JPS6253972A - ピリダジン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 本発明は優れた強心作用、抗高血圧作用、胃液分泌抑制
作用及び／又は血小板凝集阻害作用を有する新規なピリ
ダジン誘導体及びその薬理上許容される塩並びＫその製
法に関する。

従来、強心作用、抗高血圧作用等を有するピリダジン誘
導体としては、アルコキシフェニル基等で置換されたピ
リダジノン誘導体が知られてイ乙（＠間開４７−１８８
８４　畳方ｒＪ：４１！Ｆ　ＩＪ昭５８−８０１５号公
報）。

本発明者らは新規なピリダジン誘導体の合成とその薬理
作用について、長年に亘って鋭意検討を行い、フェニル
環上に特異な置換基を有する６−フェニルピリダジン誘
導体が、優れた強心作用、抗高血圧作用、胃液分泌抑制
作用、及び／又は血小板凝集阻害作用を有すること、又
は／及びその作用の持続性も優れていること並びに活性
化合物の合成のための重要中間体であること等を見出し
【本発明を完成するに至った。

〔構成〕

本発明に係る新規なピリダジン誘導体は、一般式 又は一般式 Ｌ５ を有する。

上記式中、 Ｂ、及びＲ２は、同−又は異なって水素原子又は低級ア
ルキル基を示し、 Ｒ３は、式−Ｑ−Ａ−００Ｒ，Ｓ基〔式中、　Ｑは酸素
原子又は硫黄原子を示し、Ａは、アルキレン基を示し、
Ｒ６は、水酸基；低級アルコキシ基；アリールオキシ基
；アラルキルオキシ基；式基（−ＮＨ−）を示し、Ｒ７
及びＲ８は、同−又は異なって水素原子、アルキル基、
１又は２個の置換基を有するアルキル基（該置換基は、
）１０ゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アリール
オキシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノ基、モノ若しくはジアリールアミノ基、脂肪族若しく
はアリールアシルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル
基、了り−ル基又はへテロアリール基を示す。）、アル
ケニル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロア
リール基を示す。あるいは、Ｒ７及びＲ８はそれらが結
合している窒素原子と共同してヘテロシクリル基を示す
。又、Ｒ７及び／又はＲ８に含まれるアミノ基及びイミ
ノ基は、保護されていてもよい。〕；式　−ＮＨＮＨ−
８９基　〔式中、Ｒ９は、脂肪族アシル基、置換脂肪族
アシル基。

（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリ
ール基、シクロアルキル基、ペテａ了り−ル基又はヘテ
ロシクリル基を示す。）、アリールアシル基、シンナモ
イル基又は低級アルコキシカルボニル基を示す。〕；又
は〕式−ＮＨ−Ｎ＝ＯＨ−Ｒ，Ｑ基式中、ＲＩＧは、低
級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、又はアリール
基を示す。）を示す。〕を示し、 Ｒ４及びＲ５は、同−又は異なって水素原子、低級アル
キル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子−水酸
基−低級アルコキシ某−脂肪族アシルオキシ基、アミノ
基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、脂肪族アシ
ルアミノ基、脂肪族アシル基、カルボキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、ウレイド基、低
級アルキルウレイド基、チオウレイド基、低級アルキル
チオウレイド基、シアノ基又はニトロ基を示し、 Ｘは、ハロゲン原子を示し、 Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を示し、 点線を含む結合は、単結合又は二重結合を示す。

但し、Ｙが酸素原子を示す場合には、Ｒ６は、同意義を
示し、ｎ　Ｉ　、及びＲ１８は、前記Ｒ７及びＲ８と同
意義を示すが、それらのうち少なくとも１つは、アルケ
ニル基を示す。）、式−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ９基（式中、Ｒ
９は、前述したものと同意義を示す。）　′又は式−Ｎ
Ｈ−Ｎ＝ＯＨ−Ｒ，Ｑ基（式中、Ｒ１０は、前述したも
のと同意義を示す。）を示す。

化合物（Ｉ）及び（１１）におけるＲ−Ｒｅに＃田され
ている語句の定義及び具体例は次の通りである。

低級アルキル基又は低級アルコキシ基等のアルキル部分
は０．−０．のアルキル基を示し、例えば、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、Ｓ−ブチル基をあげることができ、好適にはメ
チル又はエチル基である。

人のアルキレン基はｏ、−０６のアルキレン基を示し、
例えば、メチレン、メチルメチレイ、エチレン、フロピ
レン、トリメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン
、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、
３−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチ
レン基をあげることができ、好適にはメチレン、エチレ
ン、トリメチレン又はテトラメチレン基である。

アリール基又はアリールオキシ基若しくはアリールアシ
ル基等のアリール部分は１乃至３個の置換基を有しても
よいフェニル又はナフチル基を示し、該置換基は、例え
ば低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基又は弗素
、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子、脂肪族アシ
ルアミノ基、アリールアシルアミノ基、又はニトロ基を
あげることができるが、好適には置換されてもよいフェ
ニル基で、その置換基はメチル、エチル、メトキシ、弗
素原子又は塩素原子である。

アラルキルオキシ基のアラルキル部分は、例エバヘンシ
ル、ｐ−メチルベンジル　ｐ−プａ’ムペンジル、ｍ−
クロルベンジル、ｐ−メトキシベンジル、フェネチル基
ヲ示ス。

Ｒ７＊　Ｒ８の無置換又は置換されたアルキル基　。

は０．−０．ｏのアルキル基を示し、例えば、前述のｏ
、−０４のアルキル基の他に、　ｎ−ペンチル、イソペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、
ｎ−ノニル、ｎ−デシルをあげることができ、好適には
無置換のアルキル基の場合は０．−０８のアルキル基で
あり、置換されたアルキル基の場合はｏ、−ｏ６のアル
キル基である。又、置換されたアルキル基の場合、さら
に好適には、０２−０４のアルキル基である◎脂肪族ア
シル基又は脂肪族アシルアミノ基の脂肪族アシル部分は
、ｏｌ−０５の脂肪族アシル基を示し、例えば、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、インブチ
リル、ｎ−バレリル、インバレリル基をあげることがで
きるが、好適にはアセチルである。

シクロアルキル基は０３−０７の　シクロアルキル基を
示し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基をあげ
ることができ、好適には０５−０６のシクロアルキル基
である。

