによりβ―異性体又
は出発物質は検出できなかつた。 実施例 13 触媒の製造 ヒドラジン水化物８μをメタノール10ml中の
トリス（トリフエニルホスフイン）クロロロジウ
ム50mgの懸濁物に添加しそして反応混合物の色相
の変化が生起するまで室温で２，３分間撹拌し
た。 水素添加： 上述のごとく製造された触媒を単離することな
しにメタノール105ml中の11a―クロロ―６―デオ
キシ―６―デメチル―６―メチレン―５―ヒドロ
キシテトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネー
ト20ｇ及びトリフエニルホスフイン８ｇに添加し
た。 ついで、上記の混合物を87〜88.5℃で、８Kg／
cm2の圧力で６時間水素添加した。ついで反応混合
物を約45℃まで冷却しそして撹拌下にｐ―トルエ
ンスルホン酸6.7ｇを添加した。反応混合物をさ
らに２時間撹拌した後０℃まで冷却した。これを
ついで過し、メタノール5.5mlで２回、ついで
アセトン5.5mlで２回洗滌しそして乾燥した。か
くしてα―６―デオキシオキシテトラサイクリン
ｐ―トルエンスルホネート17.23ｇが得られ
た。収率90.7％。高速液体クロマトグラフイー
（h.p.l.c.）〔カラム：高さ25cm、内径４mmのステ
ンレス鋼製、ニトリル基が化学的に結合されてい
る10μのシリカゲル充填；溶剤：0.001Mの
EDTA中のテトラヒドロフラン80％，水80％と酢
酸20％を含む混合物20％；流率2.5ml／分；検
出：U.V.268nm，1.0AUFS；チヤート５mm／
分〕によつてβ―異性体含量0.3％、出発物質の
不存在が確認された。 実施例 14 触媒の製造： ヒドラジン水化物0.08mlをイソプロパノール10
ml中のトリス（トリフエニルホスフイン）クロロ
ロジウム0.5ｇに添加しそして25分間還流した。
ついで反応混合物を冷却しそして過した。かく
得られた触媒はロジウム14.1％を含有していた。 水素添加： 上述のごとく製造したトリフエニルホスフイン
―ヒドラジノ―クロロロジウム錯体25mgを用いて
実施例12(B)の方法を反復した。かくしてα―６―
デオキシオキシテトラサイクリン ｐ―トルエン
スルホネート8.02ｇが得られた。収率84.4％。円
形ペーパークロマトグラフイーによつてβ―異性
体又は出発物質は検出できなかつた。 実施例 15 触媒の製造： 三塩化ロジウム・三水和物0.5ｇを水2.5ml中で
窒素雰囲気下に70℃に１時間加熱した。ついでメ
チルエチルケトン12.5ml中のトリフエニルホスフ
イン0.975ｇを添加し、ついでヒドラジン水化物
0.95mlを添加した。３時間還流した後、さらに45
℃で１時間撹拌してから反応混合物を冷却し、晶
出した結晶を過し、洗滌しそして乾燥した。 水素添加： 上述のごとく製造した触媒25mgを用いて実施例
12(B)の方法を反復した。かくしてα―６―デオキ
シオキシテトラサイクリン ｐ―トルエンスルホ
ネート8.04ｇが得られた。収率84.6％。円形ペー
パークロマトグラフイーによつてβ―異性体又は
出発物質は検出されなかつた。 実施例 16 触媒の製造： ヒドラジン水化物のメタノール溶液（0.394
ml／100ml）0.6mlを撹拌下にメタノール20ml中の
トリス（トリフエニルホスフイン）クロロロジウ
ム（Rh含量11.0％）15mgに添加しそして色の変
化が生ずるまで２，３分間撹拌した。 水素添加： 上記反応混合物触媒をメタノール40ml中の11a
―クロロ―６―デオキシ―６―デメチル―６―メ
チレン―５―ヒドロキシテトラサイクリン ｐ―
トルエンスルホネート10ｇ及びトリフエニルホス
フイン４ｇを含有するステンレス鋼製水素添加反
応器に添加した。この反応器をついで窒素で掃気
した後88℃，9.2Kg／cm2の圧力で９時間水素添加
した。反応混合物を冷却しそして過した。つい
で、ｐ―トルエンスルホン酸3.3ｇを添加しそし
て混合物を２時間撹拌した後過した。かくして
α―６―デオキシオキシテトラサイクリン ｐ―
トルエンスルホネート8.16ｇを得た。収率85.9
％。円形ペーパークロマトグラフイーによつてβ
―異性体は検出できず、また微痕跡量の出発物質
の存在が認められた。
ロジウム錯体及びそれらの製造法は本出願人自身
の同日付出願に係る特願昭58−5971号明細書（特
開昭58−159851号公報参照）に記載されている。 これらの新規触媒はロジウム塩から又は既知の