ヘテロシクリル基は、１乃至２個の酸素原子、硫黄原子
又は窒素原子を含む３乃至７員環状基を示し、例えば、
テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒ
ドロチオフリル、テトラヒトミチオピラニル、アジリジ
ニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヘ
キサヒドロアゼピニル、イミダゾリジニル、オキサゾリ
ジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリ
ニル、Ｎ−置換ピラジニル（該置換基は低級アルキル基
、置換されてもよいフェニル、低級プルコキシカルポニ
ル基を示すが、好適にはメチル、エチル、フェニル、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル基である。）を
あげることができるが、好適には５乃至６員環状基であ
る。なお、Ｒ７及びＲ８がそれらが結合している窒素原
子と共同して示すヘテロシクリル基は上記のへテロシク
リル基のうち、少なくとも窒素原子を１個含む基を示す
。

ヘテロアリール基は、１乃至２個の酸素原子、硫黄原子
又は窒素原子を含む５乃至６員環状芳香基であって、低
級アルキル基で置換されていてもよい基を示し、例えば
、フリル、チオフリル、１−メチルピロリニル、ピリジ
ル、２−メチルピリジル、３−エチルピリジル、オキサ
ゾリジル、テアシリシル、ピリミジル基をあげることが
できるが、好適には、フリル、チオフリル、ピリジル基
である。

アルケニル基は、ｏＳ−０７のアルケニル基を示し、例
えば、アリル、メタアリル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、３−ペンテニル、４−へキセニル又は５−へブテニ
ル基をあげることができ、好′５ｆＭＫは、Ｏ，−Ｃ４
のアルケニル基である。

ハロゲノ低級アルキル基としては、例えば、フルオロメ
チル、クロロメチル、トリフルオロメチル、　　２−ク
ロロエチル、４−フルオロメチル基なあげることができ
、好適には、クロルメチル、トリフルオロメチル基であ
る。

アミノ基又はイミノ基の保護基としては、例□　えばベ
ンジル、ｐ−メトキシベンジルのようなアラルキル基又
はベンジルオキシカルボニル、−ｐ−ブロモベンジルオ
キシカルボニルのヨウナアラルキルオキシカルボニル基
をあげるこトカできる。

本発明の前記一般式（１）及び（１）を有する化合物の
うち、塩基性を示す化合物は必要に応じて薬理上許容さ
れる酸付加塩の形にすることができる。そのような酸付
加塩とは塩基性化合物の毒性を増大しない酸との塩を意
味するもので、これらの酸付加塩としては、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及
び硫酸のような鉱酸、並びに酢酸、シラ酸、酒石酸、ク
エン酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グルク
ミン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸のような有機
酸の塩をあげることができる。

又、化合物（Ｉ）において、Ｙが硫黄原子であり、点線
を含む結合が二重結合である化合物は、互変異性体が存
在し、通常以下に示す平衡混合物で得られる。

化合物（Ｉ）及び（Ｉ［）において、好適には（１１Ｂ
、が水素原子である化合物、 （２１Ｑ（Ｒｇにおける）が酸素原子である化合物、 〔式中、Ｂは単結合又はイミノ基（−ＮＨ−）を示し、
Ｒ７及びＲ８は同−又は異なって水素原子、アルキル基
、１又は２個の置換基を有するアルキル基（該置換基は
ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アリールオ
キシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ
基、モノ若しくはジアリールアミノ基、脂肪族若しくは
了り−ルアシルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基
、アリール基又はヘテロアリール基を示す。）、アルケ
ニル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリ
ール基を示す。

あるいは、８７及びＲ８はそれらが結合している窒素原
子と共同してヘテロシクリル基を示す。

又、Ｒ７及び／又はＲ８に含まれるアミノ基及びイミノ
基は保護されていてもよい。〕；〕式−ＮＨＮＨ−Ｒ９
基式中、Ｒ９は、脂肪族アシル基、置換脂肪族アシル基
（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリ
ール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテ
ロシクリル基を示す。）、アリールアシル基、シンナモ
イル基又は低級アルコキシカルボニル基を示す。〕又は
式　−ＮＨＮ＝ＯＨ−Ｒ２Ｏ基　（式中、ＲＩＱは、低
級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基又はアリール基
を示す。）である化合物、＋４１　　Ｒ４及びＲ５が同
−又は異なって、水素原子、ｏ、　−０４のアルキル基
、ハロゲン原子又は　ニトロ基である化合物、 （５）Ｙが、酸素原子である化合物、 （６１Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子又はｏｌ
　−ｏ４アルキル基であり、Ｒ３が式−〇−Ａ−〇ＯＲ
６基〔式中、Ａはｏ１＋　ｏ４アルキレン基で単結合又
はイミノ基を示し、Ｒ１７は、水素原子、アルキル基、
アルケニル基、シクロアルキル基又は了り−ル基を示し
、ｎ１８は、アルケニル基を示す。）、　式　−ＮＨＮ
Ｈ−Ｒ，基〔式中、Ｒ７は、脂肪族アシル基、置換脂肪
族アシル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール
基又はヘテロシクリル基を示す。）、了り−ルアシル基
、シンナモイル基又は低級アルコキシカルボニル基を示
す。〕又は式　−ＮＨ−Ｎ＝ＯＨ−Ｒ１゜基（式中、Ｒ
１０は、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、又
はアリール基を示す。）を示す。〕であり、”４及びＲ
５が同−又は異なって、水素原子、０．−０４のアルキ
ル基、ハロゲン原子又はニトロ基であり、Ｙが、酸素原
子である化合物、 （７１Ｂ、が水素原子であり、Ｒ２が水素原子又はｃ、
　−ｏ４アルキル基であり、Ｒ３が式−〇−人−ｏｏｎ
基〔式中、人はｏ、−０４アルキレン基であり、ルケニ
ル基を示し、Ｒ′８は、アルケニル基を示す。）、式−
ＮＨＮＨ−Ｒ９基〔式中、Ｒ９は、脂肪族アシル基、置
換脂肪族アシル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、シクロアルキル基又はアリール基を示す。

）又は式−ＮＨ−Ｎ：０Ｈ−Ｒ２Ｏ基（式中、Ｒ１０は
、低級アルキル基、へロゲノ低級アルキサル基、又はア
リール基を示す。）を示す。〕であり、Ｒ４が水素原子
であり、Ｒ５が、フェニル基の３位に置換しているハロ
ゲン原子又はｏ１０４アルキル基であり、Ｙが、酸素原
子である化合物 をあげることができる。