トリフエニルホスフイン―ロジウム錯体から製造
することができる。 たとえば、三塩化ロジウム・三水和物（１モ
ル）、トリフエニルホスフイン（１〜2.5モル）及
び過剰量のヒドラジン（10モルまで）を反応に不
活性な溶剤、たとえば低級ジアルキルケトン，低
級アルコール，テトラヒドロフラン，ジオキサン
又はジメチルホルムアミド中で場合によつては加
熱又は還流条件下で反応させそして形成される触
媒が反応混合物中に不溶性である場合にはそれを
別し、またそれが可溶性である場合には反応混
合物に排溶剤、たとえばイソプロピルエーテル、
を添加して触媒を沈澱させ、ついで過しかつ乾
燥することによつて製造し得る。 トリフエニルホスフインを反応混合物に添加し
ない場合には、三塩化ロジウム・三水和物は過剰
のヒドラジン水化物と反応して黄色化合物を生成
するが、これは６―メチレン―オキシテトラサイ
クリンの水素添加用触媒としては作用しないもの
である。しかるに、トリフエニルホスフインの存
在においては良好な品質のα―６―デオキシオキ
シテトラサイクリンを高収率で得ることができ
る。 別法によれば、トリフエニルホスフイン―ロジ
ウム錯体（１モル）を過剰量の置換ヒドラジンと
反応させることができる。好ましい触媒はトリス
（トリフエニルホスフイン）クロロロジウム
（）（１モル）と過剰量のヒドラジン水化物（３
モル）とをメタノール中で室温で撹拌下に反応さ
せることによつて製造される。反応混合物が黄色
に変色したとき、それをさらに２，３分間撹拌し
そして単離することなく使用してもよくあるいは
過し、洗滌しそして乾燥してから使用してもよ
い。 つぎに本発明を実施例によりさらに説明する
が、これらは何等本発明を限定するものではな
い。 実施例 １ 触媒の製造： エタノール60ml中のトリス（トリフエニルホス
フイン）クロロロジウム３ｇにヒドラジン水化物
0.48mlを添加して25分間還流した。反応中に当初
の暗赤色が橙色に変色した。冷却すると沈澱1.4
ｇが生成した（N4.25％；Rh16.95％）。イソプロ
ピルエーテルを母液に添加することにより追加量
の沈澱が得られた。 水素添加： メタノール20ml中の前記のごとく得られた触媒
25mgをメタノール40ml中の６―メチレン―５―ヒ
ドロキシテトラサイクリン塩酸塩（MOT・
HCl）7.38ｇ及びトリフエニルホスフイン0.1ｇを
含有するステンレス鋼製水素添加装置に電磁撹拌
下に添加した。この装置を窒素でパージした後、
水素を８Kg／cm2の圧力で添加しかつ89℃まで加熱
した。５時間30分後に水素の消費速度が低下しそ
して１時間後に装置を冷却した。反応混合物を
G4ガラスフイルターを通じて過し、ついでｐ
―トルエンスルホン酸3.3ｇを液に添加して撹
拌した。かく得られたα―６―デオキシテトラサ
イクリン ｐ―トルエンスルホネートを過し、
アセトンで洗滌しそして乾燥した。生成物は9.65
ｇであり、つぎの分析値を有していた。カールフ
イツシヤー法による水分3.13％，無水基準で収率
98.4％，純度99.8％。円形ペーパークロマトグラ
フイー（水平式クロマトグラフイー用の円形
紙、直径265mm；固定相：0.1Mクエン酸溶液100
mlと0.2M無水燐酸二ナトリウム40mlを混合して
PH3.5をもつ緩衝液を形成させる；移動相：ニト
ロメタン：クロロホルム：ピリジン＝20：10：
３）によつてβ―異性体又は出発物質は検出され
なかつた。 実施例 ２ 実施例１の方法を、ただし触媒を25mgの代りに
15mg使用して反復した。α―６―デオキシオキシ
テトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネートが
8.57ｇ生成した。収率90％。この生成物はβ異性
体0.45％及び痕跡量の出発物質を含有していた。 実施例 ３ (A) 実施例１に述べたごとく製造されたトリフエ
ニルホスフイン―ヒドラジノ―クロロロジウム
錯体15mgをメタノール20ml中に添加し、これを
メタノール40ml中の11a―クロロ―６―デオキ
シ―６―デメチル―６―メチレン―５―ヒドロ
キシテトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネ
ート10ｇ及びトリフエニルホスフイン４ｇを含
むステンレス鋼製水素添加反応器に添加した。
ついでこの反応器を窒素で掃気しそして水素を
88℃で9.2Kg／cm2の圧力まで充填した。９時間
30分後、反応器を冷却して反応混合物を過し