本発明によって得られる前記一般式（Ｉ）及び（Ｉ）を
有する化合物としては、例えば次表に記表１及び２に示
された化合物（Ｉ）及び（Ｉ）において点線を含む結合
は、単結合又は二重結合を示す。

本発明に係る化合物（１）及び（ＩＩ）は以下に示す方
法に従って容易に製造することができる。

Ａ法 （ｍ）　　　　　　　　　　　（ｙ） （ｖ） ＣＩ） Ｂ法 （Ｉｌ′ａ）（■） 上記式中、Ｒ１，”２＊　Ｒ５＊　Ｒ４，Ｒ５ｔ　Ｑｅ
　Ａ、Ｘ。

Ｙ及び点線を含む結合は、前述したものと同意義を示し
、Ｒ１１及びＲ１２は、同−又は異なって、水素原子、
低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原
子、低級アルコキシ基、脂肪族アシルオキシ基、保護さ
れたアミノ基、保護されたモノ低級アルキルアミノ基、
ジ低級アルキルアミノ基、脂肪族アシルアミノ基、脂肪
族アシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、又はニト
ロ基を示し、Ｒ１３は、低級アルコキシ基、アリールオ
キシ基又はアラルキルオキシ基を示し、”１３は、Ｒ１
３と同様の基又は水酸基を示す。

Ａ法はピリダジノン化合物を修飾して目的化合物（Ｉ）
を製造する方法である。

人法第１工程は、一般式ｆｆ）を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中、一般式（ＩＩＩ）を有する化
合物をアルカリ金属塩とした後、一般式 ％式％（） （式中、Ｒ１３ｅＡ及びＸは、前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物を反応させることによって達成
される。

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に制限されないが、好適には、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリルトリ
アミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよう
なスルホキシド類；又はアセトニトリルのようなニトリ
ル類をあげることができる。

化合物（ＩＩＩ）のアルカリ金属塩は、化合物（ＩＩＩ
）とアルカリ金属化合物、例えば、水素化ナトリウム、
水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物又はイソ
プチルシクａへキシルアミノリチウム、ジシクロへキシ
ルアミノリチウムのような有機リチウム化合物と、−２
０℃乃至室温で、３０分間乃至２時間処理することによ
り製造される。

化合物（ＩＩＩ）のアルカリ金属塩と化合物（■）との
反応は、該アルカリ金属塩を製造した後、その反応液中
で行われ、反応温度は０℃乃至１２０℃であり、反応に
要する時間は３０分間乃至５時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去した後、氷水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去することによ
り得ることができる。さらに必要なら、常法、例えば、
再結晶、カラムクロマトグラフィー等により精製するこ
ともできる。

なお、本工程の原料化合物（ｍ）は公知であるか、ある
いは公知の方法、例えば、ジャーナル。

オプ・メデシナル・ケミストリー、１７巻、２７３頁（
１９７４年）　［Ｊ、　Ｍｅｄ、　ａｈｅｍ、、　１７
．２７３　（１９７４）　］の方法に従って製造される
。

第２工程は、所望に応じて行う工程で、化合物（Ｗ）の
カルボニル基をチオカルボニル基に変換し、化合物（Ｖ
）を製造する工程である。

本反応は、不活性溶剤中、化合物（Ｗ）を硫化剤と反応
させることによって行われる。

使用される硫化剤としては、カルボニル基をチオカルボ
ニル基に変換する試薬なら特に制限されないが、好適に
は、１硫化リン又はローン／試薬（２，４−ビス（４−
メトキシフェニル）−１，３−ジチア−λ４−ホスヘタ
ンー２．４−ジスルフィド）をあげることができる。

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなげれば特に制
限されないが、好適には、ヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素類、ジ
クロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類又はピリジンのようなヘテ
ロアリール化合物類である。

反応温度は、室温乃至１００℃であり、反応に要する時
間は、３０分間乃至５時間である。

又、本反応において、化合物ＣＭ）の点線を含む結合が
単結合である化合物を用い、空気中、比較的高温（８０
″Ｃ以上）で反応させることによって、Ｙが、硫黄原子
であり、点線を含む結合が二重結合である化合物を得る
こともできる。

第３工程は、所望に応じて行う工程で、化合物（Ｖ）を
以下に示す反応に付し、化合物（１）を製造する工程で
ある。

本工程の反応は、エステル部分（脂肪族アシルオキシ基
、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボ
ニル基又はアラルキルオキシカルボニル基）を加水分解
する反応、カルボキシ基又は低級アルコキシ、アリール
オキシ若しくはアラルキルオキシカルボニル基を置換す
れてもよいヒドラジノカルボニル若しくはカルバモイル
基に変換する反応、ヒドラジノカルボニル基をアシル化
する反応、ヒドラジノカルボニル基をアルキリデンヒド
ラジノカルボニル基に変換する反応、ニトロ基をアミノ
基に変換する反応、アミノ基をモノ若しくはジ低級アル
キルアミノ基に変換する反応、アミノ基又はイミノ基の
保護基を除去する反応、カルボキシ基をアルコキシカル
ボニル基に変換する反応、点線を含む結合が単結合の場
合に、その結合を二重結合に変換する反応及びピリダジ
ノン骨格のカルボニル基をチオカルボニル基に変換する
反応を含み、これらの反応は適宜、順序を変えて行うこ
とができる。

エステル部分の加水分解反応は、常法に従って行われ、
例えば、相当する化合物な含水エタノールのような不活
性溶剤中、水酸化ナトＩＪウム、水酸化カリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物と０℃乃至１００ｔ”で、１０
分間乃至２時間処理することによって行われる。

低級アルコキシカルボニル基等を置換されていてもよい
ヒドラジノカルボニル基若しくはカルバモイル基に変換
する反応は、相当する化合物を、不活性溶剤中、一般式 （式中、ＴＬ７．Ｒ８及びＢは前述したものと同意義を
示す。） を有するアミン誘導体と反応させることによって達成さ
れる。