た。ｐ―トルエンスルホン酸3.3ｇを添加して
２時間撹拌した。かくして生成した結晶を過
しかつ洗滌した。かくしてα―６―デオキシオ
キシテトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネ
ート8.0ｇが得られた。収率84.2％。円形ペー
パークロマトグラフイーによつてβ―異性体又
は出発物質は検出し得なかつた。 (B) (A)の方法を同じ触媒10mgを用いて反復してα
―６―デオキシオキシテトラサイクリン ｐ―
トルエンスルホネート7.82ｇを得た。収率82.3
％。 実施例 ４ 触媒の製造： 実施例１に述べた方法を、ただしエタノールの
代りに同一容量のｎ―ブタノールを用いかつ室温
で20分間撹拌することによつて行なつた。反応中
に当初の赤色は橙色に変色した。収量1.43ｇ
（N6.21％；Rh18.32％）。 水素添加： メタノール20ml中の上述のごとく得られた触媒
25mgをメタノール40ml中の６―メチレン―５―ヒ
ドロキシテトラサイクリン塩酸塩7.38ｇ及びトリ
フエニルホスフイン0.25ｇを含むステンレス鋼製
水素添加反応器に添加した。水素添加及び単離は
実施例１に述べたごとく行なつた。かくしてα―
６―デオキシオキシテトラサイクリン ｐ―トル
エンスルホネート9.95ｇが得られ、それはつぎの
分析値を有していた。乾燥減量5.32％；無水基準
における収率99.14％及び同じく純度99.89％。円
形ペーパークロマトグラフイーによつてβ―異性
体又は出発物質は検出されなかつた。 実施例 ５ 触媒の製造： イソプロパノール20ml中のトリス（トリフエニ
ルホスフイン）クロロロジウム１ｇにヒドラジン
水化物0.16mlを添加しそして室温で45分間撹拌し
た。沈澱した触媒を過しかつ乾燥した。 水素添加： 実施例１に述べた水素添加法を上記のごとく製
造した触媒25mgを用いて反復した。ｐ―トルエン
スルホネートの形で単離されたα―６―デオキシ
オキシテトラサイクリンは8.83ｇであり、つぎの
分析値を有していた。カール―フイツシヤー法に
よる水分0.11％、無水基準で計算した収率92.82
％及び同じく純度99.9％。 実施例 ６ メタノール20ml中の実施例５で得られた触媒25
mgをメタノール40ml中の６―メチレン―５―ヒド
ロキシテトラサイクリン塩酸塩7.38ｇを含むステ
ンレス鋼製水素添加反応器に添加した。水素添加
及び単離は実施例１に述べたごとく行なつた。 かくしてα―６―デオキシオキシテトラサイク
リン ｐ―トルエンスルホネート8.17ｇが得ら
れ、それはつぎの分析値を有していた。カール―
フイツシヤー法による水分2.18％、無水基準で計
算した収率84.1％及び同じく純度99.2％。 実施例 ７ 触媒の製造： フエニルヒドラジン0.32mlをアセトニトリル20
ml中のトリス（トリフエニルホスフイン）クロロ
ロジウム１ｇに添加した。それを65℃に25分間加
熱すると生成物は溶解した。イソプロピルエーテ
ルを添加することによつて触媒を沈澱させた。 水素添加： 上記のごとく得られた触媒25mgを用いて実施例
１の方法を反復した。かくしてα―６―デオキシ
オキシテトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネ
ート8.33ｇが得られた。収率87.6％。円形ペーパ
ークロマトグラフイーの結果、この生成物は出発
物質又はβ―異性体を全く含まなかつた。 実施例 ８ 触媒の製造： 水５ml中の三塩化ロジウム・三水和物１ｇを70
℃で１時間撹拌した。ついでこれにアセトン25ml
中のトリフエニルホスフイン1.95ｇの溶液を20分
かかつて添加し、ついでヒドラジン水化物1.9ml
を添加した。これを３時間還流し、ついで45℃で
１時間撹拌した。ついで反応生成物を過し、ア
セトン及びジエチルエーテルで洗滌した。 水素添加： メタノール13.5ml中の上記のごとく製造した触
媒17mgをメタノール27ml中の６―メチレン―５―
ヒドロキシテトラサイクリン塩酸塩５ｇを含むス
テンレス鋼製水素添加反応器に添加した。この混
合物を88℃で、８〜9.2Kg／cm2の圧力で６時間30
分水素添加した。過した反応混合物にｐ―トル
エンスルホン酸2.23ｇを添加して２時間撹拌し
た。得られた結晶をついで過し、アセトンで洗
滌しそして乾燥した。生成物は5.4ｇであり、収
率83.9％に相当する。この生成物は円形ペーパー