、使用される不活性溶剤としては、前記第１工程で例示
したものと同様の溶剤又はメタノール、エタノールのよ
うなアルコール類をあげることができる。

反応温度は０℃乃至１５０℃であり、反応に要する時間
は３０分間乃至２４時間である。

カルボン酸をアミド化合物に変換する反応は、不活性溶
剤中、脱水剤の存在下で、相当する化合物を化合物（■
）と反応させることによって達成される。

使用される脱水剤としては、例えば、ジシクロへキシル
カルボジイミドのようなカルボジイミド類又はシアノジ
エチルリン酸、シアノジメチルリン酸のようなシアンリ
ン酸エステル類をあげることができるが、好適にはシア
ノリン酸エステル類である。

使用される不活性溶剤は、前記第１工程との使用される
塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジンのような有機アミンをあげることが
できる。

反応温度は、０℃乃至５０℃であり、反応に要する時間
は２時間乃至２４時間である。

又、本工程はカルボン酸をカルボン酸の反応性誘導体に
導いた後、化合物（■）と反応させることによっても達
成される。

カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸クロリド
のような酸ハライド、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸
等の有機カルボン酸と相当するカルボン酸との酸無水物
又は相当するカルボン酸のインブトキシカルボニルエス
テルのような活性エステルをあげることができ、この反
応性誘導体は常法に従って、カルボン酸をチオニリクロ
リド、ア七チルクロリド、ピパロイルクロリド、イソブ
トキシカルボニル／　０　リ）”のよ゛うなハロゲン誘
導体と処理することにより容易に得られる。

反応は、不活性溶剤、例えばベンゼン、ｎ　−ヘキサン
のようなら炭化水素類又はエーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル類中、上記有機アミンの存在下、室
温付近で、３０分間乃至３時間、両化合物を接触するこ
とによって行われる。

ヒドラジノカルボニル基なアシル化する反応は、不活性
溶剤中、塩基の存在下、相当する化合物を、一般式 ％式％（） （式中、Ｒ９及びＸは、前述したものと同意義を示す。

） を有するアシルハライドと反応させることによって達成
される。

使用される塩基としては、例えば、ピリジン、４−（Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミン）ピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ｔ、　ａ−ジアザビシクロ
（４，３，Ｏ］］ウンデセンーＩ　（ＤＢＵ）のような
有機アミンをあげることができる。

使用される不活性溶剤としては、反応に関与しなければ
特に制限されないが、好適には、ベンゼン、トルエン、
キシレン、シクロヘキサンのような炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフランのようなエーテル類をあげろこ
とができる。又、溶剤を兼ねて、上記有機アミンを大過
剰に使用しても、反応は、好適に進行する。

反応温度は、０℃乃至ＳＯでであり、反応に要する時間
は、３０分間乃至５時間である。

ヒドラジノカルボニル化合物をアルキリデンヒドラジノ
カルボニル化合物に変換する反応は、不活性溶剤中、相
当する化合物を、一般式８式％（） （式中、Ｒ１０は、前述したものと同意義を示す。） を有するアルデヒド体と反応させることによって達成さ
れる。

使用される不活性溶剤としては、第一工程で既述したも
のと同様の溶剤をあげることができる。

反応温度は、０℃乃至５０℃であり、反応に要する時間
は、１時間乃至１５時間である。

ニトロ基をアミノ基に変換する反応は、不活性溶剤中、
相当する化合物を還元剤と処理すること又は接触還元に
よって達成される。

使用される還元剤とじズは、亜鉛、鉄、ニツケル、錫の
ような金属と酢酸、プロピオン酸のような有機カルボン
酸又は塩化第一錫と希塩酸、希硫酸のような希鉱酸をあ
げることができるが、好適には亜鉛−酢酸又は塩化第−
錫一希塩酸である。

又、使用される不活性溶剤としては、水、メタノール、
エタノールのようなアルコール類、含水アルコール類、
上記有機カルボン酸又は含水有機カルボン酸をあげるこ
とができる。

接触還元に使用される触媒としては、例えば酸化白金、
パラジウム−黒、パラジウム−炭素、ラネーニッケルを
あげることができるが、好適には、パラジウム−炭素で
ある。使用される水素圧は常圧乃至１０気圧であり、使
用される不活性溶剤は、上記アルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、上記有機カ
ルボン酸類又はこれら有機溶剤と水の混合溶剤をあげる
ことができる。

反応温度は、０″Ｃ乃至５０℃であり、反応に要する時
間は、３０分間乃至２時間である。

アミノ基をモノ若しくはジ低級アルキルアミノ基に変換
する反応は、不活性溶剤中、相当する化合物を、一般式 ％式％（） （式中、Ｘは前述したものと同意義を示し、Ｒ１４は低
級アルキル基を示す。） を有するアルキルハライドと反応させることによって達
成される。

反応は塩基の存在下で好適に行われ、使用される塩基と
しては、例えば、炭酸水素す）　ＩＪウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩
である。

使用される不活性溶剤としては、ジメチルホルムアミド
、ジメチルア七ドアミドのようなアミド類、ジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、水又はこれら有機溶剤と
水の混合溶剤をあげることができる。

反応温度は、０℃乃至１００’Ｃであり、反応に要する
時間は、３０分間乃至５時間である。

本反応において、はぼ等量の化合物（ｘ）を使用するこ
とによって、モノアルキルアミノ体が優先的に製造され
、過剰量の化合物（Ｘ）を使用することにより、ジアル
キルアミノ体が優先的に製造される。

アミノ基又はイミノ基の保護基を除去する反応ハ、ニト
ロ基をアミノ基に変換する際の接触還元反応と同様に行
われる。

カルボキシ基を低級アルコキシカルボニル基に変換する
反応は常法のエステル化反応に従って行われる。例えば
、相当する化合物をエーテルのような不活性溶剤中、ジ
アゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾプロパンのようなジ
アゾ低級アルカンと室温付近で反応することにより達成
される。

又、相当する化合物を脱水剤の存在下、メタノール、エ
タノール、ブタノールのような低級アルコールと反応す
ることによっても達成される。本反応は前記カルボン酸
とアミンとの反応と同様に行われる。

点線を含む結合が単結合の場合に、この結合を二重結合
に変換する反応は、不活性溶剤中、相当する化合物をハ
ロゲン化した後、脱ハロゲン化水素反応を行うことによ
り達成される。この両反応は同一の反応液中で行われ、
例えば、酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類中、
塩素、臭素等のハロゲン化合物と５０℃乃至１００℃で
５分間乃至１時間処理することにより達成される。又、
水酸化ナトリウム水溶液のようなアルカリ中、ｍ−ニト
ロベンゼンスルホン酸ナトリウム、５−ニトロナフタリ
ン−１−スルホン酸ナトリウムのようなスルホン酸ナト
リウムと、ＳＯを乃至１５０℃で３０分間乃至５時間　
加熱することによっても達成される。

ビリダジノン骨格のカルボニル基ヲチオカルポニル基に
変換する反応は、前記第２工程の反応と同様に行われる
。

上記各反応終了後、反応の目的化合物は、常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物をそのま
ま又は溶剤を留去した後、氷水にあげ、所望により中和
し、水不混和性有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾
燥した後、溶剤を留去することによって得ることができ
る。

さらに必要なら常法、例えば再結晶、カラムクロマトグ
ラフィー等によって精製することもできる。

Ｂ法は、ビリダジノン化合物を修飾して目的化合物（Ｉ
ｔ）を製造する方法である。

Ｂ法第４工程は、一般式（Ｍ）を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中又は無溶剤で、一般式（Ｍａ）
を有する化合物と、一般式ＰＯＸ５　　　　　　　　　
　　０１Ｍ）又は　　　ＰＸ５　　　　　　　　　　　
　　（ｘｍ）（式中、又は、前述したものと閤意義を示
す。）を有するハロゲン化剤を反応させることによって
達成される。

使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ特に制
限されなく、例えば、ベンゼン、トルエンのような芳香
族炭化水素類；二硫化炭素；又ハシクロロメタン、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類をあげることが
できるが、好適には無溶剤中で反応を行う。

反応温度は、０℃乃至５０℃であり、反応に要する時間
は３０分間乃至５時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混
合物から採取される。例えば、反応混合物から溶剤を留
去した後、氷水を加え、水不混和性有機溶剤で抽出し、
抽出液を水洗し、乾燥した後、溶剤を留去することによ
り得ることができる。さらに必要なら、常法、例えば、
再結晶、カラムクロマトグラフィー等により精製するこ
ともできる。

第５工程は、所望に応じて行う工程で、化合物（Ｍ）を
以下に示す反応に付し、化合物（ＩＩ）を製造する工程
である。

本工程の反応は、エステル部分（脂肪族アシルオキシ基
、低級アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボ
ニル基又はアラルキルオキシカルボニル基）を加水分解
する反応、カルボキシ基又は低級アルコキシ、アリール
オキシ若しくはアラルキルオキシカルボニル基を置換さ
れてもよいヒドラジノカルボニル若しくはカルバモイル
基に変換する反応、ヒドラジノカルボニル基なアシル化
する反応、ヒドラジノカルボニル基をアルキリデンヒド
ラジノカルボニル基に変換する反応、ニトロ基をアミノ
基に変換する反応、アミン基をモノ若しくはジ低級アル
キルアミノ基に変換する反応、アミノ基又はイミノ基の
保護基を除去する反応、カルボキシ基をアルコキシカル
ボニル基に変換する反応及び点線を含む結合が単結合の
場合に、その結合を二重結合に変換する反応を含み、こ
れらの反応は、前記人法第３工程と同様にして適宜、順
序を変えて行うことができる。

〔効果〕

前記一般式（１）及び（１）を有する化合物及びその薬
理上許容される酸付加塩は、優れた強心作用、抗高血圧
作用等を有し、強心症剤、抗高血圧症剤、血栓塞栓性疾
患等の治療剤として極めて有用な化合物である。その投
与形態としては、例えば、ぶどう糖、しよう糖、乳糖、
ソルビット、澱粉、ポリビニルピロリドン、マンニット
、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトＩＪウ
ム、ホウ酸のような担体賦形剤又は希釈剤等と混合して
調製される粉末剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の経口
投与又は静脈注射等による非経口投与をあげることがで
きる。その投与量は、対象疾患、投与方法、症状、年令
、体重等によって異なるが、通常は成人に対して、１日
約０．００１１１９乃至５０■／ｋｇであり、１回又は
数回に分けて投与することができる。

次に、実施例及び参考例をあげて、本発明をさらに具体
的に説明する。

実施例１゜ チルピリダジン エステル（参考例５の化合物）　９．７　ｆに２００１
ｔのベンゼン及び三硫化リン８．０Ｏｆを加え、＆５時
間加熱還流する。冷却後−過し沈殿物を更にクロロホル
ムにて洗いＰ液及びりｏｏホルム洗液を合わせ濃縮後、
カラムクロマトグラフィーにより精製し、チオン体４０
１及びメルカプト体１．５１を得た。

チオン体 融点　９８−９９℃ 融点　１７６−１７８℃ 実施例２ シ）フェニル）　−４，５−ジヒドロ−５−メチル−２
Ｈ−ピリダジン−３−チオン エステル（実施例１のチオン体）　１．０２９に力士イ
ソーダ１．２ｇを水２０＋＋＋／、メタノール２０ｍ１
の混合溶液に溶かしたものを加え、室温にて２時間攪拌
する。その後、溶媒を除き再び水に溶かした後、濃塩酸
にて酸性にすると結晶が析出する。これをＰ取し、水洗
後目的化合物０．７３Ｆを得た。

融点　２０６−２０７　”Ｃ 実施例３ ５−ジヒドロ−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−チ
オン カルボン酸（実施例２の化合物）　０．５０　ｆｌ（１
，６ｍ　ｍｏｊ　）を３　ｍｌのジメチルホルムアミド
に溶かし攪拌しながらカルボニルジイミダゾール０．２
３Ｆを加え室温にて８時間攪拌する。更にら加えると−
たん溶は再び沈殿物が析出してくる。そのまま８．５時
間攪拌した。反応液を濃縮後、カラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、目的化合物０．５２を得た。

分解点　２０Ｇ　−２０１℃ 実施例４゜ ６−〔３−クロロ−４−（２−モルホリノエメタノール
７　ｍｌにエステル体（実施例１のチオール体）ｏ、ｓ
ａｙおよび２−モルホリノエチルアミン０．２６Ｆを溶
解させ、攪拌下４０〜５０℃に８時間反応する。反応液
を濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／メタノール＝ｔＳ／１）にて精製
後、クロロホルム−ｎ−へキサンより再結晶シ、目的　
　　　　″物０．５９Ｆを得た。