クロマトグラフイーにより微痕跡量のβ―異性体
を含有することが認められた。ついで母液を等容
量の水で稀釈しそしてスルホサリチル酸４ｇを添
加した。さらに0.47ｇのドキシサイクリン スル
ホサリシレートが得られ、このものは約８％のβ
―異性体及び約２％の分解生成物を含有してい
た。 実施例 ９ 実施例８の方法を、ただし水素添加前に反応混
合物にさらにトリフエニルホスフイン68mgを添加
して反復した。かくしてα―６―デオキシオキシ
テトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネート
5.36ｇが得られた。収率83.3％。この生成物は痕
跡量のβ―異性体を含有していた。第二の生成物
は0.7ｇのスルホサリシレートであり、それは約
４％のβ―異性体を含有していた。 実施例 10 触媒の製造： 水2.5mlの三塩化ロジウム・三水和物0.5ｇを撹
拌下に70℃で１時間加熱しそしてアセトン9.24ml
中のヒドラジン水化物0.8962mlを少しずつ添加し
た。３時間還流した後、反応混合物を冷却しそし
て結晶を別した。 水素添加： 水素添加は上述のごとく製造した触媒25mgを用
いて実施例１に述べたごとく行なつた。α―６―
デオキシオキシテトラサイクリン ｐ―トルエン
スルホネート7.96ｇが得られた。収率83.8％。こ
れは約1.5％のβ―異性体を含有していた。つい
で母液を等容量の水で稀釈しそしてスルホサリチ
ル酸４ｇを添加した。1.55ｇの別量のドキシサイ
クリン スルホサリシレートが得られ、これは約
93％のα―異性体及び約７％のβ―異性体を含有
していた。 実施例 11 実施例10の方法を、ただし水素添加反応混合物
トリフエニルホスフインを添加せずに、反復し
た。水素は消費されず、６―メチレン―５―ヒド
ロキシテトラサイクリンは未反応のまゝ残留し
た。 実施例 12 触媒の製造： 三塩化ロジウム・三水和物0.5ｇを水2.5ml中で
70℃に１時間加熱した。ついでメチルエチルケト
ン12.5ml中のトリフエニルホスフイン0.98ｇを添
加した。これを10分間撹拌しそしてベンゼンスル
ホニルヒドラジン3.37ｇを添加した。反応混合物
を撹拌下に67℃で３時間加熱し、さらに45℃に１
時間加熱した。これを過し、メチルエチルケト
ン及びジエチルエーテルで洗滌しそして乾燥し
た。 水素添加： (A) 上記のごとく製造された触媒25mgを用いて実
施例１の方法を反復した。かくしてα―６―デ
オキシオキシテトラサイクリン ｐ―トルエン
スルホネート8.57ｇを得た。収率90％。円形ペ
ーパークロマトグラフイーによつてβ―異性体
又は出発物質は検出できなかつた。 (B) メタノール20ml中の上記触媒25mgをメタノー
ル40ml中の11a―クロロ―６―デオキシ―６―
デメチル―６―メチレン―５―ヒドロキシテト
ラサイクリン ｐ―トルエンスルホネート10ｇ
及びトリフエニルホスフイン４ｇを含むステン
レス鋼製水素添加反応器に添加した。この反応
器を窒素で掃気しそして水素を88℃で９Kg／cm2
の圧力まで充填した。６時間30分後、水素添加
反応器を冷却しそして反応混合物を過した。
液にｐ―トルエンスルホン酸3.3ｇを添加し
て２時間撹拌した。結晶を過し、アセトンで
洗滌しそして乾燥した。かくしてα―６―デオ
キシオキシテトラサイクリン ｐ―トルエンス
ルホネート8.27ｇを得た。収率87.0％。円形ペ
ーバークロマトグラフイーによりβ―異性体又
は出発物質は検出できなかつた。 実施例 13 触媒の製造 ヒドラジン水化物８μをメタノール10ml中の
トリス（トリフエニルホスフイン）クロロロジウ
ム50mgの懸濁物に添加しそして反応混合物の色相
の変化が生起するまで室温で２，３分間撹拌し
た。 水素添加： 上述のごとく製造された触媒を単離することな
しにメタノール105ml中の11a―クロロ―６―デオ
キシ―６―デメチル―６―メチレン―５―ヒドロ
キシテトラサイクリン ｐ―トルエンスルホネー
ト20ｇ及びトリフエニルホスフイン８ｇに添加し
た。 ついで、上記の混合物を87〜88.5℃で、８Kg／
cm2の圧力で６時間水素添加した。ついで反応混合
物を約45℃まで冷却しそして撹拌下にｐ―トルエ
ンスルホン酸6.7ｇを添加した。反応混合物をさ
らに２時間撹拌した後０℃まで冷却した。これを
ついで過し、メタノール5.5mlで２回、ついで
アセトン5.5mlで２回洗滌しそして乾燥した。か
くしてα―６―デオキシオキシテトラサイクリン
ｐ―トルエンスルホネート17.23ｇが得られ
た。収率90.7％。高速液体クロマトグラフイー
（h.p.l.c.）〔カラム：高さ25cm、内径４mmのステ
ンレス鋼製、ニトリル基が化学的に結合されてい
る10μのシリカゲル充填；溶剤：0.001Mの
EDTA中のテトラヒドロフラン80％，水80％と酢
酸20％を含む混合物20％；流率2.5ml／分；検
出：U.V.268nm，1.0AUFS；チヤート５mm／
分〕によつてβ―異性体含量0.3％、出発物質の
不存在が確認された。 実施例 14 触媒の製造： ヒドラジン水化物0.08mlをイソプロパノール10
ml中のトリス（トリフエニルホスフイン）クロロ
ロジウム0.5ｇに添加しそして25分間還流した。
ついで反応混合物を冷却しそして過した。かく
得られた触媒はロジウム14.1％を含有していた。 水素添加： 上述のごとく製造したトリフエニルホスフイン
―ヒドラジノ―クロロロジウム錯体25mgを用いて
実施例12(B)の方法を反復した。かくしてα―６―
デオキシオキシテトラサイクリン ｐ―トルエン
スルホネート8.02ｇが得られた。収率84.4％。円
形ペーパークロマトグラフイーによつてβ―異性
体又は出発物質は検出できなかつた。 実施例 15 触媒の製造： 三塩化ロジウム・三水和物0.5ｇを水2.5ml中で
窒素雰囲気下に70℃に１時間加熱した。ついでメ
チルエチルケトン12.5ml中のトリフエニルホスフ
イン0.975ｇを添加し、ついでヒドラジン水化物
0.95mlを添加した。３時間還流した後、さらに45
℃で１時間撹拌してから反応混合物を冷却し、晶
出した結晶を過し、洗滌しそして乾燥した。 水素添加： 上述のごとく製造した触媒25mgを用いて実施例
12(B)の方法を反復した。かくしてα―６―デオキ
シオキシテトラサイクリン ｐ―トルエンスルホ
ネート8.04ｇが得られた。収率84.6％。円形ペー
パークロマトグラフイーによつてβ―異性体又は
出発物質は検出されなかつた。 実施例 16 触媒の製造： ヒドラジン水化物のメタノール溶液（0.394
ml／100ml）0.6mlを撹拌下にメタノール20ml中の
トリス（トリフエニルホスフイン）クロロロジウ
ム（Rh含量11.0％）15mgに添加しそして色の変
化が生ずるまで２，３分間撹拌した。 水素添加： 上記反応混合物触媒をメタノール40ml中の11a
―クロロ―６―デオキシ―６―デメチル―６―メ
チレン―５―ヒドロキシテトラサイクリン ｐ―
トルエンスルホネート10ｇ及びトリフエニルホス
フイン４ｇを含有するステンレス鋼製水素添加反
応器に添加した。この反応器をついで窒素で掃気
した後88℃，9.2Kg／cm2の圧力で９時間水素添加
した。反応混合物を冷却しそして過した。つい
で、ｐ―トルエンスルホン酸3.3ｇを添加しそし
て混合物を２時間撹拌した後過した。かくして
α―６―デオキシオキシテトラサイクリン ｐ―
トルエンスルホネート8.16ｇを得た。収率85.9
％。円形ペーパークロマトグラフイーによつてβ
―異性体は検出できず、また微痕跡量の出発物質
の存在が認められた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ６―デオキシ―６―デメチル―６―メチレン
テトラサイクリン類及びそれらの塩類から選んだ
テトラサイクリン化合物を該化合物１モル当り
0.01〜0.06モルの遊離トリフエニルホスフインの
存在又は不存在下で接触水素添加することによつ
てα―６―デオキシテトラサイクリン類を製造す
るに際し、触媒としてロジウム塩及びトリフエニ
ルホスフイン又はトリフエニルホスフイン―ロジ
ウム錯体をヒドラジン又はその塩と反応させるこ
とによつて得られるヒドラジンがロジウムに結合
されてなるトリフエニルホスフイン―ヒドラジノ
―ロジウム錯体を使用すること及びついで過剰量
のｐ―トルエンスルホン酸を反応混合物に添加す
ることによつて純粋なα―６―デオキシテトラサ
イクリンを結晶状ｐ―トルエンスルホネートとし
て該混合物から直接回収することを特徴とする均
一水素添加法によりα―６―デオキシテトラサイ
クリン類を高収率かつ高純度で製造する方法。 ２ 水素添加の達成に必要な触媒中のロジウム金
属の量が水素添加されるべき物質１部当り0.0007
部より少ない量である特許請求の範囲第１項記載
の方法。 ３ 11a―クロル―６―デオキシ―６―デメチル