融点　２０５−２０７　’Ｃ 実施例５゜ ジメトキシエタン２００耐に、エステル体（参考例１の
化合物）１０ｇを溶解させ、ローソン試薬６．５ｇを加
え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。溶媒を濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
酢酸エチル／ベンゼン＝１／４）で精製し、目的物９．
４１を得た。

融点　１８４−１８６℃ 実施例６゜ エステル体（実施例５の化合物）３．０ｇをメタノール
−水の混液（４：１）１５０ｇ／に懸濁させ、水酸化ナ
トリウム３．７　ｆを加え、室温で２時間攪拌した。減
圧下で、メタノールを留去し、水１００ｓ＋／を加え、
酢酸エチルで抽出後、水層な塩酸酸性（Ｊ）Ｈ＝１）と
し、析出する結晶なｒ取し、乾燥して、目的物２．４１
を得た。

融点　１９Ｇ　−１９２℃ 実施例乙 ルパモイルメトキシ）フェニル）　−４，５−シヒジメ
チルホルムアミド７　ｍｌにカルボン酸（実施例６の化
合物）０．５ｇ、Ｎ−アミノモルフォリン０．１７Ｆお
よびトリエチルアミン０．３４Ｆを溶解後、シアノジエ
チルリン酸０．２８１／を加え、室温で、４時間攪拌後
−夜装置する。減圧下に濃縮してシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（”溶出溶媒：クロロホルム／トリエチ
アミン＝９／１）にて精製を行い、クロロホルム−ｎ−
ヘキサンより再結晶して、目的化合物ａｏｑを得た。

融点　２４７−２４８℃ 実施例ａ。

工（ ヒドラジド体（参考例４の化合物）　ｏ、ｓｓ　ｙをピ
リジン２０ｍ１に溶解し、室温で攪拌しなからβ−フェ
ニルプロピオニルクロライド０．５１１を滴下する。同
温度に３時間反応後、減圧下にピリジンを留去し、残渣
に水を加え析出する結晶なｆ取し、水洗し、乾燥後、メ
タノールより再結晶して目的化合物を１．２ｆ得た。

融点　２２２−２２３℃ 実施例９゜ ピリジン２０ｇ／にヒドラジド体　（参考例４の化合物
）　０．８９１を溶解後、　水冷下に４−クロロブチロ
イルクロリド０．４２Ｆを加える。　室温に３時間攪拌
後、減圧下にピリジンを留去し、残査に水を加えよくか
きまぜ析出せる結晶をｆ取し、重炭酸す）　ＩＪウム水
で洗い、ついで水洗乾燥後、メタノールより再結晶して
、目的物１．Ｏｆを得た。

融点　２０４−２ｏｓ″Ｃ 実施例１０゜ ノン ３−シクロへキシルプロピオン酸Ｑ、４７　ｆｌにチオ
ニルクロリド４　ｍｌを加え１００℃で１５分間攪拌す
る。冷却後、ジメチルホルムアミド１滴を加え、さらに
１時間還流する。減圧下に反応液を濃縮し、残査にヒド
ラジド体（参考例４の化合物）　０．８９　ｙをピリジ
ン２０ｇ／に溶解したものを加え、室温で２時間攪拌す
る。−夜放置後、減圧下に濃縮し、残置をジメチルホル
ムアミド−酢酸エチルより再結晶して、目的化合物１．
０ｇを得た。

融点　１４３−１４５℃ 実施例１１゜ ピリジン２０ｍ１にヒドラビド体（参考例４の化合物）
　０．８９　ｆｌを溶解汲水冷下にシンナモイルクロリ
ドｏ、ｓｏｙを加える。室温で５時間攪拌後、析出結晶
なｒ取し、クロロホルムで洗浄し、乾燥後、ジメチルホ
ルムアミド−酢酸エチルより再結晶して、目的物１．０
ｇを得た。

融点　２６４−２６５℃ 実施例１２゜ ダシノン ヒドラジド（参考例４の化合物）　１．００　ｆを５５
１１のジメチルホルムアミドに溶かし室温にてｐ−゛ア
ニスアルデヒド２．３ノを加え、そのまま８時間攪拌し
た。その後、溶剤を除き、残置にクロロホルムを加え析
出した結晶をＰ取し、目的化合物１゜２８　Ｆを得た。

融点　２２０−２２２℃ 実施例１＆ （２Ｈ）−ピリダジノン ジメチルホルムアミド１（ｌｓ＋ｌにカルボン酸（参考
例２の化合物）４２４η、アリルアミン８５．５■、お
よびトリエチルアミン１５１５ＭｆＩを溶解し、攪拌下
にシアノジエチルリン酸を加え室温に４時間反応する。

減圧下に濃縮し、残置に水を加え酢酸エチルで抽出、乾
燥後、酢酸エチルを留去し、得られた粉末を酢酸エチル
より再結して、目的化合物２９０　Ｎを得た。

融点　１４５−１４６℃ 実施例１４゜ カルボン酸１．Ｏｆ（参考例８の化合物）及びオキシ塩
化リン６１１１の混合物を１１０″Ｃで１時間攪拌した
。冷却後、反応物を氷水中に注ぎ、アンモニヤ水でアル
カリ性とし後、塩酸で酸性に戻し酢酸エチルで抽出し、
水洗乾燥後、酢酸エチルを留去して、黄色結晶０．Ｔ２
ｆを得た。

融点　１５５−１５７℃ 実施例１５゜ ジメチルホルムアミド４耐にカルボン酸（実施例１４の
化合物）５００■　２−モルホリノエチルアミン２０８
即およびトリエチルアミン２８９ηを溶解する。ついで
シアノジエチルリン酸２Ｂ９ηを添加後、室温で１時間
攪拌する。

減圧下で、濃縮し、残置をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／トリエチルアミン＝
ｚ　２０７１　）で精製して、　目的物２９０　Ｑを得
た。

融点　１１８−１１９℃ 参考例１゜ （ａ）２−１’ロａフエノキシ酢酸エチルｌ ｏ−クロロフェノール５１４９．　　クロロ酢酸エチル
５１１．８Ｆ、炭酸カリウム５５．３ｆ及びアセトン２
５０−の混合液を７時間加熱還流する。