―６―メチレンテトラサイクリン類及びそれらの
塩類から選んだテトラサイクリン化合物を該化合
物１モル当り１モルまでの遊離トリフエニルホス
フインの存在下で接触水素添加することによつて
α―６―デオキシテトラサイクリン類を製造する
に際し、触媒としてロジウム塩及びトリフエニル
ホスフイン又はトリフエニルホスフイン―ロジウ
ム錯体をヒドラジン又はその塩と反応させること
によつて得られるヒドラジンがロジウムに結合さ
れてなるトリフエニルホスフイン―ヒドラジノ―
ロジウム錯体を使用すること及びついで過剰量の
ｐ―トルエンスルホン酸を反応混合物に添加する
ことによつて純粋なα―６―デオキシテトラサイ
クリンを結晶状ｐ―トルエンスルホネートとして
該混合物から直接回収することを特徴とする均一
水素添加法によりα―６―デオキシテトラサイク
リン類を高収率かつ高純度で製造する方法。 ４ 水素添加の達成に必要な触媒中のロジウム金
属の量が水素添加されるべき物質１部当り0.0007
部より少ない量である特許請求の範囲第３項記載
の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT198274303A PT74303B (fr) | 1982-01-19 | 1982-01-19 | Procede pour la preparation de nouveaux catalysateurs contenant rhodium et son utilisation |
| PT74303 | 1982-01-19 | ||
| PT76061 | 1987-03-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58164559A JPS58164559A (ja) | 1983-09-29 |
| JPS6251946B2 true JPS6251946B2 (ja) | 1987-11-02 |
Family
ID=20083054
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58005971A Granted JPS58159851A (ja) | 1982-01-19 | 1983-01-19 | 新規均一触媒系の製造法 |
| JP597283A Granted JPS58164559A (ja) | 1982-01-19 | 1983-01-19 | α−６−デオキシテトラサイクリン類の改良製造法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58005971A Granted JPS58159851A (ja) | 1982-01-19 | 1983-01-19 | 新規均一触媒系の製造法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0283615B1 (ja) |
| JP (2) | JPS58159851A (ja) |
| BE (1) | BE1000435A3 (ja) |
| FR (1) | FR2612802B1 (ja) |
| IN (1) | IN160450B (ja) |
| PT (2) | PT74303B (ja) |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| US10806155B2 (en) | 2016-09-09 | 2020-10-20 | Kossies Innovations Pty Ltd | Egg flavouring process |
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| PT91333B (pt) * | 1989-07-31 | 1995-05-04 | Hovione Sociedade Quimica Sa | Processo para a preparacao de um complexo de rodio |
| DE19644050A1 (de) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Ivermectin |
| EP1157740A3 (en) * | 2000-05-18 | 2002-02-27 | Haldor Topsoe A/S | Rhodium containing solutions |