その後反応液を沢過し、ｒ液を濃縮後、カラムクロマド
ログラフィーで精製し、油状目的化合物６９．１を得た
。

（ｂ）　　４−（４−エトキシカルボニルメトキシ−３
−りＯａフェニル）−４−オキソ酪酸エステル（参考例
１（−の化合物）　１２．８８Ｆと無水コハク酸８．Ｏ
Ｑ９及びジクロロメタン７０耐を０〜５℃に冷却し塩化
アルミニウム２５．２ｇを攪拌しながら加えてゆく（温
度は５℃以下で行う）。次に室温にて３時間攪拌後、１
晩放置した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽
出を行い、水洗、乾燥後濃縮し、酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンで結晶化し目的化合物を１４３１得た。

融点　１３７−１３９℃ （ｃ）６−（３−クロａ　−４−（エトキシカルボニル
メトキシ）フェニル］　−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン カルボン酸（参考料１　（ｂ）の化合物）１．５８Ｆを
１０ｍ１のエタノールに溶かし水冷下、８０９６ヒドラ
ジンハイドレート０．３１　ｇ　（０，００５ｍｏＪ　
）を加え、５分間攪拌した。次に反応液を３時間加熱還
流し反応液に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを加えて冷却し
、析出した結晶をＰ取し、目的化合物１．４９１を得た
。

融点　１２９−１３１℃ 参考例２゜ −ビリダジノン ６−（３−クロロ−４−エトキシカルボニルメトキシフ
ェニル）　−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン（参考例１の化合物）５ｇ、カセイソーダ２．５ｇ
を含む５０％エタノール溶液５０ｍ１を８０℃で４０分
間攪拌した後、冷却し、塩酸で酸性にすると結晶が析出
する。含水エタノールから再結晶すると融点２１４〜２
１６℃を有する白色結晶として目的化合物λ３５　ｆが
得られた。

参考例器 （２Ｈ）−ピリダジノン 参考例１　（ａ）において、クロロ酢酸エチルの代りに
、クロロ酢酸メチルを用いる他、参考例１と同様にして
、目的化合物を得た。

融点　１３２−１３４℃ 参考例４゜ ３　（２Ｈ）−ビリダジノン Ｈ メチルエステル体（参考例３の化合物）３．Ｎｌ。

１００％ヒドラジンヒドラ−）０．ｉ、　　エタノール
９０Ｍ１の混合液を４．５時間加熱還流下に攪拌する。

冷却後、析出する結晶なｒ取し、エタノールで洗浄し、
乾燥して、目的化合物２．９ｇを得た。

融点　２１０−２１５℃ 参考例５゜ ジメチルホルムアミド１００ｍ／に６−（３−りａ　ａ
　−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン７．６１を溶解後
、攪拌下に５５％ナトリウム水素１．４ｆを加え室温で
１時間反応する。ついで温度を５〜６℃迄冷却し、りロ
ロ酢酸エチル３．９Ｆを滴下する。ついで９０°に１時
間反応後、減圧下に濃縮し送査に水を加えて酢酸エチル
で抽出する。乾燥後溶媒を留去し送査を酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンの混液より再結晶し、目的物８．Ｔ５ｆを得
た。

融点　１４２−１４４℃ 参考例＆ 室温懸濁攪拌下、エステル誘導体（参考例４の化合物）
５１１のエタノール５０　ｇ／液に８０９６ヒドラジン
ヒドラ一ト１ｇを滴下後、５時間還流し、冷却下析出し
た結晶をｒ取し、水、エタノールの順に洗浄、乾燥して
、目的化合物３．４ｆ／を得た。

融点　２１５−２１９℃ 参考例７゜ 一ジヒドロー３（２Ｈ）−ピリダジン クロル酢酸エチルの代りに、クロル酢酸メチルを使用す
る他、参考例５と同様に反応を行い、目的物を得た。

融点　１６７−１８８℃ 参考例８゜ ３−オン エステル（参考例７の化合物）２ｐ、ｍ−二トロベンゼ
ンスルホン酸ナトリウムａ、ａｙ、及び５％水酸化ナト
リウム２Ｑｙｔｌの混ｉヲ１００　ｔに１時間攪拌する
。冷却後、塩酸をもちいｐＨ２とし析出する結果なｆ取
し、水洗し、乾燥して目的物１．８ｙを得た。

融点　２３Ｇ　−２３８℃

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 又は、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有するピリダジン誘導体及びその薬理上許容される塩
   。 上記式中、 Ｒ＿１及びＲ＿２は、同一又は異なつて水素原子又は低
   級アルキル基を示し、 Ｒ＿３は、式−Ｑ−Ａ−ＣＯＲ＿６基〔式中、Ｑは、酸
   素原子又は硫黄原示を示し、Ａは、アルキレン基を示し
   、Ｒ＿６は、水酸基；低級アルコキシ基；アリールオキ
   シ基；アラルキルオキシ基； 式▲数式、化学式、表等があります▼基〔式中、Ｂは、
   単結合又はイミ ノ基（−ＮＨ−）を示し、Ｒ＿７及びＲ＿８は、同一又
   は異なつて水素原子、アルキル基、１又は２個の置換基
   を有するアルキル基（該置換基は、ハロゲン原子、水酸
   基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、
   モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、モノ若しくはジ
   アリールアミノ基、脂肪族若しくはアリールアシルアミ
   ノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シ
   クロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘ
   テロアリール基を示す。）、アルケニル基、シクロアル
   キル基、アリール基又はヘテロアリール基を示す。ある
   いは、Ｒ＿７及びＲ＿８はそれらが結合している窒素原
   子と共同してヘテロシクリル基を示す。又、Ｒ＿７及び
   ／又はＲ＿８に含まれるアミノ基及びイミノ基は、保護
   されていてもよい。〕； 式−ＮＨＮＨ−Ｒ＿９基〔式中、Ｒ＿９は、脂肪族アシ
   ル基、置換脂肪族アシル基（該置換基は、ハロゲン原子
   、低級アルコキシ基、アリール基、シクロアルキル基、
   ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基を示す。）、ア
   リールアシル基、シンナモイル基又は低級アルコキシカ
   ルボニル基を示す。〕；又は 式−ＮＨ−Ｎ＝ＯＨ−Ｒ＿１＿０基（式中、Ｒ＿１＿０
   は、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基又はアリ
   ール基を示す。）を示す。〕を示し、 Ｒ＿４及びＲ＿５は、同一又は異なつて水素原子、低級
   アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲン原子、
   水酸基、低級アルコキシ基、脂肪族アシルオキシ基、ア
   ミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、脂肪族
   アシルアミノ基、脂肪族アシル基、カルボキシ基、低級
   アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ウレイド基
   、低級アルキルウレイド基、チオウレイド基、低級アル
   キルチオウレイド基、シアノ基又はニトロ基を示し、 Ｘは、ハロゲン原子を示し、 Ｙは、酸素原子又は硫黄原子を示し、点線を含む結合は
   、単結合又は二重結合を示す。 但し、Ｙが酸素原子を示す場合には、Ｒ＿６は、式▲数
   式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｂは、前述し
   たもの と同意義を示し、Ｒ′＿７及びＲ′＿８は、前記Ｒ＿７
   及びＲ＿８と同一意義を示すが、それらのうち少なくと
   も１つはアルケニル碁を示す。）、式−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ
   ＿９基（式中、Ｒ＿９は、前述したものと同意義を示す
   。）又は式−ＮＨ−Ｎ＝ＯＨ−Ｒ＿１＿０基（式中、Ｒ
   ＿１＿０は、前述したものと同意義を示す。）を示す。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、同一又は異なつて水素原
   子又は低級アルキル基を示し、 Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿２は、同一又は異なつて水素原
   子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲ
   ン原子、低級アルコキシ基、脂肪族アシルオキシ基、保
   護されたアミノ基、保護されたモノ低級アルキルアミノ
   基、ジ低級アルキルアミノ基、脂肪族アシルアミノ基、
   脂肪族アシル基、カルボキシ基、カルバモイル基、ウレ
   イド基、低級アルキルウレイド基、チオウレイド基、低
   級アルキルチオレイド基、シアノ基又はニトロ基を示し
   、 Ｑは、酸素原子又は硫黄原子を示し、 点線を含む結合は、単結合又は二重結合を示す。）を有
   する化合物をアルカリ金属塩にした後、 一般式 Ｘ−Ａ−ＣＯ５＿１＿３（VII） （式中、Ｒ＿１＿３は、低級アルコキシ基、アリールオ
   キシ基又はアラルキルオキシ基を示し、Ａは、アルキレ
   ン基を示し、 Ｘは、ハロゲン原子を示す。） を有する化合物と反応させ、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿２、Ｒ
   ＿１＿３、Ａ、Ｑ及び点線を含む結合は、前述したもの
   と同意義を示す。）を有する化合物を製造し、 所望により、ピリダジノン骨格のカルボニル基をチオカ
   ルボニル基に変換する反応；加水分解；化合物（IV）又
   はその加水分解生成物（カルボン酸）と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｂは、単結合又はイミノ基を示し、Ｒ＿７及び
   Ｒ＿８は、同一又は異なつて水素原子、アルキル基、１
   又は２個の置換基を有するアルキル基（該置換基はハロ
   ゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、アリールオキシ
   基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、
   モノ若しくはジアリールアミノ基、脂肪族若しくはアリ
   ールアシルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカ
   ルボニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ア
   リール基又はヘテロアリール基を示す。）、アルケニル
   基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール
   基を示す。 あるいは、Ｒ＿７及びＲ＿８は窒素原子と共同してヘテ
   ロシクリル基を示す。又、Ｒ＿７及びＲ＿８に含まれる
   アミノ基及びイミノ基は保護されていてもよい。〕 を有する化合物との反応；得られたヒドラジドカルボニ
   ル化合物（−ＣＯＮＨＮＨ＿２基を有する化合物）と、
   一般式 Ｒ＿９−Ｘ（IX） 〔式中、Ｘは、前述したものと同意義を示し、Ｒ＿９は
   、脂肪族アシル基又は置換脂肪族アシル基（該置換基は
   、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アリール基、シク
   ロアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基
   を示す。）、アリールアシル基、シンナモイル基又は低
   級アルコキシカルボニル基を示す。〕 を有する化合物又は一般式 Ｒ＿１＿０−ＣＨＯ（Ｘ） （式中、Ｒ＿１＿０は、低級アルキル基、ハロゲノ低級
   アルキル基、又はアリール基を示す。）を有する化合物
   との反応；カルボキシ基を低級アルコキシカルボニル基
   に変換する反応；ニトロ基をアミノ基に変換する反応；
   アミノ基、イミノ基の保護基を除去する反応：及び／又
   は化合物（IV）の４，５位の単結合を二重結合に変換す
   る反応を適宜行うことを特徴とする一般式▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I ） を有するピリダジン誘導体及びその薬理上許容される塩
   の製法。 上記式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２及び点線を含む結合は、前述したものと
   同意義を示し、 Ｒ＿３は、式−Ｑ−Ａ−ＣＯＲ＿６基（式中、Ｑ及びＡ
   は、前述したものと同意義を示し、Ｒ＿６は、水酸基、
   低級アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキ
   シ基、式▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、 Ｒ＿７、Ｒ＿８及びＢは、前述したものと同意義を示す
   。）、式−ＮＨＮＨ−Ｒ＿９基（式中、Ｒ＿９は　前述
   したものと同意義を示す。）又は式−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−
   Ｒ＿１＿０基（式中、Ｒ＿１＿０は、前述したものと同
   意義を示す。）を示す。〕を示し、 Ｒ＿４及びＲ＿５は、同一又は異なつて水素原子、低級
   アルキル基、ハロゲン低級アルキル基、ハロゲン原子、
   水酸基、低級アルコキシ基、脂肪族アシルオキシ基、ア
   ミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、脂肪族
   アシルアミノ基、脂肪族アシル基、カルボキシ基、低級
   アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ウレイド基
   、低級アルキルウレイド基、チオウレイド基、低級アル
   キルチオウレイド基、シアノ基又はニトロ基を示し、Ｙ
   は、酸素原子又は硫黄原子を示す。 但し、Ｙが酸素原子を示す場合には、Ｒ＿６は、式▲数
   式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｂは前述した
   ものと 同意義を示し、Ｒ′＿７及びＲ′＿８は、前記Ｒ＿７及
   びＲ＿８と同意義を示すが、それらのうち少なくとも１
   つは、アルケニル基を示す。）、式−ＮＨ−、ＮＨ−Ｒ
   ＿９基（式中、Ｒ＿９は、前述したものと同意義を示す
   。）又は式−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−Ｒ＿１＿０基（式中、Ｒ
   ＿１＿０は、前述したものと同意義を示す。）を示す。