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| US3946082A (en) * | 1972-03-24 | 1976-03-23 | Exxon Research & Engineering Co. | Preparation of zerovalent phosphine substituted rhodium compounds and their use in the selective carbonylation of olefins |
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| PT79774A (en) * | 1984-12-28 | 1985-01-01 | Joao Emerico Villax | Process to prepare rhodium catalysts and applications thereof |
| US4550096A (en) * | 1982-01-19 | 1985-10-29 | Plurichemie Anstalt | Homogeneous catalytic system comprising rhodium, hydrazine and phosphine and a process for the preparation of same |
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1982
- 1982-01-19 PT PT198274303A patent/PT74303B/pt unknown
-
1983
- 1983-01-19 JP JP58005971A patent/JPS58159851A/ja active Granted
- 1983-01-19 JP JP597283A patent/JPS58164559A/ja active Granted
- 1983-12-16 IN IN843/DEL/83A patent/IN160450B/en unknown
-
1986
- 1986-03-24 PT PT74303A patent/PT74303B1/pt unknown
-
1987
- 1987-05-14 EP EP87304278A patent/EP0283615B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-12 BE BE8700900A patent/BE1000435A3/fr not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-01-11 FR FR888800205A patent/FR2612802B1/fr not_active Expired - Fee Related
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| US10806155B2 (en) | 2016-09-09 | 2020-10-20 | Kossies Innovations Pty Ltd | Egg flavouring process |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT74303A (fr) | 1982-02-01 |
| IN160450B (ja) | 1987-07-11 |
| JPH0258976B2 (ja) | 1990-12-11 |
| JPS58159851A (ja) | 1983-09-22 |
| FR2612802A1 (fr) | 1988-09-30 |
| JPS58164559A (ja) | 1983-09-29 |
| EP0283615B1 (en) | 1991-05-08 |
| FR2612802B1 (fr) | 1992-10-02 |
| PT74303B1 (pt) | 1990-02-12 |
| PT74303A1 (pt) | 1986-04-01 |
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| BE1000435A3 (fr) | 1988-12-06 |
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